PREGLEDI IZ LITERATURE

352

ORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA: KLINIČKI ASPEKTI

Dragomir MARISAVQEVIĆ

Kliničko­bolnički­centar­„Bežanijska­kosa”,­Beograd

KRATAK SADRŽAJOralni­antikoagulantni­lekovi­su­efikasna­sredstva­u­prevenciji­i­lečewu­tromboembolijskih­komplikacija,­ali­us­

postavqawe­terapijskog­ekvilibrijuma­adekvatnog­da­spreči­trombozu­a­ne­izazove­krvarewe­i­daqe­je­problem­za­kli­ničare.­Boqe­poznavawe­faktora­koji­utiču­na­wihovu­farmakokinetiku­i­farmakodinamiku,­savremenih­stavova­u­pogle­du­početka­lečewa,­kontrole­terapije­i­zbriwavawa­bolesnika­koji­krvare­u­toku­primene­ovih­lekova­ili­koje­treba­pri­premiti­za­hiruršku­intervenciju­može­značajno­popraviti­efikasnost­lečewa­oralnim­antikoagulantnim­lekovima.

Kqučne reči:­antikoagulantna­terapija;­oralni­antikoagulansi;­principi­lečewa;­pregled­literature

UVOD

Tromboza se definiše kao stvarawe i širewe ko­aguluma­u­cirkulaciji.­Nastaje­usled­patološke­in­tereakcije činilaca hemostaznog sistema u cirkuli­šućoj­krvi,­aktivacije­trombocita­na­povređenom­endotelu krvnih sudova ili poremećaja, odnosno ne­dovoqne aktivnosti inhibitora koagulacije krvi ili­aktivatora­fibrinolize­[1].­Oralni­antikoagu­lantni­lekovi­(OAL)­su­efikasna­sredstva­u­preven­ciji­i­lečewu­tromboembolijskih­komplikacija.­Me­đutim,­i­pored­standardizacije­i­napretka­u­prime­ni, oralna antikoagulanta terapija je i daqe problem za kliničare, jer su u pitawu lekovi male terapijske širine koji stupaju u razne interakcije sa hranom i­drugim­lekovima,­što­može­bitno­da­utiče­na­po­jačan­ili­oslabqen­terapijski­efekat.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA

OAL­su­derivati­4­hidroksikumarina,­koji­dovode­do antikoagulantnog efekta remeteći cikličnu in­terkonverziju vitamina K­i­wegovih­2,3­epoksida.­Koagulacioni faktori II, VII, IX i X za svoju biološ­ku aktivnost zahtevaju γ­karboksilaciju koju vrši vitamin K, i zato se nazivaju faktorima koagulaci­je „zavisnim” od vitamina K.­Inhibicijom­konver­zionog ciklusa vitaminom K­OAL­izazivaju­u­jetri­proizvodwu delimično dekarboksiliranih protei­na sa smawenom koagulantnom aktivnošću (PIVKA), a istim mehanizmom deluju i na antikoagulantne pro­teine C i S­[2].­Razlike­u­farmakokinetičkim­para­metrima­OAL­prikazane­su­u­tabeli­1.

Odnos­između­doze­OAL­i­odgovora­na­terapiju­je­pod uticajem poznatih i nepoznatih genetskih i fak­tora spoqašwe sredine (lekovi, način ishrane, ra­zličite­bolesti)­[2].­Varijabilnost­u­antikoagulan­tnom­odgovoru­takođe­može­biti­posledica­netač­nosti­laboratorijskog­ispitivawa,­nepridržavawa­uputstava o primeni leka i loše komunikacije iz­među­bolesnika­i­lekara­[3].

BIBLID: 0370-8179, 135(2007) 5-6, p. 352-359

TABELA 1.­Farmakokinetika­oralnih­antikoagulantnih­lekova.TABLE 1. Pharmacokinetics of oral anticoagulant drugs.

Farmakokinetički parametarPharmacokinetic parameter

Varfa-rin*

Warfarin*

Acenoku-marol

Acenocou‑marol

Fenpro-kumon

Phenpro‑coumon

ApsorpcijaAbsorption

DobraGood

DobraGood

DobraGood

Vezivawe­za­albumineBounding to albumin 99% >90% >90%

MetabolizamMetabolism

JetraLiver

Jetra Liver

Jetra Liver

EliminacijaElimination

Bubreg,­žučKidney, bile

Bubreg,­žučKidney, bile

Bubreg,­žučKidney, bile

Poluživot­(časovi)Half-life (hours) 25­60­(~40) 10­24 120

Latentni period (dani)Latent period (days) 4­5 1.5­2 3­4

Trajawe­dejstva­(dani)Duration of effect (days) 2­5 2 7­14

*­Varfarin­ je­ svetski­ standard­ za­ grupu­oralnih­ antikoagulan­tnih­lekova.* Warfarin is worldwide standard for oral anticoagulant drugs.

Genetska­varijabilnost­farmakodinamike­OAL­je­raznovrsna.­Urođena­rezistencija­na­varfarin­se­objašwava smawenim afinitetom varfarina za we­gov­receptor­u­jetri­[4],­a­kod­takvih­bolesnika­su­po­trebne­5­20­puta­veće­doze­od­prosečnih­da­bi­se­kod­wih­ispoqio­antikoagulantni­efekat.­Kod­bolesni­ka sa mutacijom propeptida faktora IX­(beleži­se­kod­mawe­od­1,5%­populacije)­nivo­ovog­faktora­se­značajno smawuje tokom lečewa kumarinskim lekovi­ma, dok se nivo drugih faktora koagulacije, zavisnih od vitamina K,­smawuje­do­30­40%.­Ova­koagulopatija­se­ne­odražava­na­protrombinsko­vreme,­zbog­čega­kod­ovih bolesnika postoji povećan rizik od krvarewa tokom­primene­varfarina­[5].­Kod­mawe­od­10%­bo­lesnika postoje genetska izmewenost citohroma P450 (CYP2C9)­i­značajno­usporen­metabolizam­OAL,­zbog­čega se optimalan INR (International Normalized Ratio) postiže­dozom­varfarina­koja­je­mawa­od­1,5­mg na dan­(„preosetqivost”­na­varfarin).

Kao lekovi male terapijske širine a velike jači­ne­dejstva,­OAL­lako­stupaju­u­interakcije­sa­drugim­

353

SRPSKI­ARHIV­ZA­CELOKUPNO­LEKARSTVO

lekovima.­Ove­interakcije­se­mogu­odvijati­na­nivou­farmakokinetike (tokom apsorpcije, vezivawa za al­bumine­i­metabolizma­u­jetri).­Fenilbutazol,­sul­finpirazon, metronidazol i trimetoprimsulfame­toksazol­potenciraju­efekat­OAL­inhibirajući­wi­hov hepatični klirens, dok barbiturati, rifampi­cin­i­karbamazepin­smawuju­efekat­OAL­povećava­jući­wihov­hepatični­klirens.­Lekovi­mogu­utica­ti­na­farmakodinamiku­OAL­inhibicijom­sinteze,­povećawem klirensa faktora koagulacije zavisnih od vitamina K ili remećewem drugih puteva hemo­staze.­Cefalosporini­inhibiraju­cikličnu­inter­konverziju vitamina K i time potenciraju antikoa­gulantni­efekat­OAL,­aspirin­i­nesteroidni­anti­inflamacioni lekovi povećavaju rizik od krvarewa tokom­primene­OAL­inhibicijom­funkcije­trombo­cita, dok sulfonamidi i antibiotici širokog spek­tra­pojačavaju­antikoagulanti­efekat­OAL­elimina­cijom­normalne­bakterijske­flore.

Osobe­koje­se­duže­vreme­leče­OAL­su­osetqive­na­promene­u­sadržaju­vitamina­K u ishrani, na ko­ji­prvenstveno­utiču­biqni­filokinoni.­Poveća­no unošewe vitamina K, dovoqno da smawi efekat OAL,­javqa­se­kod­bolesnika­koji­jedu­veće­količi­ne zelenog povrća ili koriste preparate koji sadr­že­vitamin­K u toku dijeta za smawewe telesne ma­se.­Smawen­unos­vitamina­K1 u ishrani potencira efekat­OAL­kod­bolesnika­lečenih­antibioticima­i intravenskim tečnostima bez nadoknade vitami­na K, slučajevima malapsorpcije masti, opstrukci­je­žučnih­puteva­ili­hroničnih­proliva.­Poremećaj­funkcije­jetre­potencira­odgovor­OAL­putem­pore­mećaja sinteze koagulativnih faktora, dok je kod hi­permetaboličkih stawa (febrilnost, hipertireoza) osetqivost­na­OAL­povećana­usled­ubrzanog­katabo­lizma­faktora­koagulacije.

LABORATORIJSKO PRAĆEWE EFEKTA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA

INR (International Normalized Ratio) je test izbora za nadgledawe bolesnika na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji.­Dobra­saradwa­lekara,­biohemičara­i­bole­snika­je­preduslov­efikasnosti­i­bezbednosti­OAL,­a­požeqno­je­da­se­INR kontroliše u jednoj laboratori­ji.­Ako­ne­postoji­mogućnost­laboratorijskog­praćewa,­boqe­je­odustati­od­primene­OAL­[6].­U­pripremi­i­proceni sintetske funkcije jetre pre operacije pro­trombinsko­vreme­treba­izražavati­u­sekundama­[6].

DOZIRAWE ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA

Za­antikoagulantni­efekat­OAL­najznačajnije­je­smawewe protrombina, koji ima relativno dug po­luživot­od­50­do­60­časova,­u­poređewu­sa­dužinom­poluživota­od­šest­časova­do­24­časa­drugih­fak­tora koagulacije zavisnih od vitamina K, što čini osnov­za­„preklapawe”­heparina­i­OAL­u­trajawu­od­najmawe četiri dana dok se INR­ne­dovede­u­žeqeni­terapijski­opseg.

Početak lečewa oralnim antikoagulantnim lekovima

Radi smawewa rizika od neadekvatne antikoagula­cije­prvih­dana­lečewa­i­skraćewa­dužine­boravka­u­bolnici,­težište­je­na­brzom­postizawu­terapij­skog opsega INR.­Ranije­je­lečewe­primenom­OAL­po­čiwalo dozom „opterećewa”, koja je dva­tri puta ve­ća­od­prosečne­doze­održavawa­(kod­varfarina­10­15­mg).­Danas­se­smatra­da­bi­lečewe­varfarinom­tre­balo početi dozom od 5 mg i prilagoditi je odgovo­ru,­tj.­reakciji­INR­[7,­8].­Primena­ove­doze­smawuje­mogućnost­nastanka­izražene­rane­antikoagulacije,­a­time­i­potrebu­za­čestim­određivawem­INR, „uspo­rava” naglo smawewe proteina C u prvim danima le­čewa­(što­može­biti­udruženo­s­razvojem­hiperko­agulabilnog stawa), pri čemu ovakav početak lečewa ne­utiče­na­produžewe­vremena­potrebnog­za­dosti­zawe­žeqenog­terapijskog­opsega­INR­[3].

Terapija održavawa oralnim antikoagulantnim lekovima

Bezbednost­i­sigurnost­OAL­su­direktno­poveza­ni­s­održavawem­dobre­antikoagulantne­kontrole,­što je olakšano preporukom da se nivo INR, takore­ći,­„ciqa”­u­sredinu­žeqenog­opsega­(na­primer,­2,5­za­žeqeni­terapijski­opseg­2,0­3,0­ili­3,0­za­žeqeni­terapijski­opseg­2,5­3,5).­Radi­postizawa­što­dužeg­„vremena u terapeutskom opsegu”, preporučuju se ra­zni­metodi­dozirawa­[3,­9]:­„antikoagulantne­dnev­ne bolnice” s obučenim i iskusnim osobqem, kom­pjuterizovani sistemi zasnovani na dozama varfa­rina koje je bolesnik prethodno koristio i fakto­rima specifičnim za bolesnika (starost, navike u ishrani, indikacija za antikoagulantnu terapiju i sl.)­i­samotestirawe­primenom­komercijalnih­„sa­močitača”­koji­koriste­kapilarnu­krv.

KLINIČKA PRIMENA ORALNE ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE

OAL­su­efikasni­u­primarnoj­i­sekundarnoj­pre­venciji venskog tromboembolizma, sistemskog embo­lizma kod bolesnika s veštačkim valvulama srca ili fibrilacijom pretkomora, akutnog infarkata mio­karda kod bolesnika s oboqewem perifernih arte­rijskih krvnih sudova ili visokim rizikom po dru­gim­osnovama,­kao­i­u­prevenciji­moždanog­udara,­po­novnog infarkta ili smrti kod bolesnika s akutnim infarktom­miokarda­[10].­Za­većinu­ovih­indikacija­podesan je umeren antikoagulantni intenzitet (INR 2,0­3,0).­Iako­se­OAL­povremeno­primewuju­i­za­se­kundarnu prevenciju ishemije mozga arterijskog po­rekla posle neuspeha lečewa antitrombocitnim le­kovima, studija SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial)­[11]­je­utvrdila­da­je­visok­intenzitet­oralne antikoagulacije (INR­3,0­4,5)­opasan­kod­ovih­bolesnika.­U­studiji­WARSS (Warfarin Aspirin Recur­rent Stroke Study)­[12]­se­poredila­primena­varfarina­(INR­1,4­2,8)­i­aspirina­(325­mg dnevno), ali razlike

354

SRPSKI­ARHIV­ZA­CELOKUPNO­LEKARSTVO

u efikasnosti i bezbednosti kod bolesnika sa nekar­dioemboličnim­ishemijskim­moždanim­udarom­ni­su­utvrđene.­Iako­wihova­efikasnost­nije­dokazana­u odgovarajuće dizajniranim kliničkim studijama, OAL­se­primewuju­i­kod­bolesnika­sa­dilatativnom­kardiomiopatijom, smawenom sistolnom funkcijom leve komore srca, mitralnom stenozom, fibrilaci­jom­pretkomora­udruženom­s­oboqewem­srčanih­za­listaka­ili­ishemijskim­moždanim­udarom­nepozna­te etiologije u kombinaciji s otvorenim foramenom ovale­i­atrijalnom­septalnom­aneurizmom­[3].

Prevencija venskog tromboembolizma

OAL­primeweni­u­dozi­koja­održava­INR­između­2,0­i­3,0­su­efikasni­u­prevenciji­venskih­tromboza­posle ortopedskih operacija kuka i velikih gineko­loških­intervencija.

Lečewe duboke venske tromboze i embolije pluća

Optimalno­trajawe­primene­OAL­zavisi­od­pret­postavqenog­odnosa­između­rizika­od­krvarewa­i­po­novne­tromboze.­Rizik­teških­krvarewa­tokom­anti­koagulantne­terapije­je­približno­3%­godišwe,­sa­stopom­smrtnosti­od­0,6%­godišwe.­S­druge­strane,­stopa smrtnosti od ponavqanog venskog tromboem­bolizma­je­5­7%­i­veća­je­kod­bolesnika­s­embolijom­pluća.­Rizik­ponavqanog­tromboembolizma­u­slučaju­prekida antikoagulantne terapije zavisi od toga da li se tromboza dogodila spontano, bez provociraju­ćeg faktora („idiopatska”) ili je do tromboze doveo poznat,­potencijalno­reverzibilan,­faktor.­Izne­nadni nastanak tromboze na neuobičajenim mestima (posebno­kod­mladih­osoba)­često­upućuje­na­pažqi­vo­tragawe­za­pridruženim­patološkim­stawem­kao­etiopatogenetskim­faktorom­tromboze­[13].­Antiko­agulacija umerenog intenziteta (INR­2,0­3,0)­je­tako­đe­efikasna­kao­intenzivniji­terapijski­režim­(INR 3,0­4,5),­a­nosi­mawi­rizik­da­dođe­do­krvarewa.

Lečewe­treba­da­traje­duže­kod­bolesnika­s­prok­simalnom venskom trombozom nego kod bolesnika sa distalnom trombozom, kod bolesnika sa ponavqanim trombozama nego kod bolesnika s jednim izolovanim događajem­tromboze,­kod­bolesnika­sa­trombofili­jom­i­kada­je­tromboza­„idiopatska”­ili­udružena­s­konstantnim­faktorom­rizika­[14].­Lečewe­u­trajawu­od­šest­do­12­nedeqa­se­preporučuje­kod­bolesnika­sa­simptomatskom­trombozom­vena­potkolenice.­Le­čewe­duže­od­tri­meseca­se­preporučuje­kod­bole­snika s proksimalnom dubokom venskom trombozom, a­duže­od­šest­meseci­kod­bolesnika­s­proksimal­nom dubokom venskom trombozom kod kojih se ne mo­že­utvrditi,­niti­eliminisati­potencijalno­pro­vocirajući faktor i kod ponavqanih venskih trom­boza.­Doživotna­antikoagulantna­terapija­se­može­razmatrati kada se jave dva ili više napada idiopat­ske proksimalne duboke venske tromboze, kod trom­boze kao komplikacije maligniteta, javqawa jednog spontanog,­po­život­opasnog­napada­tromboze­(embo­

lija pluća, cerebralna, mezenterična ili tromboza v. portae)­udruženog­s­trombofilijom,­ili­nekoliko­utvrđenih­genetskih­oštećewa.

Primarna prevencija ishemijskih koronarnih događaja

Varfarin u malom intenzitetu terapijskog opse­ga nema prednosti u odnosu na aspirin u primarnoj prevenciji­ishemijskih­koronarnih­događaja­kod­bo­lesnika s visokim rizikom, jer primena varfarina zahteva praćewe vrednosti INR­i­udružena­je­sa­ve­ćim­rizikom­za­nastanak­krvarewa.

Akutni infarkt miokarda

Terapijske opcije za dugotrajno zbriwavawe ovih bolesnika su monoterapija aspirinom, aspirin sa varfarinom u umerenom terapijskom intenzite­tu (INR­2,0­3,0)­ili­varfarin­velikog­intenziteta­(INR­3,0­4,0).­Posledwa­dva­pristupa­su­efikasni­ja­od­aspirina,­ali­i­udružena­s­češćim­krvarewem­[15].­Kod­izostanka­precizne­kontrole­INR, visoko­intenzivni­režimi­nisu­prihvatqivi­zbog­rizika­od­nastanka­krvarewa­opasnih­život.­Alternativ­ni pristup dugotrajne prevencije tromboze kod bo­lesnika s akutnom ishemijom miokarda je kombino­vana­primena­aspirina­i­klopidogrela.

Veštačke valvule srca

Intenzitet antikoagulantne terapije je proporci­onalan tromboembolijskom riziku vezanom za tip val­vule­srca.­Vodiči­dobre­kliničke­prakse­Evropskog­udružewa­kardiologa­[16]­za­prvu­generaciju­veštač­kih valvula preporučuju INR­od­3,0­do­4,5;­INR u opse­gu­3,0­3,5­za­valvule­druge­generacije­u­mitralnoj­pozi­ciji, dok se INR­od­2,5­do­3,0­smatra­dovoqnim­za­val­vule­druge­generacije­u­aortnoj­poziciji.­Slične­pre­poruke­daju­i­vodiči­Američkog­udružewa­kardiologa­i­Američkog­udružewa­za­srce­[3,­17]:­INR­od­2,5­do­3,5­za­većinu­bolesnika­sa­mehaničkom­valvulom­i­2,0­do­3,0­za­one­koji­imaju­bioprostetičnu­valvulu,­kao­i­za­bolesnike s malim rizikom i dvolisnom mehaničkom valvulom (na primer, St. Jude Medical device) u aortnoj poziciji.­Uprkos­lečewu,­2­3%­bolesnika­s­veštačkom­valvulom­doživi­moždani­udar­ili­sistemski­trom­boembolizam.­Kombinacija­OAL­i­malih­doza­aspiri­na­(100­mg dnevno) smawuje učestalost tromboembolij­skih komplikacija, pri čemu rizik od krvarewa nije povećan ako su ciqni opsezi INR­niži.

Fibrilacija pretkomora

I varfarin i aspirin su efikasni u prevenciji sistemske embolizacije kod bolesnika sa nevalvul­nom­fibrilacijom­pretkomora.­Varfarin­je­efika­sniji­od­aspirina,­ali­je­udružen­s­većim­rizikom­za­nastanak­krvarewa.­Varfarin­se­primewuje­i­u­pri­

355

SRPSKI­ARHIV­ZA­CELOKUPNO­LEKARSTVO

marnoj i u sekundarnoj prevenciji sistemske embo­lizacije kod ovih bolesnika, a studija EAFT (Euro­pean Atrial Fibrilation Trial)­[18]­je­pokazala­da­je­po­sebno­efikasan­kod­bolesnika­s­pretrpqenim­mož­danim udarom bez posledičnih sekvela ili tranzi­tornim­ishemijskim­atakom­u­posledwa­tri­meseca.­U­odmeravawu­odnosa­rizika­(od­krvarewa)­i­kori­sti­(smawewe­godišwe­stope­moždanih­udara),­var­farin­u­dozi­koja­održava­INR­u­opsegu­2,0­3,0­ima­prednost kod bolesnika s visokim individualnim rizikom:­bolesnika­s­ranijim­moždanim­udarom­ili­tromboembolizmom,­starijih­od­65­godina,­s­određe­nim­pridruženim­bolestima­(hipertenzija,­dijabe­tes, bolest koronarnih arterija) i umerenom do teš­kom­disfunkcijom­leve­komore­srca­[19].

SPECIFIČNA KLINIČKA STAWA I ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI

Antikoagulantno lečewe u trudnoći

Specifičan klinički problem su planirane trudnoće­žena­na­dugotrajnoj­oralnoj­antikoagulan­tnoj­terapiji,­jer­OAL­prolaze­placentu­i­mogu­iza­zvati tipičnu embriopatiju (nazalna hipoplazija, odnosno­tačkaste­epifize)­kod­6,4%­živorođene­de­ce­izložene­varfarinu­između­šeste­i­dvanaeste­ne­deqe­gestacije,­a­nešto­ređe­i­poremećaje­centralnog­nervnog sistema i fatalna krvarewa posle prvog tro­mesečja­[20].­Nasuprot­OAL,­heparin­ne­prolazi­ute­roplacentnu barijeru, zbog čega je antikoagulantni lek­izbora­u­trudnoći.­Međutim,­nekoliko­studija­je ukazalo na teške posledice po zdravqe majke s me­haničkom valvulom srca koja je tokom trudnoće le­čena samo heparinom, zbog čega se varfarin izuzet­no­može­koristiti­kod­ovih­trudnica­u­toku­drugog­i­trećeg­tromesečja­[20].­Tada­se­heparin­primewu­je u prvom tromesečju, potom varfarin od početka drugog­tromesečja­do­38.­nedeqe­gestacije,­a­zatim­se­trudnici ponovo prepisuje heparin do planiranog porođaja­u­40.­nedeqi­gestacije.­Heparin­treba­pre­kinuti­12­časova­pre­planirane­indukcije­porođaja,­a­zatim­nastaviti­posle­porođaja,­„preklapajući”­ga­sa­varfarinom­četiri­pet­dana.

Urođena sklonost ka trombozama (trombofilije)

Profilaktička­primena­OAL­kod­osoba­s­trombo­filijom koje ne daju podatke o prethodnom trombo­embolizmu potrebna je samo ukoliko postoji visok rizik­za­nastanak­tromboze.­Antikoagulanta­terapi­ja posle prvog napada tromboembolizma kod bolesni­ka s trombofilijom treba da traje najmawe šest me­seci.­Pri­tom,­kod­bolesnika­s­homozigotnim­geno­tipom za faktor V Leiden, antifosfolipidnim sin­dromom ili nedostatkom antitrombina III, protei­na C ili proteina S­beleži­se­povećan­riziku­za­re­cidiv tromboze, za razliku od bolesnika s heterozi­gotnim genotipom za faktor V Leiden ili mutacijom protrombinskog gena G20210A.

Tromboza i kancer

„Trombogeni” kanceri su karcinom pankreasa, adenokarcinomi gastrointestinalnog trakta, kar­cinomi pluća, jajnika, materice i dojke, i mijelo­proliferacione­bolesti­[1,­21].­Klinički­značajne­tromboembolijske komplikacije javqaju se kod oko 15%­bolesnika­s­kancerom,­a­znatno­su­češće­i­po­navqane­duboke­venske­tromboze­i­embolije­pluća.­Zbog toga se kod bolesnika s tromboembolizmom ve­na­i­aktivnim­malignitetom­preporučuje­produže­no­(12­meseci­i­duže)­antikoagulantno­lečewe­nisko­molekularnim heparinom, tim pre što novija istra­živawa­ukazuju­i­na­mogućnost­wegovog­antineopla­stičnog­delovawa.

NEŽEQENA DEJSTVA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA

Najčešće­i­klinički­najznačajnije­nežeqeno­dej­stvo­OAL­je­krvarewe.­Učestalost­i­intenzitet­krva­rewa u direktnoj su vezi s intenzitetom antikoagu­lantne­terapije.­Kod­bolesnika­koji­se­redovno­kon­trolišu i kod kojih su vrednosti INR­2,0­3,0­hemo­ragijske­komplikacije­se­javqaju­u­mawe­od­5%­slu­čajeva.­Rizik­od­moždanih­krvarewa­se­povećava­ka­da je INR­veći­od­4,0­(i­veoma­brzo­se­uvećava­s­vred­nostima­većim­od­5,0),­a­u­posebnom­riziku­su­stari­bolesnici, odnosno bolesnici sa neregulisanom hi­pertenzijom.­Bolesnik­mora­biti­precizno­upućen­u komplikacije lečewa, kako da prepozna simptome produženog­INR (spontana pojava modrica, krvarewe iz desni prilikom prawa zuba, crvena boja mokraće ili crne stolice, glavoboqa), te, ukoliko ih prime­ti,­odmah­prekine­uzimawe­OAL­i­proveri­INR u la­boratoriji­u­kojoj­to­inače­čini.

Nekroza­kože­ je­retko­nežeqeno­dejstvo­tokom­primene­OAL­(od­1:100­do­1:10.000).­Posledica­je­obi­mne­tromboze­venula­i­kapilara­u­potkožnom­masnom­tkivu­i­može­se­uočiti­od­trećeg­do­osmog­dana­le­čewa.­Lezije­na­koži­se­najčešće­javqaju­na­ekstre­mitetima, ali nisu retke ni na dojkama, odnosno na penisu.­Patogeneza­ove­neobične­komplikacije­nije­jasna,­ali­se­opisuje­udruženost­nekroze­kože­izazva­ne varfarinom i nedostatka proteina C­[22],­a­znat­no­ređe­proteina­S.

Sindrom „modrog palca”, alopecija, urtikarija, dermatitis, bolovi u trbuhu, groznica, anoreksija i prolivi­su­veoma­retka­nežeqena­dejstva­OAL.­Tro­vawa varfarinom, zadesna (deca) ili namerna („ren­tni” razlozi, pokušaji samoubistva ili ubistva) su retka,­ali­mogu­dovesti­do­fatalnih­krvarewa­[23].

LEČEWE BOLESNIKA NA ORALNOJ ANTIKOAGULANTNOJ TERAPIJI I

S VISOKIM VREDNOSTIMA INR

Bolesnici­koji­primaju­OAL­često­imaju­produže­ne rezultate INR.­Najčešći­razlozi­su­uvođewe­novog­leka, odmakla faza maligne bolesti, proliv, smawen unos­hrane­koja­sadrži­vitamin­K ili primena veće

356

SRPSKI­ARHIV­ZA­CELOKUPNO­LEKARSTVO

doze­OAL­od­prepisane.­INR­može­biti­produžen­i­bez­nekog­određenog­razloga.­Povećawe­vrednosti­INR značajno preko terapijskog opsega je prognostički nezavisni faktor rizika za nastanak obilnih krva­rewa.­U­jednoj­analizi­je­pokazano­da­je­kod­4%­asimp­tomatskih bolesnika čiji je INR­bio­veći­od­6,0­na­stupilo­krvarewe­opasno­po­život­tokom­dve­nedeqe­od­utvrđivawa­povećanog­INR, što ukazuje na to da se pravovremenom medicinskom intervencijom kod takvih­bolesnika­može­smawiti­rizik­od­krvarewa­[24].­Bolesnici­koji­primaju­OAL­i­kod­kojih­je­zabe­

ležen­produženi­INR moraju se detaqno pregledati kako­bi­se­utvrdilo­postoje­li­znaci­krvarewa.

Bolesnici koji ne krvare

Ne postoji opšte prihvaćen stav za terapijski pristup­bolesniku­koji­prima­OAL­i­ima­izrazito­produžen­INR,­ali­ne­krvari­(Tabela­2).­Najčešći­pristup je jednostavno prekid terapije i čekawe da se INR­„spusti”­u­žeqeni­opseg,­posle­čega­se­prime­na­OAL­nastavqa­(najčešće­u­smawenoj­dozi).

TABELA 2.­Terapijski­pristupi­za­različite­vrednosti­INR­kod­bolesnika­koji­primaju­varfarin­sa­ciqnim­terapijskim­opsegom­2,0­3,0­(za­bolesnike­sa­višim­ciqnim­terapijskim­opsegom,­opsege­iz­prve­kolone­treba­prilagoditi­na­više­vrednosti).­U­svim­slučajevima­treba­tragati­za­uzrokom­produžewa­INR­i­hitno­ga­korigovati­(modifikovano­prema­[9]).TABLE 2. Suggested treatment strategies for various INR values in patients receiving warfarin administered to achieve a target INR of 2.0 to 3.0. For patients receiving warfarin with a higher target INR, the ranges presented should be adjusted upwards. In all casses, the cause of the excessive pro-longation of the INR should be sought, an corrected [9].

INRKlinički nalazClinical data

Terapijski pristupTreatment strategy

PovišenAny elevation

Krvarewe­opasno­ po­životLife threatening bleeding

1 Prekid­lečewa­varfarinom.Withhold warfarin.

2 Supstituciona­terapija­plazmom­ili­protrombinskim­koncentratom.Replace coagulation factors using plasma or complex concentrates.

3 Intravenska­primena­vitamina­K­(5­10­mg,­zavisno­od­vrednosti­INR).I.v. vitamin K (5-10 mg, with the dose depending on the INR).

4 Korekcija­mehaničkog­uzroka­krvarewa.Correct mechanical causes of haemorrhage.

5 Ostala­suportivna­terapija­(po­potrebi­i­transfuzija­krvi).Provide medical support (including transfusion if required).

PovišenAny elevation

Ozbiqno­krvarewe,­ali ne i opasno po­životMajor (non-life threatening bleeding)

1 Prekid­lečewa­varfarinom.Withhold warfarin.

2 Razmotriti­supstitucionu­terapiju­plazmom­ili­protrombinskim­koncentratom.Consider administration of plasma or complex concentrates.

3 Intravenska­primena­vitamina­K­(1­10­mg,­zavisno­od­vrednosti­INR)Administer i.v. vitamin K (1-10 mg, depending on the INR).

4 Korekcija­mehaničkog­uzroka­krvarewa.Correct mechanical causes of haemorrhage.

5 Ostala­suportivna­terapija­(po­potrebi­i­transfuzija­krvi).Provide medical support (including transfusion if required).

4.5­6.0 Bez­krvarewaNo bleeding

1 Prekid­lečewa­varfarinom,­kontrola­INR­za­24­48­časa.Withhold warfarin and recheck INR in 24 to 48 hours.

1 Prekid­lečewa­varfarinom,­1­mg­vitamina­K­oralno,­kontrola­INR­za­24­48­časa.Withhold warfarin, administer 1 mg oral vitamin K and recheck INR in 24 to 48 hours.

1 Smawiti­dozu­varfarina,­kontrola­INR­za­24­48­časa.Reduce warfarin dose, recheck INR in 24 to 48 hours.

6.1­10.0 Bez­krvarewaNo bleeding

1 Prekid­lečewa­varfarinom,­kontrola­INR­za­24­48­časa.Withhold warfarin and recheck INR in 24 hours.

1 Prekid­lečewa­varfarinom,­1­mg­vitamina­K­oralno,­kontrola­INR­za­24­časa.Withhold warfarin, administer 1 mg oral vitamin K and recheck INR in 24 hours.

1

Prekid­lečewa­varfarinom,­1­2,5­mg­vitamina­K­oralno,­razmotriti­terapiju­ plazmom­ili­protrombinskim­koncentratom­samo­kod­bolesnika­s­visokim­ rizikom­od­krvarewa,­kontrola­INR­za­24­časa.Withold warfarin, administer 1-2.5 mg of oral vitamin K, consider using plasma or complex concentrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours.

>10.0 Bez­krvarewaNo bleeding

1 Prekid­lečewa­varfarinom,­1­5­mg­vitamina­K­oralno,­kontrola­INR­za­24­časa.Withhold warfarin, administer 1-5 mg of oral vitamin K and recheck INR in 24 hours.

1

Prekid­lečewa­varfarinom,­0,5­1,0­mg­vitamina­K­intravenski,­ kontrola INR­za­24­časa.Withhold warfarin, administer 0.5-1.0 mg of intravenous vitamin K and recheck INR in 24 hours OR.

2

Prekid­lečewa­varfarinom,­1­5­mg­vitamina­K­oralno,­razmotriti­terapiju­plazmom­ili­protrombinskim­koncentratom­samo­kod­bolesnika­s­visokim­rizikom­od­krvarewa,­kontrola INR­za­24­časa.Withhold warfarin, administer 1-5 mg of oral vitamin K, consider using plasma or complex concentrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours OR

1

Prekid­lečewa­varfarinom,­0,5­1,0­mg­vitamina­K­intravenski,­razmotriti­terapiju­plazmom­ili­protrombinskim­koncentratom­samo­kod­bolesnika­s­visokim­rizikom­od­krvarewa,­kontrola­INR­za­24­časa.Withhold warfarin, administer 0.5-1.0 mg of intravenous vitamin K, consider plasma or complex concenrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours.

357

SRPSKI­ARHIV­ZA­CELOKUPNO­LEKARSTVO

Drugi terapijski pristup je primena vitamina K intravenski,­potkožno­ili­oralno­[9].­Parenteral­na primena vitamina K­može­imati­nežeqena­dejstva­(rezistencija na varfarin, anafilaktoidne reakci­je,­promene­kože),­neprijatna­je­za­bolesnika­i­zahte­va­neposredan­nadzor­lekara.­Preporučena­doza­vi­tamina K­koji­se­primewuje­intravenski­je­mala­(0,5­1,0­mg),­brzo­dovodi­do­smawewa­i­veoma­produženih­vrednosti INR već za osam sati, i to smawewe je stal­no­u­naredna­24­časa.­Potkožna­primena­vitamina­K je relativno neefikasna, a ovaj način primene leka vrlo često dovodi do „preterane” korekcije INR­[25].­S druge strane, oralno primewen vitamin K u dozi 1,0­2,5­mg­ne­dovodi­do­„preteranog”­snižavawa­INR, niti­do­anafilaktoidnih­ili­kožnih­reakcija.­Do­za­od­1,0­do­2,5­mg je dovoqna kada je INR­između­4,0­i­10,0,­ali­u­slučaju­značajnijeg­produžewa­(veći­od­10,0),­potrebne­su­i­veće­doze­(5,0­mg).

Bolesnici koji krvare

Lečewe bolesnika koji krvari tokom primene OAL­mora­biti­individualno­i­zavisi­od­intenzi­teta i lokalizacije krvarewa, kao i od vrednosti INR prilikom­koje­se­krvarewe­javilo­(Tabela­2).­Kod­re­lativno slabih krvarewa iz dostupnih mesta, kao što je epistaksa ili krvarewe iz rane, lokalna kompre­sija­sa­smawewem­doze­ili­prekidom­primene­OAL­ili­bez­toga­može­biti­dovoqna.­S­druge­strane,­bo­lesnici kod kojih je krvarewe obilno ili sa krva­rewem u vitalni organ potrebno je intenzivnije le­čewe.­Intravenski­vitamin­K u kombinaciji sa za­mrznutom­svežom­plazmom­ili­koncentratom­pro­trombinskog­kompleksa­dovodi­do­bržeg­i­održivog­smawewa vrednosti INR, te predstavqa terapiju iz­bora.­Za­ovu­indikaciju­je­dovoqna­i­mala­doza­od­1,0­mg, ako je primewena u kombinaciji sa plazmom ili koncentratom protrombinskog kompleksa (kod bo­lesnika­s­ugrađenom­veštačkom­valvulom­srca­treba­izbegavati vitamin K zbog velikog rizika od trom­boze valvule ako se INR­normalizuje!).­Zbog­rizika­od­prenosivih­bolesti,­zamrznutu­svežu­plazmu­treba­primeniti samo kod bolesnika s akutnom indikaci­jom za hitnu korekciju antikoagulantnog efekta var­farina.­Transfuzija­zamrznute­sveže­plazme­se­pri­mewuje­u­dozi­od­10­do­20­ml/kg i često ju je potrebno ponavqati (uz kontrole INR na šest sati), jer nado­knađeni­faktori­koagulacije­iz­plazme­imaju­kraći­poluživot­od­dužine­dejstva­OAL.­Primenu­koncen­trata protrombinskog kompleksa ograničavaju kom­plikacije tromboze (posebno kod bolesnika s teš­kim oštećewem jetre), ograničena snabdevenost bol­nica­i­nedostatak­iskustva­u­primeni­leka.­U­sluča­ju da je intravenski vitamin K­jedino­raspoloživo­terapijsko sredstvo, a potreba za brzom korekcijom vrednosti INR­od­životne­važnosti,­vitamin­K1 tre­ba primeniti u sporoj, tridesetominutnoj intraven­skoj­infuziji­u­dozi­5­10­mg­[9].

Faktori­koji­doprinose­krvarewu­su­pridružena­oboqewa i istovremena primena lekova koji reme­te funkciju trombocita, dovode do erozija sluznice želuca­ili­u­velikim­dozama­remete­sintezu­fakto­

ra koagulacije zavisnih od vitamina K.­Rizik­od­kli­nički obilnih krvarewa veći je i kod osoba stari­jih­od­65­godina­s­anamnezom­o­preležanom­moždanom­udaru ili krvarewu iz gastrointestinalnog trakta i kod­osoba­s­pridruženim­bolestima­(insuficijenci­ja­bubrega,­anemija,­hipertenzija,­malignitet).­Krva­rewa koja se javqaju pri vrednosti INR­mawoj­od­3,0­najčešće­su­udružena­s­traumom­ili­ishodišnom­le­zijom­u­gastrointestinalnom­ili­urinskom­traktu.

Dugotrajno zbriwavawe bolesnika koji su krva­rili­tokom­uzimawa­OAL,­ali­koji­zahtevaju­profi­laksu od sistemske embolizacije (bolesnici sa me­haničkom valvulom srca, fibrilacijom pretkomo­ra ili drugim faktorima rizika) je problematič­no.­Ukoliko­se­krvarewe­kod­ovakvih­bolesnika­ja­vi sa vrednostima INR većim od terapijskog opse­ga,­primena­varfarina­se­može­nastaviti­posle­za­ustavqawa krvarewa i korekcije faktora koji je do­prineo­krvarewu­(ako­se­prepozna).­Mnogo­više­pa­žwe­kontroli­lečewa­varfarinom­treba­posvetiti­bolesniku koji krvari, a INR je u trenutku nastanka krvarewa­bio­u­terapijskom­opsegu.­Za­bolesnike­s­mehaničkom valvulom srca (i stalno povećanim ri­zikom­od­krvarewa)­ima­svrhe­smawiti­žeqeni­anti­koagulantni opseg INR­na­2,0­2,5­umesto­2,5­3,5.­Za­bo­lesnike sa fibrilacijom pretkomora (i stalno po­većanim­rizikom­od­krvarewa)­žeqeni­antikoagu­lantni­opseg­treba­smawiti­na­1,5­2,0­umesto­2,0­3,0­s očekivawem da će efikasnost leka biti smawena, ali­ne­i­da­će­u­potpunosti­izostati.­Alternativno,­aspirin­može­da­zameni­varfarin­kod­bolesnika­sa­fibrilacijom­pretkomora.

PRIPREMA BOLESNIKA NA ORALNOJ ANTIKOAGULANTNOJ TERAPIJI

ZA HIRURŠKU INTERVENCIJU

Priprema­bolesnika­koji­prima­OAL­za­hirur­šku ili invazivnu dijagnostičku intervenciju za­visi­od­rizika­od­tromboembolizma­[26].­Kod­bole­snika kod kojeg postoji visok ili umeren rizik pri­mena­OAL­se­prekida­četiri­pet­dana­pre­operaci­je, čime se dozvoqava vraćawe INR u normalan opseg u­vreme­planiranog­postupka.­Bolesnik­ostaje­neza­štićeni od tromboembolijskih komplikacija dva­tri dana pre operacije, te mu se u tom periodu mora dati­heparin,­dok­se­lečewe­primenom­OAL­nastavqa­posle hirurškog postupka, kada se ustanovi da su ovi lekovi­bezbedni­za­bolesnika.

Preporuke FDA za pripremu bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji kojima je potrebna odabrana hirurška intervencija

Bolesnici s visokim rizikom za nastanak tromboembolizma

Pre operacije primewuju se heparin (u dozi od 15.000­jedinica­na­12­sati­potkožno)­ili­LMWH (u dozi­od­100­IU/kg­na­12­sati­potkožno).­Heparin­se­može­dati­u­ambulanti­ili­u­bolnici,­a­prekida­se­

358

SRPSKI­ARHIV­ZA­CELOKUPNO­LEKARSTVO

24­časa­pre­planirane­hirurške­intervencije­sa­oče­kivawem­da­će­wegov­efekat­trajati­do­12­sati­pre­intervencije.­Ako­se­proceni­da­je­preoperaciona­antikoagulacija kritična za bezbednost bolesnika, treba ga smestiti u bolnicu, a heparin primeniti u dozi­od­1.300­jedinica­na­čas­u­kontinuiranoj­infu­ziji i zaustaviti je pet sati pre operacije, dozvoliv­ši da se aPTT­normalizuje­u­trenutku­postupka.­Pri­mena heparina ili LMWH­se­nastavqa­12­sati­posle­operacije u profilaktičkoj dozi i u narednih četi­ri­pet dana zajedno sa varfarinom dok se vrednost INR­ne­dovede­u­žeqeni­terapijski­opseg.

Bolesnici s umerenim rizikom za nastanak tromboembolizma

Pre operacije primewuju se heparin (profilak­tičke­doze­od­5.000­jedinica­potkožno)­ili­LMWH (3.000­jedinica­potkožno­na­12­sati).­Primena­hepa­rina ili LMWH u profilaktičkim dozama nastavqa se­12­sati­posle­operacije­zajedno­sa­varfarinom­u­narednih četiri­pet dana dok se vrednost INR ne do­vede­u­žeqeni­terapijski­opseg.

Bolesnici s malim rizikom za nastanak tromboembolizma

(npr. fibrilacijom pretkomora)

Dozu varfarina treba smawiti četiri­pet da­na pre operacije, čime se INR dovodi blizu norma­le­(1,3­1,5)­u­vreme­operacije.­Doza­održavawa­se­na­stavqa posle operacije uz prateće lečewe malim do­zama­heparina­(5.000­jedinica)­ili­LMWH­potkožno­na­12­sati­ukoliko­se­proceni­da­je­to­potrebno.

Bolesnici kod kojih se planira stomatološka intervencija

Dozvoqeno je ispirawe usne dupqe traneksemič­nom­ili­ε­aminokapronskom­kiselinom­bez­preki­dawa­antikoagulantne­terapije.

Priprema bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji kojima je

potrebna hitna hirurška intervencija

Priprema i ovih bolesnika zavisi od rizika za na­stanak­tromboembolizma.­Kod­bolesnika­s­malim­ri­zikom­dovoqno­je­obustaviti­primenu­OAL.­Kod­bole­snika s umerenim i visokim rizikom za tromboembo­lizam,­pored­obustavqawa­primene­OAL,­primewuju­se male doze vitamina K­intravenski­(0,5­1,0­mg), izu­zetno i plazma, radi smawewa INR­ispod­1,5.

NOVI ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI

Novi­OAL­(direktni­inhibitori­trombina,­fak­tora Xa i faktora IXa),­prema­rezultatima­istraži­

vawa­kliničkih­studija,­dosta­obećavaju.­ Jedan­od­wih je i ksimelagatran, oralno aktivan direktni in­hibitor­trombina.­U­jetri­se­metaboliše­u­aktiv­ni­oblik­–­melagatran,­koji­je­reverzibilni­inhibi­tor katalitički aktivnog mesta i slobodnog i trom­bina­vezanog­u­trombu­[27].­U­poređewu­s­varfari­nom, ksimelagatran je efikasniji u prevenciji du­boke venske tromboze u ortopedskoj hirurgiji i pre­venciji­moždanog­udara­kod­bolesnika­sa­fibrila­cijom­pretkomora,­uz­sličnu­učestalost­krvarewa.­U­toku lečewa ksimelagatranom nije potrebna labora­torijska kontrola INR,­a­nisu­zapažene­ni­značajne­interakcije sa drugim lekovima na nivou citohro­ma P450­u­jetri­[27].

ZAKQUČAK

Ia­ko­no­vi­OAL­(di­rekt­ni­in­hi­bi­to­ri­trom­bi­na,­fak to ra Xa i fak to ra IXa) do sta obe ća va ju u kli nič­kim stu di ja ma, svi su iz gle di da će an ta go ni sti vi­ta mi na K još du go vre me na osta ti ka men te me qac an­ti trom bo tič ke te ra pi je, po seb no ako se po ve ća wem wi ho ve efi ka sno sti zna čaj no sma wi ri zik za na sta­nak­po­nov­nih­trom­bo­za­i­kr­va­re­wa.

LITERATURA

1. Rolović Z, Marisavljević D. Hemoragijski sindromi i tromboze. Priručnik za dijagnozu i lečenje hemoragijskih sindroma i trom-boza. Beograd; 2002.

2. Elezović I. Antikoagulantni lekovi. Klinička kardiovaskularna far-makologija. Urednici: Kažić T, Ostojić M. 4th ed. Beograd: Integra; 2004. p.339-64.

3. American Heart Association / American College of Cardiology (AHA/ACC). Foundation Giude to Warfarin Therapy. Circulation 2003; 107:1692-711.

4. Alving BM, Strickler MP, Knight RD, Barr CF, Berenberg JL, Peck CC. Hereditary warfarin resistance: investigation of a rare phenom-enon. Arch Intern Med 1985; 145(3):499-501.

5. Oldenburg J, Quenzel EM, Harbrecht U, et al. Missense mutations at ALA-10 in the factor IX propeptide: an insignificant variant in normal life but a decisive cause of bleeding during oral anticoagu-lant therapy. Br J Haematol 1997; 98(1):240-4.

6. Dopsaj V, Jelić-Ivanović Z, Marisavljević D, Mitić G, Terzić B, Matić G. Oralna antikoagulantna terapija – klinički i laboratorijski aspekti. Beograd: Farmaceutski fakultet Univeziteta u Beogradu; 2005.

7. Harrison L, Johnston M, Massicotte M, Crowther M, Moffat K, Hirsh J. Comparison of 5 mg- and 10 mg-loading doses in initi-ation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997; 126:133-6.

8. Crowther M, Ginsberg J, Kearin C, et al. A randomized trial com-paring 5 mg and 10 mg loading doses. Arch Intern Med 1999; 159(1):46-8.

9. Ginsberg J, Crowther M, White R, Ortel T. Anticoagulation thera-py. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001; 339-57.

10. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention is ischemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351:233-41.

11. Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997; 42:857-65.

12. Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, et al. Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspi-rin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345(20):1444-51.

13. Milinić N, Krstić M, Marisavljević D, et al. Portal vein thrombo-sis: uncommon causes. 23rd Congress of the International Society

359

SRPSKI­ARHIV­ZA­CELOKUPNO­LEKARSTVO

of Internal Medicine. Manila (Philippines), February 1-6, 1996. Aquino A, Piedad F, Sulit Y, editors. Monduzzi Editore; 1996:167-71.

14. Hirsh J. The optimal duration of anticoagulant therapy for venous thrombosis. N Engl J Med 1995; 332:1710-1.

15. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with cor-onary artery disease: a meta-analysis. JAMA 1999; 282:2058-67.

16. Gohlke-Barwolf, Acar J, Oakley C, et al. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease; Study Group of the Working Group on Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1995; 16(10):1320-30.

17. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvu-lar heart disease; a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol 1998; 32:1486-588.

18. European Atrial Fibrilation Trial Study Group. Secondary preven-tion in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255-62.

19. Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med 1999; 131:688-95.

20. Hanania G. Management of anticoagulants during pregnancy. Heart 2001; 86:125-6.

21. Marisavljević D, Elezović I, Bilanović D, Petrović N, Janjić M, Šefer D. Tromboza mezenterijumskih i slezinske vene kod bolesnice sa esencijanom trombocitozom i rezistencijom na aktivisani protein C. Vojnosanit Pregl 2003; 60(2):227-31.

22. Zauber NP, Stark MW. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and a history of warfarin necrosis. Ann Intern Med 1986; 104:659-60.

23. Marisavljević D, Elezović I, Miljić P, Stojšić D, Ćušić S, Bošković D. Krvarenje izazvano hroničnim, kriminalnim trovanjem varfa-rinom. Vojnosanit Pregl 1997; 54(5):505-8.

24. Hylek E, Chang Y, Skates S, Hughes R, Singer D. Prospective study of the outcomes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation. Arch Intern Med 2000; 160:1612-7.

25. Nee R, Doppenschmidt D, Donovan D, Andrews T. Intravenous versus subcutaneous vitamin K1 in reversing excessive oral anti-coagulation. Am J Cardiol 1999; 83:286-8.

26. Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997; 336:1506-11.

27. Crowther MA, Weitz JI. Ximelagatran: the first oral direct thrombin inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13:403-13.

ABSTRACT

Oral anticoagulants are effective in prevention and treat-ment of thromboembolism, but despite refinements and stan-dardization in their use, many problems remain for clinicians. Better knowledge of factors which influence pharmacokinet-ics and pharmacodynamics of oral anticoagulants, an appro-priate start and maintenance of therapy, the management of the over-anticoagulated and bleeding patients, can significant-ly improve the treatment effect of these drugs.

Key words: anticoagulant therapy; oral anticoagulants; appro-priate use; recommendations; literature review

Dragomir MARISAVLJEVIĆ Kliničko-bolnički centar „Bežanijska kosa” Autoput bb, 11080 Beograd Tel.: 011 3010 749 Faks: 011 2699 937 E-mail: maris@tehnicom.net

ORAL ANTICOAGULANT THERAPY: CLINICAL ASPECTS

Dragomir MARISAVLJEVIĆMedical Training Centre ”Bežanijska kosa”, Belgrade

*­Rukopis­je­dostavqen­Uredništvu­29.­12.­2005.­godine.