origen temprano de la salud y enfermedad (hipótesis … · regulación del eje...
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FRANCISCO MARDONES SANTANDER PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE
CHILE.
Origen temprano de la salud y
enfermedad (hipótesis de
Barker): Mecanismos
Introducción
Existe evidencia epidemiológica y experimental que vincula lo ocurrido en el crecimiento temprano prenatal y postnatal a:
la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y varias enfermedades crónicas Gluckman P, Hanson M, edits. Developmental origins of health and disease. Cambridge: Cambridge University Press; 2006.
Explicación para estas observaciones
epidemiológicas programación: evento en un
período critico produce cambio en el largo plazo
de la estructura o función de un órgano.
La programación es un fenómeno biológico bien
demostrado.
Ejemplo: Konrad Lorenz, premio Nobel en 1973,
fundador de la Etología, estudió los ánsares, una
variedad de patos que emigra de Escandinavia a
la cálida desembocadura del Guadalquivir.
La madre incubó los huevos hasta tres días antes
de su eclosión.
Introducción
Lorenz trasladó los huevos a una incubadora para
la adopción maternal por una gansa doméstica.
Antes de ello, un polluelo se desembarazó de la
cáscara y el Dr. Lorenz cometió la "equivocación" de
moverse y proferir una exclamación.
Introducción
En seguida lo tomó y lo acercó cuidadosamente a la
gansa doméstica, pero el polluelo la ignoraba
totalmente y comenzaba a seguirlo presuroso, sin
separarse de él ni un momento.
No le quedó otro remedio que asumir su papel de
madre y atenderlo según las pautas de la especie.
Introducción
La PROGRAMACIÓN ocurre en un periodo sensitivo susceptible a la fijación proceso único e irreversible.
Si el periodo sensitivo transcurre en blanco, el animal no puede ya recibir la debida fijación y se producen una serie de trastornos mas o menos graves de la conducta.
Esta es la IMPREGNACIÓN en el aprendizaje.
Introducción
La DESPROGRAMACIÓN en los mecanismos homeostáticos, adelanta el biológico en el
Así se adelanta
la tercera edad:
Introducción
Estos cambios adaptativos durante el crecimiento
fetal, la infancia y la niñez temprana predisponen
a ciertas patologías vasculares, endocrinas o
metabólicas Rol de la obesidad central. Grundy SM et al. Circulation. 2005; 112: 2735-52.
La obesidad central es generalmente el primer
factor de riesgo en el Síndrome Metabólico (SM);
luego aparecen los otros: hipertensión arterial,
dislipidemias, pre-diabetes.
Riesgos de la obesidad central
• Los adipocitos, de predominio central intra abdominal y metabólicamente más activos en el SM, son insulino resistentes lo que eleva los ácidos grasos libres (AGL), que a su vez bloquean al receptor de insulina de las celulas (lipotoxicidad).
• Además los AGL llevan a una respuesta inflamatoria y disminuyen la reactividad vascular.
• Este fenotipo alterado explica el desarrollo de los diferentes componentes del Síndrome Metabólico (SM) •Martínez G et al. Rev Med Chile 2009; 137: 685-94.
Riesgos de la obesidad central
Riesgos de la obesidad central
– Meta-análisis reciente de 10 estudios: muestra
evidencia estadística de la superioridad de la obesidad
central frente al índice de masa muscular (IMC) en
adultos para detectar factores de riesgo cardiovascular.
– Esto también se ha comprobado en niños de 5 a 17
años de edad.
Ying Lee CM et al. J Clin Epidemiol. 2008; 61: 646-
53.
Freedman SE et al. Am J Clin Nutr. 1999; 69: 308-17.
Poblaciones en riesgo:
Obesidad central y
Diabetes en Asia y Reino
Unido
Central obesity and insulin resistance in South Asians
0.8 0.9 10
10
20
30
40
50
2h insulin (mU/l)
Waist / hip ratio
0.8 0.9 10
10
20
30
Diabetes prevalence (%)
Waist / hip ratio
3 4 5 6 70
5
10
15
Fasting insulin (mU/l)
Fasting glucose
S.Asian
European
From Mckeigue et al. Lancet, 1991, 337: 382
McKeigue et al. Lancet, 1991, 337: 382
South Asian
European
Obesidad central y mortalidad
Zhang et al Arch Int Med 2007
total CVD cancer
1. Nutrición materna y crecimiento
fetal
2. Fenotipo ahorrativo y al
Alteraciones del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal .
3. Respuesta adaptativa predictiva y
los cambios epigenéticos. Estos
aspectos los tratará la Dra. Paola
Casanello.
Tres grupos de evidencias apoyan la idea que la
nutrición materna durante el periodo fetal es un
estímulo central para la programación de una
mayor susceptibilidad a las enfermedades del
adulto.
Harding JE. The nutritional basis of the fetal origins of adult
disease. Int J Epidemiol. 2001; 30: 15-23.
En primer lugar:
◦ Manipulación nutricional durante el embarazo
en animales reproduce fenómenos
observados en estudios epidemiológicos: ↓
aporte proteico en ratas preñadas menor
tamaño al nacer y luego en la edad adulta
presión arterial elevada e intolerancia a la
glucosa.
◦ Cuasi-experimento natural en humanos: hambruna de
Holanda de 1944-1945
Hijos de mujeres expuestas durante el embarazo
menores medidas antropométricas al nacer y en la
edad adulta mayor intolerancia a la glucosa, enf.
coronaria, dislipidemia, coagulopatías, obesidad,
cáncer mamario, enf. respiratoria obstructiva, micro
albuminuria y respuesta excesiva a los estímulos
ambientales.Roseboom T, de Rooij S, Painter R. . Early Hum Dev.
2006; 82 (8): 485-91.
En segundo lugar:
Demostrada la posibilidad de influenciar el
crecimiento fetal en el ambiente materno
ingesta reducida resulta en RCIU tanto en
humanos como en modelos animales.
Intervenciones orientadas a mejorar el PN en
madres en riesgo nutricional (suplementación
energética y proteica balanceada) efecto
escaso.
Nuevos aspectos:
balance de proteínas y carbohidratos en la
dieta materna
micronutrientes, incluyendo los ácidos
grasos poli-insaturados omega-3.
En tercer lugar: El tamaño al nacer está en
gran medida determinado por el medio
ambiento uterino con muy poca influencia del
genotipo paterno.
Evidencia de las observaciones de cruza entre
razas diferentes y de los trasplantes de
embriones. El crecimiento fetal está más
influenciado por el medio ambiente materno
que por los genes de los dos padres
El estado nutricional materno durante el embarazo
puede afectar el tamaño y la composición corporal
del recién nacido a través de:
carencias de largo plazo en la masa magra fetal
alterar el eje hipotálamo-hipófisario-suprarenal
afectando el apetito y la actividad física
componentes específicos de la dieta materna
pueden afectar la expresión génica. Barker DJP. En: Gluckman P, Hanson M, eds. Developmental origins of
health and disease. Cambridge: Cambridge University Press; 2006:
481-495.
Es importante superar la sola intuición clínica
para guiar el incremento de peso porque así se
ha orientado ganancias aparentemente
reducidas o excesivas de peso. Este aspecto
se discute con más detalle en otra
presentación.
En el primer caso, para Japón se ha
puesto últimamente un signo de alarma
por su política restrictiva en el incremento
de peso durante el embarazo que se
asocia en el tiempo con un aumento del
peso bajo al nacer y de otros daños a la
salud (Gluckman P et al. Lancet 2007;
369: 1081-2).
En el segundo caso, se ha documentado
que un incremento excesivo de peso
durante el embarazo se puede asociar
con un mayor IMC a los tres años de
edad (Oken E et al. Am J Obstet Gynecol
2007; 196: 322.e1-322.e8).
↓ de efectos generacionales optimizando la
composición corporal materna y mejorando la
calidad y cantidad de la alimentación al pecho
materno.
Nutrición periconcepcional trayectoria del
crecimiento fetal demanda de nutrientes para
el 2° y 3° trimestre del embarazo.
Alteraciones nutricionales y de la composición
corporal de este período afectarían la
“programación metabólica” fetal de una forma
que finalmente predispone al desarrollo de
enfermedades crónicas del adulto.
Mujeres con carencias nutricionales hijos con
mayores riesgos de presentar RI e HTA.
Mujeres obesas hijos con mayores riesgos de
presentar enfermedad coronaria, deficiencia
insulínica y diabetes tipo 2.
Las asociaciones indicadas anteriormente son
independientes del peso al nacer, están
correlacionadas con la proporción de masa grasa
y de masa no grasa de la madre.
◦ Conexión metabólica ya conocida entre la
composición corporal materna y el tamaño al nacer
es la síntesis proteica.
Mujeres con masa magra mayor mayores
tasas de síntesis proteica en el embarazo.
Cerca de un 25% de la variabilidad en la talla al
nacer puede explicarse por variaciones en la tasa
de síntesis proteica materna. Mardones-Santander F, Salazar G, Rosso P, Villarroel L. Maternal body
composition near term and birth weight. Obstet & Gynecol. 1998; 91: 873-7
◦ Conocimiento de la composición óptima de la
ganancia de peso materno mejor manejo
nutricional obstétrico.
Mardones-Santander F, Salazar G, Rosso P, Villarroel L.
Maternal body composition near term and birth weight.
Obstet & Gynecol. 1998; 91: 873-7
Si hay restricción de nutrientes y oxígeno desde
la madre durante el de crecimiento fetal:
Crecimiento del cerebro, corazón y suprarrenal
a expensas de otros tejidos (vísceras
abdominales, músculo esquelético)
↓ secreción o sensibilidad fetal a las hormonas
del crecimiento, insulina e IGF y se modifica la
regulación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal
↑ cortisol ↑ presión arterial.
Menor crecimiento permanente (períodos críticos
del desarrollo) consecuencias:
Riñón: ↓ n° de nefrones HTA y falla renal.
Páncreas: ↓ n° de células β ↓ función en el
adulto.
↓ del músculo esquelético y del hígado + ↑ del
tejido adiposo = RI
↑ corticoides por una mayor estimulación del
eje hipotálamo-suprarrenal RI
El fenotipo ahorrativo al desarrollar obesidad
en medio de un ambiente obesígeno
dispararía el SM y las enfs. crónicas.
Las adversidades maternas (nutrición,
stress, contaminantes ambientales) predicen
restricción del crecimiento fetal y aumento de
la actividad del eje hipotálamo-hipofisiario-
suprarrenal (HSS).
Los niveles elevados de cortisol son claves.
Influencias prenatales y eje Hipotálamo-
hipófisis- corticorrenal
El bajo nivel socio-económico está asociado durante
el embarazo a una mala nutrición, a mayor infección,
a mayor presencia de contaminantes, y a niveles
mayores de tensión o stress ambiental.
Todos estos factores aumentan, vía central, los
niveles plasmáticos de glucocorticoides ,
restringiendo el crecimiento fetal y aumentando la
prematurez, además de afectar el desarrollo
neuronal, como veremos.
Sociedades cazadoras-recolectoras del
paleolítico
65% de la dieta: alimentos ricos en proteínas
complementada con frutas y verduras dieta
baja en carbohidratos y con un bajo índice
glicémico para un alto gasto energético en las
tareas de cazar y recolectar.
Actualmente: cambio de dieta + gasto energético
promedio 38% del de nuestros antepasados
Cuando la disamornía (mismatch) es máxima
(sociedades en desarrollo: gran mejoría
económica), la enfermedad se produce en
individuos cada vez más jóvenes.
Madres malnutridas dan a luz niños que se crían
en un ambiente hipercalórico.
En la malnutrición fetal se altera la fisiología para
poder asegurar la sobrevivencia:
se programan adaptaciones metabólicas para
mejorar la sobrevida postnatal.
los glucocorticoides elevados pueden producir
aumentos en el tono vascular, reducir la sensibilidad
a la insulina, aumentar la producción de glucosa y
depósitos de grasa.
La madre le anuncia al feto el ambiente
nutricional que se podría esperar después en la
vida para lograr que el metabolismo se adapte
y armonice (match) con ese medio ambiente
futuro Plasticidad en el desarrollo, común
a muchas otras especies.
Pequeños cambios en el ambiente intrauterino
cambios fenotípicos que afectan la respuesta del
individuo al ambiente postnatal, muchas veces
sin afectar el peso al nacer respuesta
adaptativa predictiva.
Estos aspectos los desarrolla la Dra. Paola
Casanello.
Hanson M, Gluckman P. Developmental origins of health
and disease: new insights. Basic & Clinical Pharmacology
& Toxicology. 2008; 102: 90-3.