Guillermo Enríquez CoronelEnc.Clinica de M.A, IMSS PUE Delegado por Mexico, MDS

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE PARKINSON

www.drguillermoenriquezcoronel.org

Enfermedad de Parkinson

La E.P es un sindrome heterogéneo caracterizado por varios síntomas motores y No motores.

Rasgos cardinales, son, rigidez, bradicinesia, temblor de reposo , alteración de la marcha y inestabilidad postural

Enfermedad de Parkinson

Rasgos No motores son: daño en la olfacción , autonómica , sueño, estado de animo, cognitivo.

Degeneración de neuronas del mesencéfalo pars compacta, locus coeruleus , colinérgicas , núcleo basal de Meynert, núcleo motor dorsal del vago, de medula espinal y sistema nervioso autonómico periférico

Barcelona ,España

Preguntas?

¿ Como hacer el Dx. de Parkinson?

¿Qué no es Parkinson?

¿ Con que fármaco inicio el tratamiento E. P.

¿Funciona la Neuroproteccion?

¿ Saber reconocer y tratar las fluctuaciones y las disquinesias en Parkinson???????

Cuando solicitar la cirugía de E.P. y cual método es el adecuado: ablación vs DBS

Parkinson’s Disease PathologyLewy bodies

-synuclein Ubiquitin

Tofaris & Spillantini. Mov Disord 2005;20 Suppl 12:S37-44.

ETIOLOGIA

Factores Genéticos

Factores del medio ambiente

Patogénesis

Stress Oxidativo

Disfunción Mitocondrial

Excito-toxicidad

Inflamación

FORMACION DE CUERPOS DE LEWY

DISFUNCION NEURONAL

APOPTOSIS

ANTIOXIDANTES ( VIT E ,C , QUELANTES DE HIERRO

INHIBIDORES DE MONOAMINO OXIDASA TIPO B, RASAGILINA, SELEGILINE

AGENTES BIOENERGETICOS COENZIMA Q 10

AGENTES ANTIGLUTAMATERGICOS N METIL D ASPARTATO NMDA ANTAGONISTAS

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

AGENTES ANTI-INFLAMATORIOS COX 2,INHIBIDORES DE CASPASAS, PROPARGILAMINAS

ENLACES A PROTEOSOMALES, FACTORES TROFICOS, AGONISTAS DOPA ,

Diagnostico temprano EPI

Con base al Banco de Cerebros de UK, el Dx de la EP es incorrecto , con una sensibilidad de 93 %, una especificidad de 46 %, comparado al Dx final en 3 años

El SPECT era 78 % sensible pero mas especifico 97 %

Mov. Disord Dic 31 , 2008

Diagnostico temprano EPI

Aproximadamente 5-10 % de paciente con EP son mal diagnosticados con otra enfermedad.

20 % de paciente diagnósticos como EP tienen diagnósticos alternativos.

JNNP 2000; 68, 434-440

NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136

Heiko Braak

Propone que la EPI inicia no en el SNC sustancia nigra sino en el tallo cerebral y bulbo olfatorio

Estadio 1 : se comprometen areas no motoras bulbo olfatorio, y complejo nuclear motor del lX y X par, plexo mienterico.

Estadio 2: extensión al puente , locus coeruleus, núcleos del rafe, y parte magnocellar de la formación reticular

NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136

Parkinson

Trast.-Movimiento

Demencia

Trast.- Autonomico

Dolor

Parestesias

PsicosisAislamiento social

Trastornos-sueño

Depresion

Ansiedad

Apatía

Alucinaciones

Atrofia sistémica múltiple

PSP

Parkinson

Anthony E. Lang, MD NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S39–S43

Anthony E. Lang, MD

Curr Opin Neurol 20:477–483. 2007 Lippincott Williams & Wilkins.a

55

56

57 57

Síntomas motores en la EPTratamiento sintomático

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) B

• Selegilina, rasagilina

Fármacos no dopaminérgicos• Anticolinérgicos: benzhexol,trihexifenidilo

• Antagonista del glutamato:amantadina

Levodopa

• Inhibidores de la descarboxilasa: benseracida, carbidopa

• Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT): entacapona, tolcapona

Agonistas de la dopamina

• No derivados del ergot: pramipexol, ropinirol, rotigotina,apomorfina

• Derivados del ergot: bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida

Nirenberg MJ, Fahn S. En: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005.

AGONISTAS DOPAMINERGICOS

CALM-PD

REAL PET ( ropirinol, levodopa)

ELLDOPA

ARCH NEUROL/VOL 56, MAY 1999

CALM-PD 4-YEAR IMAGING STUDY

Kenneth L. Marek, MD

Conclusiones

Patients initially treated with pramipexole demonstrated a reduction in the percentage loss from baseline of striatal [123I] -CIT uptake, a marker of dopamine neuron degeneration, of approximately 40% compared with those initially treated with levodopa during a 46-month evaluation period

DATATOP

No fue posible determinar si, el retraso del tiempo a utilizar dopaminergicos en el grupo con Selegiline , era el resultado de una situación sintomática o por efecto neuroprotector

Ann. Neurología 1996, 39, 29- 36

DATATOP

En el grupo de extensión , mostro que el grupo tratado con selegiline, alcanzo la incapacidad mas pronto que el grupo no tratado con selegiline, sugiriendo que cualquier ventaja de selegiline NO ERA SOSTENIDA

Ann. Neurology 1996, 39, 29- 36

SINDEPAR

Sinemet –deprenil- parlodel

Selegiline y levodopa

Placebo y levodopa

Selegiline y bromocriptina

Placebo y bromocriptina

SINDEPAR

UPDRS era peor en pacientes con placebo que en esos con selegiline

Concluye con un efecto Neuroprotector de selegiline

Ann Neurol 1995 ,38, 1-7

70

8080

Subtipos de receptores dopaminérgicos

Receptores similares a D1 Receptores similares a D2

D1 D2

D5 D3

D4

Missale C, et al. Physiol Rev 1998;78:189-225. Poewe W. En: Principles of Treatment in Parkinson’s Disease; 2005.

Agonistas Dopaminergicos

Derivados del Ergot

Bromocriptina

Cabergolina

Dihidroergocriptina

Lisurida

Pergolide

No derivados del Ergot

Apomorfina

Piribedil

Pramipexol

Ropirinol

81

85

86

Dr. Kulisewsky

Dr. Linazasoro

89

90

92

Movement Disorders, Vol. 20, No. 5, 2005

93

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96

Apomorfina

Potente D1,D2

Via sublingual intranasal, rectal, subcutanea e IV

Se da frecuentemente por vía subcutánea en paciente con fluctuaciones en Europa.

Mejoría del off

99

Piribedil

No ergot agonista mixto D2 y D3

Vida larga de 20 hrs

Util en algunos países

100

101

102

Movement Disorders, Vol. 20, No. 5, 2005

103

104

105105

Agonistas de la dopamina como terapia adyuvante de la levodopa

Permiten usar dosis reducidas de levodopa

Mejoran las fluctuaciones motoras

Prolongan el periodo “on”

Mejoran la función “on”

El pramipexol mejora los síntomas depresivos

Weintraub D, et al. Am J Manag Care 2008;14(2 Suppl):S49-58. Lemke MR. Eur J Neurol 2008;15 Suppl 2:9-14. Barone P, et al. Mov Disorder 2009;24 Suppl 1:S347, Mo-248.

107

108

Pramipexol de liberación prolongada en la EP avanzadaConclusión sobre la eficacia

• Se demostró la superioridad del pramipexol LP vs. el placebo en la Semana 18 tanto para el punto final primario (UPDRS II+III) como para el punto final secundario clave (periodo “off”)

• Se demostró el mantenimiento de la eficacia después de 33 semanas de tratamiento

• La eficacia del pramipexol LP fue comparable con la del pramipexol LI, al usar una dosis media diaria y una distribución de dosis similares, y con una duración de tratamiento comparable

108

Schapira AHW, et al. Movement Disorder Society 13th International Congress, Paris, France, June 7-11, 2009, Poster We-199.

123

124

Fenómeno Wearing-off

Es un incremento en el acortamiento del periodo de beneficio, seguido en cada dosis de Levodopa y es el mas común tipo de fluctuaciones motoras vistas en la Enfermedad de Parkinson.

Síntomas sensoriales, Psiquiátricos, autonómicos y fluctuaciones motoras.

Wearing-off, Tratamiento

Mas frecuentes dosis de Levodopa

Utilizar un inhibidor de COMT

Utilizar un Agonista dopaminergico

Utilizar Levodopa de Liberacion controlada

Diagnosis and Management of Parkinson,s Disease

Agentes No dopaminergicos para síntomas No motores

Urgencias urinaria: oxibutina, tolterodina,

Impotencia: sildenafil

Gastrointestinal, constipacion:fibra

Nausea: domperidona

Sialorrea: propantelina, toxina botulinica

PARKINSON

Tratamiento Quirurgico

Tratamiento Quirurgico en la Enfermedad de Pakinson

Talamotomia

Palidotomia

Estimulación cerebral profunda

Trasplante de células productoras de dopamina.

Gama-Knife

Lesiones Ablativas

Talamotomia

Palidotomia

subtalamotomia

Estimulación cerebral profunda

VIM del tálamo

Globo pálido interno

Núcleo subtalamico

Cirugía de Parkinson

Unilateral

Bilateral

Talamotomia, ventajas

Beneficio anti-temblor

Posible efecto anti-disquinesia

No requiere seguimiento

Talamotomia: desventajas

No mejora rigidez ni bradicinesia , marcha o postura

Posible daño a estructuras cercanas

Procedimiento bilateral es asociado a riesgo de disartria , disfagia y daño cognitivo.

Palidotomia: ventajas

Mejora la disquinesia contrlateral

Modesta mejoría de los rasgos Parkinsonianos

No requiere seguimiento

Palidotomia : desventajas

Riesgo de lesión de estructuras cercanas

Procedimiento bilateral es asociado a riesgo de disfagia , disartria y daño cognitivo

Subtalamotomia : ventajas

Mejora rasgos Parkinsonianos

Reduce la disquinesia

No requiere seguimiento

Subtalamotomia: Desventajas

Riesgo de daño a estructuras vecinas

Procedimiento bilateral , con riesgo de disartria , disfagia y daño cognitivo.

Riesgo de Hemibalismo

DBS: ventajas

No requiere realizar lesiones destructivas

Puede ser realizada de manera bilateral con seguridad en comparación a lesiones ablativas .

Puede regularse a máximo beneficio y mínima adversidad

DBS:desventajas

MUY CARA

Ajustes de estimulación

Puede haber complicaciones : disartria y disfunción de movimientos oculares , problemas mecánicos del estimulador , e infección.

Necesidad periódica de reemplazo de pila

Selección del paciente para cirugía Diagnostico de Parkinson

Edad

Duración de la enfermedad

Severidad de la enfermedad

Respuesta a levo-dopa

Daño cognitivo

Enfermedad Psiquiátrica

Habilidad del cirujano

Costo

Arch Neurol. 2011;68(2):165-171. Published onlineOctober 11, 2010. doi:10.1001/archneurol.2010.260

Trasplantes de Células de medula adrenal autólogas

• Iniciado por Neurocirujanos suecos en 1982

• Los reportes iniciales eran promisorios

• Los estudios posteriores no demostraron mejoría en escala motora UPDRS

• Pobre sobrevida del injerto

•Alta morbilidad y mortalidad cercana al 10%

•Técnica abandonada en el presente

Walter, Vitek, Lancet neurol 2004; 3: 719-28

Ahlskog Neurology 2007; 69:1701-1711

Trasplante de Células Fetales de Mesencéfalo.

Trasplante de Células Epiteliales Pigmentadas de Retina (Esferamina)

• Células localizadas en la lamina interna neural de la retina que producen dopamina

• Implantadas por estereotaxia en el estriado

• Mejoría en ratones, primates no humanos y humanos

• Estudio piloto de 6 pacientes mostraron 48% de mejoría en motor-UPDRS después de los 6 y 12 meses de la implantación

• Están en progresos ensayos controlados aleatorizados en norte América

Watts et al neurology 2002(suppl 7);58:A241

Trasplantes de Células madres Embrionicas

• La tecnología de células madre es capaz de generar poblaciones puras de neuronas dopaminérgicas nigrales

• Se han Reportado algunos casos con éxito sin embargo aún hay muchas interrogantes:

Es posible generar grandes cantidades de células que se diferencien a neuronas nigrales?

Que posibilidad hay de que las células trasplantadas originen neoplasias del SNC?

Cual es la respuesta inmune al trasplante?

Nader Sin N Engl J Med 2005;353:811-22Schwarz J Neurol 2002William Langston. J Clin Invest.2005;115:23 25Ahlskog Neurology 2007; 69:1701-1711

Terapia Génica con el gen del GNDF

• En modelos primates de parkinsonismo con MPTP

• Mediante un vector lentiviral se inyecto el gen de GNDF

•Se logró incremento en la producción de factor neurotrófico derivado de células glíales en el estriado y sustancia negra

•Se asocio a mejoría en los síntomas parkinsónicos

• El estudio histológico demostró colaterilización de las células dopaminérgicas nigroestriatales

Kordower JH et al. Science2000;290:767-73.

Neurology® 2008;70:1996–2003

186

190

Puebla 2010

Puebla 2011

SEXTO CURSO DE PARKINSON EN PUEBLA , MARZO 2012

Dr. Alberto Spay

ESTAN INVITADOS A PUEBLA