PAUTAS DE ONCOLOGIA MÉDICA PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO SISTEMICO Y SEGUIMIENTO

Cátedra de Oncología Clínica Servicio de Oncología Clínica

Hospital de Clínicas Facultad de Medicina

Universidad de la República

Noviembre 2019

PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO SISTÉMICO

Y SEGUIMIENTO

INDICE

INTRODUCCIÓN

CÁNCER DE MAMA PRECOZ Y LOCALMENTE AVANZADO*

CÁNCER DE MAMA METASTASICO*

CÁNCER DE MAMA: QUIMIOPREVENCION

CÁNCER DE MAMA: PREVENCION SECUNDARIA EN LA POBLACIÓN GENERAL

CÁNCER DE PULMON CELULAS NO PEQUEÑAS*

CÁNCER DE A PULMON A CELULAS PEQUEÑAS

MESOTELIOMA PLEURAL*

CÁNCER DE CABEZA y CUELLO (excluyendo nasofaringe)

CÁNCER DE NASOFARINGE

CÁNCER DE GLANDULAS SALIVALES*

TUMORES NEUROENDOCRINOS *

CÁNCER DE ESOFAGO y UNION E-G

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CÁNCER DE ESTÓMAGO

CÁNCER DE COLON Y RECTO*

PREVENCIÓN EN CÁNCER DE COLON EN POBLACIÓN DE RIESGO PROMEDIO

CÁNCER DE REGION ANAL

CÁRCINOMA DE VIA BILIAR

CÁNCER DE PANCREAS

HEPATOCARCINOMA

GIST

CARCINOMATOSIS PERITONEAL

CÁNCER DE ENDOMETRIO

CÁNCER DE CUELLO DE UTERO

CÁNCER DE OVARIO

ENFERMEDADES DEL TROFOBLASTO*

CÁNCER DE RIÑON

CÁNCER DE PRÓSTATA*

TUMORES GERMINALES DE TESTICULO

CÁNCER DE VEJIGA

CÁNCER DE PENE

MELANOMA CUTANEO*

TUMORES DE PIEL NO MELANOMA*

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SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DEL ADULTO

SARCOMA DE EWING

OSTEOSARCOMA*

TUMORES PRIMITIVOS DEL SNC*

CÁNCER DE TIROIDES

CÁNCER METASTÁSICO DE PPRIMITIVO OCULTO

TUMORES ASOCIADOS AL SIDA

TRATAMIENTOS DE SOPORTE

TROMBOPROFILAXIS

CUIDADOS PALIATIVOS EN EL PACIENTE ONCOLOGICO

* Actualizaciones 2019

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INTRODUCCION Estas pautas son el resultado del análisis de la evidencia disponible sobre las diferentes opciones de diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer en sus diferentes localizaciones. Son realizadas por el equipo docente del Servicio de Oncología Clínica de la Facultad de Medicina en conjunto con representantes de equipos oncológicos de diferentes centros asistenciales públicos y privados del País.

Se trata de recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento sistémico y seguimiento basadas en la evidencia disponible y acordes a los estándares internacionales así como a la realidad asistencial nacional. En los últimos años y gracias a los avances en el conocimiento de las bases moleculares de la carcinogénesis y de la inmunología tumoral, se han desarrollado y comercializado un número creciente de medicamentos contra el cáncer, Algunos de estos medicamentos han demostrado prolongar la vida o la calidad de vida o ser más seguros que los disponibles previamente. Asimismo los precios se han incrementado en forma muy significativa lo que explica que aún en los países más ricos pacientes que podrían beneficiarse no accedan a estos nuevos tratamientos. Nuestra Cátedra, en consonancia con los cometidos específicos de la Facultad de Medicina, está comprometida con la promoción de hábitos saludables, la mejora creciente de la calidad asistencial y el desarrollo de acciones que apunten a continuar incrementando el acceso al mejor cuidado de la salud. Es por ello que nos hemos propuesto hacer énfasis en el análisis del valor clínico agregado de los nuevos tratamientos con respecto a las alternativas disponibles, tanto en términos de sobrevida como de seguridad o calidad de vida. Esperamos que ello contribuya a la mejor selección de los tratamientos a incorporar al Formulario Terapéutico Nacional.

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DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION

Diagnóstico

COLON

Tumor primario:

• Endoscopía con biopsia Estudio endoscópico completo del colon en el pre o postoperatorio si no es posible al momento del diagnostico

Estadificación:

• Tc tórax abdomen y pelvis

• De valoración general:

• Hemograma

• Función hepática

• Función renalDe acuerdo a extensión loco-regional y sospecha de siembra a distancia:

• Cistoscopia

• Centellograma óseo según síntomas

• TC del SNC según síntomas

• PET. Puede ser útil en la valoración de pacientes que presentan

resultados

2019 CANCER DE COLON Y RECTO

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dudosos en otros estudios imagenológicos, o resultados negativos con

marcadores elevados, y en pacientes con secundarismo potencialmente

resecable para descartar otros sitios comprometidos,

• RMN hepática: a considerar junto con cirujano en la valoración de

lesiones dudosas en la TAC o metástasis hepáticas potencialmente

resecables

• CEA: es un marcador inespecífico, que se eleva en diversas patologías

benignas y malignas (pulmón, colon, mama etc). No tiene valor en

tamizaje para cáncer de colon. Es útil como elemento de valor

pronóstico y en el seguimiento de la enfermedad, si bien no en todos

los casos.

• CA 19.9: puede elevarse en tumores mucosecretantes y es de utilidad

cuando el CEA no presenta alteraciones. Determinación del status de Kras: Importante solicitarlo al diagnóstico

de la enfermedad E IV ya que si se trata de un tumor Kras salvaje,

puede considerarse la inclusión de terapias contra el EGFR (ej:

Cetuximab) en el tratamiento sistémico. Cerca del 40% de los pacientes

presenta tumores con mutaciones de KRAS (exón 2), lo que lleva a la

resistencia a tratamientos contra EGFR, solo los Kras salvajes deben ser

tratados con estas drogas. (J Clin Oncol 26:374, 2008; J Clin Oncol 26:1626,2008).

Estudios más recientes han demostrado que cerca de un 20% adicional

(de los tumores salvajes para el exón 2) tienen otras mutaciones

(Exones 3 y 4 de KRAS y 2, 3 y 4 de NRAS), estas mutaciones también

se comportan como marcadores predictores negativos de respuesta al

bloque de EGFR (Annals of Oncology 1–9, 2014). Recomendamos para la

utilización de Cetuximab o Panitumumab la determinación del status

RAS completo de estar disponible la evaluación de todos los exones, o

al menos el exon 2 de KRAS. BRAF es al día de hoy un marcador

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pronóstico peyorativo, sin haber demostrado un rol predictivo en la

utilización del bloqueo EGFR.

RECTO

Tumor primario:

• VCC con biopsia de lesión primaria y valoración del resto del colon

• RNM de pelvis ± abdomen. La RNM de pelvis es el mejor método de imagen

para estudiar el tumor primario y la extensión locorregional. Es útil para

evaluar el compromiso del mesorrecto y de los ganglios regionales y es el que

mejor evidencia la reflexión peritoneal, lo que permite diferenciar las lesiones

sub de las supraperitoneales.

• ECO transrrectal: se reserva para tumores pequeños y franqueables. Es de gran utilidad para evaluar compromiso parietal y ganglionar, especialmente en

pacientes con tumores superficiales pasibles de resección local.

Estadificación:

• TC Tórax ±abdomen

• TC de pelvis de no estar disponible la RMN pélvica

• Cistoscopía en caso de sospecha de compromiso vesical

• PET-CT Iguales consideraciones que para el colon.

• De valoración general:

• Hemograma

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• Función hepática y renal

• CEA y CA 19.9: Iguales consideraciones que en colon

• Determinación del status de Ras: Iguales consideraciones que para el cáncer de colon

Sistema de Estadificación: TNM 8va edición (AJCC/UICC).

Jessup JM, Goldberg RM, Aware EA, et al. Colon and Rectum. In: AJCC Cancer

Staging Manual, 8th, Amin MB (Ed), AJCC, Chicago 2017. p.251. En todos los casos valorar historia familiar de neo de colon y otros tumores

a fin de descartar una predisposición hereditaria. En casos de sospecha de

su existencia, proponer al paciente el asesoramiento genético correspondiente

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE COLON Lineamientos Generales

E I y II sin características de alto riesgo de recaída sistémica: solo cirugía E II con características de alto riesgo de recaída sistémica (*): considerar adyuvancia E III: cirugía seguida de adyuvancia E IV: Tratamiento sistémico

Metastasectomía en situaciones puntuales

Quimioterapia adyuvante

Indicaciones: Estadio II de alto riesgo y estadio III :

E II de alto riesgo – Definición:

• Oclusión Intestinal

• Perforación de colon

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• T4

• Invasión vasculolinfática y perineural valoración ganglionar insuficiente (menos de 12

ganglios linfáticos estudiados).

Los pacientes portadores de un estadio III que no presenten contraindicaciones

médicas deben recibir QT adyuvante en base a la combinación de una fuoropirimidina

y oxaliplatino (Folfox 4, Folfox 6, Capeox) por 6 meses. Los pacientes con un estadio II

sin factores de riesgo no se benefician de quimioterapia adyuvante. Aquellos con

factores de riesgo se benefician de la QT adyuvante. El plan a utilizar en pacientes

con factores de riesgo sigue siendo controvertido y deberá discutirse caso a caso,

siendo una opción la utilización de fluoropirimidinas como monodroga ya que el

oxaliplatino no mostró beneficio en este grupo de pacientes (J.Clin.Oncol. 2009;27:3109), los

planes que combinen fluoropirimidinas y oxaliplatino como en el estadio III podrían ser

planteados en aquellos pacientes con alto riesgo e inestabilidad de microsatelites (de

estar esta técnica disponible).

Existe evidencia proveniente de estudios retrospectivos del rol de la inestabilidad de

microsatelites/deficiencia del sistema de miss match repair como factor pronóstico

positivo, y predictivo negativo de la respuesta a las fluoropirimidinas en el estadio II (Ribic CM, et al. N Engl J Med. 2003;349:247-257.;Roth AD, et al. J Clin Oncol. 2010;28:466-474; Sargent DJ,

et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226; Gray R, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4611-4619)

La determinación del status de la inestabilidad de microsatelites/deficiencia del

sistema de miss match repair podrá ser tomada en cuenta en la toma de decisiones

para la adyuvancia en el estadio II siempre que esta técnica este disponible

Tres meses vs Seis Meses

En el estudio prospectivo llamado “IDEA” multicéntrico, internacional, aleatorizado, en

el que se analizaron datos de 6 estudios fase 3 donde se incluyeron en total más de

12.800 pacientes con diagnóstico de Adenocarcinoma de colon estadio III resecado (en

un estudio se incluyeron un subrgrupo de pacientes con tumores de recto y en otro 10

se incluyeron estadíos II de alto riesgo) se evaluó si la realización de 3 meses de

quimioterapia basada en Oxaliplatino adyuvante (Capox o Folfox) era igual de efectiva

la realización de 6 meses de adyuvancia.

Con una mediana de seguimiento de 39 meses, si bien la no inferioridad no fue

probada con significancia estadística en el global de pacientes, una adyuvancia de 3

meses de duración vs la QT adyuvante estándar por 6 meses se asocia a una

diferencia de 1 % aproximadamente de chance de recaída (74,6% vs 75,5%

respectivamente).

En los paciente de menor riesgo de recaída (T3N1) la diferencia es aún menor (83,1%

vs 83,3% respectivamente) habiendo alcanzado la significancia estadística para este

subgrupo de pacientes.

La diferencia en neuropatía periférica fue remarcablemente menor para quienes

realizaron 3 meses de QT adyuvante basada en Oxaliplatino.

Basado en este estudio, se podrán proponer 3 meses de adyuvancia basada en

Oxaliplatino a los pacientes con Adenocarcinoma de colon E III con menor riesgo de

recaída (pT3pN1) de preferencia con esquema CAPOX en quienes se plantea limitar la

eventual toxicidad del oxaliplatino.

Planes de quimioterapia:

FOLFOX4: c/ 15 d x 12 ciclos 5Fu: 400 mg/m2 bolo y luego 600 mg/m2 en 22 hs D 1-2

LV: 200 mg/m2 en 2hs D 1-2 Oxaliplatino: 85 mg/m2 en 2hs D1

XELOX c/21 días por 6 meses Capecitabine 2000 mg/m2 en 2 tomas diarias D1-14 Oxaliplatino 130 mg/m2 D1

FLOX (como alternativa al FOLFOX cuando no se dispone de posibilidad de infusión

continua)

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5 Fu: 500mg/m2 i/v en bolo semanal x 6 Lv: 500 mg/m2 semanal x 6 Oxaliplatino: 85 mg/m2 semanas 1, 3 y 5

mFOLFOX 6 c/ 15 d x 12 ciclos cada 8 sem por 3 ciclos

Oxaliplatino: 85mg/m2 I/V D1LV: 400 mg/m2 i/v D15Fu: 400 mg/m2 i/v seguido de 1200 mg/m2/d x 2 días i/c

5 FU/leucovorin: cada 28 días x 6 ciclos. 5FU: 425 mg/m2 i/v D 1-5

LV: 20 mg/m2 i/v, 30’ previos al 5Fu. Capecitabine: 2500mg/m2 v/o día, en 2 tomas diarias D 1-14 cada 21-28 días por 8

ciclos.

Tratamiento de la Enfermedad estadio IV.

La estrategia terapéutica dependerá de la posibilidad de realizar un tratamiento

quirúrgico radical (alcanzando un R0), de la lesión primaria y sus metástasis con

intención pretendidamente curativa, o si se realizará tratamiento sistémico paliativo

exclusivo. La resecabilidad no depende del número de lesiones, sino de la posibilidad de

alcanzar una resección completa de todas las lesiones evidentes con márgenes

negativos y preservando una adecuada reserva del o los órganos comprometidos (Ann Surg Oncol. 2006 13:1261-1268).

Se definen 3 escenarios:

Enfermedad resecable de inicioEnfermedad irresecable por compromiso de estructuras vitales pero que puede

“convertirse” en resecable luego de un tratamiento de inducción Enfermedad

irresecable

La resecabilidad deberá determinarse en el contexto de un equipo interdisciplinario

integrado por oncólogo médico, radioterapeuta, imagenólogo, patólogo y, de acuerdo

a la topografía de las metástasis, cirujano con experiencia en cirugías hepáticas y/o

cirujano de tórax. Para la valoración del paciente potencialmente resecable, el PET-CT

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esta indicado para descartar lesiones no detectadas por la TC y se discutirá en cada

caso en conjunto con el cirujano la indicación de RMN, la cual tiene mayor

sensibilidad para determinar número y relaciones de las lesiones hepáticas.

a)Enfermedad estadio IV resecable:

Cirugía del tumor primario y las metástasis (en uno o más actos quirúrgicos) seguido

de adyuvancia como en el estadio III.

Tratamiento con FOLFOX perioperatorio Para la enfermedad resecable de inicio se recomienda la cirugía del tumor primario y

las metástasis como primer acto terapéutico seguido de adyuvancia sistémica (Int. J. Col.

Dis 2011, 26; 191). En cuanto a la adyuvancia luego de una metastasectomía R0, si bien

no hay ensayos randomizados al respecto, por recomendación de expertos se sugiere

la realización de la combinación de 5Fu/ capecitabine + oxaliplatino por 6 meses

como en la adyuvancia de los pacientes con estadío III (FOLFOX o XELOX). No hay

evidencia de beneficio en el mantenimiento de la QT más allá de este tiempo.

Tampoco hay evidencia del beneficio de la utilización del bevacizumab luego del R0 (J

Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 362),. J Clin Oncol 2011;29 :11-16 ) ni el Cetuximab en este

contexto (J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3508). La QT periopertoria con FOLFOX es una alternativa válida (Lancet 2008, 27; 371). Es

necesario realizar la evaluación imagneológica de la respuesta cada 2 o 3 ciclos, a fin

de definir la mejor oportunidad quirúrgica, recordando que la respuesta imagenológica

completa, dificulta la metastasectomía (J Clin Oncol 24:3939-3945).

b) Enfermedad estadío IV irresecable pero potencialmente convertible: Quimioterapia de inducción con planes para enfermedad diseminada realizando evaluación precoz de la respuesta. De convertirse en resecable, cirugía del tumor primario y las metástasis, de no ser resecable se continuará con tratamiento paliativo sistémico. En cuanto a la enfermedad irresecable pero potencialmente convertible se recomienda la realización de tratamiento sistémico de conversión en base planes utilizados en la enfermedad diseminada irresecable con buena tasa de respuesta (FOLFOX/XELOX, FOLFIRI/XELIRI, asociados a Bevacizumab, o FOLFIRI asociado a cetuximab en los casos con Kras salvaje) (Lancet Oncol 2010, 11; 38, Ann Surg 2004;240: 644; Ann Oncol, 2004, 15;

13

933). La valoración imagenológica debe realizarse cada 2 o 3 ciclos para definir la mejor oportunidad quirúrgica una vez se logre la conversión (J Clin Oncol 24:3939-3945).

c) Enfermedad irresecable:

El pilar terapéutico en esta situación es el tratamiento sistémico. Pacientes con Kras mutado: Folfiri/Bevacizumab Folfox/Bevacizumab Xelox/Bevacizumab Pacientes con Kras salvaje:Folfiri/Bevacizumab Folfox/Bevacizumab Xelox/Bevacizumab Folfiri/Cetuximab

En el cáncer colorrectal metastásico la combinación de Bevacizumab con PQT en base

a Irinotecán ha demostrado beneficio en la SG, SLP y TR con una toxicidad aceptable

(N Eng J Med 2004; 3 50:2335; J Clin Oncol 2007, 26 ;30). La combinación de Bevacizumab con

PQT en base a Oxaliplatino ha demostrado un beneficio más modesto (J Clin Oncol 2008

26; 2013).

El uso de la terapia de mantenimiento con Bevacizumab monodroga luego de haberse

logrado el control de la enfermedad no debe considerarse una conducta estándar ya

que no se logró demostrar la no inferioridad con respecto al mantenimiento

combinado con PQT (J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 3501); The Oncologist 2012:17,15). El

Bevacizumab monodroga demostró ser inferior a las variables previamente analizadas

tanto frente a la combinación con PQT como a la PQT sola (J Clin Oncol 28:15s, 2010

(suppl; abstr 3501).

En los pacientes con tumores Ras salvaje está claramente demostrado el beneficio del

Irinotecán combinado con Cetuximab (N Anglo J Med 360:1408, 2009; J Clin Oncol 2011 29: 2019)

tanto en la SG (3 meses), como en la SLP (1 mes) y en la tasa de respuestas (TR). Si

bien con la combinación de Oxaliplatino con Cetuximab hubo estudios fase II con

resultados prometedores, estudios fase III no demostraron beneficio ni en la SG ni en

la SLP o TR en los pacientes Ras WT (Lancet 2011,18; 377). Por lo tanto se desaconseja

el uso de esta combinación. El beneficio observado utilizando cetuximab con

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quimioterapia basada en irinotecan no se comprobó cuando se combinó el irinotecan

con Capecitabine, por lo cual se desaconseja la combinación Xeliri/cetuximab (Lancet

2011,18; 377). Los pacientes que presentaron rash cutáneo bajo tratamiento con

Cetuximab, mostraron una mejor sobrevida global, siendo mayor el beneficio en los

que presentaron un rash grado 2 con respecto al grado 1.

En pacientes con Ras salvaje, no se han demostrado diferencias concluyentes entre el

tratamiento de primera línea con FOLFIRI asociado a Bevacizumab o a Cetuximab. En

efecto, en el estudio comunicado por Stintzing S y col. (Stintzing S et al, Annals of Oncology

2012, 23: 1693) no se observaron diferencias significativas ni en la TR ni en la SLP o

SVG. Por otra parte, el estudio FIRE 3 observó un beneficio en sobrevida en el grupo

tratado con Folfiri y Cetuximab vs Folfiri y Bevaciumab (28.8 vs 25.0 meses, HR 0.77,

p=0.0164, 95% CI: 0.620-0.953), sin beneficio en TRO ni SLP, en pacientes con cáncer

colorrectal metastásico KRAS salvaje.El diseño ha sido criticado ya que en como segunda línea de tratamiento un 48,2%

de los pacientes en el brazo con cetuximab recibió un plan en base a oxaliplatino y

bevacizumab y un 42,9% de los pacientes en el brazo de bevacizumab recibió un plan en base a

oxaliplatino y cetuximab. (Heinemann V et al, J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506).

Un análisis post hoc recientemente publicado del FIRE 3, en la población con status

RAS salvaje (KRAS/NRAS, exones 2–4), evaluó nuevas parámetros de la dinámica

tumoral para explicar el beneficio en SG en ausencia de un aumento en TRO y SLP.

En el mismo se evidenció un beneficio más pronunciado en SG a favor de Cetuximab

(33.1m vs 25.0m, HR = 0.70, P = .0059), identificando a esta población como la que

más se beneficiaría de terapia Anti EGFR. En cuanto a la dinámica tumoral, se observó

una mayor reducción tumoral temprana (68.2% vs 49.1%, P = . 0005) y mayor

profundidad de la respuesta (–48.9% vs –32.3%, P < .0001) en este mismo subgrupo.

Esto resultados sugerirían que estas medidas alternativas de la respuesta tumoral

podrían estar vinculadas al aumento SG observado con Cetuximab, en el grupo RAS

salvaje. (Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1426-1434)

Como se comentó previamente, la combinación de cetuximab con oxaliplatino, no ha

demostrado beneficio ni en la SG ni en la SLP o TR. Por lo tanto, la selección de una 15

u otra asociación dependerá de las comorbilidades del paciente, y la secuencia de

tratamiento propuesta y la disponibilidad de medicación.

Estos resultados apoyan considerar Cetuximab asociado a quimioterapia basada en

irinotecan para el tratamiento de los pacientes con cáncer de colon avanzado sin

mutaciones Ras en primera línea. Sin embargo, el acceso se ve limitado actualmente

por su alto costo. No disponemos en nuestro país de un estudio de costo-efectividad/

utilidad en este escenario, pero existen estudios de este tipo en otros países que

difieren en su conclusión en función del costo en cada país (Curr Oncol, Vol. 21, pp.

e541-550; Am J Clin Oncol 2015). Por último, cabe destacar que en nuestro país, en primera

línea, esta disponible la asociación de bevacizumab con quimioterapia, con resultados

similares (Stintzing S et al, Annals of Oncology 2012, 23: 1693) y a un costo significativamente

menor.

Con la combinación de Cetuximab y Bevacizumab no se demostró beneficio en la SLP

o la TR y se observó una disminución en la SG, por lo que se desaconseja su uso (N Engl J Med 2009;360 :563).

Planes de 3 drogas en primera línea:

El ensayo TRIBE (Loupakis; Cremolini et al), Randomizó 508 pacientes portadores de Adenocarcinoma de colon Metastásico a recibir 12 ciclos de “inducción” de FOLFIRI BEV (brazo control) vs 12 ciclos FOLFOXIRI BEV (brazo experimental); ambos brazos seguidos por un periodo de mantenimiento de 5FU-BEV hasta progresión y/o intolerancia.

En una actualización presentada en ASCO GI 2015, con un seguimiento mediano de 48.1 meses; el triplete asociado al antiangogénico demostró un beneficio en SVG 29.8 vs 25.8 ms (HR: 0.8; P = .03). También se observó un beneficio en SVLP de 12.3 vs 9.7 meses (HR: 0.77; P = .006)

A consecuencia de los resultados del ensayo anterior, en ASCO 2019 se presentaron los resultados preliminares del fase III TRIBE 2 (Cremolini, Marmorini et al). Este ensayo fase III multicéntrico, abierto y randomizado, aleatorizó 679 pacientes en 2 brazos, el primer brazo recibio una fase de “inducción”en base a 8 ciclos de FOLFOX+BEV seguida de una fase de mantenimiento (5FU+BEV) y a la progresión FOLFIRI + bev seguida de una fase de mantenimiento (5FU+BEV) VS FOLFOXIRI + bev seguida de una fase de mantenimiento (5FU+BEV), reintroduciendo FOLFOXIRI + bev a la progresión seguida de una fase de mantenimiento (5FU+BEV) en el brazo experimental . El endpoint primario fue el PFS 2 (Tiempo desde la randomización hasta segunda progresión) que fue superior en la secuencia

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FOLFOXIRI + bev → FOLFOXIRI + bev VS FOLFOX + bev → FOLFIRI + bev 19.1 vs 17.5 mos; HR: 0.74 (95% CI: 0.62-0.88; P < .001).

En cuanto al análisis preliminar de SVG, con un seguimiento de 30.6 meses; el brazo de FOLFOXIRI BEV tuvo una SVGm de 27.6 vs 22.6 meses en la brazo control de FOLFOX BEV-FOLFIRI BEV.

Cabe destacar que en ambos estudios la incidencia de efectos adversos grado ¾ fue mayor en el brazo del triplete (neutropenia 50%; diarrea 17%, Neutropenia febril 7% y neurotoxicidad 2%).

Ambos estudios demostraron beneficio en SVG y SLP a expensas de una mayor toxicidad. En base a los resultados de estos 2 ensayos fase III del grupo GONO (TRIBE/TRIBE2) se puede considerar el triplete FOLFOXIRI + BEV como una opción válida de tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados (18-70 años PS ECOG 0-1; 71-75 años PS ECOG 0). Se esperará la publicación del estudio para poder determinar recomendaciones sobre cuales son los pacientes que más se benefician de este esquema.

Tratamiento sistémico de segunda y tercera línea.

Para los pacientes que progresan bajo la primera línea debe considerarse la utilización de un esquema de tratamiento basado en drogas que aún no hayan recibido (Oxaliplatino o irinotecan). La combinación del Cetuximab+Irinotecán en pacientes Kras WT que no recibieron previamente ninguna de estas drogas demostró beneficio en la SLP y en la TR, también se demostró que la combinación es superior en mantener la calidad de vida del paciente (J Clin Oncol 2008, 26:2311). Hay evidencia alentadora de estudios fase II randomizados que sugieren una actividad resensibilizadora inducida por Cetuximab en tumores resistentes al Irinotecán (J Clin Oncol 2007, 25:4557; N Engl J Med 2004 351; 4).

Como tercera línea el uso de Cetuximab monodroga demostró un aumento en la SG y SLP comparado con el mejor tratamiento de soporte (N Eng J Med 2007; 357: 2040).

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Existe un estudio en nuestro país de costo-efectividad/utilidad para cetuximab en este escenario que concluyo que esta estrategia de tratamiento no es costo efectiva con los precios actuales de la medicación (MSP; Grupo de Evaluación de Tecnologías

Sanitarias; IP-04-014-039, abril de 2014).

Está en curso un estudio clínico fase III randomizado que estudia la rotación de bevacizumab a Cetuximab ante la progresión lesional estando sus resultados pendientes y sin evidencia al respecto al día de hoy. En aquellos pacientes, en quienes no se utilizo en primera línea, el uso de la combinación FOLFOX-Bevacizumab en segunda línea, demostró ser superior a FOLFOX tanto en SG como en SLP Y

TR (J Clin Oncol 2007, 25:1539). Recientemente se presento en ASCO un estudio fase III randomizado, que evidencia un discreto beneficio en SVG y SVLP en aquellos pacientes que mantienen el Bevacizumab y rotan el plan de quimioterapia ante una primera progresión (J Clin

Oncol 30, 2012. (suppl; abstr. CRA 3503).

En los pacientes con tumores que presentan RAS WT el uso de Panitimumab combinado con FOLFIRI en segunda línea demostró beneficios tanto en la SG, SLP y la TR a expensas de una toxicidad aceptable en pacientes vírgenes de Irinotecán y terapias anti EGFR (J Clin Oncol 2012, 28:4706). El Aflibercept, una proteína de fusión quimérica, administrado en combinación con FOLFIRI luego de progresión bajo un régimen con oxaliplatino ± bevacizumab , demostró un beneficio modesto en SVG (13.5 vs 12.06 meses) y SVLP comparado con FOLFIRI y placebo (Van Cutsem E et al ,J Clin Oncol 2012, 28: 3499).

Ni Panitumumab ni aflibercept se encuentran actualmente registrados en nuestro país.

El Regorafenib, un inhibidor multikinasa activo por vía oral, fue comparado con placebo en pacientes con cáncer colo-rectal metastásico refractario a los tratamientos estándar, en dos estudios fase III (estudio CORRECT: Grothey A, et al. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12 y estudio CONCUR: Li J, et

al. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29). A diferencia del estudio CONCUR incluyó solo pacientes asiáticos, el estudio CORRECT incluyó pacientes asiáticos y occidentales (78% de los pacientes).

El estudio CORRECT, es un ensayo fase III randomizado, multicéntrico, que incluyo 760 pacientes que ya habían progresado a dos o tres líneas de tratamiento

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habiendo utilizado las drogas con actividad demostrada en esas líneas previas (Fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecan, Bevacizumab, y en los casos de tumores sin mutaciones en Ras un bloque de EGFR). Este estudio demostró que la utilización de Regorafenib, cuando se analiza la población total del estudio, se asocia a un muy discreto aumento estadísticamente significativo en sobrevida libre de progresión (1,9 vs 1,7 meses) y un pequeño beneficio en sobrevida global (SG), también estadísticamente significativo de 1,4 meses comparado con la utilización de tratamiento de soporte exclusivo (HR 0,77; SV mediana 6,4 vs 5 meses, SV a 6 meses 38,2% vs 30,8%, sin diferencia en la sobrevida al año de 24% para ambos brazos).

Cuando se analiza el estudio por subgrupos, se evidencia que el beneficio en sobrevida se mantiene en el subgrupo sin mutaciones en Kras (HR 0,65; IC 0,48-0,90), pero este beneficio no se ve en los pacientes con mutaciones de Kras (HR 0,87; IC 0,67-1,12). (Lancet 2013;381:303-312)

Si bien no existen en nuestro país un estudio de costo-efectividad/utilidad, su alto costo limita su accesibilidad. Existe un estudio de Estados Unidos que concluye que la utilización de regorafenib en este escenario clínico, determina un alto costo incremental con bajo beneficio (Clin Oncol 33:3727-3732. 2015)

El estudio RECOURSE, un fase III que comparó TAS-102 (agente de administración oral que combina Trifluridina y Clorhidrato de Tipiracilo) vs Placebo asociados al mejor tratamiento de soporte en pacientes refractarios/intolerantes a terapias estándar (fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab, terapia anti EGFR en Kras wt) con al menos 2 líneas de tratamiento previo, demostró un beneficio a favor de TAS-102 en SG (7.1m vs 5.3; HR 0.68, 95% IC 0.58 – 0.81; p < 0.001), SLP (2m vs 1.7m; HR 0.48, 95% IC 0.41 – 0.57; p < 0.001) y control de enfermedad (44% vs 16%, p < 0.001), así como un retraso en el tiempo de empeoramiento de PS (5.7m vs 4.0m, p < 0.001). En cuanto al perfil de toxicidad, la neutropenia fue el efecto adverso grado 3-4 más frecuente (38%). Este fármaco no se encuentra disponible en nuestro país al momento de la realización de las pautas. (Robert J. Mayer, M.D., Eric Van Cutsem, et al, N Eng J

Med, 2015;372:1909-19) .

Existe evidencia de la existencia de un fenotipo hipermutador en el CCR dado por la deficiencia en el sistema de miss-match repair (dMMR) y consecuente manifestación de Inestabilidad de Microsatélites (MSI H). Este fenotipo representa un escenario molecular e inmune único. La presencia MSI H es un factor predictivo de respuesta a terapias Anti PD1 en enfermedad metastásica o locorregionalmente avanzada/progresiva.

Un estudio fase II con 41 pacientes llevado a cabo por Le et al, 11 de ellos portadores de CCR dMMR (deficiente para el sistema de missmatch repair) metastásico o LRA, multitratado, mostró respuestas objetivas inmunorelacionadas de 40% (IC95% 12-74) y una SLP a 20 semanas de seguimiento de 78% (HR 0.22) al recibir

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PEMBROLIZUMAB 10 mg/kg iv cada 14 días. Como contrapartida en el grupo pMMR (proficiente para sistema de Miss match repair) las respuestas objetivas fueron de 0 y  SLP a 20 semanas de 11%. Los efectos secundarios de esta terapia fueron mayormente inmunomediados destacándose, Rush o prurito (24%), Diarrea/colitis (24%), Fatiga (15%) Pancreatitis 15% y disfunción tiroidea (10%).

Esta es la única evidencia que existe al momento actual para el uso de Pembrolizumab en cáncer de colon. Creemos que por lo escaso poder que tiene el trabajo mencionado, dado sobretodo por el bajo numero de pacientes, debemos esperar a tener evidencia mas robusta para recomendar dicho tratamiento.

Planes de tratamiento:

FOLFOX 4 (igual al adyuvante) FLOX (igual al adyuvante) XELOX (igual al adyuvante) FOLFIRI: 5Fu: 400 mg/m² bolo y luego 600 mg/m² en 22 hs D 1-2 LV: 200 mg/m² en 2hs D 1-2 Irinotecán: 180 mg/m2 D1 c/ 15 días por 12 ciclos IFL: 5FU: 500 mg/m2 i/v Leucovorina: 20 mg/m2 i/v semanales durante 4 a 6 semanas Irinotecan: 125 mg/m2 5 FU/leucovorin (igual al adyuvante) Capecitabine (igual al adyuvante) Bevacizumab 5 mg/Kg i/v cada 15 días + Planes con oxaliplatino o irinotecan y fluopirimidinas. 7.5 mg/Kg i/v cada 21 días + Planes con oxaliplatino o irinotecan y fluoropirimidinas. Xeliri/Bevacizumab puede considerarse una opción válida en estadios diseminados dado que tiene al menos igual eficacia que FOLFIRI+ bevacizumab aunque con diferente toxicidad.

Irinotecan 125 mg/m2 i/v D1-8-15-22 cada 6 semanas 300-350 mg/m2 i/v D1 cada 21 días Cetuximab/Irinotecan

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Irinotecan 300-350 mg/m2 i/v D1 cada 21 día Cetuximab1º dosis 400 mg/m2 i/v, luego 250 mg/m2 i/v semanal Cetuximab/FOLFIRI Cetuximab1º vez 400 mg/m2 i/v, luego 250 mg/m2 i/v semanal + FOLFIRI

Seguimiento de los pacientes estadios I al III

• Clínico: cada 3 meses por 3 años, y cada 6 meses el 4º y 5º año. Luego anual. • TAC Tx-abd: anual en pacientes de alto riesgo de recaída que son candidatos a

cirugía pretendidamente curativa de rescate. • FCC: pre y/o postoperatoria, al año de la intervención, a los 3 años y si es

normal, cada 3 a 5 años. • CEA: cada 3 meses por 3 años, en E II-III . • Conducta frente a aumento asintomático del CEA: • Repetir el estudio • Valorar función renal y hepática • Evaluación imagenológica y endoscópica. • TAC Tx-abd • PET frente a la elevación persistente de marcadores con imagenología normal. • Si la evaluación completa es negativa: observación

TRATAMIENTO DEL CANCER DE RECTO

Lineamientos Generales

E0: Cáncer de recto confinado a la mucosa (carcinoma in situ). Generalmente hallazgo de una polipectomía Opciones terapéuticas: lesiones a menos de 7 cm de la margen, resección local por vía endoanal convencional o microcirugia endoscopica trasanal (TEM), cirugía transanal minimamente invasiva (TAMIS), operación transanal endoscópica (TEO). lesiones a más de 7 cm de la margen, resección endoscópica o RAR

EI: T1N0MO, Es el cáncer que invade la submucosa y puede llegar a la muscular propia pero no la sobrepasa (T1 y T2) Opciones terapéuticas: • lesiones a menos de 7 cm de la margen, resección local endoanal*, TEM o RAB,

RAUB o AAP. • lesiones a más de 7 cm de la margen, TEM/TAMIS/TEO, RAR

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T1-T2N0M0, con elementos de riesgo histológico en topografía distal, la indicación es cirugía radical. Si no fuese pasible de cirugía, puede realizarse tratamiento local + adyuvancia con RT +/- QT.

E II y III (T3-T4 N0MO, o cualquier T N+) Opciones terapéuticas: • QT-RT neoadyuvante seguida de cirugía es la mejor opción. En presencia de

ganglios positivos al momento de la estadificación, o en la pieza quirúrgica luego de la neoadyuvancia, se recomienda adyuvancia sistémica en base a capecitabine y oxaliplatino posterior a la cirugía, como en el cáncer de colon hasta completar 6 meses.

• En los tumores de recto alto (por encima de la reflexión peritoneal evidenciada por RMN, o por encima de 12 cm si esta no está disponible) se puede plantear la neoadyuvancia en base a RT-QT sabiendo que estos tumores están incluidos en los estudios, pero que muy pocos realizan un análisis del beneficio según altura.

Cirugía. Factores pronósticos:

• Es fundamental solicitar información al patólogo sobre la condición del mesorrecto en la pieza de resección (si está indemne o incompleto) y también información sobre el margen circunferencial.

• Es de destacar que la escisión total del mesorrecto (ETM) es un factor pronóstico fundamental en la cirugía de recto. Cuando está indemne, disminuye la recurrencia y aumenta la SVLE.

• La evaluación del margen circunferencial también es un factor pronóstico, siendo ideal cuando es mayor a 2 mm.

E IV: tratamiento sistémico según pautas de cáncer de colon. • La RT o la RT-QT puede plantearse frente a la aparición de síntomas locales a nivel

rectal o pélvico de difícil control, sangrado, dolor, etc. • La metastasectomía tiene iguales consideraciones que en cáncer de colon.

Neoadyuvancia

Indicaciones: Tumores distales o que comprometen el esfínter. T1-2 N1 T3 N0-1 T4 para aumentar la resecabilidad Beneficios de la QT-RT neoadyuvante:

Permite la conservación esfinteriana hasta en un 39 %, con reducción de la recaída local, menor toxicidad y sobrevida global similar al tratamiento adyuvante (JCochrane Database Syst Rev 2009:CD006041, J Clin Oncol 24:4620-4625 2006, J Clin Oncol 27:5124-5130 2009).

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Evaluar la posibilidad de resección quirúrgica entre 4 y 6 semanas de finalizado dicho tratamiento.

La valoración de la respuesta al tratamiento neoadyuvante se basa en 5 pilares: - Clínico: interrogatorio y examen físico que incluya TR - Humoral : CEA, CA 19.9 - RSC con biopsia (sabiendo que la presencia de telangiectasias, la perdida sectorial de los pliegues de la mucosa, un leve eritema o una cicatriz blanca son hallazgos que son frecuentes frente a una respuesta completa y que ante la presencia de cualquier lesión ulcerada o nodular se debe sospechar persistencia ).

-Imagenlógico: RNM de pelvis. Si bien no existe un estudio de imagen ideal para valorar la respuesta al tratamiento neoadyuvante, la RNM de pelvis seria el estudio que mejor se relaciona con las respuestas patológicas, siendo los pacientes que presentan RCp los que presentan mayor SVLE y mayor SVG ( Habr- Gamma A et al ,Dis Colon Rectum 2010; 53: 1692-1698 ; Park In Ja et al, J Clin Oncol. 2012 20; 30: 1770- 1776 ; Patel U.B et al ,J Clin Oncol 2011, 29:3753-3760).

• Con respecto al uso del PET TC : La utilidad de este aún está en revisión. Si bien en el mismo se puede evidenciar una disminución en la captación, las implicancias clínicas y terapéuticas de la misma aún no están definidas y no deberían modificar la conducta terapéutica (van Stiphout RG et al ,Radiother Oncol 2011; 98:126–133).

Una vez evaluada la respuesta, si es posible la cirugía se procederá a la misma y una vez recuperado el paciente de la intervención, se continuará con tratamiento quimioterápico adyuvante (iguales esquemas que en los pacientes con cáncer de colon) hasta completar 6 meses de QT perioperatoria.

En caso de no ser posible la cirugía se completará la RT hasta llegar a dosis radicales, en combinación con 5FU o capecitabina.

En pacientes con indicación de amputación abdominoperineal que luego de la neoadyuvancia alcanzan una respuesta clínica completa algunos grupos están evaluando la observación en lugar de la cirugía, con resultados alentadores. El grupo de la Dra. Habr-Gamma, observó una tasa de recurrencia del 13%, pero con SVG y SLE similares a las del grupo sometido a cirugía (Habr-Gama A et al , Ann Surg 240:711, 2004; Habr-

Gama A et al, J Gastrointest Surg 10:1319, 2006). Otras experiencias con estudios de cohorte prospectivo de 21 pacientes con respuesta clínica completa luego de la neoadyuvancia, donde si bien el seguimiento es corto, solo se evidencio una recurrencia local (Maas Met al, J Clin Oncol 29:4633, 2011). En las series comunicadas, el seguimiento durante el primer año es trimestral con TR, endoscopía con biopsia (ver consideraciones previas sobre la indicación de biopsia), RNM de pelvis, CEA y semestral con TC. Durante el segundo y tercer año se continuo el mismo con CEA trimestral, TR, endoscopía con biopsia y RNM de pelvis en forma semestral y la TC de TA anual (Maas M et a , J Clin Oncol 2011,29:4633-4640; Varela D et al , Revista de Oncología Médica vol 4 :13 ).

Esta estrategia del observar y esperar frente a una respuesta imagenológica y clínica completa, es una opción con menor nivel de evidencia.

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Esquemas de tratamiento neoadyuvante RT-QT neoadyuvante seguido de Cirugía

Capecitabine 1650 mg/m2 dia, dividido en 2 tomas, todos los días durante toda la RT. Capecitabine 1650 mg/m2 dia, dividido en 2 tomas de lunes a viernes durante toda la RT 5FU concurrente con la RT, el cual puede administrarse de diferentes formas: * 225 mg/m2 dia durante toda la RT. * 350 mg/m2 en bolo D1-D5 + Leucovorin 20 mg/m2 en bolo D1-D5 en la semana 1 y 5 de la RT. *5 Fu 425 mg/m2 i/v en bolo D1-5 al comienzo y al final de la RT *1000 mg/m2 dia en infusión contínua D1-D4 al inicio y al final de la RT.

Adyuvancia

La mejor opción para el cáncer de recto es la neoadyuvancia seguida de cirugía. Cuando los pacientes son intervenidos de inicio, y existen factores de riesgo para recaída local y/o sistémica; se considerará la adyuvancia con RT+QT que podrá estar seguida de QT exclusiva cuando el estado ganglionar sea positivo. Luego de finalizada la RT + QT concurrente, los planes de adyuvancia sistémica son los utilizados en colon incluyendo el oxaliplatino.

Enfermedad avanzada

En los estadios diseminados se realizan las mismas consideraciones que para el cáncer de colon. Dado que la sintomatología loco-regional compromete la calidad de vida, se considerará el tratamiento local multimodal según el caso, a pesar de tratarse de un estadio diseminado.

Seguimiento

Iguales recomendaciones que para cáncer de colon.

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