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Panitumumab in der Erstlinientherapie beim mCRC

Anwendungsgebiete Panitumumab

Fachinformation Vectibix, Stand März 2015

Vectibix ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp

• in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI.

• in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan).

• als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen.

Zulassungserweiterung März 2015

Weniger als 70% der Patienten mit mCRC erhalten in Deutschland eine Zweitlinientherapie

100%*

Anteil behandelter Patienten

69%* 44%*

Anteil behandelter Patienten Anteil behandelter Patienten

Erstlinientherapie Zweitlinientherapie Drittlinientherapie

*Anteil behandelter Patienten; Tumorregister Kolorektales Karzinom TKK; 12. Zwischenauswertung vom 31.03.2013; iOMEDICO AG

Relevanz der Erstlinientherapie bei Patienten mit mCRC

InhalteEvidenzlage für Panitumumab beim mCRC(ausgewählte Studien; Erst- und Zweitlinientherapie)

Erstlinientherapie Zweitlinientherapie

PEAK1

PRIME2

PLANET3

3144

1815

Kombination mit FOLFOX

Kombination mit FOLFIRI1. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 4. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 5. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster); Navigierfähiges Inhaltsslide

PEAK:

Randomisierte, offene Phase 2-Studie mit mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

PEAK-Studie mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie von mCRC mit RAS (Exon 2)-WT

ORR, objective response rate – objektive Ansprechrate; mFOLFOX6, modifiziertes FOLFOX6

mCRC(n = 285)

Tumorbeurteilung Q8W (±7 Tage); Therapie verabreicht bis zum Eintreten von

Tumorprogression, Tod oder Studienabbruch

1:1

mFOLFOX6 (Q2W) +Panitumumab 6 mg/kg

(Q2W)

mFOLFOX6 (Q2W) +Bevacizumab 5 mg/kg

(Q2W)

• Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Resektionsrate, Verträglichkeit, explorative Biomarker-Analyse

• Eine formale Hypothesentestung war nicht geplant

30 Tage(+3 Tage)

Alle 3 Monate (±28 Tage) bis zum Ende der Studie

R

Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.;Protocol ID: 20070509; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00819780, Phase-2

Sich

erhe

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Nac

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Stud

iene

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EXON 1 EXON 15 EXON 16

EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4

EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4

PEAK-Studie (RAS-WT) KRAS- und NRAS-Hotspots für Mutationen

# Tumorstatus KRAS (Exon 2)-WT war ein Einschlusskriterium; N/A, nicht zutreffend; Prozentzahlen gerundet;

1. Schwartzberg L. et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):Abstract 3631 (und Poster); 2. Karthaus M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):Abstract 2262 (und Poster).3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.

Gesamt-RAS-Bestimmungsrate: 82%

NRAS

BRAF

KRAS

12 13 61 117 1465% 6% 0%

59

6006%

61 117 1467%4%

5912 13N/A#

Ereignissen (%)

Median, Monate(95 % KI)

Panitumumab + FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41,3 (28,8–41,3)

Bevacizumab +FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28,9 (23,9–31,3)

Ereignissen (%)


Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) 50 (57) 13,0 (10,9–15,1)

Bevacizumab +mFOLFOX6 (n = 82) 60 (73) 9,5 (9,0–12,7)

PEAK-Studie (RAS-WT) PFS und OS

Monate0 2 14 2416 18 221286

Ant

eil o

hne

Ere

igni

s (%

)

10090

7060

80

50403020100

28 304 10 20 26 32

HR† = 0,65 (95 % KI, 0,44–0,96), p = 0,029

PFS (primäre Analyse)

0

Ant

eil d

er Ü

berle

bend

en (%

)

10090

7060

80

50403020100

Monate4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

OS (verlängerte Nachbeobachtung)

HR† = 0,63 (95 % KI, 0,39–1,02), p-Wert = 0,058

†Stratifiziertes Cox proportionales Hazard Modell; RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4.Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7.

Weitere Kriterien für das AnsprechenRECIST, ETS und DpR

CR, complete response, komplettes Ansprechen;ETS, early tumour shrinkage, frühe Tumorschrumpfung;

DpR, depth of response, tiefes Tumoransprechen; PR, partial response, partielles Ansprechen;.

• Behandlungserfolg nach RECIST (CR + PR)1

– Mindestens 30 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich vom größten Durchmesser zu Baseline (nicht zeitabhängig)

• Frühe Tumorschrumpfung (ETS)2 – Mindestens 20 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich zum größten

Durchmesser zu Baseline in Woche 8

• Tiefes Tumoransprechen (DpR)3

– Anteil der Tumorverkleinerung zum Zeitpunkt des tiefsten Ansprechens im Vergleich zu Baseline

1. Nishino M, et al. Am J Roentgenol 2012;198:737−45; 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764−75; 3. Mansmann UR, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):Abstract 427 (und Poster).

Frühe TumorschrumpfungWie wird ETS und non-ETS definiert?

-120

-70

-20

30

80

130

180

1

% V

erän

deru

ng d

es T

umor

s

Mit freundlicher Genehmigung von V. Heinemann.

Minimale SchrumpfungETS < 20 %

Progression

ETS ≥ 20 %

non-ETS

PEAK-Studie (RAS-WT)PFS nach ETS (≥ 30 % bzw. ≥ 20 %) in Woche 8

Tumorschrumpfung in Woche 8Panitumumab +

mFOLFOX6Bevacizumab +

mFOLFOX6Panitumumab+ mFOLFOX6

Bevacizumab + mFOLFOX6

< 30 % ≥ 30 %

n (%) 29 (36) 41 (55) 51 (64) 33 (45)

Medianes PFS, Monate (95 % KI)

9,8(6,0–13,2)

9,7(7,4–12,7)

13,1(10,9–16,2)

10,1(7,9–17,2)

HR (95 % KI)† p-Wert

0,86 (0,49–1,49)0,5851

0,73 (0,42–1,27)0,2646

†Gezeigt werden Statistiken für Interstudienvergleiche für jedes cut-off-Kriterium der Tumorschrumpfung.Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).

ETS als früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung?ETS von ≥30% oder ≥20% in Woche 8 schien bei mCRC-Patienten unter Erstlinientherapie mit einem verbesserten PFS assoziiert zu sein.

< 20 % ≥ 20 %

n (%) 20 (25) 28 (38) 60 (75) 46 (62)

Medianes PFS, Monate (95 % KI)

9,4(4,2–13,1)

9,5(7,3–12,7)

13,2(10,9–16,2)

11,1(9,0–13,4)

HR (95% KI)† p-Wert

0,93 (0,48–1,80)0,8294

0,69 (0,423–1,113)0,1271

Verlauf

Δ OS

Tiefes Tumoransprechen

100%

70%

Grö

ße d

es T

umor

s

PR

PR

SD

Δ OSLetale Tumorlast

• ETS ist ein früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung

• DpR korreliert mit dem Gesamtüberleben

Tiefes Tumoransprechen (DpR) DpR korreliert mit Überleben

Nach: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:Abstract LBA11 (and oral presentation).

PEAK-Studie (RAS-WT)TTR, DoR and DpR

†Tatsächliche n-Werte wichen in jeder Analyse ab.DoR, duration of response, Dauer des Ansprechens

DpR, depth of response, Tiefe des Ansprechens;TTR, time to response, Zeit bis zum Ansprechen.

Panitumumab +mFOLFOX6 (n = 88)†

Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)†

TTR, Monate – Median (95 % KI)

2,3(1,9–3,7)

3,8(3,3–5,4)

HR(95 % KI)p-Wert

0,85(0,58–1,25)

0,4090

DoR, Monate – Median (95 % KI)

11,4(9,7–13,6)

8,5(6,3–9,3)

p-Wert 0,0159

DpR, % – Median 65(48–87)

46(29–62)

p-Wert 0,0007

Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).

Ansprechparameter außerhalb von RECIST:

PEAK-Studie (RAS-WT)Verringerung der Tumorlast im Zeitverlauf†

†Patienten, die erfasste Daten in Bezug auf das objektive Ansprechen hatten und zu Studienbeginn Daten zur Tumorschrumpfung hatten.

Mitt

lere

Ver

ände

rung

(95

% K

I) ge

genü

ber B

asel

ine

(%)

-40

-20

0

-60

Panitumumab + mFOLFOX6Bevacizumab + mFOLFOX6

Wochen

-80

-100

0 8 16 24 32 40 48 56

8074

7066

6256

5344

4133

3823

3318


8881


PEAK-Studie (RAS-WT)Veränderung von CEA im Zeitverlauf

CEA: Carcinoembryonales Antigen (Tumormarker)

-40

-20

0

-60

Woche

-80

-100

0 8 16 24 32 40 48 56


7570

6559

5750

4733

3422

2815

1810

8377


Mitt

lere

Ver

ände

rung

(95

% K

I) ge

genü

ber B

asel

ine

(%)


PEAK-Studie (RAS-WT)Wirksamkeitsdaten und Objektives Ansprechen

RAS-WT, KRAS & NRAS Exons 2/3/4-WT; ORR und PFS basierend auf primärer Analyse; OS basierend auf Analyse mit längerer Nachbeobachtung

Pmab, Panitumumab; Bev, BevacizumabSchwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.

RAS-WildtypPanitumumab +

mFOLFOX6(n = 88)

Bevacizumab +mFOLFOX6

(n = 82)Medianes PFS, Monate(95% KI)

13,0(10,9–15,1)

9,5(9,0–12,7)

Hazard Ratio(95% KI)

0,65(0,44–0,96)

p = 0,029

Medianes OS, Monate(95% KI)

41,3 (28,8–41,3)

28,9(23,9–31,3)

Hazard Ratio(95% KI)

0,63(0,39–1,02)

p = 0,058

ORR, %(95% KI)

64(53–74)

61(49–71)

PEAK-Studie (RAS-WT)Zusammenfassung der UE

Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.Analyse der längeren Nachbeobachtung

RAS-WT, KRAS & NRAS-WT Exons 2/3/4; UE: unerwünschte Ereignisse; Pmab, Panitumumab; Bev, Bevacizumab

Unerwünschte Ereignisse, n (%)

RAS-WT KRAS (Exon 2)-WT /

andere RAS-MT Pmab +

mFOLFOX6(n = 86)

Bev + mFOLFOX6

(n = 80)

Pmab + mFOLFOX6

(n = 24)

Bev + mFOLFOX6

(n = 27)Patienten mit einem unerwünschten Ereignis 86 (100) 80 (100) 24 (100) 27 (100)

Höchster Grad 3 60 (70) 43 (54) 13 (54) 16 (59)

Höchster Grad 4 17 (20) 15 (19) 7 (29) 8 (30)

Höchster Grad 5 4 (5) 7 (9) 1 (4) 1 (4)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 37 (43) 31 (39) 9 (38) 13 (48)

Zum endgültigen Absetzen eines der Studienmedikamente führend

21 (24) 23 (29) 9 (38) 7 (26)

PEAK-Studie (RAS-WT)UE mit ≥ 5% Unterschied in den Behandlungs-armen

Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7.

Unerwünschte Ereignisse, n (%)

Panitumumab + mFOLFOX6(n = 86)

Bevacizumab + mFOLFOX6(n = 80)

Alle Grade Grad 3−4 Alle Grade Grad 3−4Haut† 99 34 45 1Übelkeit/Brechreiz 58 1 63 0Hypomagnesiämie 45 8 6 0Verminderter Appetit 47 6 33 0Müdigkeit/Erschöpfung 41 12 51 10Entzündung der Schleimhäute 34 7 16 3Stomatitis 43 7 24 0Hypokaliämie 26 8 13 8Thrombozytopenie 26 1 8 0Gewichtsverlust 24 2 10 1Paronychie 21 2 0 0Fieber/Pyrexie 15 0 23 0Dehydrierung 16 6 6 1Konjunktivitis 14 0 4 0Dysästhesie 13 0 15 3Hypokalzämie 10 1 5 0Cheilitis 7 0 0 0Hypertonie 2 0 28 8Schmerzen im Mund-Rachen-Raum 5 0 11 0Rhinorrhoe 1 0 9 0

PEAK-Studie (RAS-WT)Schlussfolgerungen1

• Klinischer Benefit durch früheres, längeres und tieferes Tumoransprechen im Panitumumab-Arm im Vergleich zum Bevacizumab-Arm trotz vergleichbarer ORR-Werte– ETS ≥ 30 % oder ≥ 20 % in Woche 8 schien mit einem verbesserten PFS

bei Patienten mit einer Erstlinientherapie für mCRC assoziiert zu sein– Panitumumab-Arm:

• mehr Patienten mit ETS ≥ 30 % in Woche 8• größere Abnahme von CEA (Trend)

• Beitrag zum besseren Verständnis der PFS- und OS-Ergebnisse aus PEAK– Die FIRE-3-Studie zur Erstlinientherapie mit anti-EGFR vs. Bevacizumab

lieferte ähnliche Ergebnisse2,3

1. Rivera F et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).2. Heinemann V, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 2):ii117(Abstract O-00300);3. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 3):Abstract 445;

% Patienten

Panitumumab

% Patienten

VEGFandere

% Patienten

Bevacizumab

% Patienten

EGFRandere

Medianes OS (Monate)

41,3

28,9

Erstlinientherapie Zweitlinientherapie

Strategie:Panitumumab zuerst

Strategie:Bevacizumab zuerst

Basierend auf Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014; doi:10.1200/JCO.2013.53.2473; Phase-2 Studie *Stratifiziertes Cox-Pproportional-Hazards-Modell; Keine formale Hypothesentestung;

40%

37%

∆ 12,4Monate

HR* = 0,63 p = 0,06

100%

100%

RAS-WT mCRC

PEAK-Studie (RAS-WT): Relevanz der Therapie-sequenz - Anti-EGFR-Erstlinientherapie

PLANET:

Randomisierte Phase 2-Studie mit Panitumumab + FOLFIRI vs. Panitumumab + FOLFOX als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT und LLD

mCRC, LLD(n = 77)

Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) +

FOLFOX4 (Q2W)

Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) +

FOLFIRI (Q2W)

R

1:1

PD

PD

Oder Operation

Oder Operation

Studienendpunkte: ORR für Gesamt-Panitumu-mab + CT Behandlungs-periode (1), PFS, OS, Lebermetastasenresektion

RAS-WT

PLANET-Studie (RAS-WT) Studiendesign und Ergebnisse

Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P).

p = 0,675

Months

Ant

eil P

FS-fr

eier

Pat

ient

en (%

)

403020100

100

80

60

40

20

0

90

70

50

30

10

PFS OS

p = 0,634

MonthsAnt

eil ü

berle

bend

er P

atie

nten

(%)

403020100

100

80

60

40

20

050

90

70

50

30

10

12,8 vs 14,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI)

39,0 vs 45,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI)

ORR: P-FOLFOX vs P-FOLFIRI: 77,8 vs 73,1 %

PLANET-Studie (RAS-WT) RAS-Hotspots für Mutationen

Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). RAS-Bestimmungsrate: 83,1%

EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1

13 146


12 13 61 117 146

100%(per protocol)

0% 12,5%

1,6% 3,1% 0%

59

59

12 13 61 117 14659

12 13 61 117 14659

NRAS

KRAS

PLANET-Studie (RAS-WT) ORR

Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P).

Panitumumab+ FOLFOX4

(n = 27)

Panitumumab+ FOLFIRI

(n = 26)ORR, n (%) 77,8

(21) 73,1(19)

(95 % KI) (62,1−93,5) (56,0−90,1)

PLANET-Studie (RAS-WT)PFS und OS

Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). NA, not achieved, nicht erreicht.

p-Wert = 0,675

Monate

Ant

eil d

er P

atie

nten

ohn

e E

reig

nis

(%)

403020100

100

80

60

40

20

0

90

70

50

30

10


Panitumumab+ FOLFOX4 12,8 (6,2–22,0)

Panitumumab+ FOLFIRI 14,8 (7,1–18,7)

PFS OS

p-Wert = 0,634

MonateA

ntei

l der

Übe

rlebe

nden

(%

)

403020100

100

80

60

40

20

050

90

70

50

30

10

RAS-WT


Panitumumab+ FOLFOX4 39,0 (26,4–NA)

Panitumumab+ FOLFIRI 45,8 (32,8–51,5)

PLANET-Studie (RAS-WT)Übersicht der unerwünschten Ereignisse

Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P).Cx, Chemotherapie.

†Bei Patienten, die eine OP hatten.

UE, n (%)


(n = 27)


(n = 26)UE vom Grad 3/4 22 (81,5) 20 (76,9)

Therapiebezogene UE vom Grad 3−4 18 (66,7) 16 (61,5)

Tödlich verlaufende UE 1 (3,7) 3 (11,5)Therapiebezogene tödlich verlaufende UE 0 0

Schwerwiegende UE 6 (22,2) 7 (26,9)Mit Panitumumab und/oder Cx assoziierte schwerwiegende UE 0 0

Perioperative UE† 1 (10,0) 5 (27,8)

PLANET-Studie (RAS-WT)Übersicht der UE (Fortsetzung)

Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). †Keine therapiebezogenen UE Grad 5

UE, n (%)


(n = 27)


(n = 26)p-Wert

Therapiebezogene UE vom Grad 3−4†

Neutropenie 7 (25,9) 2 (7,7) 0,077

Konjunktivitis 1 (3,7) 1 (3,8) 0,978

Diarrhoe 3 (11,1) 1 (3,9) 0,317

Asthenie 4 (14,8) 1 (3,8) 0,172

Neuropathie 5 (18,5) 0 0,051

Verminderter Appetit 2 (7,4) 0 0,157

314-Studie:

Einarmige Phase 2-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

314-StudieStudiendesign und Ergebnisse

Panitumumab + FOLFIRI

RAS-Wildtyp (n = 69) RAS-mutiert (n = 74)

ORR (%)(95% KI)

59(46; 71)

41(30; 53)

Medianes PFS (Monate) (95% KI)

11,2(7,6; 14,8)

7,3(5,8; 7,5)

Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95% KI)

13,0(9,3; 15,7)

5,8(3,9; 7,8)

Mediane TTP (Monate) (95% KI)

13,2(7,8; 17,0)

7,3(6,1; 7,6)

Panitumumab 6 mg/kg (Q2W)+

FOLFIRI (Q2W)*

mCRC1

(n = 154) Nachbeobachtung

Köhne CH, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65−72;Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P);www.amgentrials.com, protocol ID: 20060314;ClinicalTrials.gov identifier: NCT00508404.Fachinformation Vectibix März 2015

Studienendpunkte: ORR (1º), DoR, PFS, TTP, Verträglichkeit - Retrospektive, deskriptive RAS Analyse

*Behandlung bis zu Progression, inakzeptabler Toxizität oder Rücknahme der Einwilligung Beurteilung des Ansprechens q8w bis Woche 48, danach q3m bis zur Progression

314-StudiePFS nach RAS und RAS/BRAF-Status

Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P).

RAS Status

Monate

Ant

eil e

reig

nisf

reie

r Pat

ient

en (%

)

HR = 0,37 (95% KI; 0,24–0,58)

RAS/BRAF Status

MonateA

ntei

l ere

igni

sfre

ier P

atie

nten

(%)

HR = 0,25 (95% KI; 0,15–0,41)

Median (95% KI) MonateRAS/BRAF-WT(n=60)

13,2 (8,9-17,0)

RAS/BRAF-MT(n=83) 6,9 (5,6-7,3)

Median (95% KI) MonateRAS-WT (n=69) 11,2 (7,6-14,8)

RAS-MT (n=74) 7,3 (5,8-7,5)

314-StudieRAS-Hotspots für Mutationen

Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). RAS-Bestimmungsrate: 93%


13 146


1213 61 117 146

38,3% 3,4% 2,7%

2,0% 2,0% 0%

59

59

12 13 61 117 14659

12 13 61 117 14659

NRAS

KRAS

314-StudieÜbersicht der unerwünschten Ereignisse

Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P)..

UE, unerwünschtes Ereignis

Unerwünschtes Ereignis, %

Panitumumab + FOLFIRI

RAS-WT(n = 69)

RAS-MT(n = 74)

Alle UE 100 100

Höchster Grad ≥ 3 86 77

Schwerwiegende UE 58 51UE, das zum endgültigen Absetzen von Studienmedikation führte 30 24

Therapiebezogene UE 100 100

Höchster Grad ≥ 3 72 68

Schwerwiegende UE 29 24UE, das zum endgültigen Absetzen von Studienmedikation führte 23 18

Fazit und Konsequenzen für die Praxis:

Aufgrund der nach wie vor unvollständigen Datenlage zur CALGB 80405 Studie kommt es zu keiner Änderung des im August 2014 veröffentlichten Statements:

Die primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS) wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen.

Patienten mit einer RAS-Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR Therapie.

Bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primäre Einsatz eines anti-EGFR Antikörpers im Therapiekonzept berücksichtigt werden.

Mit mehrheitlichem Votum der AIO - KRK-Leitgruppe

http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html, Stand: 24.02.2015

Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie

http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html


mCRC

RAS-WT RAS-MT50% 50%

Chemotherapie +/- Anti-EGFR-Therapie

(Panitumumab)

Chemotherapie +/-Anti-VEGF-Therapie

Douillard JY et al. NEJM 2013; 369:1023-34; Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7. ; Statement der AIO KRK-Leitgruppe für die Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie; http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html; Cx: Chemotherapie

Chemotherapie +/-Anti-VEGF-Therapie

Zusammenfassung



Fachinformationen

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PMO-DEU-AMG-471-2015-April-NP

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backup

Conley BA. Taube SE, Dis Markers 2004;20:3543; Kelloff GJ. Sigman CC, Eur J Cancer 2005;41:491501; President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST): ‘Priorities for Personalized Medicine’ September 2008; Heinemann V. et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.

Fokus der Therapie auf Patienten,

die wahrscheinlich profitierenWirksamkeit

NutzenReduzierung von Therapiekosten

für Patienten, die nicht profitieren

PrädiktiveBiomarker

Vermeidung von Nebenwirkungen

bei Patienten, die nicht profitierenSicherheit

Personalisierte Medizin: Therapien entwickeln, die auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sind

Panitumumab inhibiert die EGFR-Dimerisie-rung und nachgeschaltete Signalwege

Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207−14;Freeman D, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):abstract 14536 (and poster). ©2007 Amgen Inc. Alle Rechte vorbehalten

EGFR EGFR-Homodimer

RASGTP RAS

GDPRAF

MEK

ERK

ElkMyc

JNK

Jun

JNKK

PAK

NckRac

PLCγ

PKC

PTEN

PI3K

S6K

AKT

mTOR

ProliferationAnti-ApoptoseÜberlebenAngiogeneseMetastasierung

Fos

EGF

TGF-α Panitumumab

EGFR

RAS-Signalwege:unterschiedliche Effekte von KRAS und NRAS

Nach Schubbert S. et al. Nat Rev Cancer 2007; 7:295-308; Wolfman JC. et al. Mol Cell Biol 2002; 22:1589-606. ©2007 Amgen Inc, Alle Rechte vorbehalten

KRASGDP

NRASGTP

ÜberlebenProliferation

SOS1

GAPGRB2

SHC SHp2

Gab

NRASGDP

KRASGTP

EGFR-Homodimer

NF1

Andere Signalwege

RAS-Proteine sind prädiktive Biomarker für monoklonale anti-EGFR-Antikörper

1. Schubbert S, et al. Nat Rev Cancer 2007;7:295–308; 2. Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:984–90;3. Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207–14; 4 Custodio A, Feliu J. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85:45–81.

Beispiele für Signalwege,vereinfacht für illustrative Zwecke.

RASGDP

RASGTP

EGFR-Dimer

EGF

P P

EGFR-Signalweg via RAS

Effektor-Signalweg von RAS

z. B. Tumorproliferation

RAS-MT

Panitumumab

RASGTP

Konstitutive Aktivierung

Tumorproliferation

Hemmung des Signalwegs

RAS-WT

RASGDP

RASGTP

Panitumumab

Hemmung des EGFR-Signalwegs durch Panitumumab

Hemmung der Tumorproliferation

Basierend auf Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.MT KRAS (Exon 3) (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146);

MT NRAS (Exon 2) (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146)

RAS-Analyse

MT

WT

KRAS-MT (Exons 3, 4)

NRAS-MT (Exons 2, 3, 4)

KRAS (Exon 2)

~ 40% ~60% ~ 50% ~50%

Prävalenz von RAS-Mutationen am Beispiel der RAS-Analyse der PRIME-Studie

• Ringversuche (QuiP) KRAS Exon 2-4; NRAS Exon 2-4 Bearbeitungszeit rund10 Tage Aktuell: > 80 zertifizierte Zentren 3 Ringversuche gelaufen, 4. Ringversuch

April 2015

• RAS-Testung ist Voraussetzung für die

personalisierte Therapie

• Methodik offen (Sanger, Pyro, NGS)

Finden Sie eine zertifizierte Pathologie in Ihrer Nähe unter: http://www.dgp-berlin.de/index.php/menu-ringversuche/listen-der-quip-zertifizierten-institute

RAS-Testung für die personalisierte Therapie: einfach, schnell, überall

http://www.dgp-berlin.de/index.php/menu-ringversuche/listen-der-quip-zertifizierten-institute

http://www.dgp-berlin.de/index.php/menu-ringversuche/listen-der-quip-zertifizierten-institute

PRIME:

Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFOX4 vs. FOLFOX4 alleine als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

PRIME-StudieFOLFOX4 ± Panitumumab in der Erstlinien-therapie des mCRC

mCRC(n = 1183) R

1:1

• Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Verträglichkeitsprofil, HRQoL• Der RAS-Status wurde prospektiv analysiert

Tumorbeurteilung alle 8 Wochen

FOLFOX4 (Q2W) +Panitumumab 6 mg/kg

(Q2W)

FOLFOX4 (Q2W)

Lang

zeitb

eoba

chtu

ng

Ther

apie

ende

www.amgentrials.com; Prüfplan-ID: 20050203; Identifikator auf ClinicalTrials.gov: NCT00364013.HRQoL, health-related quality of life (Gesundheitsbezogene Lebensqualität)

Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697−705;

Biomarker-Analyse der PRIME-StudieBRAF-Hotspots für Mutationen

Based on Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34;Oliner KS, et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 3):abstract 2275 (and poster).

†Es wurden nur WT KRAS (Exon 2) Tumoren auf BRAF getestet. 619 von 641 (97%) der WT KRAS (Exon 2) Tumoren lieferten BRAF-Resultate.

• Gesamt-BRAF-Bestimmungsrate: 52%†

EXON 15 EXON 16EXON 1

6009%

600

BRAF


13 146


12 13 61 117 146

40% 5% 6%

3% 4% 0%

59

59

12 13 61 117 14659

12 13 61 117 14659

NRAS

KRAS

PRIME-Studie (RAS-WT)ORR

Vectibix EPAR Assessment report, 2013; EMA/CHMP/367675/2013; Primäre Analyse*mittels zentraler radiologischer Beurteilung;

RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4

RAS-WTPanitumumab +

FOLFOX4(n = 259)

FOLFOX4(n = 253)

Objektive Ansprechrate*

Komplettes oder partielles Ansprechen, n (%) (95%-KI)

149 (59)(52–65)

114 (46)(40–53)

Adjustierte Odds Ratio(95%-KI)

1,63 (1,13–2,38)p = 0,009

PRIME-Studie (RAS-WT)PFS und OS

Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.

Patienten mit RAS-Mutation und Panitumumab+FOLFOX Behandlung hatten

• ein verkürztes PFS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,31 (95%-KI: 1,07–1,60); p = 0,008).

• ein verkürztes OS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,25 (95%-KI: 1,02–1,55); p = 0,034).

PFS (RAS-WT)

Ereignissen (%)

Median (95%-KI) Monate

Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259)

156 (60) 10,1 (9,3–12,0)

FOLFOX4 (n = 253) 170 (67) 7,9 (7,2–9,3)

HR = 0,72 (95%-KI, 0,58–0,90) p = 0,004

0 242 6 10 14 18 224 8 12 16 20

Ant

eil e

reig

nisf

reie

r Pat

ient

en (%

)

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

Monate0 364 8 12 16 20

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

24 28 32

Ereignissen (%)

Median (95%-KI) Monate

Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259)

128 (49) 26,0 (21,7–30,4)

FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20,2 (17,7–23,1)

HR = 0,78 (95%-KI, 0,62–0,99) p = 0,043

Ant

eil ü

berle

bend

er P

atie

nten

(%)

Monate

OS (RAS-WT)

- anti-VEGF (anti-vascular endothelial growth factor): keine Anti-VEGF basierte Therapie; + anti-VEGF: Anti-VEGF basierte Therapie;Zweitlinientherapie war nicht im Prüfprotokoll vorgeschrieben und wurde nach Einschätzung des Prüfarztes gegeben. Patienten wurden nicht in die Zweitlinientherapie randomisiert. Patienten, die eine Anti-VEGF-basierte Zweitlinientherapie nicht tolerierten wurden nicht in Betracht gezogen.

ErstlinientherapiePanitumumab

+ FOLFOX4 (n = 169) FOLFOX4 (n = 177)

Zweitlinientherapie- anti-VEGF

(n = 114)+ anti-VEGF

(n = 55)- anti-VEGF

(n = 132)+ anti-VEGF

(n = 45)Chemotherapie-Regime, n (%)

Irinotecan-basiert 72 (63) 33 (60) 90 (68) 34 (76)

Oxaliplatin-basiert 10 (9) 3 (5) 11 (8) 1 (2)

Beides 17 (15) 17 (31) 16 (12) 10 (22)

Unbekannt 15 (13) 2 (4) 15 (11) 0 (0)

Explorative Subgruppenanalyse: Untersuchung des Gesamtüberlebens (OS) bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp, die entweder als Zweitlinientherapie eine Anti-VEGF-basierte Therapie oder keine Anti-VEGF-basierte Therapie erhalten hatten.

Peeters M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):Abstract MC13-0024 (und Poster);

PRIME-Studie (RAS-WT)Einfluss einer Anti-VEGF basierten Zweitlinen-therapie auf das OS

PRIME-Studie (RAS-WT)Einfluss einer Anti-VEGF basierten Zweitlinen-therapie auf das OS

Peeters M et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 4):abstract MC13-0024 (und Poster). RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4.

Ereignissen (%)

Median, Monate(95%-KI)

Panitumumab + FOLFOX4 (n = 55) 39 (71) 40 FOLFOX4 (n = 45) 41 (91) 36,2

Ereignissen (%)

Median, Monate(95%-KI)

Panitumumab + FOLFOX4 (n = 114) 91 (80) 26

FOLFOX4 (n = 132) 117 (87) 20,6

PRIME-Studie (RAS-WT)PFS und OS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8 (post hoc-Analyse)

Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 4):abstract PD-0024 (and poster).

ETS, early tumour shrinkage.RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4

(umfasst 7 Patienten mit Mutationen im KRAS/NRAS-Codon 59).

ETS

Panitumumab+ FOLFOX4 FOLFOX4

< 30% ≥ 30% < 30% ≥ 30%(n = 92; 41%) (n = 132; 59%) (n = 139; 63%) (n = 83; 37%)

p-Wert p < 0,0001

Medianes PFS, Monate 9,3 14,8 7,0 10,9

HR (95% KI) p-Wert

0,53(0,40–0,72)p < 0,0001

0,62(0,46–0,83)p = 0,0014

Medianes OS, Monate 18,9 33,1 16,0 30,7

HR (95% KI) p-Wert

0,42(0,30–0,58)p < 0,0001

0,46(0,33–0,65)p < 0,0001

PRIME-Studie: KRAS (Exon 2)-AnalyseTherapiebezogene UE Grad 3/4

Douillard JY. et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705; Primäranalyse KRAS-WT, KRAS-Wildtyp in den Codons 12/13; UE: unerwünschte Ereignisse

KRAS (Exon 2)-WT KRAS (Exon 2)-MT

UE1 nach MedDRA, %

Panitumumab + FOLFOX4

(n = 322)FOLFOX4(n = 327)

Panitumumab + FOLFOX4(n = 217)

FOLFOX4(n = 218)

Patienten mit mind. einem UE 84 69 80 73Neutropenie 42 41 37 47Hauttoxizität 36 2 30 1Diarrhoe 18 9 20 10Neurologische Toxizitäten 16 16 17 17Hypokaliämie 10 5 9 4Fatigue 9 3 7 5Mukositis2,3 9 <1 6 3Hypomagnesiämie 6 <1 6 <1Paronychie3 3 0 2 0Lungenembolie 3 2 3 4Febrile Neutropenie4 2 2 3 3Infusionsreaktion (Panitumumab)3 <1 - 0 -

Fatale unerwünschte Ereignisse5, % 5 6 8 31Umfasst alle Ereignisse unabhängig vom Zusammenhang mit der Therapie; 2Ergebnisse basieren auf folgender präspezifizierter Liste von bevorzugten Begriffen: Stomatitis, Schleimhautentzündung, aphthöse Stomatitis, Mundgeschwür, Schleimhauttrockenheit und Schleimhautulzeration; 3Kein Grad 4; 4Im Panitumumab-Arm trat 1 febrile Neutropenie Grad 5 auf (KRAS(Exon 2)-MT-Gruppe); 5Umfasst Fälle, in denen als primäre Todesursache Tumorprogression berichtet wurde; 2 davon standen in Zusammenhang mit Panitumumab: Pneumonie und Pneumonitis

181-Studie:

Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI vs. FOLFIRI alleine als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT

1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster);www.amgentrials.com, protocol ID: 20050181; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00339183.

*Primäre Analyse.RAS-Bestimmungsrate: 85%;

RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4.

• Primärer Endpunkt: PFS and OS• Prospektive-retrospektive RAS-Analyse

mCRC1

(n = 1.186) R

1:1

FOLFIRI (Q2W) +Panitumumab 6 mg/kg

(Q2W)

FOLFIRI (Q2W)

RAS-WT1

Panitumumab + FOLFIRI(n = 208)

FOLFIRI(n = 213)

Medianes PFS, Monate* 6,4 4,6

HR (95% KI) p-Wert

0,70(0,54–0,91)

0,007

Medianes OS, Monate* 16,2 13,9

HR (95% KI) p-Wert

0,81(0,63–1,03)

0,08

ORR, %*(95% KI)

41(34−48)(n = 204)

10(6−15)

(n = 207)

181-StudieFOLFIRI Panitumumab bei Patienten mit mCRC

Zweitlinie

181-Studie Prozentuale Veränderung der Tumorlast

Mitt

lere

Ver

ände

rung

geg

enüb

erB

asel

ine

(%)

-40

-30

-20

-10

0

-50

-60

-70

Panitumumab+ FOLFIRIFOLFIRI

Anzahl der Wochen mit Messungen

-80

0 8 16 24 32 40 48 56

200202

178178

142125

11188

7753

6233

4220

2712

Panitumumab + FOLFIRIFOLFIRI

Gezeigt werden Daten des Tumors von jedem vereinbarten Termin; die Progression der Erkrankung wurde verfolgt, Patienten wurden nur bezüglich des Überlebens beobachtet, weitere CT-Bilder wurden nicht gemacht; †Schließt nur Patienten mit beurteilbarem objektivem Ansprechen und mit Daten zur Tumorschrumpfung zu Beginn der Behandlung ein.Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187 (Poster 546P).

Summe aller Zielläsionen†

181-Studie (RAS-WT)PFS (Primäranalyse)

Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%;


Ereignissen (%)

Median (95% KI) Monate

Panitumumab + FOLFIRI (n = 204)

117 (57) 6,4 (5,5–7,4)

FOLFIRI (n = 211) 138 (65) 4,4 (3,7–5,5)

Monate

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10Ant

eil p

rogr

essi

onsf

reie

r Pat

ient

en (%

)

0

0 4

RAS-WT

8 12 16 18141062

HR = 0,70 (95% KI, 0,54-0,90)p = 0,006

0 1 3 6 8 9 0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

181-StudiePFS (Primäranalyse)

Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4

WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

0 131 2 3 4 9 105 8

HR = 0,89 (95% KI, 0,56–1,41)p = 0,63

11 14 15

HR = 0,86 (95% KI, 0,71–1,05)p = 0,14

Ant

eil e

reig

nisf

reie

r Pat

ient

en (%

)

Ant

eil e

reig

nisf

reie

r Pat

ient

en (%

)

Monate Monate

RAS-MT

11 2 4 5 7 10 12 13 16 176 7 12

Ereignissen (%)



199 (67) 4,8 (3,7–5,5)

FOLFIRI (n = 294) 201 (68) 4,0 (3,6–5,5)

Ereignissen (%)



37 (61) 3,7 (2,3–5,8)

FOLFIRI (n = 46) 40 (87) 3,7 (2,8–5,1)

181-Studie (RAS-WT)OS (Primäranalyse)

Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%;


20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

220 3082 4 6 10 12 14 18 20 24 26 28 32 3416 0

Monate

Ant

eil ü

berle

bend

er P

atie

nten

(%)

RAS-WT Ereignissen (%)



127 (62) 16,2 (14,5–19,7)

FOLFIRI (n = 211) 141 (67) 13,9 (11,9–16,1)

HR = 0,80 (95% KI, 0,63–1,02)p = 0,08

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

181-StudieOS (Primäranalyse)

Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4

WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

0 322 4 6 8 18 2010 16

HR = 0,83 (95% KI, 0,53–1,29)p = 0,40

HR = 0,91 (95% KI, 0,76–1.10)p = 0,34

Ant

eil ü

berle

bend

er P

atie

nten

(%)

Ant

eil ü

berle

bend

er P

atie

nten

(%)

Monate Monate

RAS-MT

2212 14 24 26 28 30 0 322 4 6 8 18 2010 16 2212 14 24 26 28 30

Ereignissen (%)



224 (75) 11,8 (10,4–13,1)

FOLFIRI (n = 294) 231 (79) 11,1 (10,2–12,4)

Ereignissen (%)



43 (70) 11,3 (8,3–13,1)

FOLFIRI (n = 46) 38 (83) 9,2 (7,0–12,9)

181-Studie (RAS-WT)PFS und OS (Primäranalyse)

1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4706-13;2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS-WT, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4

WT KRAS Exon 21 RAS-WT2


FOLFIRI(n = 294)


FOLFIRI(n = 211)


HR (p-Wert)

0,73(p = 0,004)

0,695(p = 0,006)

Medianes OS, Monate

14,5 12,5 16,2 13,9

HR (p-Wert)

0,85(p = 0,12)

0,803(p = 0,08)

ORR, % (95% KI)

35(30–41)

(n = 297)

10(7–14)

(n = 285)

41(32–48)

(n = 200)

10(6–15)

(n = 205)

181-Studie (RAS-MT)PFS und OS (Primäranalyse)

1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4706-13;2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation).

*NE, nicht ermittelt;RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4

KRAS-MT (Exon 2)1 RAS2-MTPanitumumab +

FOLFIRI(n = 238)

FOLFIRI(n = 248)


FOLFIRI(n = 294)


HR (p-Wert)

0,85(p = 0,14)

0,861(p = 0,14)

Medianes OS, Monate

11,8 11,1 11,8 11,1

HR (p-Wert)

0,94(p = *NE)

0,914(p = 0,34)

ORR, % (95% KI)

13(9–18)

(n = 232)

14(10–19)

(n = 237)

15(11–20)

(n = 292)

13(9–17)

(n = 282)

181-Studie (RAS-WT)PFS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8

NB, nicht beurteilbar.

Panitumumab + FOLFIRI (n = 208) FOLFIRI alleine (n = 213)

Tumorschrumpfung in Woche 8, %

< 30 ≥ 30 < 30 ≥ 30

n (%) 114 (63) 67 (37) 168 (93) 12 (7)

Medianes PFS, Monate (95 % KI) 6,9 (5,4–8,0) 8,6 (7,3–11,3) 5,5 (3,9–6,7) 8,0 (3,5–NB)

HR (95 % KI)p-Wert

0,66 (0,47–0,93)0,0182

0,51 (0,24–1,08)0,0797

Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187:Abstract 546P (und Poster).

Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7.ClinicalTrials.gov identifier: NCT00332163.

Q8W oder Q9W

n = 48

n = 47

ProphylaktischeHaut-Behandlung

ReaktiveHaut-Behandlung

Zeitraum zur Bewertung der HautreaktionenQW von Woche 1-7

6 Wochen, Beginn Tag -1

1:1

Metastasiertes CRC

(n=95)R

Evaluationdes Tumor-ansprechens

Follow

up

Regime zur prophylaktischen Hautbehandlung Häufigkeit

Feuchtigkeitscreme täglich

Topisches Steroid(1% Hydrocortison) täglich

Doxycyclin (100 mg) 2 x täglich

Sonnenschutz (LSF ≥15)

Vor Verlassen des Hauses

• Studienziel: Bewertung der Unterschiede zur Inzidenz spezifischer ≥Grad 2 Hautreaktionen bei prophylaktischer und reaktiver Hautbehandlung während eines 6-wöchigen Zeitraums

• Studien-Endpunkte: Hautreaktionen, Sicherheit, Wirksamkeit, Lebensqualität (QoL)

STEPP: Studie zum prophylaktischen Hautmanagement

Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7.

Reaktives HautmanagementProphylaktisches Hautmanagement

Wah

rsch

einl

ichk

eit (

%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

0 2 4 6 8Wochen

TherapieProphylaktisch (n = 48) Reaktiv (n = 47)

Patienten mit ≥ Grad 2 Hautreaktionen – n (%) 14 (29) 29 (62)Odds Ratio (95%-KI) 0,3 (0,1; 0,6) Grad 2 – n (%) 11 (23) 19 (40)Grad 3 – n (%) 3 (6) 10 (21)

Mediane Zeit bis zum ersten Ereignis - Wochen (95%-KI) NR 2,1 (2,1; 6,3)

STEPP:Auftreten von Grad ≥ 2 Hautreaktionen

• Die Inzidenz von ≥ Grad 2 Hautreaktionen während des 6-wöchigen Behandlungszeitraums war in der prophylaktisch behandelten Gruppe um mehr als 50% niedriger als in der reaktiv behandelten Gruppe

Lacouture ME, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7

STEPP: Schlussfolgerung

Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7.

Evidenzlage für Panitumumab beim mCRC(ausgewählte Studien)

1. Price TJ, et al. Lancet Oncol 2014;15:569−79; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 4. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 5. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 6. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster)

PRIME2

Erstlinie: FOLFOX + Pmab

vs FOLFOX (Phase 3)n = 1.183

ASPECCT1

Drittlinie: Cmab vs Pmab

(Phase 3)n = 999

PLANET4 Erstlinie:

FOLFOX + Pmab vs FOLFIRI

+ Pmab (Phase 2 LLD)

n = 77314-Studie5

Erstlinie:FOLFIRI + Pmab

(Phase 2, einarmig)n = 154

181-Studie6

Zweitlinie: FOLFIRI + Pmab

vs FOLFIRI (Phase 3)n = 1.186

Kombination FOLFOX Erstlinientherapie

Kombination FOLFOX Erstlinientherapie

Kombination FOLFIRI/FOLFOX Erstlinientherapie

Kombination FOLFIRI Erstlinientherapie

Biologische Plausibilität

PEAK3

Erstlinie: FOLFOX + Pmab

oder Bev(Phase 2)n = 285

Kombination mit FOLFOX

Kombination mit FOLFIRI

Kombination FOLFIRI Zweitlinientherapie

panitumumab in der erstlinientherapie beim mcrc. anwendungsgebiete panitumumab fachinformation...

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