PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA

Hipertensi terjadi sekitar 6%-10% pada seluruh kehamilan, dan kelainan hipertensi dalam kehamilan dan khususnya preeklampsia merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas pada maternal dan perinatal di negara-negara berkembang dan negara maju. Sampai saat ini, hal ini selalu dianggap bahwa kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah respon patologis. Pada negara-negara berkembang, hiper-tensi nonproteinuria yang timbul lambat pada kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan morbiditas atau mortalitas perinatal maupun penurunan berat badan lahir. Pada makalah ini kasus-kasus tersebut disebut sebagai hipertensi gestasional. Pada keadaan yang jarang, bentuk penyakit yang berat, biasanya muncul pada akhir trimester kedua atau awal trimester ketiga dan biasanya disertai dengan proteinuria bermakna, hal ini menandakan peningkatan mortalitas dan morbiditas perinatal; kasus ini disebut sebagai preeklampsia. Terminologi kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan digunakan sebagai sebutan untuk semua kelainan hipertensi, dengan atau tanpa proteinuria, yang diinduksi oleh

kehamilan.1-6

Pencegahan preeklampsia berarti langkah kedepan yang bermakna dalam perawatan prenatal. Dalam kedokteran pencegahan, terminologi umum “pencegahan” dapat memiliki tiga konotasi yang berbeda: • Primer-mencegah terjadinya penyakit • Sekunder-memutuskan proses penyakit sebelum munculnya penyakit yang dikenal secara klinis • Tersier-mencegah komplikasi penyakit yang disebabkan oleh proses penyakit, yang hampir sama dengan

mengobati penyakit. Perawatan dirumah sakit dan istirahat baring yang ketat adalah metode yang paling sering digunakan untuk

pencegahan tersier preeklampsia. Ketentuan ini dikenalkan oleh Hamlin pada tahun 1952 sebagai bagian dari rencana (diet tinggi protein /rendah garam dan tirah baring total) yang bertujuan untuk mengurangi kejadian preeklampsia berat dan meniadakan eklampsia. Protokol Hamlin tidak menunjukkan secara spesifik peningkatan luaran perinatal. Pada penelitian Hamlin yang sebenarnya, adanya ketentuan ini dihubungkan dengan penurunan secara bermakna angka komplikasi yang serius yang dihubungkan dengan preeklampsia dan insiden eklampsia, dan

secara konsekuen diadopsi oleh yang lain.7

Crowther dan Chalmers memberikan tinjauan literatur tentang efek perawatan dan tirah baring. Mereka menyimpulkan bahwa perawatan bagi wanita dengan hipertensi nonproteinuria dapat menurunkan insiden hipertensi berat (tekanan darah diastolik > 110 mmHg). Tirah baring juga nampaknya berhubungan dengan diuresis dan resolusi edema, tapi efek terhadap perkembangan proteinuria tidak tetap; tidak ada bukti yang dicatat tentang

efek yang menguntungkan terhadap dampak perinatal.8

Kesimpulan : alasan utama untuk perawatan wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah suatu kebutuhan untuk evaluasi yang cermat dan mengunjungi ibu sesering mungkin dan pengawasan janin untuk mendeteksi adanya perburukan yang terjadi secepat mungkin. Apakah perawatan dihubungkan dengan tirah baring yang ketat, tidak begitu jelas. Pasien dengan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dapat dirawat dirumah sakit untuk eva-luasi awal terhadap kondisi maternal dan fetal. Penatalaksanaan dengan rawat jalan dapat dipertimbangkan pada kelompok pasien yang diseleksi dengan bentuk penyakit yang jelas ter-lihat ringan dan stabil. Penatalaksanaan rawat jalan dapat menjadi pengganti perawatan hanya jika hal ini mencakup monitor tekanan darah bersama dengan instruksi pasien, pengurangan aktivitas, pengukuran proteinuria dengan dipstick

urin, dan memonitor janin.8

Menyusul paragraf pendek tentang pencegahan primer preeklampsia, makalah ini memfokuskan pada pencegahan sekunder.

PENCEGAHAN PRIMER Modus operandi yang paling baik untuk mengatasi penyakit pada manusia, pencegahan primer, diperoleh hanya jika mekanisme etiologi penyakit dipahami dan jika hal ini mungkin untuk menghindari atau memanipulasi determinan yang terlibat dalam etiologi penyakit tersebut. 48

Invasi sitotrofoblas endovaskuler dalam arteri-arteri spiralis dan disfungsi sel endotel adalah dua kunci utama dalam patofisiologi preeklampsia. Walau demikian, karena penyebab kedua kunci utama ini masih tidak diketahui, satu-satunya cara untuk mencegah preeklampsia adalah dengan mencegah kehamilan. Dekker dan Van Geijn memberikan tinjauan, dalam beberapa perincian, penjelasan untuk pencegahan primer preeklampsia dalam dekade

yang akan datang, dihubungkan dengan tiga hipotesis utama tentang etiologi preeklampsia:9,10,12,13,14

1. Hipotesis iskemia plasenta : berdasarkan hipotesis ini, iskemik plasenta menghasilkan peningkatan pelepasan membran - membran mikrovilli sinsitiotrofoblas, yang dapat menjadi penyebab disfungsi sel endotel.

2. Hipotesis maladaptasi imun : berdasarkan hipotesis ini, mekanisme imun terlibat dalam patogenesis preeklampsia. Maladaptasi imun memberikan penjelasan yang menarik tentang gangguan invasi trofoblas endovaskuler, dan aktivasi abnormal sel-sel limfoid desidua dapat menjelaskan peningkatan kadar spesies radikal bebas, neutrofil elastase dan sitokin, seperti tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin-1 (IL-1), yang telah ditemukan berada pada preeklampsia.

3. Preeklampsia sebagai penyakit genetik: preeklampsia berat dan eklampsia memiliki tendesi familial. Perkembangan preeklampsia-eklampsia boleh jadi didasarkan pada gen resesif tunggal atau gen dominan dengan incomplete penetrance. Penetrance mungkin tergantung pada genotip janin. Keterkaitan multifaktorial merupakan kemungkinan lainnya. Untuk sesaat, tidak ada terapi yang mungkin untuk mencegah iskemi plasenta dan gen preeklampsia, jika hal

tersebut ada, belum ditemukan. Potensi terapi imunoterapi dalam pencegahan preeklampsia sebenarnya masih kon-troversial. Bagaimanapun, studi epidemiologi dengan kuat mendukung bahwa paparan terhadap sperma memberikan paling sedikit separuh perlindungan melawan perkembangan preeklampsia. Kesimpulan berasal dari penelitian-penelitian ini, meskipun tidak secara langsung digunakan dalam penerapan praktek sehari-hari, mungkin memiliki konsekuensi praktis untuk dokter-dokter praktek, sekalipun etiologi pasti dari preeklampsia masih belum

dapat dipecahkan:15,20

1. Berdasarkan konsep primipaterniti, wanita multipara dengan pasangan baru sebaiknya pendekatan yang diberikan adalah sebagai wanita primigravida.

2. Inseminasi donor artifisial dan donor oosit dihubungkan dengan peningkatan risiko perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan.

3. Periode yang lebih atau kurang memanjang dari paparan sperma memberikan proteksi parsial melawan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan. Saat ini, semua wanita dengan berubah-ubah pasangan sangat perlu dinasehati untuk menggunakan kondom untuk mencegah penyakit menular seksual. Bagaimanapun, periode yang pasti dari paparan sperma dalam hubungan yang stabil, ketika pasangan bertujuan untuk hamil, dihubungkan dengan proteksi parsial mela-wan preeklampsia.

Mengurangi produksi spesies radikal bebas adalah pendekatan yang menarik, tetapi inhibitor spesifik dan poten dari produksi radikal bebas oksigen belum tersedia, efek yang menguntungkan dari aspirin dosis rendah, jika mungkin, paling sedikit secara parsial, berhubungan dengan efeknya pada produksi lipid peroksida plasenta. Peningkatan kadar pemakan spesies radikal bebas mungkin dapat lebih dicapai daripada menghambat produksi spesies radikal bebas. Bagaimanapun, antioksidan bukanlah tanpa risiko. Banyak fungsi homeostasis tergantung padanya; dan anti-

oksidan tertentu dalam bentuk spesifik mungkin berperan sebagai prooksidan.22 Tidak ada bukti langsung tentang

antioksidan menjadi yang paling tepat.21

Pemberian N-acetylcysteine, sebagai prekursor glutation, mungkin di masa mendatang menjadi pendekatan yang menarik dalam hal ini. Glutation peroksidase adalah cytosolic antioxidant peroxide-removing enzyme yang sangat penting dalam melindungi proses dalam mitokondria melawan sitokin dan radikal-radikal bebas. Glutation endogen sangat penting dalam perlindungan jaringan dari luka setelah iskemia reperfusi. Glutation peroksidase dan fosfolipid hidroperoksida glutation peroksidase yang berhubungan dekat, keduanya adalah enzim-enzim yang

tergantung selenium (selenium dependent en-zyme).10

Hal menarik yang mendukung pentingnya keseimbangan antara oksigen radikal bebas dan pemakai berasal dari wanita yang menderita sebagai akibat kekurangan geokemikal dari selenium di propinsi Heilong Jiang, China. Defisiensi selenium dapat menyebabkan berkurangnya konsentrasi enzim-enzim yang mengandung selenium seperti

glutation peroksidase. Pada wilayah ini di China, ada insiden preeklampsia yang tinggi.23

49

Ketidakseimbangan oksidatif pada preeklampsia kemungkinan berhubungan erat dengan aktivitas sitokin, khususnya TNF. Kadar bioaktif TNF-α meningkat pada preeklampsia. Antioksidan secara selektif menghambat pelepasan TNF karena dapat mengontrol status reduksi oksidasi dari glutation, yang merupakan hal yang sangat penting sebagai modulator endogen dari produksi TNF. Mitokondria adalah target utama dari serangan radikal bebas oksigen. Dalam mitokondria, TNF menumbangkan bagian aliran elektron untuk melepaskan radikal bebas oksigen dan lipid peroksida. Jika hal ini tidak dihilangkan dengan reduksi yang efisien berikutnya dari glutation teroksidasi, efek toksik yang serius terjadi karena bertahannya lipid peroksida toksik, glutation teroksidasi, dan

tentunya produksi lebih lanjut dari TNF.13,24

Dalam penelitian morfologi, efek intraseluler yang dapat dideteksi pertama kali dari TNF adalah pembengkakan dan malfungsi dari mitokondria. Shanklin dan Sibai menunjukkan bahwa preeklampsia berhubungan dengan kerusakan mitokondria yang meluas yang sama dengan kerusakan mitokondria yang diinduksi

oleh radikal bebas oksigen.25,26

Stark24 menunjukkan fakta-fakta bahwa preeklampsia mungkin disebabkan oleh genetik TNF mediated mitokondrial dysfunction. N-acetylcysteine adalah prekursor glutation yang dikenal baik. Sehingga, penggunaan N-acetylcysteine merupakan pilihan yang menarik karena mungkin melindungi sel-sel endothelial dan mitokondrianya

dari toksisitas TNF-α.24

PENCEGAHAN SEKUNDER Pencegahan sekunder, yang menunjukkan pemutusan proses penyakit sebelum munculnya penyakit yang dikenal secara klinis adalah fokus dari bab ini. Pencegahan sekunder terhadap penyakit hanya mungkin jika tiga hal mendasar yang diperlukan dibawah ini dijumpai: • Pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi • Tersedianya metode deteksi dini • Bermaksud mengintervensi dan mengoreksi perubahan patofisiologi

Tersedianya Metode Deteksi Dini Tanda dan gejala preeklampsia secara umum tampak jelas pada stadium yang relatif lanjut pada kehanilan, biasanya pada trimester ketiga. Walaupun demikian, kelainan dihasilkan dari interaksi abnormal antara ibu dan adanya trofoblas endovaskuler yang lebih dini pada kehamilan. Untuk alasan tersebut, hal ini masuk akal untuk menemukan indikator yang lebih dini untuk kelainan ini; tentu saja tes-tes yang banyak telah diusulkan, khususnya selama dua dekade terakhir, dengan maksud sebagai prediksi perkembangan lebih lanjut dari penyakit. Diskusi yang terperinci tentang metode yang digunakan untuk deteksi dini preeklampsia tidak terdapat dalam bab ini; lihat tinjauan secara rinci di tempat lain. Bagian ini secara singkat mendiskusikan metode-metode tersebut untuk deteksi

dini preeklampsia saat ini tersedia atau dapat dikerjakan di rumah sakit-rumah sakit di negara-negara maju.27-29

PENILAIAN KLINIK Tekanan darah. Hipertensi adalah tanda yang paling sering dan potensial sebagai manifestasi klinis yang paling berbahaya pada kelainan hipertensi yang diinduksi oleh kehamilan. Peningkatan tekanan darah pada kelainan ini disebabkan oleh peningkatan resistensi perifer sistemik dan merupakan ciri-ciri penyakit yang cukup dini. Pengukuran tekanan darah atau MAP pada trimester kedua tidak berguna untuk diagnosa dini preeklampsia. Jika terjadi peningkatan tekanan darah diastolik, atau MAP trimester kedua bisa berarti apapun, ini adalah hipertensi transient tapi bukan penyakit preeklampsia-eklampsia yang sebenarnya, dengan hubungannya terhadap morbiditas dan mortalitas perinatal. Evaluasi perubahan peningkatan tekanan darah merupakan metode yang tidak berguna

dalam skrining wanita hamil yang rawat jalan terhadap impending eklampsia atau preeklampsia.30-32

Edema dan peningkatan berat badan. Salah satu tanda yang terlihat pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah pembengkakkan, tetapi ini bukanlah tanda yang dapat dipercaya. Edema sedang dapat ditemukan pada 60%-80% kehamilan normotensi, dan edema pedis, yang meluas ke tibia bagian bawah, adalah hal yang sering ditemukan pada wanita hamil normal. Edema mengenai 85% wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan. Tanda-tanda diagnostik dari kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan biasanya mendahului gejala.Tanda-tanda klasik yang terjadi adalah edema, peningkatan tekanan darah, dan proteinuria. Walaupun demikian, penampakkan yang lain dapat terjadi, dan edema bukanlah hal yang sangat diperlukan untuk mendiagnosis kelainan hipertensi yang disebabkan kehamilan. Peningkatan berat badan tidak dapat digunakan untuk memprediksikan perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan peningkatan berat badan yang berlebihan saja tidak 50

memberikan prognosis yang tidak baik terhadap luaran perinatal.28

Petanda Biokimia Penting untuk memperhatikan bahwa kebanyakan wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah asimptomatik. Kurangnya gejala ini, pada kenyataannya, adalah bagian yang penting dari rasionalnya kunjungan perawatan antenatal yang sering pada kehamilan lanjut. Tes-tes laboratorium telah digunakan untuk memprediksikan, diagnosis, dan memonitor progresifitas penyakit. Diagnosis “preeklampsia” seringkali didasarkan pada tes laboratorium. Asam urat. Preeklampsia hiperurisemia disebabkan oleh penurunan urat clearance oleh ginjal, dan asam urat clearance turun secara tidak proposional pada preeklampsia dibandingkan dengan kreatinin dan urea clearance. Penjelasan patofisiologi untuk penurunan yang spesifik dari urat clearance didasarkan pada pola bifasik keterlibatan ginjal dalam preeklampsia. Kerusakan fisiologi tubular, suatu ciri dini keterlibatan ginjal dalam preeklampsia, menghasilkan berkurangnya renal clearance terhadap asam urat sehingga terjadi peningkatan kadar asam urat plasma. Kemudian dalam perkembangan penyakit, saat proteinuria nampak, fungsi glomerular bersama dengan urea dan kreatinin clearance menjadi rusak.

Preeklampsia hiperurisemia sedikit banyak berhubungan dengan penurunan volume plasma dan aktifitas plasma renin. Preeklampsia hiperuresemia kemungkinan disebabkan oleh kombinasi vasokonstriksi intrarenal (peritubular) dan hipovolemia. Peningkatan kadar asam urat berhubungan dengan beratnya lesi preeklampsia pada

biopsi ginjal, derajat patologi uteroplasenta vaskuler, dan jeleknya keadaan janin.28,29,34

Hiperurisemia telah dilaporkan menjadi prediktor yang lebih baik daripada tekanan darah terhadap luaran perinatal yang tidak baik. Pada kebanyakan pasien, peningkatan kadar urat nampaknya bersamaan dengan terjadinya peningkatan tekanan darah dan terjadi sebelum perkembangan stadium proteinuria dari penyakit. Kadar

asam urat telah digunakan untuk diagnosis dini preeklampsia tapi tidak untuk hipertensi itu sendiri. 32

Secara keseluruhan, nilai asam urat dalam memprediksikan preeklampsia nampaknya terbatas. Pengukuran serial kadar asam urat (dimulai pada kadar trimester pertama) pada pasien-pasien dengan risiko tinggi (seperti hipertensi kronik) untuk perkembangan preeklampsia berguna untuk diagnosis dini preeklampsia dan identifikasi pasien-pasien hipertensi dengan peningkatan risiko untuk luaran perinatal yang tidak baik. Sebagai tambahan, asam urat mungkin digunakan sebagi indikator untuk memperkirakan beratnya penyakit dalam menyebabkan terjadinya

preeklampsia.34

Proteinuria. Adanya proteinuria bermakna adalah hal yang diperlukan untuk diagnosis klasik dari preeklampsia. Proteinuria adalah tanda lanjut dari kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan adalah refleksi dari penyakit yang lanjut. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low trombosits) syndrome dan eklampsia (didahului kejang-kejang) dapat terjadi tanpa proteinuria. Terjadinya proteinuria adalah ekspresi dari disfungsi glomelular dan biasanya bersamaan dengan penurunan kreatinin clearance. Hipertensi ditambah proteinuria berhubungan dengan peningkatan risiko kematian perinatal, dibandingkan dengan kehamilan normotensi dan hipertensi tanpa

proteinuria.6

Karena perkembangan proteinuria merupakan ciri lanjut dari penyakit, penggunaan rutin dari dipstick urin pada populasi risiko rendah normotensi hanya merupakan pengukuran yang tidak efektif terhadap peningkatan berat badan maternal. Tes mikroalbuminuria telah dicoba dengan tujuan untuk memprediksikan preeklampsia. Secara keseluruhan, tampaknya nilainya kecil dalam penggunaan teknik yang tepat untuk mendeteksi proteinuria dalam diagnosis dini preeklampsia. Tanda lainnya, seperti peningkatan tekanan darah, penurunan jumlah trombosit, dan peningkatan kadar asam urat plasma, tampaknya mendahului terjadinya mikroalbuminuria yang dapat

dideteksi.28,32

Ekskresi kalsium urin. Hipokalsiuria terjadi pada kebanyakan pasien dengan stadium lanjut dari penyakit. Preeklampsia hipokalsiuria (seperti penurunan urat clearance) adalah ekspresi dari disfungsi tubular. Sanchez-Ramos dkk mempelajari nilai kalsium urin sebagai petanda dini untuk preeklampsia pada 103 wanita nulipara. Pada 10 - 24 minggu kehamilan, pasien-pasien yang kemudian mengalami preeklampsia mengekresikan kalsium urin lebih sedikit secara bermakna daripada pasien-pasien yang tetap normotensi. Pengurangan ini terus terjadi selama kehamilan. Perbedaan insidensi (87%) preeklampsia antara wanita hamil dengan nilai ekskresi kalsium pada atau dibawah nilai ambang 195 mg/24 jam dan dengan mereka yang nilainya 51

diatas kadar tersebut (2%) adalah sangat bermakna.35

Karena fungsi tubular dirusak pada stadium lebih dini dari proses penyakit preeklampsia daripada fungsi glomerular, rasio kalsium : kreatinin urin (Uca/Ucr)

telah digunakan untuk diagnosis dini preeklampsia. Rodriguez dkk menghitung nilai rasio Uca/Ucr antara

kehamilan 24 - 34 minggu. Rasio Uca/Ucr 0.04 atau

lebih rendah dilaporkan memiliki sensitifitas 70%, spesifitas 95%, nilai duga positif 64%, dan nilai duga negatif 96% (11.4% insiden preeklampsia). Sebagai perbandingan, Hutchesson dkk serta beberapa peneliti lainnya tidak mampu menunjukkan reduksi dalam ekskresi kalsium urin pada wanita preeklampsia yang terjadi sebelum onset hipertensi dan keterlibatan ginjal. Masse dkk, menemukan tidak ada perbedaan eksresi kalsium urin antara preeklampsia dan pasien normotensi.

Secara keseluruhan, mengukur ekskresi kalsium urin tampaknya terlalu kecil atau tidak bernilai dalam

diagnosis dini atau prediksi preeklampsia.26-28,32

Human Chorionic Gonadotropin (hCG). Beberapa penelitian menemukan peningkatan kadar β-hCG pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan hal ini didukung bahwa determinasi β-hCG dapat memiliki nilai untuk diagnosis dini

preeklampsia.38,39

Hasil dari penelitian besar dipublikasikan oleh Muller dkk. Dalam program skrining prospektif trisomi 21 hCG, data dari 5776 pasien diperiksa untuk menilai hubungan antara hCG dan hipertensi yang diinduksi kehamilan (PIH = pregnancy induced hypertension; n = 234), preeklampsia (n =34), small for gestational age (SGA) neonatus (n = 236); kadar hCG (dengan median yang multipel) lebih tinggi pada tiga populasi dengan kelainan patologik. Perbedaan ini secara statistik bermakna pada pasien dengan SGA neonatus dan preeklampsia tapi tidak pada PIH. Penulis tidak menyediakan data untuk menghitung nilai duga positif, tapi data-data mereka menunjukkan bahwa dengan nilai cut-off hCG 2 median multipel, 10% populasi akan dipertimbangkan berada pada risiko dan 30% kasus preeklampsia akan diidentifikasi. Dengan nilai cut-off hCG 1 median multiple, 50% populasi dipertimbangkan berada pada risiko dan 100% kasus

preeklampsia akan diidentifikasi.40

Secara keseluruhan, kebanyakan penelitian menemukan bias yang besar dan cenderung tumpang tindih antara kadar β-hCG pada kehamilan normotensi dan hipertensi. Sehingga, nilai klinik pengukuran β-hCG untuk memprediksikan atau memantau kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan tampaknya

sangat terbatas.28

Petanda Hematologi Faktor VIII-Related Antigen/ Factor VIIIc. Rasio faktor VIII-related Antigen terhadap faktor VIIIc (rasio fVIIIrag/fVIIIc) pada orang sehat adalah 1.0 .

Peningkatan numerator pada rasio ini, fVIIIrag, berhubungan dengan pelepasan endotelial terhadap antigen ini. Beberapa penulis telah menunjukkan peningkatan dini dari rasio fVIIIrag/FVIIIc pada penyakit hipertensi yang diinduksi kehamilan dan hubungan positif antara derajat peningkatan rasio dan beratnya penyakit, derajat hiperurisemia, infark plasenta, luaran perinatal yang jelek, dan hubungan negatif yang kuat antara rasio ini dan masa hidup trombosit. Peningkatan fVIIIrag, dan oleh karena itu rasio adalah paling mudah dicatat dalam preeklampsia yang berhubungan dengan hambatan pertumbuhan janin. Pelepasan endotelial terhadap fVIIIrag tidak meningkat pada hipertensi kronik. Pengukuran fVIIIrag atau rasio fVIIIrag/fVIIIc berguna dan merupakan indikator yang lebih sensitif untuk beratnya dan derajat kerusakan sel endotelial dan meluasnya insufisiensi plasenta pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan. Rasio tersebut berhubungan dengan retardasi pertumbuhan janin dan morbiditas dan mortalitas perinatal. Dalam waktu, peningkatan fVIIIrag menjadi pararel dengan peningkatan kadar asam urat

serum dan peningkatan tekanan darah.28,41

Fibronektin. Fibronektin adalah glikoprotein permukaan sel yang utama. Bentuk yang larut dalam plasma terutama disintesis oleh sel-sel endotelial dan hepatosit. Kadar fibronektin plasma sama atau hanya sedikit meningkat pada kehamilan normal dibandingkan dengan individu yang tidak hamil. Karena wanita hamil dengan hipertensi kronik memiliki kadar fibronektin normal, peningkatan fibronektin plasma bukan merupakan konsekuensi yang sederhana dari hipertensi. Dalam menyebabkan preeklampsia, kebanyakan studi menunjukkan secara konsisten peningkatan sekitar dua sampai tiga lekukan pada kadar fibronektin plasma. Sumber yang pasti dari peningkatan kadar fibronektin tidaklah pasti; ini dapat berasal dari (1) kerusakan sel endotelial atau aktivasi dalam sirkulasi uteroplasenta atau sistemik, atau keduanya atau (2) peningkatan produksi hepatosit, atau ini dapat menjadi tanda kerusakan plasenta.

Ballegeer dkk membandingkan plasma fibronektin, plasminogen activator inhibitor (PAI-52

1), fVIIIrag, dan asam urat dan menyimpulkan bahwa fibronektin adalah prediktor preeklampsia terbaik. Evaluasi adanya peningkatan kadar fibronektin pada minggu 25 - 32 kehamilan pada diagnosis dini preeklampsia, mereka menemukan sensitifitas 96% dan spesifisitas 94%. Berdasarkan penulis ini, peningkatan plasma fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah pada rata-rata

4- 6 minggu.42

Sebelumnya, ditemukan bahwa peningkatan fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah sekitar 4 minggu pada pasien-pasien dengan hipertensi gestasional dan sekitar 12 minggu pada pasien dengan preeklampsia sebelumnya. Mengukur kadar fibronektin dapat dilakukan dengan tehnik immunokimia yang tersedia pada kebanykan rumah sakit dan mungkin menolong dalam diagnosis dini preeklampsia, khususnya tipe berat dengan onset

dini.28,32,43

Hitung Trombosit. Masa hidup trombosit lebih pendek secara bermakna pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan, khususnya ketika terjadi komplikasi retardasi pertumbuhan janin, dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi. Pada wanita preeklampsia, turunnya hitung trombosit terjadi kurang lebih bersamaan dengan peningkatan kadar asam urat, dan keduanya mendahului perkembangn proteinuria sekitar 3 minggu. Standar deviasi pada jumlah sirkulasi trombosit wanita hamil normotensi dan hipertensi menghalangi penggunaan hitung trombosit sebagai metode yang efektif untuk deteksi

dini pada wanta nulipara risiko rendah.28,41

Kadar Hemoglobin, Hematokrit, Mean Corpuscular Volume. Peningkatan kadar hemoglobin dan hematokrit abnormal (Hb/Hct) adalah prediktor yang lebih baik terhadap luaran perinatal yang jelek daripada kadar estriol atau human placental lactogen (hPL) rendah abnormal. Kadar Hb/Hct ibu yang tinggi berhubungan dengan berat badan lahir rendah dan berat plasenta rendah, peningkatan insiden prematuritas dan mortalitas perinatal, dan peningkatan resistensi vaskuler perifer, dan bentuk hipertensi maternal. Pengukuran serial Hb/Hct sangat berguna dalam memantau kehamilan dengan risiko tinggi terjadi insufisiensi uteroplasenta dan dalam memantau bentuk penyakit yang menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan atau komplikasi kehamilan oleh retardasi pertumbuhan janin, atau keduanya. Peningkatan kadar petanda hemoglobin pada trimester kedua mendahului perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan berguna sebagai prediktor. Nilai prediktif kadar

hemoglobin yang dinilai adalah rendah.32,44

Penilaian Doppler Ultrasound pada Sirkulasi Uteroplasenta Ada tidaknya perubahan fisiologi pembuluh darah uteroplasenta adalah dasar patofisiologi untuk penggunaan pemeriksaan aliran Doppler dalam

diagnosis dini preeklampsia. Peningkatan resistensi gelombang velositas aliran uteroplasenta menunjukkan hubungan dengan hasil pemeriksaan patologi placental bed dan plasenta. Perubahan vaskuler patologis ini terdapat dalam proporsi yang bermakna pada kehamilan normotensi dengan komplikasi retardasi pertumbuhan janin. Resistensi indeks = RI gelombang velositas aliran darah uteroplasental (FVWs = Flow Velocity Waveforms) menurun pada kehamilan dini sampai minggu 20-26 kehamilan dan kemudian menjadi stabil sampai aterm. Velositas aliran darah end-diastolic yang tinggi dan rasio yang rendah selama separuh akhir kehamilan menunjukkan resistensi perifer yang rendah pada uteroplasental vascular bed. Tidak ada metode standar

yang mendukung FVWs uteroplasenta.45

Pearce dan McParland mendukung bahwa kedua sisi uterus sebaiknya diperiksa dan FVWs dilaporkan sebagai berikut: 1. Resistensi rendah seragam: FVWs dari kedua sisi

uterus memiliki RI kurang dari 0.58. 2. Resistensi tinggi seragam: FVWs dari kedua sisi

uterus memliki RI lebih besar dari 0.58. 3. Bentuk resistensi campuran: satu gelombang

(bervariasi dari sisi plasenta) adalah resistensi rendah (RI<0.58); gelombang dari sisi lainnya adalah resistensi tinggi.

Ada banyak informasi tentang bentuk gelombang daripada hanya indeks FVWs. Ada tidaknya noktah adalah sangat penting dalam hal ini. Noktah diastolik dini pada FVWs uteroplasenta telah dilaporkan pada kehamilan normal sampai sekitar minggu 26 kehamilan. Pada sisi plasental uterus, hal ini jarang ditemukan

setelah kehamilan 20 minggu.45

Pada tahun 1986, Campbell dkk adalah yang pertama melaporkan penggunaan velosimetri Doppler uteroplasenta sebagai tes skrining pada kehamilan dini untuk hipertensi, retardasi pertumbuhan janin, dan asfiksia janin. Studi pertama ini memberikan hasil yang menjanjikan secara ekstrim. Nilai duga yang sempurna ditemukan pada studi ini disebabkan oleh rate

komplikasi 25 % pada kelompok studi.46

Penelitian akhir-akhir ini melaporkan dalam literatur mengenai nilai klinik evaluasi Doppler Ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta 53

menghasilkan hasil yang sangat bervariasi. Variasi-vaariasi ini mungkin berhubungan dengan perbedaan teknik yang luas sama seperti definisi yang berbeda tentang kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan., retardasi pertumbuhan janin, gawat janin, dan luaran perinatal yang jelek. Walaupun demikian, alasan utama kesimpulan yang bervariasi mengenai nila FVWs Doppler pembuluh darah uteroplasenta adalah kemungkinan peneliti menggunakan proses seleksi yang berbeda dalam membagi populasi dengan bentuk aliran Doppler uteroplasenta normal atau abnormal. Ketidaknormalan kadangkala didasarkan pada FVWs yang sangat jelek, rata-rata RI empat-sisi, atau kadangkala FVWs terbaik. Bias terjadi pada “lesi-lesi preeklampsia” dalam arteri spiralis mendukung bahwa hal ini lebih masuk akal untuk mencari bentuk aliran Doppler terjelek, dan peneliti-peneliti yang menggunakan FVWs terjelek secara konsisten melaporkan hasil yang paling baik dengan Doppler uteroplasenta dalam deteksi dini preeklampsia.

Hasil pemeriksaan Doppler ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai tes skrining untuk berbagai derajat hipertensi mengecewakan, tapi dalam deteksi dini preeklampsia berat yang berhubungan dengan luaran perinatal yang jelek, Doppler uteroplasenta telah memiliki sensitivitas yang tinggi. Keuntungan lainnya adalah relatif mudah digunakan, tidak mahal, dan tidak invasif. Penggunaan aliran Doppler dapat dilakukan pada kehamilan dini dan cocok untuk intervensi terapeutik dengan usaha untuk mengurangi insiden preeklampsia dan komplikasi-

komplikasinya.47

Hasil dari beberapa studi dengan velosimetri aliran Doppler berwarna dalam diagnosis dini preeklampsia adalah menjanjikan. Harrington dkk menemukan bahwa noktah bilateral pada kehamilan 19 - 21 minggu memiliki sensitivitas lebih dari 70% dan nilai duga positif 27%, 31.2%, dan 37.5%, secara respektif, untuk preeklampsia, Bayi-bayi SGA, dan beberapa komplikasi. Pada studi lainnya 652 wanita dengan kehamilan tunggal, Harrington dkk menunjukkan bahwa adanya noktah bilateral pada akhir trimester pertama (kehamilan 12-16 minggu) berhubungan dengan rasio odd tipikal 42 (Confidence interval 95% (CI) 5.66-312) untuk berkembang menjadi

preeklampsia kemudian dalam kehamilan.47

Oleh sebab itu, untuk sesaat tidak ada tes yang baik yang tersedia untuk memprediksikan preeklampsia. Evaluasi Doppler ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai metode skrining secara

keseluruhan dan pengukuran (serial) kadar fibronektin pada pasien-pasien risiko tinggi memungkinkan mendapatkan tes terbaik saat ini.

Intervensi dan Koreksi Perubahan Patofisiologi Saat ini, strategi-strategi bertujuan pencegahan sekunder kelainan hipertensif yang diinduksi kehamilan difokuskan pada mekanisme-mekanisme yang terlibat pada proses penyakit. Pembatasan Natrium dan Diuretik Penggunaan profilaksis pembatasan natrium atau pemakaian diuretik, atau keduanya, dalam usaha untuk mencegah kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan didasarkan pada hipotesis bahwa retensi natrium adalah faktor etiologi. Orang yang sangat antusias menunjukkan bahwa garam memainkan peranan yang penting dalam eklampsia adalah De Snoo (1877-1949), seorang ahli kandungan Belanda. Pada akhir tahun 1940-an, hal ini dianjurkan untuk mengajak wanita hamil, terutama dengan “toksemia”, untuk diet yang mengandung garam dalam jumlah normal. Meskipun banyak laporan klinik yang antusias, tidak ada bukti nyata yang pernah dihasilkan bahwa pembatasan garam membantu

mencegah hipertensi selama kehamilan.50

Sebagai kontrol, meskipun sangat kurang, studi pada lebih dari 2000 wanita, preeklampsia terjadi dua kali lebih sering pada wanita yang dianjurkan untuk makan garam lebih sedikit dibandingkan dengan wanita yang dianjurkan makan suplemen garam.Van Buul dan sekerjanya, mempelajari efek pembatasan garam jangka panjang pada hasil kehamilan pada wanita hamil nullipara yang sehat, menemukan tidak ada perbedaan dalam insiden hipertensi atau berat badan lahir. Air yang berlebihan dan retensi garam adalah ciri sekunder preeklampsia, disebabkan pergeseran kurva tekanan renal—natriuresis akibat kerusakan sel endotelial dengan diikuti vasokonstriksi dan peningkatan permeabilitas mikrovaskuler. Pembatasan natrium yang ketat menurunkan tekanan darah, kemungkinan dengan penurunan kalsium bebas intraseluler dalam sel-sel otot polos vaskuler, tetapi juga menghasilkan penurunan sirkulasi volume plasma. Secara aktual, tidak ada usaha oleh profesi kedokteran untuk melakukan pembatasan diet terhadap peningkatan berat badan (seperti dengan diet rendah kalori, rendah karbohidrat, dan rendah garam) pernah didemonstrasikan memiliki efek menguntungkan dengan harapan mencegah

preeklampsia.34,51-54

Pada tahun 1960-an, rumor dalam pembatasan diet garam sangat melemahkan hasil dari pengenalan obat-obat diuretik. Selama dekade tersebut, pemberian diuretik profilaksis diteliti 54

secara aktif. Collin dkk, menganalisa 10 studi prospektif, randomized trials terhadap pemberian terapi diuretik secara primer untuk edema atau peningkatan berat badan yang cepat, atau untuk keduanya. Analisa terhadap studi ini, melibatkan 7000 wanita, nampaknya menunjukkan adanya reduksi yang bermakna dalam insiden “preeklampsia”. Seperti yang dicatat oleh penulis-penulis ini, paling sedikit terdapat dua kesulitan utama dalam hal metodologi yang menghambat pengambilan kesimpulan yang tepat. Pertama, kriteria yang digunakan untuk diagnosis ”preeklampsia” tidak jelas atau tidak tetap. Kedua, karena diuretik dapat menyebabkan penurunan tekanan darah dan mengurangi edema, sehingga terapi yang diberikan menutupi dua tanda diagnosis dari kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan tanpa diperantarai adanya bentuk penyakit yang mendasari dan dampak

buruknya.55

Secara konsekuen, Collin dkk, menggunakan lebih banyak metode langsung dalam penilaian keuntungan yang potensial dari terapi diuretik dengan menganalisa luaran janin dan insiden preeklampsia. Angka kematian perinatal adalah 1,9 % pada kelompok kontrol dan 1,7 % pada wanita yang diterapi diuretik. Pemberian diuretik tidak memiliki pengaruh pada kejadian preeklampsia. Evaluasi lebih lanjut terhadap efek potensial obat yang negatif tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna antara subjek yang diterapi dan kontrol. Pada kelompok yang diterapi diuretik, dilaporkan beberapa kasus trombositopenia neonatal dan kuning sebagai akibat ketidakseimbangan elektrolit dan pankreatitis maternal (termasuk empat kasus fatal). Oleh karena itu, perlu pertimbangan kontraindikasi untung rugi penggunaan terapi diuretik profilaksis

selama kehamilan.55,56

Suplementasi Magnesium Penggunaan magnesium sulfat dalam pencegahan atau pengobatan kejang pada preeklampsia berat-eklampsia menghasilkan hipotesis bahwa suplementasi magnesium antepartum dapat memiliki efek yang menguntungkan dalam insiden preeklampsia. Walaupun demikian, masukkan magnesium tidak tampak mempengaruhi insiden preeklampsia atau retardasi pertumbuhan janin, dan randomisasi penelitian terkontrol dengan plasebo tidak menunjukkan adanya penurunan insiden

preeklampsia.57,58

Suplementasi Zinc Zinc adalah elemen esensial dalam metabolisme oksidatif, sintesis deoxyribonucleic acid (DNA) dan ribonucleic acid (RNA), imunokompeten, dan stabilisasi membran. Kadar zinc plasenta dan plasma telah dilaporkan menurun pada preeklampsia (tapi tidak pada wanita hamil dengan hipertensi kronik), dan kadar zinc plasma maternal telah dilaporkan berhubungan dengan berat badan lahir. Peneliti-peneliti lain menemukan tidak ada perubahan yang bermakna dalam serum dan konsentrasi zinc eritrosit pada wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan.59

Hasil dari dua percobaan suplementasi zinc untuk mencegah kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan tidaklah konsisten. Hunt dkk, melaporkan bahwa suplementasi zinc mengurangi terjadinya “hipertensi yang diinduksi kehamilan” (2.3% berbanding 15.5%) pada wanita Meksiko-Amerika. Hasil-hasil ini harus dipertimbangkan dengan hati-hati sejauh mana preeklampsia itu terlibat; wanita dengan “hipertensi yang diinduksi kehamilan” tidak seluruhnya

memiliki preeklampsia yang sebenarnya. Lebih lagi, terjadinya hipertensi tidak berhubungan dengan

konsentrasi zinc serum.60

Mahomed dkk, menemukan tidak ada perbedan yang bermakna dalam insiden kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan antara ibu yang diberikan suplementasi zinc (4.6%) dan yang diberikan plasebo (1.3%). Meski studi-studi berikutnya memberikan bukti yang jelas bahwa preeklampsia berat berhubungan dengan kadar zinc plasma yang lebih rendah, penurunan

ini mungkin hanya akibat adanya hipoalbuminemia.61

Suplementasi zinc tampaknya tidak digunakan dalam pencegahan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan karena defisiensi zinc sangat jarang sekali dalam diet wanita di negara-negara maju, suplementasi rutin sebanyak 15 mg/hari (the recommended daily allowance) tidak dianjurkan untuk saat ini. Suplementasi Protein Sampai tahun 1930-an, coraknya adalah diet protein yang ketat pada “toxemia”, dengan alasan untuk menghindari metabolik “toksin”. Sesudah tahun 1930-an, muncul hipotesis baru dimana kurangnya diet protein bertanggungjawab dalam menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan. Konsep ini tampaknya muncul dari observasi hipoproteinemia pada wanita preeklampsia. Walaupun demikian, beberapa survei menemukan tidak ada hubungan antara intake protein sehari-hari dan insiden kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan (ditunjukkan oleh Green). Studi terkontrol belum menemukan keuntungan yang pasti dari suplementasi protein dalam pencegahan

kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan. 54 55

Suplementasi Kalsium Pada tahun 1930-an, Theobald menyatakan bahwa

toksemia adalah hasil dari “insufisiensi absolut atau relatif dari beberapa substansi atau substansi dalam diet, yang terpenting adalah kalsium” (ditunjukkan oleh Green). Studi epidemiologi mendukung bahwa insiden eklampsia berbanding terbalik dengan intake kalsium

nutrisional.54,59

Walaupun demikian, kebanyakan studi-studi pada wanita hamil dengan defisiensi kalsium berasal dari negara-negara sedang berkembang, dimana nutrisi secara keseluruhan inadekuat atau defisiensi dengan presentase yang bermakna pada populasi. Juga, mayoritas pada negara-negara ini, sistem perawatan prenatal tidak optimal, dan ini dapat menjadi faktor perancu dalam analisis epidemiologi dampak intake kalsium nutrisional terhadap insiden preeklampsia.

Data dari beberapa studi memberikan data-data yang berlawanan dengan hipotesis defisiensi nutrisional, termasuk defisiensi intake kalsium, sebagai etiologi spesifik atau faktor patogenik. Tidak ada perbedaan yang konsisten dalam jumlah vitamin atau mineral antara diet wanita preeklampsia dan nonpreeklampsia yang tampak dari survei-survei tetang diet yang lebih jelas.

Thomson menemukan bahwa diet wanita dengan preeklampsia cenderung berisi lebih sedikit vitamin C dibandingkan dengan diet pada wanita normotensi atau hipertensi dan lebih pada vitamin lain dan kalsium. Sebagai tambahan, hal ini diperdebatkan bahwa insiden lebih rendah secara substansial pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dalam kehamilan kedua atau sesudahnya sulit untuk mengalami defisiensi nutrisional. Di Belanda “hunger winter” pada tahun 1944-1945, dimana intake nutrisional secara keseluruhan dan intake kalsium kurang dari minimal,

insiden eklampsia menurun.62

Pada tahun 1991, Repke menunjukkan hasil empat studi suplementasi kalsium yang ada pada saat itu. Dia menyimpulkan bahwa suplementasi kalsium menghasilkan penurunan tekanan darah, kelahiran preterm, dan preeklampsia yang bermakna. Walaupun demikian, kebanyakan studi ini terlalu kecil untuk

menggambarkan kesimpulan yang pasti, dan kebanyakan studi terfokus pada menurunkan tekanan darah dan insiden hipertensi gestasional, tidak pada

pencegahan preeklampsia yang sebenarnya.59

Pada tahun 1991, Belizian dan rekan-rekan melaporkan percobaan suplementasi kalsium terbesar. Mereka mempelajari 1194 wanita nullipara pada kehamilan minggu ke-20 pada permulaan studi. Wanita tersebut diberikan secara random 2 g/hari kalsium elemental (n = 593, kalsium karbonat) atau plasebo (n = 601). Angka kelainan hipertensi lebih rendah pada grup kalsium dibandingkan dengan grup plasebo (9.8% berbanding 14.8%; odds ratio [OR] 0.63; 95% CI 0.44-0.90). risiko kelainan hipertensi lebih rendah sepanjang masa kehamilan, khususnya setelah kehamilan minggu ke-28. Berdasarkan penulis, insiden hipertensi gestasional dan preeklampsia keduanya menurun. Insiden preeklampsia pada grup kalsium adalah 2.6%, dan pada grup plasebo 3.9%, perbedaan minor dengan 95% CI 0.35 sampai 1.25 untuk OR. Angka kematian perinatal hampir sama pada grup kalsium (n = 6), dibandingkan dengan grup plasebo (n = 7). Berat badan dan panjang badan lahir pada kedua grup adalah identik. Insiden kelahiran

preterm hampir sama.63

Dalam studi meta-analisis, Bucher dkk menunjukkan efek suplementasi kalsium selama kehamilan terhadap tekanan darah, preeklampsia, dan hasil kehamilan yang jelek. Penulis mencari MEDLINE dan EMBASE dari tahun 1966 sampai Mei 1994 dan menghubungi penulis dari percobaan-percobaan yang tepat untuk mendapatkan akurasi dan kelengkapan data dan untuk mengidentifikasi percobaan-percobaan yang tidak dipublikasikan. Empat belas percobaan secara random melibatkan 2459 wanita yang memenuhi kualifikasi. Analisis menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik 5.40 mmHg (95% CI –7.81 sampai –3.00 mmHg; P< .001). OR untuk preeklampsia pada wanita dengan suplementasi kalsium dibandingkan dengan plasebo adalah 0.38 (95% CI 0.22-0.65). Sehingga, disimpulkan bahwa suplementasi klasium selama kehamilan menyebabkan penurunan yang penting dalam tekanan

darah sistolik dan diastolik dan preeklampsia.64

Walaupun demikian, case-control study yang besar pada 172 wanita preeklampsia, 251 wanita dengan hipertensi gestasional, dan 505 kontrol, semuanya primipara yang melahirkan di Quebec atau Montreal,menunjukkan tidak ada korelasi antara intake kalsium dan insiden preeklampsia. Untuk hipertensi gestasional, penyesuaian OR pada quartil suksesif menurun secara gradual dari 1.00 pada quartil terbawah sampai 0.81, 0.66, dan 0.60 pada quartil tertinggi. Oleh sebab itu, penulis menyimpulkan bahwa data mereka memberikan dukungan yang kuat yang menunjukkan bahwa intake kalsium berhubungan terbalik dengan risiko hipertensi gestasional tapi tidak terhadap

insiden preeklampsia.65

Jawaban yang pasti tentang efek suplementasi kalsium dipublikasikan oleh Levin dkk pada tahun 56

1997. Mereka mengumpulkan hasil-hasil percobaan National Institute of Health (NIH) Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) di lima pusat kedokteran yang besar. Keputusan untuk memulai percobaan yang besar ini adalah berdasarkan fakta bahwa kebanyakan percobaan sejauh ini dikoordinir di negara-negara dimana, tidak seperti di Amerika Serikat, diet biasanya berisi sedikit kalsium. Peneliti merandomisasi 4589 pasien dengan kehamilan 13 sampai 21 minggu untuk menerima terapi harian dengan 2 g kalsium elemental atau plasebo untuk mempertahankan kehamilan mereka. Suplementasi kalsium tidak mengurangi secara bermakna insiden atau beratnya preeklampsia atau memperlambat onsetnya. Preeklampsia terjadi pada 6.9% wanita pada grup kalsium dan 7.3 % pada grup plasebo. Sebagai tambahan, tidak ada perbedaan bermakna antara kedua grup dalam prevalensi hipertensi yang berhubungan dengan kehamilan tanpa preeklampsia atau pada seluruh kelainan hipertensi. Kalsium tidak mengurangi jumlah kelahiran preterm, bayi SGA, atau kematian fetal dan neonatal. Mereka juga menemukan tidak ada keuntungan bagi wanita dengan kadar ekskresi kalsium 24 jam yang rendah, juga tidak ada keuntungan lain bagi wanita yang intake kalsium dietnya berada pada quartil terendah dan yang median intake hariannya 422 mg sama atau lebih rendah yang dilaporkan untuk wanita di

negara-negara berkembang.66

Tabel 5-1 menunjukkan data tentang efek suplementasi kalsium seperti yang dipublikasikan dalam meta-

analisis oleh kelompok Bucher dan dalam percobaan NIH.64,66

Yang paling terbaru saat ini dari Cochrane Library tentang efek pencegahan dari suplementasi kalsium meliputi sembilan studi dan lebih dari 6000 wanita. Data tersebut menunjukkan reduksi moderat dari risiko preeklampsia (relative risk[RR] 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Efek tersebut lebih besar pada wanita dengan risiko tinggi untuk hipertensi (RR, 0.22; 95% CI, 0.11-0.43) dan mereka dengan intake kalsium baseline yang rendah (RR 0.32; 95% CI, 0.21-0.49). Hasil yang didapatkan untuk subjek yang memiliki risiko tinggi masih equifokal, karena hanya 225 wanita yang dianalisa sejauh ini. Ide bahwa intake diet kalsium adalah perancu yang paling penting dalam penilaian efek suplementasi kalsium, hal ini didukung oleh efek protektif yang bermakna dari suplementasi kalsium di negara-negara maju dengan intake kalsium rendah, seperti Australia, dibandingkan dengan tidak ada sama sekali efek yang menguntungkan dari suplementasi kalsium di negara-negara maju

dengan intake kalsium yang tinggi.35 Dua fakta penting (berhubungan) yang menjadi perhatian:35,66a-c

1. Negara-negara dengan intake kalsium yang tinggi (Amerika Serikat, Belanda) masih memiliki preeklampsia tersendiri, khususnya tipe preeklampsia yang membunuh bayi dan ibu.

2. Pencegahan secara definitif (yaitu hipertensi dan proteinuria) tidak sama dengan memperbaiki luaran perinatal dan proteinuria) tidak sama dengan memperbaiki luaran perinatal.

PREEKLAMPSIA KALSIUM PLASEBO ODDS RATIO

Studi-studi kecil64* NIH trial66+

Semua studi 35/1099

158/2295 193/3394 88/1176

168/2294 256/3475 0.40

0.94 0.76 0.27-0.60