penyakit tiroid pada kehamilan

Upload: ayumi-milasari

Post on 11-Oct-2015

35 views

Category:

Documents


1 download

DESCRIPTION

Pustaka

TRANSCRIPT

  • 5/20/2018 Penyakit Tiroid Pada Kehamilan

    1/4

    CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013500

    TINJAUAN PUSTAKA

    PENDAHULUANHormon-hormon tiroid yang terdapat di

    sirkulasi adalah tiroksin (T4) dan triiodotironin

    (T3), hanya bentuk bebasnya yang aktif (fT4

    dan fT3). Hormon yang lebih penting adalah

    fT3 karena lebih mempengaruhi metabolisme,

    dibentuk di liver, ginjal, dan otot dan

    diubah menjadi fT4 oleh enzim deiodinase.

    Kebanyakan jaringan termasuk jantung, otak,

    dan otot memiliki reseptor spesik fT3 yang

    dapat mempengaruhi aktivitas metabolik

    dan seluler. Pada keadaan normal, kelenjar

    hiposis anterior memproduksi TSH sebagai

    umpan balik negatif yang dikendalikan olehkonsentrasi fT3.

    Iodin dari sumber makanan penting dalam

    proses sintesis pembentukan hormon tiroid.

    Dalam beberapa dekade terakhir disebutkan

    bahwa kelompok risiko tertinggi kurangnya

    asupan iodin adalah wanita hamil dan

    menyusui, serta anak usia kurang dari 2 tahun

    yang tidak terimplementasi oleh strategi

    iodisasi garam universal. 4,5,6

    Gangguan fungsi tiroid selama periodereproduksi lebih banyak terjadi pada

    wanita, sehingga tidak mengejutkan jika

    banyak gangguan tiroid ditemukan pada

    wanita hamil1. Pada kehamilan, penyakit

    tiroid memiliki karakteristik tersendiri dan

    penanganannya lebih kompleks pada kondisi

    tertentu. Kehamilan dapat mempengaruhi

    perjalanan gangguan tiroid dan sebaliknya

    penyakit tiroid dapat pula mempengaruhi

    kehamilan.2 Seorang klinisi hendaknya

    memahami perubahan-perubahan siologis

    masa kehamilan dan patosiologi penyakit

    tiroid, dapat mengobati secara aman sekaligusmenghindari pengobatan yang tidak perlu

    selama kehamilan.3

    HORMON TIROID PADA KEHAMILAN

    Pada janin iodin disuplai melalui plasenta.Saat

    awal gestasi, janin bergantung sepenuhnya

    pada hormon tiroid (tiroksin) ibu yang melewati

    plasenta karena fungsi tiroid janin belum

    berfungsi sebelum 12-14 minggu kehamilan.

    Tiroksin dari ibu terikat pada reseptor sel-sel

    otak janin, kemudian diubah secara intraselulermenjadi fT3 yang merupakan proses penting

    bagi perkembangan otak janin bahkan setelah

    produksi hormon tiroid janin, janin masih

    bergantung pada hormon-hormon tiroid ibu,

    asalkan asupan iodin ibu adekuat.3,6

    Empat perubahan penting selama kehamilan3

    (Gambar 1):

    1. Waktu paruh tiroksin yang terikat globulin

    bertambah dari 15 menit menjadi 3 hari dan

    konsentrasinya menjadi 3 kali lipat saat usia

    gestasi 20 minggu akibat glikosilasi estrogen.

    2. Hormon hCG dan TSH memiliki reseptordan subunit alpha yang sama. Pada trimester

    pertama, sindrom kelebihan hormon bisa

    muncul, hCG menstimulasi reseptor TSH dan

    memberi gambaran biomekanik hipertiroid.

    Hal ini sering terjadi pada kehamilan multipel,

    penyakit trofoblastik dan hiperemesis

    gravidarum, dimana konsentrasi hCG total

    dan subtipe tirotropik meningkat.

    3. Peningkatan laju ltrasi glomerulus dan

    peningkatan uptake iodin ke dalam kelenjar

    Penyakit Tiroid pada Kehamilan

    Dimitry GarryRumah Sakit Umum Daerah Menggala, Lampung, Indonesia

    ABSTRAK

    Penyakit tiroid sering terjadi pada usia reproduktif termasuk saat kehamilan. Kadar hormon tiroid abnormal, baik kurang maupun berlebih,

    dapat berdampak buruk bagi ibu hamil dan juga janinnya. Kondisi hipotiroid pada ibu hamil harus dikoreksi, sedapat mungkin sebelum

    kehamilan, dengan suplementasi dan asupan makanan karena merupakan penyebab kerusakan neurologis utama di seluruh dunia. Hipertiroid

    dalam kehamilan dapat memberikan komplikasi serius, mulai dari penyulit obstetrik seperti preeklamsia, komplikasi gagal jantung pada ibu,

    hingga kelahiran prematur dan kematian janin. Hipertiroid dalam kehamilan sering memberikan gejala tidak khas, pengobatannya harus

    mempertimbangkan efek obat yang mungkin teratogenik.

    Kata kunci: hipertiroid, hipotiroid, kehamilan, penyakit tiroid

    ABSTRACT

    Thyroid disease is common in reproductive age including in pregnancy. Abnormal thyroid hormone level, either too low or too high, can lead

    to bad outcomes in pregnancy. Hypothyroidism must be corrected, considerably before the pregnancy, with supplementation and also high

    intake of rich-iodine foods as it is the most common cause of neurologic decit. Hyperthyroidism in pregnancy can lead serious obstetric

    complications such as preeclampsia, heart failure of the mother, preterm delivery and stillbirth. Hyperthyroid in pregnancy usually gives non-

    specic symptom, and treatment must consider possible teratogenic effects.Dimitry Garry. Thyroid Diseases in Pregnancy.

    Keywords: hyperthyroid, hypothyroid, pregnancy, thyroid disease

    Alamat korespondensi email: [email protected]

  • 5/20/2018 Penyakit Tiroid Pada Kehamilan

    2/4

    501CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013

    TINJAUAN PUSTAKA

    tiroid yang dikendalikan oleh peningkatan

    konsentrasi tiroksin total dapat menyebabkan

    atau memperburuk keadaan desiensi iodin.

    4. Tiga hormon deiodinase mengontrol

    metabolisme T4 menjadi fT3 yang lebih aktif

    dan pemecahannya menjadi komponen

    inaktif. Konsentrasi deiodinase III meningkat

    di plasenta dengan adanya kehamilan,

    melepaskan iodin jika perlu untuk transpor

    ke janin, dan jika mungkin berperan dalampenurunan transfer tiroksin.

    HIPOTIROID DAN EFEKNYA PADA

    KEHAMILAN

    Hormon-hormon tiroid berperan penting

    dalam perkembangan saraf selama awal

    kehamilan.6 Wanita hamil dan menyusui

    memerlukan iodin tambahan. Beberapa

    makanan segar mengandung iodin (Tabel 1).

    Dosis yang dianjurkan adalah 250 mikrogram

    per hari. Desiensi iodin berat, jika tidak

    diobati dengan baik, merupakan penyebab

    kerusakan neurologis di seluruh dunia.2

    Sejak tahun 1994, WHO dan UNICEF telah

    merekomendasikan Iodisasi Garam Universal

    sebagai strategi yang aman, murah, dan

    efektif untuk memastikan cakupan iodin yang

    diperlukan bagi semua individu.1Hipotiroid,

    baik bermakna maupun subklinis (kadar TSH

    melebihi batas atas dengan kadar fT4 yang

    normal), memiliki efek selama kehamilan dan

    juga pada perkembangan janin. Perbedaan

    sedikit saja pada konsentrasi hormon tiroid

    selama kehamilan dapat menyebabkan

    perubahan signikan kecerdasan anak.7Kadar

    hormon tiroid yang rendah selama kehamilan

    dapat menyebabkan keterlambatan fungsi

    kognitif verbal dan nonverbal pada masa awal

    kanak-kanak, defek psikomotorik, dan bahkan

    retardasi mental.6

    Hipotiroid yang tidak terdiagnosis hingga

    trimester pertama, berisiko tinggi penurunan

    fungsi intelektual dan kognitif bagi anak2.Hipotiroid berat pada ibu berhubungan

    dengan kerusakan perkembangan intelektual

    anak diduga akibat suplai transplasenta

    yang tidak adekuat selama kehamilan.

    Hipotiroksinemia pada ibu terbukti dapat

    meningkatkan risiko keterlambatan fungsi

    kognitif verbal dan nonverbal pada saat usia

    awal anak-anak. Kadar TSH ibu pada awal

    kehamilan tidak berhubungan dengan efek

    keterlambatan fungsi kognitif pada anak

    walaupun merupakan indikator kurangnya

    fungsi tiroid ibu selama kehamilan.2,6

    Selain itu, terdapat hubungan antara

    hipotiroid dengan penurunan fertilitas. Wanita

    hamil yang hipotiroid memiliki risiko lebih

    tinggi mengalami komplikasi obstetrik seperti

    abortus, lahir mati, anemia, hipertensi dalam

    kehamilan, solusio plasenta, perdarahan post

    partum, dan hipertensi dalam kehamilan.6,8

    Penelitian menunjukkan bahwa preeklamsia

    pada nulipara berhubungan dengan risiko

    hipotiroid subklinis pada kehamilan dan

    juga wanita dengan preeklamisa memiliki

    risiko lebih tinggi mengalami gangguan

    fungsi hipotiroid beberapa tahun setelah

    preeklamsia.9 Walaupun risiko hipotiroid

    subklinis belum pasti, terapi pengganti dalam

    kondisi tersebut tetap dianjurkan. Dosis

    pengganti ditambahkan pada awal kehamilan,

    dan kondisi eutiroid harus dipertahankan

    seterusnya. Jenis makanan yang kaya iodin

    antara lain ikan air laut (memiliki kandungan

    iodin 6 kali lebih besar daripada ikan air tawar),

    produk susu, dan juga telur.2,4

    PENGOBATAN

    Levotiroksin adalah terapi pilihan jika status

    nutrisi iodin tidak adekuat. Wanita hamil

    hipotiroid memerlukan dosis tiroksin lebih

    besar, dan wanita yang sudah menerima

    terapi tiroksin sebelum hamil memerlukan

    peningkatan dosis harian, biasanya 30-50%

    di atas dosis sebelum konsepsi. Pengobatan

    sebaiknya dimulai dengan dosis 100-150

    mikrogram per hari atau 1,7-2,0 mikrogram

    per kg beratbadan saat tidak hamil, dengan

    peningkatan dosis hingga 2,0-2,4 mikrogram

    per kg beratbadan saat hamil. Kadar serum

    fT4 dan TSH sebaiknya diukur 1 bulan setelah

    mulai terapi. Tujuan terapi adalah mencapai

    dan mempertahankan kadar fT4 dan TSH

    normal selama kehamilan.

    Pengukuran TSH dianjurkan pada wanita

    dengan faktor risiko gangguan fungsi tiroid,antara lain:2,8

    Riwayat hipo atau hipertiroid, PPT (post

    partum tiroiditis), atau lobektomi tiroid

    Riwayat keluarga dengan penyakit tiroid

    Wanita dengan goiter

    Memiliki antibodi tiroid

    Terdapat tanda dan gejala yang mengarah

    pada kekurangan dan kelebihan hormon

    tiroid

    Diabetes melitus tipe I

    Penyakit autoimun lain

    Infertilitas

    Riwayat radiasi pada kepala dan leher Riwayat keguguran atau melahirkan

    prematur

    HIPERTIROID DALAM KEHAMILAN

    Prevalensi hipertiroid di Amerika Serikat

    diperkirakan sebesar 1%. Penyebab tersering

    adalah penyakit Grave, yang 5-10 kali lebih

    sering dialami wanita dengan puncaknya

    pada usia reproduktif. Prevalensi hipertiroid

    dalam kehamilan 0,1-0,4%, 85% dalam bentuk

    penyakit Grave. Sama halnya seperti penyakit

    Gambar 1 Pengaruh hormon tiroid pada perkembangan neurologis janin dan waktu terjadinya beberapa tingkat perkem-

    bangan yang penting7

    Konsepsi 12 minggu 24 minggu Lahir

  • 5/20/2018 Penyakit Tiroid Pada Kehamilan

    3/4

    CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013502

    TINJAUAN PUSTAKA

    autoimun lain, tingkat aktivitas penyakit Grave

    dapat beruktuasi saat trimester pertama

    dan membaik perlahan setelahnya; dapat

    mengalami eksaserbasi tidak lama setelahmelahirkan. Walaupun jarang, persalinan,

    seksio sesarea, dan infeksi dapat memicu

    hipertiroid atau bahkan badai tiroid (thyroid

    storm).2,8

    Kehamilan, begitu juga hipertiroid adalah

    kondisi peningkatan laju metabolisme. Fakta

    ini menyulitkan mengenali tanda dan gejala

    tipikal tirotoksikosis yang biasanya mudah

    dikenali pada pasien tidak hamil. Misalnya,

    gejala seperti amenorea, lemas, labilitas emosi,

    intoleransi terhadap panas, mual dan muntah

    dapat terlihat baik pada pasien hamil dan jugahipertiroid. Begitu juga tanda-tanda seperti

    kulit terasa hangat, takikardia, peningkatan

    tekanan darah, dan bahkan struma kecil tidak

    bersifat pasti. Namun, ada menifestasi yang

    harus lebih diperhatikan seperti kenaikan

    berat badan yang rendah selama hamil

    dengan nafsu makan baik, adanya tremor,

    dan manuver Valsava tanpa akselerasi laju

    jantung. Mengingat kebanyakan kasus

    disebabkan oleh penyakit Grave, dicari tanda-

    tanda oftalmopati Grave (tatapan melotot,

    kelopak tertinggal saat menutup mata,

    eksoftalmos) dan bengkak tungkai bawah

    (pretibial myxedema).10Rendahnya spesisitas

    tanda dan gejala membuat tes laboratoriummerupakan alat diagnosis yang paling baik

    untuk penyakit tiroid pada ibu hamil.

    Mual dan muntah setelah kehamilan 20

    minggu jarang ditemukan. Kondisi muntah

    harus dibedakan dari kondisi lain yang juga

    dapat menyebabkan muntah persisten,

    seperti hiperemesis gravidarum, gangguan

    gastrointestinal (appendisitis, hepatitis,

    pankreatitis, dan gangguan saluran empedu),

    pielonephritis, dan gangguan metabolik lain.

    Pemeriksaan laboratorium mencakupkadar keton urin, BUN, kreatinin, alanin

    aminotransferase, aspartat aminotransferase,

    elektrolit, dan tirotropin (termasuk tiroksin

    T4 bebas jika tirotropin rendah). Biasanya

    tirotropin tertekan pada pasien-pasien hamil

    karena hCG bereaksi silang dengan tirotropin

    dan menstimulasi kelenjar tiroid. Kondisi

    hipertiroid ini biasanya hilang spontan dan

    tidak membutuhkan pengobatan. Kadar T4

    dan tirotroponin pada hiperemesis dapat

    mirip dengan pasien Grave, akan tetapi pasien

    hiperemesis tidak memiliki gejala penyakit

    Grave ataupun antibodi tiroid. Jika kadar fT4

    meningkat tanpa tanda dan gejala penyakit

    Grave, pemeriksaan sebaiknya diulang setelah

    usia kehamilan 20 minggu. Pemeriksaan

    USG sebaiknya dilakukan untuk mendeteksi

    kehamilan multipel atau mola hidatodosa.11

    Tirotoksikosis ibu yang tidak diobati secara

    adekuat meningkatkan risiko kelahiran

    prematur, IUGR, berat badan lahir rendah,

    preeklamsia, gagal jantung kongestif, dan

    IUFD. Pada sebuah penelitian retrospektif,

    rata-rata komplikasi berat pada pasien yang

    diobati dibandingkan dengan yang tidak

    adalah: preeklamsia - 7% banding 14-22%,

    gagal jantung kongestif - 3% banding 60%,

    thyroid storm - 2% banding 21%. Sebaliknya

    pengobatan thionamide berlebih dapat

    menyebabkan hipotiroid iatrogenik pada

    janin.2,10

    Pasien dengan kecurigaan hipertiroid

    membutuhkan pengukuran kadar TSH, T4,

    T3, dan antibodi reseptor tiroid. Interpretasi

    fungsi tiroid harus memperhatikan

    hubungan dengan hormon HCG yang dapat

    menurunkan kadar TSH dan meningkatkan

    kadar TBG selama kehamilan; kadar serum

    TSH di bawah normal tidak boleh dijadikan

    interpretasi diagnostik hipertiroid dalam

    kehamilan. Interpretasi terbaik adalah dengankadar T3 karena kadar fT4 juga meningkat

    pada separuh wanita hiperemesis gravidarum

    tanpa hipertiroid.2

    Hipertiroid subklinis (kadar TSH di bawah

    normal, kadar fT4 dan T4 dalam batas normal

    dan tidak ada tanda-tanda hipertiroid) dapat

    ditemukan pada hiperemesis gravidarum.

    Pengobatan kondisi ini tidak berhubungan

    dengan perbaikan hasil kehamilan dan dapat

    memberikan risiko paparan obat anti tiroid

    yang tidak perlu terhadap janin.2

    PENGOBATAN

    Secara umum, terdapat beberapa modalitas

    pengobatan hipertiroid antara lain

    pendekatan farmakologis, pembedahan, dan

    juga iodin radioaktif, masing-masing dengan

    risiko terhadap kehamilan (Tabel 2). Pada

    kondisi hamil, pengobatan iodin radioaktif

    secara langsung merupakan kontraindikasi

    karena meningkatkan risiko abortus spontan,

    kematian janin intra uterin, hipotiroid dan

    retardasi mental pada neonatus.10

    Tabel 1 Rata-rata kandungan iodine dalam sampel makanan segar dengan rentang standar deviasinya (ng/g)4

    No. Jenis Makanan Kandungan Iodin

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    Ikan air laut

    Telur

    Roti

    Susu

    Ikan air tawar

    Gandum

    Unggas

    Daging

    Sayur-sayuran

    Buah-buahan

    486 (89-1593)

    324 (247-428)

    310 (20-815)

    124 (59-199)

    98 (3-408)

    33 (11-47)

    18 (10-169)

    17 (2-155)

    5 (1-22)

    3 (0,3-13)

    Tabel 2 Resiko dan komplikasi terapi hipertiroid di dalam kehamilan10

    Kondisi/pengobatan/

    Prosedur

    Dampak Kehamilan Fetus Neonatus

    Hipertiroid yang tidakmendapat pengobatan

    adekut

    Keguguran Solusioplasenta Kelahiran

    preterm

    Hipertiroid takikardiapertumbuhan terhambat

    Hipertiroid transien primer

    Thioamide Hipotiroid Embriopati

    Methimazole

    Hipertiroid Transien

    Tindakan bedah dengan

    suplementasi tiroksin

    Keguguran Kelahiran

    preterm

    Hipotiroid Hipotiroid Transien

    Propanolol Atro plasenta Kelahiran

    preterm

    IUGR Hipoglikemia postpartum

    Bradikardia

  • 5/20/2018 Penyakit Tiroid Pada Kehamilan

    4/4

    503CDK-206/ vol. 40 no. 7, th. 2013

    TINJAUAN PUSTAKA

    Pada ibu hamil, PTU masih merupakan obat

    pilihan utama yang direkomendasikan oleh

    banyak penulis dan pedoman2,10,12 , dianggap

    lebih baik karena lebih sedikit melewati

    plasenta dibandingkan methimazole. Tetapi

    telah terbukti efektivitas kedua obat dan waktu

    rata-rata yang diperlukan untuk normalisasi

    fungsi tiroid sebenarnya sama (sekitar 2 bulan),

    begitu juga kemampuan melalui plasenta.

    Penggunaan methimazole pada ibu hamil

    berhubungan dengan sindrom teratogenik

    embriopati metimazole yang ditandai dengan

    atresi esofagus atau koanal; anomali janin

    yang membutuhkan pembedahan mayor

    lebih sering berkaitan dengan penggunaan

    methimazole, sebaliknya tidak ada data

    hubungan antara anomali kongenital dengan

    penggunaan PTU selama kehamilan. Namun

    kadang methimazole tetap harus diberikan

    karena satu-satunya pengobatan anti tiroid

    yang tersedia.

    Jika kondisi hipertiroid sudah berkurang,

    dosis obat anti tiroid juga harus diturunkan

    untuk mencegah hipotiroid pada janin.

    Pada trimester ketiga, hampir 30% ibu dapat

    menghentikan pengobatan anti tiroid dan

    mempertahankan status eutiroid. Bagi ibu

    menyusui, kedua jenis obat anti tiroid dinilai

    aman karena konsentrasinya rendah di dalam

    air susu. Bayi yang menyusui ibu pengkonsumsi

    obat anti tiroid memiliki perkembangan dan

    fungsi intelektual yang normal.12

    Obat-obat golongan beta bloker untuk

    mengurangi gejala akut hipertiroid dinilai

    aman dan efektif pada usia gestasi lanjut,

    pernah dilaporkan memberikan efek buruk

    bagi janin bila diberikan pada awal atau

    pertengahan gestasi. Propanolol pada

    kehamilan akhir dapat menyebabkan

    hipoglikemia pada neonatus, apnea, dan

    bradikardia yang biasanya bersifat transien dan

    tidak lebih dari 48 jam. Propanolol sebaiknya

    dibatasi sesingkat mungkin dan dalam dosis

    rendah (10-15 mg per hari).2,10,13

    Tiroidektomi subtotal dapat dilakukan saat

    kehamilan dan merupakan pengobatan lini

    kedua penyakit Grave. Tiroidektomi sebaiknya

    dihindari pada kehamilan trimester pertama

    dan ketiga karena efek teratogenik zat anestesi,

    peningkatan risiko janin mati pada trimester

    pertama serta peningkatan risiko persalinan

    preterm pada trimester ketiga. Paling optimal

    dilakukan pada akhir trimester kedua meski-

    pun tetap memiliki risiko persalinan preterm

    sebesar 4,5%-5,5%. Tindakan pembedahan

    harus didahului oleh pengobatan intensif

    dengan golongan thionamide, iodida, dan

    beta bloker untuk menurunkan kadar hormon

    tiroid agar mengurangi risiko thyroid storm

    selama anestesi dan juga mengoptimalkan

    kondisi operasi dengan penyusutan struma

    dan mengurangi perdarahan.10,14

    Indikasi pembedahan adalah dibutuhkannya

    obat anti tiroid dosis besar (PTU >450 mg

    atau methimazole >300 mg), timbul efek

    samping serius penggunaan obat anti tiroid,

    struma yang menimbulkan gejala disfagia

    atau obstruksi jalan napas, dan tidak dapat

    memenuhi terapi medis (misalnya pada

    pasien gangguan jiwa).10

    SIMPULAN

    Hormon tiroid berfungsi mengatur

    aktivitas metabolik dan seluler; memelihara

    keseimbangan hormon tiroid dalam batas

    normal selama kehamilan sangat penting

    untuk mencegah dampak buruk. Hipotiroid

    selama kehamilan walaupun ringan dapat

    menurunkan fungsi intelektual anak.

    Sedangkan hipertiroid dalam kehamilan

    dapat meningkatkan angka morbiditas dan

    mortalitas ibu dan janin. Diagnosis hipertiroid

    dalam kehamilan sulit karena gejala sering

    tumpang tindih dengan gejala kehamilan

    pada umumnya dan pengobatannya

    lebih rumit mengingat efek samping dan

    potensi merugikan janin. Sangat dianjurkan

    memeriksa kadar hormon tiroid pada ibu

    hamil yang memiliki gejala penyakit tiroid.

    DAFTAR PUSTAKA

    1. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid Function and Human Reproductive Health. Endocrine Rev. 2010;31:702-755.

    2. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, Leslie J, Glinoer D, et al. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum. J. Endocrinol. Metabolism. 2007; 92(8):

    S1-S47

    3. Girling J. Thyroid Disease in Pregnancy. Royal College of Obstetrician and Gynecologist. 2008;10:237-243.

    4. Haldiman M, Alt A, Blanc A, Blondeau K. Iodine Content of Food Groups:descriptive statistics and analysis variance. Swiss Federal Offi ce of Pubic Health. 2004.

    5. WHO/UNICEF. Reaching Optimal Iodine Nutrition in Pregnant and Lactating Women and Young Children. WHO/UNICEF Joint Statement. New York, 2007.

    6. Henrichs J, Bongers-Schokking JJ, Schenk JJ, Ghassabian A, Schmidt HG, Visser TJ, et al. Maternal Thyroid Function during Early Pregnancy and Cognituve Functioning in Early Childhood.

    J. Endocrinol. Metabolism. 2010;95(9):4227-4234.

    7. Colborn T. Neurodevelopmental and Endocrine Disruption. Environmental Health Perspective. 2004;112:944-949

    8. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Gilstrap LC, Wenstrom KD, eds. Williams Obstetrics. 23rd ed. New York: McGraw-Hill; 2010. p.1126-1135.

    9. Levine RJ, Vatten LJ, Horowitz GL, Qian C, Romundstad PR, Yu KF, et al. Pre-eclampsia, soluble fms-like tyrosine kinase 1, and the risk of reduced thyroid function: nested case-control andpopulation based study. BMJ. 2009;339:b4336

    10. Meczekalski B, Czyzyk A. Hyperthyroidism in Pregnancy: Diagnosis and Management. Arch. Perinatal Med. 2009;15(3):127-135.

    11. Niebyl JR. Nausea and Vomiting in Pregnancy: Clinical Practice. N Engl J Med. 2010;363:1544-1550.

    12. Cooper DS. Antithyroid Drugs. Review Article. N Engl J Med. 2005;352:905-917.

    13. Rosenthal T, Oparil S. The Effect of Antihypertensive Drugs On the Fetus. J. Hum. Hypertens. 2002;16:293298.

    14. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and Other Cause of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association

    and American Association of Clinical Endocrinologists. 2011;21(6):593-646.