peptit yapılı otakoidler

ECZ. FERRUH KARAMANGİL

Peptit Yapılı Otakoidler


Otakoidler dolaşımda veya lokal olarak bulunan hormon-benzeri endojen maddelerdir.

Salgılandıkları hücreleri veya onun yakın çevresindeki diğer hücreleri etkilerler.


Anjiotensinler Bilinen en güçlü vazokonstrüktör maddedir. Vücutta iki ayrı anjiotensin sistemi bulunur:

Hormonal sistem: Tüm plazmada sentezlenir Doku Renin-Anjiotensin sistemi: Damar endoteli ve düz kas

hücrelerinde, kalp gibi organlarda bulunan ve lokal hormon etkisi gösteren sistemdir.


Anjiotensinler Vücutta iki ayrı anjiotensin sistemi bulunur:

Hormonal sistem: Tüm plazmada sentezlenir Doku Renin-Anjiotensin sistemi: Damar endoteli ve düz kas

hücrelerinde, kalp gibi organlarda bulunan ve lokal hormon etkisi gösteren sistemdir.

İki sistemin de amacı: 14 aminoasitli -2 globülin yapısında bulunan prekürsör

Anjiotensinojenin 10 aminoasitli Anjiotensin 2 (AT-2)’ye dönüşümünü sağlamaktır.


Bu dönüşüm; Karaciğerde sentezlenen Anjiotensinojen prekürsörü böbrekte

Jukstaglomerüler aparatta sentezlenen “renin” isimli proteaz vasıtasıyla; 10 aminoasitli Anjiotensin-1’e dönüştürülür. (Yıkım)

Oluşan AT-1 süratle, özellikle akciğerde yoğun olarak sentezlenen Anjiotensin Dönüştürücü Enzim ( ADE ya da ACE) ya da diğer adıyla Kininaz 2 enzimi vasıtasıyla aktif Anjiotensin-2’ye dönüştürülür. Anjiotensin denildiğinde akla gelmesi gereken şey, aktif olan bu maddedir.

Esas etkiyi oluşturan peptit fragmantı bu AT-2’dir. Oluşan bu AT-2’de daha sonra bir aminopeptid olan anjiotensinaz vasıtasıyla AT-3’e dönüstürülür. Bilmemiz gereken AT-I ve AT-2’dir. AT-3 ise bunun yıkım ürünüdür.


Anjiotensin-2’nin yarılanma ömrü 20 saniyedir…


Anjiotensin (AT2) kendi reseptörleri üzerinden ve bazı dolaylı yollardan bir takım etkiler gösterirler.

AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2.(Reseptör) AT1 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler: AT2 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:


AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2. AT1 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:

Anjiotensin-2'nin asıl farmakolojik etkileri, bu AT1 reseptörleri üzerinden gerçekleşir. Bu etkiler: Sıvı elektrolit dengesi (osmotik homeostaz) sağlanması Arteryel kan basıncının regülasyonu

AT; bu etkilerini: Vasküler düz kas Adrenal korteks Böbrek Santral Sinir Sistemi (SSS) üzerinden sağlar.


AT reseptörlerinin iki alt tipi vardır. AT1 ve AT2. AT2 reseptörleri üzerinden gelişen farmakolojik etkiler:

AT2 reseptörünün, AT1' e antagonistik etkisinin varlığı biliniyor. Örneğin, AT2 reseptörü; AT1'e zıt olarak, büyümeyi inhibe edici,

antihipertrofik ve proapoptotik özellikler taşımaktadır.

AT1 reseptörleri kadar üzerinde çalışılmış bir konu değil. AT3 ve AT4 reseptörlerinin varlığı da gösterilmiş ama anlamlı

çalışma neredeyse yok.


AT 1 Reseptörlerinin Etkileri Kardiovasküler etkiler:

Damarlar: Anjiotensin-2'nin en önemli etkisi vazokonstrüksiyondur. Bununla beraber arteriol ve srekapiller sfinkterleri büzerek, vücutta Total Periferik Damar Direnci (TPDR)’nin artmasına ve kan basıncının yükselmesine neden olur.

Kalp: Kan basıncının artısına bağlı olarak baroreseptör stimülasyonuna, dolayısıyla kardiyak debinin azalmasına neden olur. Kan basıncında çok ufak dozlarda bile damar düz kasındaki AT1 reseptör aktivasyonuyla kan basıncını artırır. Daha yüksek dozlarda santral ve periferik sempatik aktiviteyi

artırarak kan basıncının daha da yükselmesine neden olur.


AT 1 Reseptörlerinin Etkileri Adrenal korteks:

AT, kan basıncını etkilemeyen ufak dozlarda bile böbrekte “zona miraloma” tabakasını etkileyerek aldosteron sekresyonunu artırır. Bunun sonucunda vücutta daha fazla sodyum ve su tutulumuna neden olur.

Sempatik sinir sistemi: Özellikle intravenöz verildiklerinde beyin sapındaki “Area

Postrema” bölgesini etkileyerek santral sempatik stimülasyona neden olurlar ve kan basıncını artırırlar.

Periferde ise Adrenerjik sinir uçlarından ve adrenal medulladan Adrenalin ve Noradrenalin sentezi ve salınımını artırırlar.


AT 1 Reseptörlerinin Etkileri Santral Sinir Sistemine etkileri:

Özellikle hipofizin arka lobundan “Antidiüretik hormon” salınımını artırarak dipsojenik (aşırı su içilmesi) etkiye neden olur.

Böbrek: İndirekt olarak aldosteron ve antidiüretik hormon salıverici etkisiyle

doğrudan böbrek kan akımını azaltıcı etkisinden dolayı antidiüretik, antinatriüretik etki oluşturur.


AT 1 Reseptörlerinin Etkileri Diğer Düz Kaslarda:

Özellikle uterus, GIS, Trake, Bronş düz kaslarında güçlü bir biçimde kasıcı etki oluşturur.

Böbrekte jukstaglomerüler hücrelerden salınan renin, basta sempatik sinirlerin stimülasyonu ve böbreğe sunulan sodyum konsantrasyonundaki azalma gibi nedenlere bağlı olarak sentezi ve salıverilmesinde artış görülür. Bu artışa bağlı olarak da AT peptitinin oluşumu artar ve bu da

çeşitli patolojik durumlara neden olabilir.


AT 1 Reseptörlerinin Etkileri Diğer Düz Kaslarda:

Normalde vücutta Renin-Anjiotensin sistemi ile Kinin-Kinuklidin sistemi denge halinde bulunmaktadır. Bu dengenin çeşitli durumlarda; örneğin renovasküler tümörlerde, kronik böbrek yetmezliğinde, esansiyel hipertansiyonda Renin-Anjiotensin yönüne doğru kayması, hastalarda kan basıncının yükselmesiyle karakterize hipertansiyona neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda Esansiyel hipertansiyonlu hastaların

% 30’unda renin etkinliğinin de artmış olduğu gözlenmiştir.


Anjiotensin reseptörleri üzerine etkili preparatlar Bu ilaçlar klinikte iki amaçla kullanılırlar.

1. AT reseptörlerinin aktive edilmesi 2. AT etkisinin antagonize edilmesi

Klinikte kullanılan ilk AT preparatı, Anjiotensinin T Asparjin ve Valin amino asitlerinin değişikliğiyle üretilen ilaçtır. Bu ilaç özellikle spinal anestezi veya hipotansif ilaç zehirlenmesine bağlı

ortaya çıkan KB düşüşünün tedavisinde kullanılmıştır.

Anjiotensin preparatlarının büyük çoğunluğu esansiyel HT tedavisinde kullanılır.


Anjiotensin reseptörleri üzerine etkili preparatlar Anjiotensin Antagonistleri: Bu ilaçlar 4 baslıkta toplanırlar.

a- Renin salımını inhibe eden ilaçlar: Propranolol, klonidin, metildopa

• Böbrekten reninin salınmasını inhibe ederek AT dönüşümünü bloke eder.

b- Renin inhibitörleri: Aktinomisesten elde edilen pepsitatin adlı madde renin enzimini inhibe ederek kan basıncının düşmesine neden olur.

c- Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri: AT-I’in AT-II’ye dönüşümünü katalizleyen ADE’yi inhibe ederler.

• Bu ilaçlardan ilk tedaviye gireni Kaptopril'dir. Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Kinapril, Perindopril adlı ilaçlar bulunmuştur.

• Bu ilaçlar Anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek AT-II oluşumunu azaltmakta ve kan basıncını düşürmektedirler.



• Bu ilaçlar aynı zamanda aldosteron sentezinin azalmasına neden olur ve böbrekten geçen kan akımını da artırarak diüretik ve natriüretik etki oluşturur.

• Basta esansiyel ve renovasküler HT olmak üzere, konjestif kalp yetmezliği (KKY) tedavisinde, Diyabete bağlı gelişen nefropatiyi önleme ve tedavi etmekte, miyokard enfarktüs (MI)’ye bağlı sol ventrikül yetmezliği tedavisinde endikedir.



d- Anjiotensin Reseptör Blokörleri:• Son yıllarda tedaviye girmişlerdir. AT-II peptitinin C ucundaki

fenilalanin aminoasidinin izolösin ya da alanin aminoasidi ile yer değiştirmesi yapıya antagonistik özellik kazandırmaktadır.

• Bu değişiklikle üretilen ilaçlar AT1 reseptörlerini bloke ederek tedavide sıklıkla kullanılmaktadır.

• Özellikle basta sentezlenen Saralazin adlı ilaç ve “7-izolösin AT-II” sonrasında geliştirilen bifenilimidazol yapısındaki Losartan, Valsartan, İrbesartan, Kandesartan adlı ilaçlar, AT1 reseptörleri üzerinde kompetitif antagonist etkinlik göstererek esansiyel ve renovasküler HT tedavisinde yaygın şekilde kullanılmaktadır.


Kininler

Plazma kininleri en güçlü endojen vazodilatör madde olan ve parakrin fonksiyon yapan bradikininleri ve bir kısmı nöromediyatör fonksiyonu yapan taşikininleri içerir.


Kininler Ortak farmakolojik özellikleri şunlardır:

1.Arteriyoller üzerinde güçlü vazodilatör etkileri var. 2.Damar permeabilitesini, özellikle postkapiller venüller

düzeyinde artırırlar. 3.Dokularda ağrı reseptörlerini uyarırlar 4.Kobay ve diğer deney hayvanlarının izole ileum ve

jejunumunu güçlü bir şekilde kasarlar. Kininler barsak üzerindeki kasıcı etkilerinin yavaş veya hızlı

gelişmesine göre bradikininler ve taşikininler diye ikiye ayrılırlar.


Kininler Bradikinin grubu:Bradikinin, kalidin, metionil-lizil-

bradikinin.

Taşikininler: P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B.

Aprotinin:Kallikreinleri inhibe eden bir proteindir. Akut pankreatit ve karsinoid sendrom gibi aşırı kallikrein

salgılanmasının eşlik ettiği hastalıkların tedavisinde ve hiperfibrinolize bağlı kanamayı durdurmak için kullanılır.


Kininler Özellikle plazmada lenfte ve interstiyel sıvılarda protein

yapısında kininojenler bulunmaktadır. Kininojenler ya dokuda ya da plazmada bulunan

kallikrein (kininojenaz) vasıtasıyla dokularda kalidin’e Plazmada ise bradikinin’e dönüştürülür.

Özellikle de ağır doku hasarlarında, inflamatuvar durumlarda plazmadaki kininojenlerin konsantrasyonlarında artış görülür ve başta pankreas, ter, tükrük bezlerinde, mast hücrelerinde yoğun olarak bulunan glikoprotein yapısındaki kininojenaz enzimi ile bu kinidenler oluşur ve farmakolojik etkilerini gösterirler.


Kininler Prekürsör yapıdan (yani kininojenlerden oluşan) kininler

daha sonra plazmada ve dokularda bulunan proteolitik enzimler ile süratle yıkılırlar, metabolize edilirler. Bu metaloproteaz yapıdaki enzimler; kininaz-I ve kininaz-II enzimleridir. Kininaz-II enzimi kininlerin esas yıkımından sorumludur

ve aynı zamanda anjiotensin-I’in AT-II ye dönüşümünü sağlayan bir enzimdir. Bundan dolayı bu enzimin adı Anjiotensin Dönüştürücü Enzim’dir.


Kininler Özetle: Çeşitli inflamatuvar reaksiyonlar (mast

hücrelerinin uyarılması, veya inflamatuvar bir olaya bağlı olarak) bir takım maddeler sentezlenmekte ve salıverilmekte. Bunların başında da kininler geliyor. Kininler aynen AT ler gibi bir peptit prekürsöründen

sentezleniyor. Bu peptit prekürsörü de plazmada α-2 globülin yapısında bulunan kininojenler.

Çok yoğun olarak bulunuyorlar ancak inaktif prekürsörler olarak bulunuyorlar. Dokularda ve ( pankreas, ter tükrük bezlerinde, mast hücrelerinde) plazmada kallikrein (yani kininojenaz) enzimiyle birlikte kininojenler kalidin’e ya da laktokallikrein vasıtasıyla da bradikinine dönüşüyor.


Kininler Sonrasında kininler fizyolojik ve farmakolojik özelliklerini

gösteriyor. Ancak oluşan kininlerin süratle ortamdan

uzaklaştırılması gerekiyor. Bu da metaloproteaz yapısındaki kininaz-I ve kininaz-II (ADE) aracılığıyla gerçekleştiriliyor.

Dolayısıyla ADE inhibitörleri (kaptopril, enalapril vb.) alındığı zaman da bradikinin yıkımının azalarak konsantrasyonunun artması beklenir.

Buna bağlı olarak ta bu ilaçları kullananlarda öksürük görülür. Bradikinin birikmesi ile oluşan öksürük refleksinin stimüle edilmesi, ADE inhibitörlerinin tipik yan tesiridir.


Kininler Etki Mekanizması:

Bunlar da AT gibi kendi reseptörleri üzerinden etki gösterirler.

Ya kinin reseptörleri olarak bilinen B1 (BK1) ve B2 (BK2) reseptörleri üzerinden etki gösterirler, ya da indirekt olarak prostaglandin sentezini aktive ederek fizyolojik ve farmakolojik etkilerini gösterirler.


Kininler Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri

1-KVS etkileri:• Plazma kinileri esas olarak arteriolleri gevşetirler, güçlü

vazodilatör etki oluştururlar. • Tüm damar yataklarında, özellikle de deri altı, iskelet kası,

koroner ve pulmoner damar yataklarındaki kan akımını artırırlar. Güçlü vazodilatör etkiye bağlı olarak kan basıncını kısa süreli düşürürler. Bu düşme kalbi reflex olarak stimüle ederek kardiyak atım hızı ve debisinin artışıyla sonuçlanır. (Refleks taşikardi)

• Plazma kininlerinin bu etkinliğinde esas olarak damar endotel hücrelerinde bulunan BK2 reseptörleri aracılık eder. Yani plazma kininlerinin vazodilatör etkisi, endotel bağımlıdır.

• Aynı zamanda cilt içine uygulandıklarında Lewis’in 3lü cevabını oluştururlar.


Kininler Fizyolojik ve Farmakolojik Etkileri

• Yine plazma kininleri damarların permeabilitesini özellikle venüller düzeyinde artırırlar. Bu permeabilite artışı da o bölgede ödemin oluşmasına neden olur.

2-Diğer Düz Kaslı Dokular:• Büyük çoğunluğunda plazma kininleri kasılma yanıtına

aracılık ederler. Özellikle astım hastalarında son derece belirgin bronkokonstrüksiyon oluştururlar.

3-Diğer Etkiler:• Afferent sinir uçlarını çok düşük konsantrasyonlarda bile

uyararak aljezik etki oluştururlar.


Kininler Bir inflamatuvar olay oluştuğu zaman bu bölgede aşırı şekilde

plazma kininleri açığa çıkması ordaki bulunan ağrı reseptörlerini stimüle ederek aljezik uyarılara neden olur SSSde ağrının ulaşmasına neden olur ve buna bağlı olarak da ağrıya karşı verilen reflekse aracılık ederler. BunuB1 reseptörleri üzerinden yapar.


Kininler Diğer etkilerden bir diğeri;

• Adrenerjik sinir ucundan noradrenalin salıverilmesini azaltıcı etki oluştururlar.

4-Bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi: • Son dönemlerde önem kazanan bir etkisidir. Özellikle

bradikininin immüno stimülan etkisi olduğu gösterildi. Lökositlerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini artırdığı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir.


Kininler Patolojik Olaylardaki Rolü

• Kinin veya plazma kininleri esas olarak fiziksel ve kimyasal kökenli doku zedelenmelerinde, şokta, ağrı ve inflamatuvar olaylarda, pankreatit durumlarında ve karsinoid tümörlerde sentezinin arttığı ve buna bağlı olarak da az önce söylenen farmakolojik etkilere neden olduğu gösterilmiştir.

• Kininin tedavide doğrudan kullanımı yoktur. Bunun yerine kinin

• antagonistleri kullanılmaktadır. Bu ilaçlar kinin reseptörlerini değil, sadece kinin dönüşümünü katalize eden regüle edel kallikrein (kininojenaz) enzimini inhibe ederek kinin sentezini inhibe etmek için kullanılır. Bu ilaçlardan APROTİNİN akut pankreatit ve karsinoid

tümör • (enterokromofin hücre tümörlerinde olan tümör)

sendromunda artmış olan kinin sentezini inhibe etmek amacıyla klinikte kullanılır.


Endotelinler Yavaş salınan istisnai bir otakoid. Vazokonstrüktör peptit, Endotelde ve endotel dışı hücrelerde sentezleniyor.


Endotelinler Diğer düz kasları da kasar. Histamin salınımına yol açan en güçlü endojen maddedir. Sempatik stimülasyon oluşturur (A-II gibi). Proinflamatuardır Mitojeniktir.

ET-a ve ET-b iki reseptör tipi var. A konstrüktör b ise damar kaynaklı gevşetici salıyor???

Bosentan tek preparat. ET-a ve ET-b blokeri

peptit yapılı otakoidler

Health & Medicine