peran interferon.docx

7/26/2019 PERAN INTERFERON.docx

1/21

PERAN INTERFERON- TERHADAP RESPON IMUN DAN ALERGI

Leonard K Teixeira, Bruna PF Fonseca, Bianca A Barboza, Joao PB Viola

erbagai penyakit alergi memiliki kaitan yang erat dengan respon

imun Th2, yang ditandai dengan tingginya kadar interleukin (IL) IL-

4, IL-5, IL-9, dan IL-1! "itokin-sitokin ini mengatur perekrutan

dan akti#asi berbagai $enis sel e%ektor, seperti eosinophil dan sel mast! "el-sel ini

bersama dengan sitokin-sitokin Th2 berperan sebagai pemain kun&i dalam

patogenesis penyakit in%lamasi alergi kronis, yang biasanya ditandai dengan

hiperresponsi#itas $alan na%as, obstruksi $alan na%as yang bersi%at reversible, dan

in%lamasi $alan na%as! 'erdasarkan bukti-bukti ilmiah yang berhasil dikumpulkan,

diketahui baha perubahan pro%il produksi sitokin sel Th2 akibat induksi respon

Th1 dapat men$adi %aktor protekti% untuk mengatasi penyakit-penyakit terkait-Th2

seperti asma dan alergi! Inter%eron- (I*+- ), yang merupakan sitokin e%ektor Th1

yang paling utama, terbukti berperan penting untuk mengatasi kondisi-kondisi

immunopatologi terkait-alergi! 'ahkan, berkurangnya produksi sitokin ini terbukti

berhubungan dengan ke$adian asma dera$at berat! alam tin$auan pustaka ini,

kami akan mendiskusikan peran dari I*+- dalam proses ter$adinya respon imun

dan pengaruhnya terhadap kondisi in%lamasi alergi, dengan menekankan si%at

biologisnya dalam berbagai aspek respon alergi!

'

Kata kunci:inter%eron- lim%osit sistem imun alergi in%lamasi alergi

.enyakit alergi pada $alan na%as merupakan suatu $enis kelainan yang

sering ditemukan, yang mengenai sekitar 5/ populasi negara-negara di belahan


2/21

dunia 'arat, dan berdasarkan laporan, ter$adi peningkatan insidensi di negara-

negara berkembang dalam beberapa dekade terakhir! 0sma, rhinitis, dan alergi

merupakan beberapa &ontoh penyakit alergi yang paling sering ditemukan, yang

ter$adi akibat adanya interaksi antara berbagai %aktor genetis dan lingkungan!

"ebagian besar pasien memperlihatkan suatu reaksi hipersensiti#itas %ase-&epat

akut yang ter$adi segera setelah terpapar suatu antigen inhalan, yang disebut

dengan alergen, sebagai akibat dari predisposisi genetik untuk ter$adinya respon

imun yang tidak terkontrol (atopi)! .roses in%lamasi ini dapat dibagi men$adi

reaksi %ase-&epat dan %ase-lambat! espon %ase-&epat biasanya dimediasi oleh

degranulasi sel mast, sedangkan %ase-lambat diikuti oleh migrasi neutro%il,

eosinophil, dan lim%osit ke lokasi in%lamasi! .enyakit in%lamasi kronis pada paru-

paru biasanya ditandai dengan (i) hipersensiti#itas $alan na%as (airway

hyperresponsiveness 03), (ii) obstruksi $alan na%as yang bersi%at reversible

dan hipersekresi mukus, dan (iii) in%lamasi $alan na%as! alaupun penyakit alergi

terbukti berkaitan dengan peningkatan respon imun Th2 yang berhubungan

dengan tingginya kadar interleukin (IL) IL-4, IL-5, dan IL-1, bukti-bukti ilmiah

yang berhasil dikumpulkan menun$ukkan baha penurunan respon imun Th1 $uga

merupakan hal yang penting dalam patogenesis penyakit tersebut, dan baha

inter%eron- (I*+-) dapat berperan sebagai pengontrol utama dalam %enomena

ini! 6leh karena itulah, dalam tin$auan pusataka ini, kami telah memutuskan untuk

ber%okus pada beberapa %ungsi utama I*+- yang dapat berimplikasi dalam proses

patogenik in%lamasi alergi!


3/21

Sitokin IFN-

Moleul "itokin I*+- merupakan bagian dari %amili inter%eron, yang selama ini

diketahui memiliki kemampuan untuk melindungi sel-sel dari in%eksi #irus!

'erdasarkan beberapa kriteria, molekul I*+ dikelompokkan ke dalam dua kelas

yang berbeda! 7elas yang pertama dinamakan dengan I*+ tipe I dan meliputi

molekul I*+-8 dan I*+-, yang merupakan $enis inter%eron klasik yang terinduksi

sebagai respon terhadap in%eksi #irus! 7elas yang kedua hanya terdiri dari I*+-

(yang disebut $uga dengan I*+ tipe II atau I*+ imun), yang tidak memiliki kaitan

apapun dengan I*+ tipe I baik pada tingkat genetik maupun pada tingkat protein!

alaupun I*+- memperlihatkan sebagian besar akti#itas biologis yang $uga

ditemukan pada $enis I*+ lainnya, namun I*+- memiliki akti#itas anti#irus

spesi%ik yang lebih rendah, dan memperlihatkan akti#itas immunomodulator yang

lebih dominan dibandingkan dengan inter%eron tipe I!

'aik gen I*+- pada manusia maupun pada tikus memproduksi suatu

m+0 yang unik yang dengan pan$ang 1!2 kb yang mengkode suatu polipeptida

asam amino yang masing-masing tersusun atas 1:: dan 14 residu! ua rantai

polipeptida berkaitan satu sama lain se&ara antiparallel, dan memproduksi suatu

molekul dengan aksis simetri ganda yang memiliki berat molekul sebesar 4 ka!

3anya dimer inilah yang memperlihatkan akti#itas biologis, kemungkinan karena

hanya dimer inilah satu-satunya kon%ormasi dari molekul tersebut yang dapat

menginduksi dimerisasi reseptor I*+- (I*+-)! "elama ini, I*+- diduga hanya

dihasilkan oleh sel na!ural iller (sel +7) yang terakti#asi, sel T helper"#(Th1)

;4


4/21

satu-satunya! 'eberapa penelitian telah berhasil mengidenti%ikasi beberapa $enis

sel pensekresi I*+- lainnya, termasuk sel T >, sel +7T, makro%ag, sel dendritik,

sel T ;4< na?%, dan bahkan sel '!

Meanis$e $oleuler dala$ proses espresi %en "elama ini, sebagian besar

perkembangan ilmu pengetahuan mengenai mekanisme molekuler yang ter$adi

dalam proses ekspresi I*+- hanya terbatas pada mekanisme molekuler yang

ter$adi pada lim%osit T, karena sel ini merupakan penghasil utama sitokin tersebut!

@kspresi gen I*+- dikontrol oleh beberapa %aktor transkripsi, yang berikatan

dengan beberapa elemen +0 dalam regio-regio regulator spesi%ik pada lokus

I*+-! ari per&obaan +ase I-hipersensiti%, diketahui baha regio regulator

I*+- tersebut tersusun atas lebih dari =!A 7b +0 genomik, dan mengandung

elemen-elemen &is promoter, regio intronik dan dis!al enhancer& egio promoter

tersebut mengandung lokasi-lokasi pengikatan untuk kelompok molekul

penginduksi I*+-, seperti +*-k', +*0T, "T0T-4, dan T-bet!

@kspresi gen I*+- terbukti mengalami penekanan oleh obat

immunosupresi% $enis siklosporin! "ebenarnya, tiga lokasi pengikatan untuk

siklosporin-%amili +*0T sensiti% %aktor transkripsi telah teridenti%ikasi pada regio

proksimal promoter I*+-! Lokasi-lokasi ini dibutuhkan untuk ekspresi I*+-

yang maksimal pada %amili sel T dan lim%osit T primer! *aktor transkripsi +*0T

dan +*-k' diduga berikatan dengan sekuens +0 yang sama, dan dengan

demikian dapat beker$a sama untuk proses regulasi ekspresi gen I*+-! 7arena

itulah, induksi +*-k' dalam sel T merupakan hal yang sangat penting untuk

produksi I*+- dan respon Th1 se&ara signi%ikan! "elain itu, ditemukan $uga


5/21

baha baik IL-12 maupun IL-1= dapat meningkatkan produksi I*+- melalui

akti#asi $alur +*k'! +amun, pengaruh $alur IL-12BIL-1= dalam produksi I*+-

pada sel e%ektor Th1 tersebut sangat bergantung pada "T0T4, yang dapat

berikatan se&ara langsung dengan regio promoter gen I*+-! alaupun demikian,

"T0T4 sendiri tampaknya tidak berperan penting dalam proses produksi aal

I*+-! .eran "T0T4 hanya terbatas untuk memperbesar $umlah I*+- yang

diproduksi oleh sel tersebut, karena "T0T4-B-lim%osit T terbukti masih dapat

menghasilkan sitokin ini!

'eberapa %aktor nuklear merupakan regulator untuk seluruh ekspresi gen

se&ara umum, sedangkan beberapa %aktor lainnya diperlukan untuk ekspresi gen

selekti% pada subset seluler yang spesi%ik! .ada lim%osit T ;4


6/21

berbagai $enis sel, e%ektor kun&i untuk masing-masing kelompok sel harus tetap

ditentukan! "elain itu, regio yang berperan untuk ekspresi gen I*+- yang spesi%ik

terhadap $aringan $uga harus tetap ditentukan!

Jalur persinyalan "I*+- menghasilkan e%ek pleiotropiknya dengan berinteraksi

se&ara spesi%ik dengan I*+- yang terletak di permukaan sel! 7ompleks reseptor

ini terdiri atas dua rantai, yaituE I*+-1 ($uga dikenal sebagai reseptor I*+- 8),

yang merupakan subunit pengikatan ligand utama, dan I*+-2 ($uga dikenal

sebagai reseptor I*+- ), yang sangat diperlukan untuk transduksi sinyal I*+-,

dan $uga meningkatkan a%initas I*+-1 untuk ligandnya, kemungkinan dengan

&ara meningkatkan kestabilan kompleks tersebut!

Transduksi sinyal diaali dengan suatu interaksi antara homodimer I*+-

dengan dua reseptor rantai-8, sehingga menginduksi dimerisasi rantai-8 dan

selan$utnya diikuti dengan perekrutan dua rantai- ke dalam kompleks tersebut!

Fasing-masing rantai berhubungan dengan suatu enGim kinase Hanus yang

spesi%ik (H07) (rantai-8 dengan H071 dan rantai- dengan H072)! 0gregasi

komponen-komponen reseptor ini akan menyebabkan H07 yang inakti% men$adi

saling berdekatan satu sama lain! "etelah terkumpul, H07 tersebut akan terakti#asi

se&ara bergantian melalui serangkaian proses auto dan trans%os%orilasi! "etelah

terakti#asi, H07 kemudian akan mem%os%orilasi suatu residu tirosin yang spesi%ik

yang terletak di dekat terminal-; I*+-1, yang berperan sebagai lokasi

pengikatan "T0T1! "T0T1 yang berikatan akan mengalami %os%orilasi terhadap

residu tirosin A1 oleh enGim H07 yang terkait dengan reseptor! .roses %os%orilasi

ini menyebabkan ter$adinya disosiasi &epat pada reseptor dan pembentukan


7/21

homodimer "T0T1 ($uga disebut sebagai J0*, atau %a$$a"ac!iva!ed 'a!or)!

'eberapa kali selama %ase aal akti#asi, "T0T1 $uga mengalami %os%orilasi

terhadap serine 2 melalui suatu proses yang melibatkan %os%atidilinositol -

kinase (.17) dan 0kt yang diperlukan untuk akti#itas transkripsional yang

maksimal! 3omodimer "T0T1 kemudian akan bertranslokasi ke dalam nukleus,

dimana "T0T1 dapat berikatan dengan sekuens +0 tertentu (yang disebut

dengan J0", %a$$a"ac!iva!ed si!e) dan menginisiasi atau mensupresi proses

transkripsi gen yang diregulasi oleh I*+- (Jambar 1)! "elain $alur Hak-"T0T

yang telah banyak diketahui ini, I*+- $uga dapat mengakti%kan beberapa protein

sinyal-transduksi! 'ahkan, pada suatu per&obaan dimana dilakukan suatu

gangguan terhadap gen "T0T1 pada tikus, ditemukan adanya suatu $alur bebas-

"T0T1 pada proses persinyalan yang tergantung-I*+-! .eran dari $alur ini dalam

berbagai kondisi %isiologis dan patogolis masih belum dapat di$elaskan!

Gamba !" Halur persinyalan inter%eron- (I*+-)! I*+- berikatan dengan

reseptornya (I*+-) dan menyebabkan ter$adinya agregasi rantai-8

dan , yang masing-masingnya berhubungan dengan enGim 7inase

Hanus (H07)! 'egitu terakti#asi, H07 akan mem%os%orilasi rantai I*+-

8, sehingga menghasilkan suatu lokasi untuk pengikatan "T0T1,

yang kemudian akan di%os%orilasi dan dihubungkan sehingga

membentuk suatu homodimer (yang disebut dengan J0*, atau

%a$$a"ac!iva!ed 'ac!or)! 3omodimer "T0T1 tersebut akan

mengalami translokasi ke nukleus dimana dia dapat berikatan dengan

sekuens +0 tertentu (yang dinamakan dengan J0", atau %a$$a"


8/21

ac!iva!ed si!e) dan mengatur ekspresi gen yang responsi#e terhadap

I*+-!

"ingkatnya, dengan mengakti#asi %aktor transkripsi sitosolik "T0T1, I*+-

dapat menginisasi transkripsi se$umlah gen yang mengandung lokasi

pengikatan-"T0T1 pada regio promoter mereka! "ebagian besar dari gen-gen

yang terinduksi ini merupakan %aktor-%aktor transkripsi (seperti, I*-1) yang lebih

$auh lagi dapat mengontrol gelombang transkripsi selan$utnya! Humlah total gen

yang diregulasi oleh I*+- diperkirakan sekitar K5AA buah! Telah terbukti baha

I*+- dalam melakukan up-regulasi terhadap transkripsi gen-gen yang terkait

dengan presentasi antigen (F3; kelas I dan II, mikroglobulin 2, T0.),

perkembangan %enotip Th1 ("T0T1, T-bet), perekrutan monosit berbasis-kemokin,

sel T, eosinophil dan basophil (F;.-1, F;.-2, F;., 0+T@"), adhesi seluler

(molekul L0-4, I;0F-1, ;0F-1), penggantian kelas rantai berat

immunoglobulin (I*+- mengatur upregulasi IgJ dan down"regulasi Ig@),

$aringan sitokin (IL-12, I*+-, ;4A) apoptosis (;95, kaspase), akti#asi

lim%osit (molekul '-1 dan '-2), dan proses-proses lainnya! "eperti yang akan

kita bahas dalam tin$auan pustaka ini, gen-gen yang diregulasi oleh I*+- tersebut

berperan dalam proses ter$adinya respon imun yang terkait dengan beberapa

tahapan patogenesis alergi!

Da#a Imuno$o%i P&n'akit-P&n'akit A$&%i

In%lamasi alergi sangat berhubungan dengan lim%osit Th ;4


9/21

pasien asma! Lim%osit-lim%osit ini menghasilkan IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-1

dalam $umlah besar, yang mengontrol perekrutan dan akti#asi sel-sel e%ektor yang

terkait dengan respon alergi, seperti eosinophil dan sel mast! "itokin IL-4 mulanya

teridenti%ikasi sebagai %aktor pertumbuhan sel ', dan lebih $auh lagi tampak dapat

menginduksi perubahan isotope Ig@ pada sel '! "elain itu, IL-4 dibutuhkan untuk

di%erensiasi Th2 dan sel mast yang optimal, sedangkan IL-5 merupakan suatu

%aktor selekti% untuk akti#asi dan perkembangan eosinophil! IL-4 dan IL-5 $uga

meningkatkan adhesi eosinophil kepada sel-sel endotel #askuler, dan, membantu

in%iltrasinya ke lokasi-lokasi in%lamasi dengan mengatur penanda permukaan pada

eosinophil (seperti L0-4) dan endotel (seperti ;0F-1)! "itokin-sitokin ini

tidak hanya dapat dihasilkan oleh sel T ;4


10/21

hipersensiti#itas ini dengan &epat menginduksi perubahan #askuler, edema,

produksi mukus, dan kontriksi otot polos! "elain itu, tampaknya eosinophil $uga

terlibat dalam patogenesis penyakit-penyakit alergi karena sel ini biasanya

berin%iltrasi ke $aringan target, dimana eosinophil akan melepaskan beberapa

mediator in%lamasi dan sitokin yang berperan dalam kerusakan epitel dinding

$alan na%as! Terakhir, kemokin, atau kemoatraktan, $uga berkaitan dengan proses

alergi, tidak hanya karena perannya dalam meregulasi perekrutan leukosit

(terutama basophil, eosinophil, dan sel mast), namun $uga karena sel ini dapat

meregulasi akti#asi seluler dan pelepasan mediator-mediator in%lamasi, sintesis

Ig@, dan perekrutan sel Th2 ke lokasi in%lamasi alergi! "e&ara bersamaan, temuan-

temuan ini menun$ukkan baha sel Th2 dan sitokin-sitokinnya memiliki peran

dalam beberapa tahap aal in%lamasi $alan na%as, dan berperan penting dalam

patogenesis penyakit-penyakit alergi! alam subbab selan$utnya, kami akan

ber%okus pada bagaimana I*+- mengatur respon imun, sehingga dapat

mengontrol penyakit-penyakit alergi!

IFN- (an R)on Imun T*

0spek yang paling penting dalam respon imun terhadap alergen dimediasi oleh

%ungsi pembantu dari sel T ;4

dan T+*- dan dapat mengeliminasi pathogen intraseluler se&ara e%ekti%! "el Th2


11/21

menghasilkan IL-4, IL-5, IL-1A, dan IL-1, yang mempengaruhi imunitas

humoral terhadap parasite helmintes dan bertanggung $aab dalam respon imun

terhadap alergen yang persisten! 'eberapa %aktor dapat mempengaruhi $alur

di%erensiasi sel Th ;4


12/21

dilaporkan $uga baha terdapat suatu hubungan yang berkebalikan antara respon

imun I*+- yang dominan terhadap pathogen intraseluler pada masa anak-anak

dan insidensi asma! 3asil ini menekankan baha I*+- memiliki si%at inhibisi

terhadap respon perlaanan terhadap alergen!

I*+- merupakan sitokin Th1 yang paling utama, dan berperan penting

dalam proses di%erensiasi Th1! I*+- memiliki kemampuan untuk beker$a pada

berbagai $enis sel yang terlibat dalam proses di%erensiasi Th! I*+- dapat

menginduksi produksi IL-12 melalui an!i%en presen!in% cells(0.;), seperti sel

dendritik dan makro%ag! "el-sel 0.; ini memungkinkan ter$adinya kontak

pertama antara sel T ;4< na?% dengan antigen, sehingga produksi IL-12 ini

merupakan hal yang sangat penting dalam $alur di%erensiasi men$adi %enotip Th1!

"elain perannya terhadap 0.;, I*+- $uga memiliki e%ek terhadap sel T ;4< itu

sendiri! "itokin ini dapat membantu perkembangan sel e%ektor Th1 dari tikus

'0L'B& dengan meningkatkan respon sel T ;4< na?% terhadap IL-12! 'ahkan,

I*+- bertanggung $aab untuk menginduksiBmempertahankan ekspresi rantai

dari reseptor IL-12 (IL-122) melalui akti#asi T-bet! 3al ini menun$ukkan

baha I*+- berperan penting dalam e%ek Th1 yang dimediasi oleh IL-12!

.enelitian tentang sel T ;4< pada tikus ;5'LB: $uga menun$ukkan adanya

peran langsung I*+- sebagai penginduksi polarisasi Th1 melalui mekanisme

autokrin, tanpa melibatkan IL-12 (Jambar 2)!


13/21

Gamba +" Inter%eron- (I*+-) mengontrol respon immune Th dan alergi! I*+-

dihasilkan oleh berbagai $enis sel! "itokin ini dapat mengatasi respon

imun Th2 (dengan menekan perkembangan lim%osit Th2),menginduksi di%erensiasi Th1 (dengan meningkatkan produksi IL-12

melalui 0.; atau mengubah lim%osit Th na?% me$adi %enotip Th1), dan

mengontrol beberapa tahapan dalam proses respon alergi (dengan

menginduksi apoptosis eosinophil dan memblokade perubahan

isotope Ig@ pada sel ')!

I*+- $uga memiliki e%ek inhibisi terhadap sitokin-sitokin Th2, sehingga

dapat mengurangi kadar produksi IL-4 dan IL-5! Halur persinyalan I*+- dapat

mengakti%kan protein T-bet, %aktor transkripsi yang spesi%ik terhadap Th1 dan

dapat mensupresi Th2! 'ahkan, ekspresi T-bet se&ara ektopik dapat merepresi IL-

4 dan IL-5 pada sel Th2! .ada kasus dermatitis atopi, sel Th2 yang mengalami

trans%eksi se&ara retro#irus dengan #ektor yang mengekspresikan T-bet

memungkinkan sel-sel tersebut untuk memproduksi sitokin mirip-Th1 dan

bermigrasi! "e$alan dengan hal tersebut, tikus yang kekurangan T-bet mengalami

gangguan produksi I*+- dan $uga mengalami 03 spontan seperti yang ter$adi

pada pasien alergi! "elain itu, ekspresi T-bet pada sel T ;4< berkurang pada

paru-paru pasien asma, yang memperlihatkan sekresi I*+- yang se&ara signi%ikan

lebih rendah oleh sel-sel mononuklear darah peri%er $ika dibandingkan dengan

indi#idu yang sehat! "ebaliknya, suatu %aktor transkripsi yang diinduksi oleh Th2,


14/21

yaitu J0T0-, se&ara spesi%ik mengontrol ekspresi sitokin-sitokin Th2, yang

berperan penting untuk menginduksi in%lamasi alergi se&ara in #i#o! 'ahkan,

kadar ekspresi J0T0- m+0 yang ditemukan pada $alan na%as pasien asma

lebih tinggi dibandingkan dengan sub$ek kontrol dan berhubungan dengan

peningkatan ekspresi IL-5! @kspresi mutant J0T0- yang tidak dominan

menyebabkan ter$adinya pengurangan kadar seluruh sitokin Th2 dan gangguan

produksi mukus, sintesis Ig@, dan eosinophil $alan na%as pada tikus transgenik!

I*+- tentu sa$a memiliki peran yang sangat penting dalam menginhibisi

respon Th2, namun tidak hanya melalui ekspresi T-bet! 3ilangnya responsi#itas

reseptor IL-4 mungkin merupakan salah satu mekanisme yang menekan

perkembangan Th2 pada sel Th1 yang mengalami polarisasi! 'eberapa penelitian

lainnya menun$ukkan baha I*+- se&ara langsung menekan ekspresi gen IL-4

melalui I*-1 dan 2, yang berikatan dengan tiga lokasi promoter IL-4 yang

berbeda dan berperan sebagai repressor transkripsional! "e&ara in #i#o, represi

Th2 yang dimediasi oleh I*+- dapat ditemukan pada per&obaan berdasarkan

pada kondisi in%lamasi paru yang diatur oleh sitokin-sitokin Th2! .ada tikus I*+-

-B- yang sebelumnya telah disensitisasi dengan 60 dan diberikan antigen yang

sama se&ara intranasal, penyakit paru in%lamasi yang telah lama menetap

setelahnya mulai mengalami perbaikan pada tikus $enis liar! "eperti yang telah

didiskusikan sebelumnya, I*+- tidak hanya berperan sebagai akti#ator %enotip

Th1 yang potensial, namun $uga sebagai supresor perkembangan Th2!

"elain sebagai penghalang proses di%erensiasi Th2, I*+- $uga berperan

dalam menginhibisi proli%erasi sel Th2! 'ahkan, lebih dari satu dekade yang lalu,

Ja$eski dan *it&h telah mengamati baha I*+- berperan penting untuk


15/21

menginhibisi proses proli%erasi dan respon yang diinduksi oleh IL-1 pada

beberapa klon Th2! .er&obaan lebih lan$ut telah menun$ukkan baha sel-sel Th1

menurunkan ekspresinya pada rantai I*+- sedangkan Th2 tidak demikian!

3al ini menun$ukkan adanya suatu mekanisme dimana I*+- dapat menginhibisi

proli%erasi klon-klon Th2 se&ara selekti%! .eran I*+- dalam mempromosikan

respon Th1 dan menginhibisi respon Th2 $uga telah men$adi kontro#ersi! 'aru-

baru ini, 'o&ek dkk menun$ukkan baha I*+-memiliki suatu %ungsi yang &ukup

menge$utkan, yaitu sebagai penginduksi produksi IL-4! .eneliti tesebut menduga

baha besar $umlah sitokin ini merupakan kun&i untuk menentukan apakah e%ek

I*+- yang dominan adalah untuk meningkatkan atau untuk mensupresi Th2!

IFN- (an In,$ama#i A$&%i

@%ek supresi% I*+- pada penyakit-penyakit alergi terbukti dimediasi oleh

berbagai mekanisme, seperti (1) regulasi presentasi alergen ke lim%osit T, (2)

di%erensiasi sel T na?% men$adi %enotip Th1 danBatau inhibisi

perekrutanBdi%erensiasi sel Th2, () supresi pelepasan sitokin Th2 dari sel T yang

terakti#asi, (4) inhibisi perekrutan sel e%ektor ke lokasi in%lamasi, (5) induksi

apoptosis sel T dan eosinophil, (:) menghalangi pergantian isotope Ig@ pada sel

', dan () induksi produksi nitrit oksida (+6)! 'ahkan, I*+- dikenali sebagai

suatu sitokin pleiotropik yang menginduksi dan memodulasi serangkaian respon

imun! 6leh karena itu, dalam subbab ini kami memutuskan untuk ber%okus pada

beberapa %ungsi utama dari sitokin ini yang tidak didiskusikan sebelumnya yang

dapat berimplikasi dalam patogenesis penyakit alergi melalui beberapa &ara!


16/21

"alah satu peran %isologis I*+- yang penting dalam proses ter$adinya

respon imun adalah kemampuannya untuk melakukan up-regulasi terhadap

ekspresi protein F3; kelas I dan II pada beberapa $enis sel! Mp-regulasi ini dapat

meningkatkan presentasi antigen pada makro%ag, namun telah ditemukan baha

I*+- hampir menghilangkan sama sekali kemampuan untuk mempresentasikan

antigen pada sel mast, mediator utama pada reaksi alergi! 7arena sel Th dapat

diakti%kan pada mukosa $alan na%as, maka sel mast dapat berperan sebagai sel

0.; pada kondisi tidak adanya I*+-, sehingga dapat menginduksi respon tipe-

Th2 melalui kemampuannya untuk memproduksi se$umlah besar IL-4!

Telah ditemukan $uga baha I*+- berperan penting untuk mengatur

akti#asi, di%erensiasi, dan perekrutan eosinophil! "ebenarnya, I*+- menginduksi

penurunan ekspresi reseptor eotaksin (;;), yang belakangan ini terbukti

merupakan suatu penginduksi yang penting dalam proses di%erensiasi eosinophil

dari sel-sel progenitor hematopoietik! .erekrutan eosinophil paru merupakan salah

satu &iri khas asma atopik dan I*+- tampaknya berperan penting sebagai

inhibitor sel-sel ini! Felalui proses induksi kemokin Fig (;N;L9), I*+-

menginhibisi perekrutan eosinophil ke paru-paru yang bergantung pada eotaksin!

.er&obaan in%lamasi alergi se&ara in #i#o $uga telah membuktikan adanya peran

I*+- untuk meregulasi in%iltrasi eosinophil yang diinduksi oleh alergen! Terapi

I*+- rekombinan sebelum inhalasi antigen aerosol dapat men&egah in%iltrasi

eosinophil ke dalam trakea pada tikus yang telah disensitisasi! Jangguan terhadap

gen reseptor I*+- menyebabkan ter$adinya eosinophilia yang meman$ang pada

$alan na%as sebagai respon terhadap alergen! 3al ini menun$ukkan baha $alur

persinyalan I*+- merupakan hal yang sangat penting untuk mengontrol


17/21

perekrutan eosinophil se&ara in #i#o! .ada penelitian terhadap manusia, nebulisasi

I*+- $uga terbukti dapat mengurangi $umlah eosinophil pada '0L pasien asma!

+amun, kemungkinan sitokin ini tidak beker$a se&ara langsung pada eosinophil

selama proses in%iltrasinya ke $aringan in%lamasi! ari beberapa laporan kasus,

disimpulkan baha I*+- se&ara langsung men&egah in%iltrasi sel T ;4< yang

diinduksi oleh alergen ke dalam $aringan dan dengan demikian selan$utnya

menghalangi perekrutan eosinophil yang bergantung pada IL-5!

I*+- $uga berperan dalam $alur nitrit oksida, dengan &ara menginduksi

i+6", suatu sintase +6! engan menginduksi produksi +6, I*+- menginhibisi

degranulasi sel mast yang dimediasi oleh Ig@! Lagi pula, +6 itu sendiri

merupakan suatu bronkodilator, dan inhalasi +6 dalam konsentrasi tinggi dapat

menyebabkan ter$adinya suatu respon bronkodilasi ringan pada pasien asma! +6

$uga telah terbukti berperan dalam menginhibisi proli%erasi dan sintesis +0 pada

sel-sel otot polos $alan na%as! 7arena hiperplasia dan hipertro%i otot polos pada

$alan na%as diduga berperan dalam dis%ungsi $alan na%as, seperti asma, induksi +6

dapat berperan men$adi inhibitor yang penting pada penyakit ini!

.eran penting I*+- lainnya dalam reaksi alergi adalah kemampuannya

untuk menginhibisi perubahan kelas immunoglobulin men$adi Ig@, yang

merupakan mediator yang penting dalam patologi alergi yang diinduksi oleh

sitokin-sitokin Th2 seperti yang telah didiskusikan sebelumnya! "elain

menginhibisi perubahan kelas Ig@, I*+- $uga menginduksi produksi IgJ! IgJ

dapat menetralkan alergen yang terinhalasi, dan melalui interaksinya dengan

reseptor *& (*&), dapat membantu akti#asi sel-sel asesoris dan memungkinkan

endositosis kompleks alergen-IgJ yang dimediasi oleh *&, sehingga membantu


18/21

penangkapan dan presentasi alergen oleh sel 0.;, seperti makro%ag al#eolar! 3al

ini menyebabkan akti#asi subsel Th yang spesi%ik, terutama sel-sel dari kelompok

Th1, karena beberapa penelitian telah menun$ukkan baha akti#itas 0.;

makro%ag berhubungan denganpri$in% sel Th1! 'ahkan, terapi dengan IgJ anti-

alergen pada $alan na%as tikus yang telah disensitisasi dapat menyebabkan

peningkatan sekresi I*+- dan pergantian respon yang didominasi oleh Th2

men$adi respon yang seimbang antara Th1BTh2! "elain itu, berkurangnya

eosinophil pada &airan bronkoal#eolar ('0L) tikus ini $uga ditemukan setelah

pengobatan! 7arena alasan ini, diduga baha induksi I*+- dapat digunakan

untuk mengatur in%lamasi yang dimediasi oleh Ig@! "ehingga, penurunan produksi

I*+- pada pasien asma dapat meningkatkan kadar Ig@ baik dengan

memungkinkan ter$adinya pergantian isotope Ig@ sel ' atau dengan

memungkinkan lebih banyak progenitor sel T ;4< yang berdi%erensiasi men$adi

sel Th2!

"elain itu, $uga telah ditemukan adanya keterlibatan I*+- pada ke$adian

apoptotis! espon in%lamasi yang diinduksi oleh paparan alergen menyebabkan

ter$adinya metaplasia sel mukus dengan di%erensiasi sel-sel epitel yang

berproli%erasi men$adi sel-sel penyimpan mukus! I*+- berperan dalam

menginduksi apoptosis sel-sel ini dengan menginduksi kaspase dan 'aC, dua

protein proapoptosis, dengan demikian I*+- dapat mengembalikan proporsi $enis

sel yang sebenarnya pada epithel $alan na%as! "esuai dengan hal tersebut, I*+-

terbukti dapat menginduksi apoptosis pada sel T dan eosinophil melalui

mekanisme yang masing-masing dimediasi oleh kaspase dan ;95B*as! "elain

itu, telah ditemukan $uga adanya hubungan antara peningkatan produksi I*+-


19/21

dengan peningkatan apoptosis eosinophil dan sel-sel T ;4< pada in%iltrat $alan

na%as pasien alergi! engan demikian, induksi apoptosis sel T ;4< dan

eosinophil yang dimediasi I*+- mungkin dapat men$elaskan bagaimana I*+-

bere%ek se&ara langsung terhadap perekrutan lokal sel-sel ini pada kondisi alergi!

Trans%er adopti% sel-sel yang memproduksi I*+- kepada resipien yang

telah disensitisasi dengan alergen $uga dapat melindunginya dari eosinophilia

pada $alan na%as setelah pemberian antigen! Tentu sa$a, saat ditrans%erkan ke tikus

resipien, sel Th1 ;4< dapat menginhibisi eosinophilia yang diinduksi Th2 dan

sekresi mukus dengan menghasilkan I*+-, karena tikus I*+--B- mengalami

eosinophilia yang meman$ang! +amun, penelitian lainnya telah membuktikan

baha sel Th1 yang ditrans%erkan se&ara adopti% dapat menginduksi suatu respon

in%lamasi yang ditemukan pada pasien asma karena adanya si%at proin%lamasi dari

I*+-! Tampaknya, suatu respon in%lamasi diperlukan untuk mengakti%kan

makro%ag paru-paru sehingga dapat menghasilkan suatu spesies oksigen reakti%

(6"), yang penting untuk proses remodeling $alan na%as! Fakro%ag paru-paru

$uga dapat mempromosikan respon Th1 se&ara selekti% pada paparan kedua

alergen inhalan, sehingga dapat menekan in%lamasi $alan na%as alergi yang

dimediasi oleh Th2! Terakhir, sekresi I*+- oleh sel T ;=< yang ditrans%erkan

$uga dapat mengontrol eosinophilia pada $alan na%as dalam suatu per&obaan

terhadap tikus yang diberikan alergen! alaupun semakin banyak bukti-bukti

ilmiah yang menun$ukkan adanya peran protekti% I*+- terhadap penyakit-

penyakit alergi, namun masih ditemukan kontro#ersi mengenai hal ini, mengingat

adanya keterlibatan I*+- dalam respon in%lamasi itu sendiri! 6leh karena itu,

memperkuat respon Th1 pada pasien alergi baik dengan trans%er adopti% sel T


20/21

terakti#asi yang spesi%ik terhadap suatu antigen tertentu maupun dengan

pemberian I*+- rekombinan mungkin hanya dapat dipertimbangkan untuk

digunakan sebagai inter#ensi immunoterapi yang potensial setelah dilakukan

penelitian intensi% lebih lan$ut!

Kim)u$an

'eberapa hasil per&obaan sangat mendukung gagasan baha patogenesis penyakit

alergi berhubungan dengan ketidakseimbangan antara respon imun Th1BTh2!

"elama beberapa tahun terakhir, ditemukan baha in%lamasi alergi berhubungan

dengan peningkatan respon imun Th2! +amun, kami sekarang mengetahui baha

tidak adanya respon imun Th1 yang kompeten, terutama pada proses don-

regulasi I*+-, $uga berperan dalam ter$adinya penyakit tersebut! 7ami

melakukan tin$auan terhadap data terkini yang menun$ukkan peran penting dari

sitokin ini dalam memodulasi penyakit alergi! "trategi terapeutik terkini telah

dikembangkan untuk menginhibisi perkembangan sel Th2 (atau e%ek dari

sitokinnya) dan pergantian respon imun ke %enotip Th1! "ebenarnya, si%at

inhibitor I*+- yang potensial terhadap respon Th2 dan in%lamasi alergi

menun$ukkan baha I*+- dapat digunakan sebagai pendekatan terapi untuk

penyakit-penyakit ini! +amun, beberapa penelitian menun$ukkan baha

pemberian I*+- pada pasien alergi berhubungan dengan tingkat tokisisitas yang

tinggi dan beberapa e%ek samping! an bagaimanapun $uga, berdasarkan seluruh

temuan yang terkait dengan modulasi I*+- terhadap respon imun Th dan alergi,

pendekatan imunoterapi baru apapun yang akan dikembangkan untuk in%lamasi


21/21

alergi tetap perlu mempertimbangkan si%at immunoregulator yang potensial dari

sitokin ini!

peran interferon.docx

Documents