perspectivas sobre la quimioterapia de primera línea y de mantenimiento...

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Perspectivas sobre la quimioterapia de primera línea y de mantenimiento

en CPNM no escamoso metastásico

Dr. Lucio Crinò: ¡Hola! Bienvenidos a este programa. Mi nombre es Lucio Crinò y soy un médico oncólogo de

Perugia, Italia. Estoy hoy aquí para hablar sobre los paradigmas de tratamiento actuales del cáncer de pulmón

no microcítico (CPNM) no escamoso. Me encuentro acompañado de algunos colegas: Tony Mok, de la

Universidad china de Hong Kong, Luis Paz-Ares Rodríguez, del Instituto de Biomedicina de Sevilla, España y

Martin Reck, del Hospital de Grosshansdorf de Alemania.




Hablaremos acerca del tratamiento del CPNM no escamoso, que abarca una amplia variedad de enfermedades.

Los avances más interesantes en este campo, en años recientes, han sido el descubrimiento de que algunas de

estas enfermedades están impulsadas por oncogenes específicos. Tony, ¿qué opinas sobre esto?




Dr. Tony Mok: Bueno, es obvio que la importancia del cáncer de pulmón relacionado con un oncogén impulsor

es que podemos contar con tratamientos específicos. Tenemos resultados superiores con los inhibidores de

tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) en comparación con la

quimioterapia estándar. No obstante, incluso según se reconoció en Asia, en una población muy selecta y

específica, la incidencia es solo de un 40%, aproximadamente. Entre la población caucásica, probablemente sea

mucho menos. La pregunta es: ¿cómo se maneja al resto de los pacientes?

Dr. Martin Reck, PhD: Creo que esa es una pregunta muy importante. Nos alegramos cuando podemos

identificar un paciente con, por ejemplo, una mutación de RFCE, pero tenemos que admitir que entre el 85 y el

90% de nuestros pacientes no posee esta alteración oncogénica.

Dr. Crinò: Aún estamos tratando a la mayoría de nuestros pacientes con quimioterapia. Luis, ¿cuáles son los

regímenes actuales de primera línea utilizados en Europa y en Estados Unidos?




Dr. Luis Paz-Ares Rodríguez, PhD: Para la mayoría de nuestros pacientes sin mutaciones impulsoras, solemos

usar quimioterapia. El estándar de atención actual es una quimioterapia doble con un agente de platino y un

denominado “agente de tercera generación”, como vinorelbina, pemetrexed o gemcitabina. En algunos casos,

también utilizamos un régimen triple con carboplatino, paclitaxel y bevacizumab, por ejemplo. Típicamente

administramos a los pacientes de cuatro a seis ciclos de tratamiento de inducción. Esto ha sido la práctica

tradicional durante muchos años. Recientemente, hemos obtenido datos sobre el tratamiento continuado por

más de cuatro ciclos y esto es parte de lo que comentaremos el día de hoy.

Dr. Crinò: Sí, las pautas científicas recomiendan la cantidad de ciclos a utilizar en el tratamiento de primera

línea. En regímenes que contengan cisplatino, las pautas recomiendan un máximo de seis ciclos de dicho

fármaco. Por otra parte, la toxicidad para la médula ósea podría convertirse en un problema. En la mayoría de

las pautas, cuatro es el número promedio de ciclos que se recomiendan. ¿En qué casos se continua el

tratamiento hasta seis ciclos?




Dr. Mok: Pienso que, mientras el paciente se beneficie de la quimioterapia doble, no hay motivo para

suspenderla. Obviamente, si hubiera habido una toxicidad, el tratamiento se hubiera detenido antes. Si hay una

toxicidad limitada y comienza a observarse la eficacia, creo que no hay motivo para no seguir hasta seis ciclos.

Se ha planteado la pregunta de si debemos detenernos a los cuatro ciclos y pasar al mantenimiento o si

debemos administrar seis ciclos. En mi práctica diaria, si el paciente está marchando bien, le administraría los

seis ciclos de quimioterapia.

Dr. Reck: En el caso de mis pacientes, creo que hay una minoría de entre el 10 y el 20% a la que le está yendo

bien y sigue obteniendo beneficios de la quimioterapia luego de cuatro ciclos. No obstante, para la mayoría de

los pacientes, la mejor eficacia de tratamiento tiende a observarse durante los cuatro primeros ciclos de

quimioterapia. Pienso que la evidencia para continuar hasta los seis ciclos si se observa alguna señal de mayor

toxicidad es escasa.

Dr. Paz-Ares Rodríguez: En el pasado, solía usar solo cuatro ciclos en la mayoría de los pacientes. Sin embargo,

en algunos pacientes con muy buen estado físico y que respondieron muy bien, usé seis ciclos. Recientemente,

debido a los resultados de los ensayos de continuación de mantenimiento, tiendo a suspender el platino




después de cuatro ciclos. El motivo de esto es que siento que podría estar arriesgando al paciente a no ser un

candidato ideal para la terapia de mantenimiento. No siempre es fácil predecir si un paciente va a sufrir alguna

toxicidad durante el quinto o el sexto ciclo.

Dr. Crinò: ¿Piensa que, en nuestra práctica diaria, podría mejorarse el índice de respuesta tan solo continuando

con la quimioterapia?

Dr. Mok: No discrepo con ninguna de sus afirmaciones. No obstante, ¿cuán buenas son nuestras evaluaciones

de las respuestas? ¿Podemos realmente evaluar el beneficio mediante una tomografía computarizada (TC) o una

tomografía por emisión de positrones (PET)? Estoy de acuerdo con el criterio de RECIST que dice que la mayor

reducción del tumor ocurre en los primeros tres a cuatro ciclos. ¿Cuáles son los beneficios después de eso?

Todavía hay una cantidad significativa que desconocemos. Obviamente, la recomendación de cuatro a seis ciclos

es para los regímenes más antiguos. No estoy diciendo que debemos administrar seis ciclos a todos los

pacientes, pero si veo a un paciente que se beneficiaría de ciclos adicionales y no tiene problemas de toxicidad,

no hay nada malo en administrarle un sexto ciclo.




Dr. Reck: Estoy totalmente de acuerdo. Los pacientes deben tenerse en cuenta de manera individual. Pienso que

el argumento de Luis es clave. Es muy importante que el paciente se mantenga en buenas condiciones para la

terapia de mantenimiento. En mi práctica, el quinto ciclo es, a veces, el ciclo fundamental. Este es el ciclo

durante el cual los pacientes sufren toxicidad y pierden la capacidad de recibir terapia de mantenimiento.

Dr. Crinò: El escenario actual es un poco diferente. En el pasado no teníamos tantos medicamentos a disposición

para la histología no escamosa. No obstante, hoy en día tenemos agentes que se pueden usar por períodos de

tiempo más largos. Es preciso mantener a los pacientes en buen estado, sin que sufran una toxicidad

significativa. Desde el comienzo del tratamiento, también debemos tener en cuenta qué agentes usar para la

inducción y qué pacientes son adecuados para tratamiento de mantenimiento.

Dr. Paz-Ares Rodríguez: Al examinar los ensayos de mantenimiento, no suele observarse la diferencia de

resultados durante los primeros meses después del tratamiento, pero se nota más adelante, luego de seis o más

meses. Esto sugiere que tal vez no sea tan importante administrar dos ciclos más. Los pacientes que de hecho se

están beneficiando son aquellos que se sometían a seis, ocho e incluso 12 ciclos de quimioterapia.




Dr. Crinò: Ha planteado un punto muy importante. ¿Cómo decidimos cuáles pacientes son candidatos para la

terapia de mantenimiento? Administramos quimioterapia de inducción a pacientes con un buen estado

funcional. ¿Cómo planeamos seguir el tratamiento de inducción con tratamiento de mantenimiento?

Dr. Reck: Esto es parte del problema que hemos enfrentado con los ensayos, donde todos los pacientes con

regresión o estabilización de la enfermedad y un buen estado de rendimiento deberían ser candidatos para

terapia de mantenimiento. La realidad clínica es un poco diferente. Personalmente, recomiendo tratamiento de

mantenimiento para los pacientes en quienes se observe algo de beneficio obtenido del tratamiento de

inducción. Esto podría ser un alivio de los síntomas o una regresión radiológica. Esto es mucho más complejo

que en los ensayos recientes.

Dr. Mok: Por otra parte, tenemos que entender que "enfermedad estable" es una definición levemente artificial.

Aún en el entorno clínico, puede que veamos a un paciente con una reducción de la enfermedad de un 20%.

Muchos de estos pacientes de hecho se benefician en términos de mejoría de síntomas y calidad de vida y son

candidatos para el mantenimiento. Clínicamente, no utilizo los criterios RECIST estrictamente; no obstante,

deben usarse en la investigación. Muchas de las decisiones tomadas sobre cuáles candidatos deben recibir




terapia de mantenimiento se basan en “corazonadas”. Si un paciente podría beneficiarse del mantenimiento,

entonces tendré en cuenta administrarle terapia de mantenimiento.

Dr. Crinò: Luis, usted fue el investigador principal del ensayo de mantenimiento PARAMOUNT. ¿Cómo se ha

reflejado este estudio en su práctica clínica?

Dr. Paz-Ares Rodríguez: Lamentablemente, uno de los problemas con este ensayo es que no buscamos un

biomarcador que nos ayudara a identificar cuáles pacientes se beneficiarían del mantenimiento frente a los que

no lo harían. Por lo tanto, ahora, al decidir respecto al mantenimiento, intentamos determinar los beneficios

potenciales de la terapia de mantenimiento y el riesgo para el paciente de no recibirla. Tomamos en cuenta

cómo se sienten los pacientes, lo cansados que están por la quimioterapia de inducción y si necesitan una

“pausa para descansar de los fármacos". Tenemos en cuenta si el paciente es o no sintomático y cuánta carga de

enfermedad tiene aún. Todos estos factores me ayudan a decidir. Si el paciente está en buen estado físico, sin

toxicidad y no desea arriesgarse a que avance la enfermedad porque está deteniendo el tratamiento, tiendo a

recomendar terapia de mantenimiento, en particular la continuación de la terapia, ya que esta estrategia

permite reservar algunos fármacos para el futuro.




Dr. Mok: ¿Puedo hacerle una pregunta acerca de esa “pequeña pausa” que mencionó? Me he encontrado con

varios pacientes que dicen: “He terminado mis cuatro ciclos y no me opongo al mantenimiento, pero déme un

par de meses de descanso del tratamiento”. No desean hacer terapia de mantenimiento inmediatamente

después de la inducción, como en el ensayo PARAMOUNT. El paciente desea un descanso de dos o incluso hasta

tres meses. ¿Permitiría usted eso?

Dr. Paz-Ares Rodríguez: El problema con un descanso de tres meses es que la mitad de estos pacientes la

enfermedad avanza. Lo que tiendo a hacer con esos pacientes es administrarles terapia de mantenimiento cada

cuatro semanas, en vez de cada tres, aunque no tengo muchos datos que respalden este modo de proceder. Les

doy un poco más de tiempo entre ciclos de mantenimiento.

Dr. Reck: Me parece un buen concepto. En nuestro hospital, tenemos bastante flexibilidad con los pacientes que

reciben seis o siete meses de quimioterapia. Aumentamos la frecuencia del programa de mantenimiento a cada

cuatro semanas. En general, creo que la percepción de los pacientes acerca de la terapia de mantenimiento es




muy buena. Los pacientes están felices de que se pueda hacer algo para controlar su enfermedad y además les

asusta detener el tratamiento.

Dr. Paz-Ares Rodríguez: Tal vez sea bueno recordar que, en oncología colorrectal, jamás detenemos el

tratamiento. Los médicos jamás le dirán al paciente: “Voy a administrarle cuatro ciclos de terapia”. Comienzan el

tratamiento tal vez con una terapia doble o triple y luego de algunos meses retiran algunos de los fármacos,

como por ejemplo, el oxaliplatino, debido a su toxicidad acumulativa y siguen con otros agentes. Además,

pienso que es muy importante informar al paciente que le vamos a administrar el mejor tratamiento para él y

que, por lo tanto, tal vez no debamos pensar en una cantidad fija de ciclos.

Dr. Crinò: Está claro que estamos en una situación que avanza constantemente. En el pasado, era imposible

siquiera tener en cuenta mantener a los pacientes con CPNM no escamoso en una terapia que durase muchos

meses. Ahora, todos tenemos experiencia en el uso de agentes como el pemetrexed durante 25 y hasta 30 ciclos

de terapia. ¿Qué tipos de eventos adversos se observan durante la fase de mantenimiento? ¿Cuáles son los

efectos secundarios más importantes y relevantes de la terapia de mantenimiento?




Dr. Paz-Ares Rodríguez: Al mirar los datos, la toxicidad no es el problema principal con la terapia de

mantenimiento. La toxicidad de grados 3 ó 4 es poco frecuente y se observa en menos del 5% de los pacientes.

Los eventos adversos de grados 1 y 2 ocurren en alrededor del 20% de los pacientes y típicamente suelen ser

astenia, vómitos o náuseas, con un índice de incidencia del 10% para cada uno de estos eventos. En mi opinión,

el problema principal es el edema. Algunos pacientes padecen edema, en particular luego de seis o siete meses;

esto no es fácil de manejar y suele ser algo problemático para los pacientes. Y el otro riesgo, para mí, es la

conjuntivitis.

Dr. Reck: Estoy de acuerdo. Este es uno de los efectos secundarios más importantes del uso crónico.

Dr. Crinò: Hemos conversado sobre la experiencia que tenemos en Europa con el pemetrexed, pero no es el

único agente utilizado para la terapia de mantenimiento. En América del Norte y Europa, también tenemos

experiencia con el anticuerpo monoclonal bevacizumab, que se está administrando durante largos períodos de

tiempo a pacientes que responden. ¿Qué experiencia tienen con este agente en la terapia de mantenimiento?




Dr. Reck: En cuanto a la tolerancia de bevacizumab, el mantenimiento anda bien. No observamos ninguna

toxicidad sustancial. Lo único que debemos controlar es la hipertensión. El uso crónico de bevacizumab podría

aumentar la incidencia de hipertensión en los pacientes. Aparte de la hipertensión, no hemos observado

ninguna toxicidad sustancial con el mantenimiento con bevacizumab.




Dr. Mok: Pienso que el principal dilema es que si un paciente comenzó con un tratamiento doble a base de

platino y bevacizumab, cuando posteriormente se administra el mantenimiento, las opciones son bevacizumab

solo, mantenimiento solo con el agente único, o ambos. Hasta ahora, todavía carecemos de datos buenos,

directos y comparativos que indiquen la opción más eficaz. Al principio del tratamiento, al elegir la terapia de

primera línea, debe decidirse si se incluye o no el bevacizumab. Así se evita el problema de decidir cuál será el

agente de mantenimiento. Obviamente, la decisión dependerá de la situación económica, del sistema de

atención sanitaria y de otros factores.

Dr. Crinò: Su opinión es que la elección del agente de mantenimiento depende de lo que se elija como terapia

de primera línea. Si comienza con bevacizumab, carboplatino y paclitaxel, es natural seguir con un

mantenimiento con bevacizumab. De lo contrario, tal como ocurre en muchos países europeos, el régimen de

inducción se basa en un platino y pemetrexed y, por consiguiente, va seguido de un mantenimiento con

pemetrexed. ¿Les parece que hay diferencias en términos de eficacia?

Dr. Reck: Las preguntas que se nos plantean ahora es cómo combinar pemetrexed con otros agentes y si

deberíamos combinarlo con cisplatino o carboplatino. Hemos observado datos favorables provenientes del




ensayo PARAMOUNT con el uso de pemetrexed combinado con cisplatino. Sin embargo, el cisplatino no es

adecuado para todos los pacientes con CPNM no escamoso avanzado. ¿Qué opciones tenemos para pacientes

para quienes no sería adecuado el cisplatino pero sí lo sería el carboplatino? ¿Cuál es el régimen de inducción

ideal? ¿Es el régimen “Sandler”1 u otra quimioterapia basada en carboplatino con bevacizumab? De ser así,

entonces sería lógico una continuación con mantenimiento con bevacizumab. Esta es una discusión que aún está

en curso. No hemos observado ningún dato concluyente que aborde estas preguntas.

Dr. Mok: ¿Cuáles serían los argumentos del investigador principal del ensayo PARAMOUNT en contra del ensayo

POINTBREAK?

Dr. Paz-Ares Rodríguez: Considero que el ensayo POINTBREAK era un poco ambicioso. En un ensayo único, es

difícil abordar una gama compleja, de múltiples factores, con cinco preguntas juntas. Al final mismo, fue muy

difícil mostrar cualquier diferencia. De hecho, al examinar este ensayo, vemos que la fase de mantenimiento

tuvo muy poco impacto sobre la conclusión principal.




El ensayo finalizó con un 60 ó 70% de muertes. No obstante, la mayoría de las muertes ocurrieron en pacientes

que no eran candidatos para terapia de mantenimiento. El parámetro principal del ensayo no se vio demasiado

influenciado por la fase de mantenimiento. Mi conclusión sería que, al usar un régimen a base de carboplatino,

que en mi opinión no es la mejor opción, no hay diferencia entre el carboplatino y el paclitaxel más bevacizumab

comparados con el carboplatino y el pemetrexed más bevacizumab. Esta es mi opinión solo para regímenes de

inducción. Sigo sin estar seguro en cuanto al componente de mantenimiento.

Dr. Crinò: Tony, en algún momento planteó el tema de la situación económica. ¿Cree que los factores

económicos son un problema al elegir una terapia de mantenimiento?

Dr. Mok: Son varios los factores a tener en cuenta al decidir si algo es rentable, incluyendo al paciente

individual. Tengo una paciente joven que ha estado en mantenimiento durante 24 meses. No me digan que su

terapia de mantenimiento no surte efecto en ella, porque está viva y puede cuidar de su hijito. Basándonos en

cada caso individual, el beneficio es obvio, independientemente del costo. Viéndolo desde una escala global,

puede que sea un poco diferente.




Dr. Crinò: Hasta ahora hemos hablado acerca del tratamiento de mantenimiento de continuación, que utiliza un

fármaco que formaba parte del régimen inicial. Hay también otro tipo de terapia de mantenimiento, llamada

mantenimiento de cambio, que utiliza un fármaco de mantenimiento que no formaba parte del régimen inicial

de tratamiento. Tenemos experiencia con erlotinib, así como también con gemcitabina y docetaxel, como

fármacos de mantenimiento de cambio. ¿Qué piensan acerca de estas distintas estrategias, mantenimiento de

cambio o mantenimiento de continuación?

Dr. Paz-Ares Rodríguez: Es útil contar con alternativas que demostraron ser eficaces. No considero que haya una

gran diferencia en términos de la magnitud del beneficio entre el mantenimiento de continuación y el de

cambio. Intuitivamente, prefiero el mantenimiento de continuación, porque guardo el otro fármaco para

después, en particular si el paciente ha tolerado un fármaco y está exhibiendo una buena respuesta; ¿por qué

habría de cambiar de fármaco? No obstante, hay algunos pacientes que son buenos candidatos para el cambio;

por ejemplo, un paciente que haya comenzado la quimioterapia pero que, durante el ciclo dos, se haya

descubierto que tiene una mutación del RFCE. Después del ciclo cuatro, no del cinco, le administraría

mantenimiento con erlotinib.




Dr. Mok: ¿Por qué no esperar simplemente hasta la progresión, para luego administrarle los TKI?

Dr. Paz-Ares Rodríguez: Me parece que, al mirar los datos de supervivencia libre de avance, la magnitud es muy

superior en comparación con los regímenes.

Dr. Mok: Me inclino a estar de acuerdo con usted. No obstante, no hay datos suficientes. Siento que los

pacientes que tengan el menor volumen de tumor serán los que tengan una mayor supervivencia libre de

avance. Si somos capaces de inducir una respuesta del tumor con la quimioterapia y hay una menor carga

tumoral, entonces es probable que se obtenga el mayor beneficio de un mantenimiento con TKI. Eso explicaría

por qué se demostró un beneficio de supervivencia en el ensayo FASTACT-22.

Dr. Reck: Esta es una conversación muy difícil de tener con un paciente, informarle que tiene una mutación del

receptor de RFCE y que debe esperar para recibir tratamiento.

Dr. Crinò: Martin, me gustaría que dijera algo acerca de la experiencia SATURN que utilizó agentes objetivo en

poblaciones de pacientes no seleccionadas.




Dr. Reck: SATURN-1 fue un ensayo en el cual los pacientes recibieron cuatro ciclos de quimioterapia de

inducción basada en platino, seguidos de una oportunidad de utilizar mantenimiento de cambio con erlotinib o

un placebo. El parámetro principal fue la supervivencia libre de avance, la cual fue positiva. La supervivencia en

general también fue positiva, favoreciendo a los pacientes que recibieron erlotinib. El problema fue un efecto

ligeramente diferencial relacionado con la eficacia del tratamiento de inducción. El beneficio, en la mayoría de

los pacientes, se observó en quienes tenían la enfermedad estabilizada y este fue el motivo por el cual se

etiquetó erlotinib en este entorno. Tengo dudas respecto a esto, porque si veo este tipo de beneficio del

tratamiento en un grupo de pacientes con enfermedad estabilizada, donde solo hay un control tumoral

marginal, pienso que el cambio de tratamiento es importante. Desde mi punto de vista, este es un tratamiento

precoz de segunda línea más que una terapia de mantenimiento.




Dr. Crinò: Gracias. Creo que abarcamos muchos temas en este debate muy interesante. Espero que hayan

disfrutado del programa y de las preguntas que surgieron. Queda claro que estamos avanzando en el

tratamiento del adenocarcinoma no escamoso o del CPNM no escamoso. Ahora tenemos nuevos paradigmas en

el tratamiento de inducción y mantenimiento. Cada vez se utiliza más el tratamiento de mantenimiento en casos

de adenocarcinoma. La terapia para el cáncer de pulmón seguirá a la de otros tipos de cáncer, tales como el

cáncer colorrectal y el cáncer de mama, donde la enfermedad de los pacientes puede controlarse mediante una

terapia a más largo plazo.




Quiero agradecer a todos por este interesante debate y también a quienes vieron este programa. Gracias.

Referencias

1. Sandler A, et al. Paclitaxel–carboplatin alone or with bevacizumab for non–small-cell lung cancer. N Engl J

Med. 2006;355(24):2542-2550.

2. Mok TS, et al. Biomarker analysis and overall survival (OS) from the randomized, placebo-controlled, phase 3,

FASTACT-2 study of intercalculated erlotinib with first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer

(NSCLC). Presentado en: Congreso de la European Society for Medical Oncology 2012 ; del 28 de septiembre al 2

de octubre de 2012; Viena, Austria. Resumen 1226O.

Esta trascripción se editó a fin de mejorar su estilo y su claridad.

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