pharmacokinetic interactions ofwfwef
TRANSCRIPT
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 1/24
Pharmacokinetic Interactions of
Antihypertensive Drugs with Citrus Juices
1. Perkenalan
Telah diketahui bahwa jus jeruk menyebabkan interaksi obat dengan berbagai macam
obat. Interaksi Jus jeruk secara luas dibagi menjadi 2 jenis yaitu dengan
peningkatan dan penurunan konsentrasi obat dalam plasma. Artinya, kedua jenis yang
dikategorikan ke dalam interaksi armakokinetik. !alam "meningkatkan" jenis interaksi,
Jus jeruk adalah yang paling penting dalam jus. Jus jeruk membuat peningkatan
#onsentrasi obat dalam plasma karena penindasan metabolisme usus obat.
#arena bahaya pemberian bersamaan obat dan jeruk jus
ditemukan pada tahun 1$%$, minum jus telah dikendalikan pada pasien yang menjalaniterapi armasi. &bat yang ditargetkan untuk pembatasan berkisar
antilipemics untuk imunosupresan. &bat antihipertensi adalah salah satu yang khas
kategori obat dipengaruhi oleh interaksi tersebut. 'ebuah itur obat dikatakan adalah
bahwa mereka
dicirikan sebagai substrat dari sitokrom P()*+ A, yang paling penting metabolisme obat
en-im dalam usus. !ihidropiridin antagonis saluran kalsium, serta
erapamil dalam obat antihipertensi adalah wakil dari kategori obat dengan seperti
harta benda. !alam bab ini, jeruk interaksi jus digambarkan, dan yang terbarupengetahuan yang disajikan, sebagai hasil penelitian menggunakan penyelidikan
statistik dengan
dihidropiridin. !i sisi lain, inormasi tentang jenis "menurun" dari
interaksi telah dilaporkan dalam sejumlah hasil penelitian. /eberapa studi klinis
terkait dengan 0(adrenergik(blocking agen antihipertensi seperti celiprolol serta
e3oenadine antihistamin, ditemukan bahwa jus jeruk seperti jeruk dan
jus jeruk mengurangi penyerapan usus obat. !alam bab ini, hasil
studi tentang interaksi dijelaskan4 dan penelitian menghubungkan yang pentingbahan dalam jus jeruk dalam interaksi dengan 0(blocker, dijelaskan.
2. 5raperuit interaksi jus terkait dengan peningkatan obat plasma
#onsentrasi
Pada tahun 1$%$, /ailey dan rekan(rekannya menggunakan jus jeruk 56J untuk
menutupi rasa alkohol dalam
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 2/24
uji klinis dari interaksi antara alkohol dan obat(obatan. 7ereka menemukan bahwa
plasma
Tingkat elodipin lebih tinggi dalam mata pelajaran yang diberikan 56J /ailey, 1$%$4
dan pada tahun 1$$1, mereka
menerbitkan sebuah karya yang sama pada kedua elodipin dan niedipine /ailey,
1$$1. 'aat ini, 56J
harus dihindari pada pasien yang menerima obat(obatan tertentu untuk mencegah
interaksi ini 5ambar 1.
2.
6elodipin * tablet mg diberikan dengan *+ ml double(kekuatan 56J kotak hitam atau
air
#otak putih. Angka ini dikutip dari literatur /ailey, 1$$%
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 3/24
5ambar. 1. Plasma proil elodipin konsentrasi(waktu.
2.1 &bat anti hipertensi yang berkaitan dengan interaksi 56J(
Administrasi seiring 56J dengan berbagai obat termasuk obat antihipertensi
8asil dalam peningkatan konsentrasi plasma obat. 9ontoh pertama dari 56J
Interaksi adalah peningkatan kadar dihidropiridin saluran kalsium antagonis,
elodipin dan niedipine /ailey et al., 1$$1, tapi setidaknya 1 obat dalam kategori ini
juga berinteraksi
dengan 56J: amlodipine Josesson, 1$$;, a-elnidipine 8irashima, 2++;, benidipine
&hnishi,
2++;, cilnidipine &hnishi et al., 2++;, eonidipine <ajima, 2++, elodipin /ailey et
al.,
1$$1, manidipine 'ugawara, 1$$;, nicardipine =no, 2+++, niedipine /ailey et al.,
1$$1,
nimodipin 6uhr, 1$$%, nisoldipin /ailey, 1$$b, nitrendipin timbul keraguan, 1$$1,
dan
pranidipine 8ashimoto, 1$$%. 56J dapat berinteraksi dengan obat(obatan lainnya yang
beragam seperti
erapamil 8o, 2+++ calcium channel antagonis, simastatin >ilja, 1$$% 875(9oA
reduktase inhibitor, dan losartan ?aidenstein, 2++1 angiotensin II receptor blocker.
2.2 7ekanisme interaksi 56J(obat
#ebanyakan obat berinteraksi adalah substrat dari sitokrom P()*+ A 9<PA. 9<PA
adalah
en-im penting oksidasi obat dalam hati manusia dan usus kecil, dan memetabolisme
*+@ obat yang tersedia secara komersial. 9<PA blok penyerapan usus smallmolecule
3enobiotik dari obat(obatan dan komponen makanan dan minuman. 56J adalah substrat
bunuh diri
en-im ini >own, 1$$4 'chmiedlin(Ben, 1$$. 'ebuah segelas tunggal 56J dapat
menurunkan
#egiatan 9<PA )@ >own et al., 1$$, secara drastis meningkatkan penyerapanpecahan
'ubstrat 9<PA tergantung pada siat obat lainnya.
2. komponen 56J terlibat dalam interaksi obat
2..1 Pembangunan model estimasi pada 9<PA eek penghambatan dari 56J
#etika pertama kali ditemukan, naringin C5, bahan konsentrasi tinggi di 56J #ane
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 4/24
D
>ipsky, 2+++, dan naringenin, aglycone dari naringin, dianggap sebagai kandidat
yang paling bertanggung jawab atas interaksi 5uengerich D #im, 1$$+4 6uhr, 1$$.
Itu
Penemuan komponen ini menunjukkan penghambatan 9<PA di percobaan in itro
5uengerich D #im, 1$$+. Camun, penelitian pada perawatan dengan obat(obatan
yang dikombinasikan dengan C5
mengungkapkan bahwa ia tidak berkontribusi pada interaksi /ailey, 1$$a. 'aat
ini,
deriati uranocoumarin seperti bergamottin /5 !ia, 1$$%4 eagling, 1$$$4
7alhotra,
2++14 !epkes BI D =esawa, 2++1a4 5oosen, 2++)4 Paine, 2++)4 5irennaar, 2++;,
; E, E(
dihydro3ybergamottin !8/ eagling et al, 1$$$4. 7alhotra et al, 2++14. Paine et al.,
2++)4
. 5irennaar et al, 2++;, dan paradisins Tassaneeyakul, 2+++4. 5irennaar et al,
2++; adalah
bahan yang diduga terlibat dalam interaksi. Fek penghambatan en-im ini
bahan telah dipelajari. Camun, tingkat kontribusi masing(masing deriati di
Interaksi armasi atau 9<PA eek penghambatan masih diperdebatkan.
Fstimasi jumlah kontribusi terhadap eek penghambatan oleh bahan dimurnikan
mungkin sulit karena konsentrasi uranocoumarins di 56J berariasi dengan merek
jus =esawa, 2++%4 =esawa D !epkes BI, 2++%b. 7eskipun dianggap bahwa
estimasi
potensi interaksi pada setiap merek 56J berguna untuk memilih merek minum untuk
pasien
menjalani perawatan armasi, kompleksitas mekanisme interakti dengan jamak
bahan penyebab membuat estimasi tersebut sulit. &leh karena itu, kami menyelidiki
hubungan antara eek penghambatan 9<PA dalam berbagai 56Js dan konsentrasibahan, untuk membangun sebuah model prediksi potensi interaksi 56J
=esawa, 2+11a. #onsentrasi bergaptol /T, /5, !8/, C5, dan naringenin di 2
jenis 56J ditentukan dengan kromatograi cair kinerja tinggi 8P>9
sistem, dilengkapi dengan otodioda array dan ionisasi elektrospray spektrometri
massa
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 5/24
detektor. 'elain itu, eek penghambatan pada aktiitas 9<PA diukur berdasarkan
tingkat awal untuk testosteron ;0(hidroksilasi di hadapan masing(masing 56J.
#onsentrasi
dari bergaptol, !8/, /5, C5, dan naringenin di 56J digunakan dalam penelitian ini
adalah 1,;, ),$, 1+,),
;), dan 1, p7, masing(masing. 'elain jus ke campuran reaksi berkurang
manusia
#egiatan 9<PA untuk 2,@ dari kontrol. #egiatan sisa mengalami banyak
perubahan, tergantung pada sampel 56J. 8ubungan antara konsentrasi *
jenis bahan hadir dalam 56J dan kegiatan sisa di 9<PA dipelajari untuk
menyelidiki penyebab ariabilitas.
5ambar 2 menunjukkan plot stacker antara bergaptol, !8/, /5, konsentrasi C5,
dan naringenin,
dan kegiatan 9<PA tersisa dalam 2 jenis 56J. 'emua bahan kecuali bergaptol
menunjukkan hubungan negati yang signiikan untuk kegiatan sisa. Begresi linier
berganda
Analisis dilakukan untuk memperkirakan rasio kontribusi 56J(bahan ke
eek penghambatan pada aktiitas 9<PA. 7odel regresi berganda di mana
konsentrasi
!8/, /5, dan C5 yang digunakan sebagai ariabel yang signiikan dibangun
5ambar . Itu
eek penghambatan 56J kegiatan 9<PA dapat dikaitkan dengan hampir semua
bahan ini
karena rasio kontribusi dalam persamaan di atas adalah %%@ 5ambar . 'tandar
parsial
koeisien regresi !8/, /5, dan C5 menunjukkan bahwa urutan kontribusi
bahan dalam seluruh jus untuk penghambatan 9<PA di urutan !8/G /5 GG C5.
#ita
percaya bahwa uranocoumarins termasuk !8/ dan /5 merupakan aktor pentingdalam interaksi 56J, dibandingkan dengan komponen lain seperti laonoid. Temuan
kami menunjukkan
bahwa penentuan kuantitati !8/ dan /5 adalah metode yang berguna untuk
penilaian singkat
7erek 56J dalam interaksi armasi.
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 6/24
2.)
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 7/24
2..2 Analisis H'AB eek penghambatan deriati uranocoumarin di 9<PA
#egiatan
!eriati 6uranocoumarin 69' yang ada dalam buah jeruk seperti jeruk nipis 'aita,
2++) dan jeruk /ali
=esawa D !epkes BI, 2++* dan umbelliers 6ujioka, 1$$$ serta jeruk. 'eperti
jeruk, makanan, minuman, dan obat(obatan dari tanaman ini dapat mempengaruhi
penyerapan obat. !i
/ahkan, dilaporkan bahwa jus jeruk /ali, yang memiliki % jenis 69' =esawa D !epkes
BI, 2++*,
meningkatkan bioaailabilitas cyclosporine A 5renier, 2++;. !alam satu artikel, nilai(
nilai I9*+ dari
berbagai 69' pada testosteron(;( hidroksilasi diealuasi menggunakan hati manusia
mikrosom sebagai eek penghambatan 5uo, 2+++. Camun, beberapa poin yang masih
belum jelas
tentang hubungan antara eek 9<P(hambat dan proil isikokimia
dari 69'. &leh karena itu, hubungan struktur(aktiitas kuantitati H'AB studi pada
9<PA eek penghambatan 69' dirancang sedemikian rupa sehingga struktur,
isikokimia, dan
siat kimia kuantum pada 69' dapat dijelaskan dengan menggunakan bahan kimia
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 8/24
komputasi
prediksi =esawa D !epkes BI, 2+1+. Cilai I9*+ logaritmik umum hati manusia
mikrosomal testosteron ;((hydro3ylations yang dikonigurasi sebagai ariabel obyekti.
A
berbagai struktural, isika, dan kimia kuantum deskriptor dihitung
dari 2! dan ! struktur dioptimalkan dalam 69' 5ambar ) sebagai ariabel
penjelas.
Analisis regresi linear sederhana dan berganda digunakan untuk mengealuasi
parameter ini. I9*+
Cilai diambil dari literatur dan digunakan sebagai parameter yang menunjukkan 9<PA
yang
eek penghambatan dari jenis 69' 5uo et al., 2+++. >ogaritma umum dari
parameter log I9*+ yang digunakan sebagai ariabel obyekti dalam regresi ini
analisis.
#ami berusaha untuk membangun beberapa persamaan regresi dengan menggunakan
deskripsi dan persegi mereka
nilai(nilai yang dihitung dalam penelitian ini. Akibatnya, model terbaik adalah kuadrat
ungsi dengan log P dan log P2 5ambar *.
7odel terakhir adalah
>og I9*+ 1.))(+.%*AlogP K +,+*2% AlogP().++ 2
Lariasi nilai I9*+ log itu ditasirkan dalam log P karena rasio kontribusi
7odel regresi dibangun dari log P adalah %1,2@ untuk ; 69' kecuali 692)
bergamottin. Itu
kehadiran outlier pada bergamottin menunjukkan bahwa siat isikokimia diketahui
mungkin membedakan eek penghambatan bergamottin dari yang dari 69' lainnya. Itu
#arakteristik struktural bergamottin sulit dibedakan dari orang(orang yang lain 69'
seperti 692*, 692;, 692 dan dengan nilai P log yang mendekati bergamottin. !i sisi
lain
tangan, kami telah melaporkan bahwa eek dari bergamottin pada aktiitas oksidasiniedipin dengan ratlier
mikrosom lebih besar dibandingkan 692; ; E, E(dihydro3ybergamottin, 692
/ergapten, dan bergaptol !epkes D =esawa, 2++1a. !i sini, nilai(nilai logP dari ; E,
E(
dihydro3ybergamottin, bergapten dan bergaptol, .)1, 2.1$ dan 1.$), masing(masing,
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 9/24
lebih rendah
dari bergamottin itu *.)%. Pesanan ini eek penghambatan dari 69' juga sangat
berkorelasi dengan
urutan dari model persamaan. !alam model ini, nilai I9*+ bergamottin diperkirakan
di 2%+Cm. /ahkan, menjadi jelas bahwa bergamottin merupakan salah satu komponen
yang terlibat dalam 56Jdrug yang
interaksi yang menghasilkan penghambatan en-im 9<PA di lumen usus in io
5oosen et al., 2++). 5oosen et al. peningkatan yang signiikan dilaporkan dalam
elodipin A=9, daerah di bawah
kura konsentrasi plasma(waktu, ketika subjek co(dikelola bergamottin pada saat yang
sama
konsentrasi 56J. Temuan ini dan estimasi kami dari model regresi menyarankan
bergamottin yang bisa menjadi aktor penting dalam 56J(interaksi.
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 10/24
2,) 7eta(analisis studi interaksi 56J dengan obat dihidropiridin
'tudi tentang interaksi 56J diketahui berariasi. #ami percaya bahwa penelitian dengan
seperti
deiasi lebar harus diintegrasikan =esawa, 2+11b. Amlodipine, eonidipine, manidipine,
elodipin, niedipine, dan nisoldipin yang disebutkan dalam 2 laporan Josesson et al.,
1$$;4
Lincent, 2+++, laporan 7imura, 1$$%, 2+++4. <ajima et al, 2++, 2 laporan
'ugawara, 1$$;4
=no, 2++;, 12 laporan /ailey et al, 1$$1, 1$$a, 1$$%4. Fdgar, 1$$24 /ailey, 1$$*,
1$$;, 2+++,
2++4 >undahl, 1$$*, 1$$4 >own et al., 1$$4 5oosen et al., 2++), ; laporan /ailey et
al.,
1$$1, 1$$a4 Bashid, 1$$, 1$$*4 'igusch, 1$$)4 A-uma, 1$$;4 &htani, 2++2, dan )
laporan
/ailey et al, 1$$a, b4. A-uma et al, 1$$;4. Takanaga, 2+++4. &htani et al, 2++2,
masing(masing
Tabel 1. &leh karena itu, 56J interaksi masing(masing obat dalam laporan tersebut
didirikan sebagai target
dari meta(analisis. !alam sebagian besar laporan pada semua obat dianalisis dalam
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 11/24
penelitian ini, bersamaan
administrasi 56J mengakibatkan peningkatan konsentrasi dan A=9s pada obat di
plasma dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ada beberapa laporan tanpa
peningkatan yang signiikan dalam A=9 selama jenis obat dihidropiridin, yaitu,
eonidipine,
niedipine, dan amlodipine dengan asupan seiring 56J 5ambar , %, dan 12. Ada
peningkatan yang signiikan dalam A=9s pada kelompok yang diberikan 56J
dibandingkan dengan orang(orang yang
air diberikan untuk eonidipine, elodipin, niedipine, manidipine, dan nisoldipin
5ambar (11. !i sisi lain, meta(analisis dari amlodipine tidak menunjukkan signiikan
interaksi 5ambar 12. 'emua studi tunggal lainnya pada a-elnidipine, benidipine,
cilnidipine,
nicardipine, nimodipin, nitrendipin, dan pranidipine menunjukkan peningkatan yang
signiikan dalam
A=9s pada kelompok yang diberikan 56J, dibandingkan dengan kelompok kontrol.
Amlodipine
dianggap satu(satunya obat yang aman di antara semua obat dihidropiridin dilaporkan
buah kurma. Jumlah studi untuk manidipine, amlodipine dan eonidipine 2, 2, dan ,
masing(masing. #ualitas hasil meta(analisis berdasarkan dihidropiridin ini
mungkin tidak cukup. #emajuan studi tambahan yang diharapkan.
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 12/24
2,* 8ubungan antara lipophilicities deriati 1,)(dihidropiridin dan
kekuatan interaksi armakokinetik dengan 56J
'iat struktural dan isikokimia saat ini digunakan 1,)(!ihydropyridine
calcium channel antagonis berariasi secara signiikan. Camun, sedikit yang diketahui
tentang
korelasi antara struktur dan kekuatan interaksi klinis 9I''. 'ehubungan !engan Itu
Analisis dilakukan dengan menggunakan siat predikti dihitung dari bahan kimia
struktur dan interaksi armakokinetik yang dilaporkan dengan konsumsi 56J =esawa D
!epkes BI, 2++%c. Tiga belas dihidropiridin ( amlodipine, a-elnidipine, benidipine,
cilnidipine, eonidipine, elodipin, manidipine, nicardipine, niedipine, nimodipin,
nisoldipin, nitrendipin, dan pranidipine ( yang ada laporan conirmable
interaksi armakokinetik dengan 56J, dipilih untuk analisis. 9I'' dideinisikan sebagai
Cilai logaritma umum dari A=9 meningkat rasio, di mana masing(masing A=9
dihidropiridin dengan konsumsi 56J dibagi oleh kontrol A=9 sesuai.
>aporan pertama dengan interaksi yang signiikan dengan 56J asupan untuk masing(
masing obat dirujuk ke
nilai A=9 untuk menghindari ariasi 9I' bias publikasi. Tiga jenis diprediksi
Cilai logP, A>&5Ps Tetko D Tanchuk, 2++2, 9logP 9hou D Jurs, 1$$, dan M>&5P
Nang, 1$$, dan tujuh siat isikokimia lainnya, diusi air, molekul
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 13/24
olume, polarisasi molekul, kerapatan molekul, indeks bias, permukaan kutub topologic
daerah, dan dihitung kebiasan molar, dihitung dari struktur kimia.
Analisis menggunakan metode linear kuadrat(terkecil untuk hubungan antara
siat isikokimia dan 9I'' mewakili setiap nilai logP, 9>ogP, A>&5Ps, dan
M>&5P, tapi tidak diusi air, Lolume molekul, polarisasi molekul, molekul
kepadatan, indeks bias, topologic luas permukaan kutub, dan dihitung kebiasan molar,
berkorelasi dengan 9I':
9I' +.+%22A>&5Ps ( +,+;*1, r +,;2;4 9I' +.+*;$9logP ( +,+2;, r +,*$24 9I'
+.+*%2M>&5P K +,+22, r +,*% 5ambar 1
!ihidropiridin memiliki cincin 1,)(dihidropiridin sebagai struktur umum. Ini parsial
'truktur ini ditandai dengan substrat sitokrom P()*+, yang membentuk cincin piridin
sebagai
8asil dari reaksi en-imatik /aarnhielm, 1$%)4 Bush, 1$%;4 Terashita, 1$%. Itu
Beaksi pembentukan aromatik(ring disebabkan oleh dihidropiridin kehilangan kalsium
mereka
eek antagonis. !ihidropiridin digunakan dalam praktek klinis memiliki berbagai bahan
kimia
struktur, menunjukkan berbagai siat isikokimia dan armakokinetik. !idalam
belajar, temuan dari uji klinis yang digunakan dalam menghitung 9I'', dan kondisi
inestigasi armakokinetik dalam laporan berbeda, sehingga kesalahan antara
!ata armakokinetik. Camun demikian, hasil penelitian menunjukkan bahwa hubungan
antara 9I''
dan nilai(nilai logP yang diprediksi untuk 1 dihidropiridin menunjukkan korelasi yang
signiikan,
yang dinyatakan sebagai rumus regresi linier sederhana. 8asil ini menunjukkan bahwa
lipoilisitas obat merupakan aktor penting dalam interaksi.
8al ini dianggap bahwa pembersihan dihidropiridin dalam metabolisme lintas pertama
diatur
oleh i-in intrinsik usus dan hati. #arena organ target 56J adalah usus,telah berspekulasi bahwa dihidropiridin dengan rasio kontribusi yang lebih besar dari
usus
cukai di pass pertama memiliki interaksi kuat dengan konsumsi seiring 56J.
&hnishi et al. melaporkan bahwa plasma protein pengikat rasio berkorelasi dengan
peningkatan
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 14/24
rasio A=9 untuk agen kalsium(blocking dengan konsumsi 56J &hnishi et al., 2++;.
8al ini menunjukkan kemungkinan bahwa obat yang memiliki plasma lebih tinggi raksi
terikat mencerminkan persentase yang lebih tinggi dari kontribusi metabolisme usus
berlaku pertama(pass karena
rasio ekstraksi hati yang lebih rendah. Cilai logP adalah korelasi parameter(inormasi
dengan
plasma protein mengikat obat #iehs, 1$;;4 <ama-aki D #anaoka, 2++) dan, karena
ini, dapat dibayangkan bahwa hasil ini mendukung laporan yang menunjukkan korelasi
antara tingkat interaksi dan protein pengikat rasio. 'elain itu, diketahui
lipoilisitas yang merupakan salah satu parameter yang berkontribusi terhadap
penyerapan 8ouston, 1$*,
!istribusi Natanabe D #o-aki, 1$%4 <amada, 1$$, metabolisme #im, 1$$1, dan
ekskresi, dalam armakokinetik 9antelli(6orti, 1$%; <amada et al., 1$$. 'ebagai
contoh,
ainitas en-im dan siat kinetik di 9<P oksidasi berbagai senyawa yang
diatur oleh nilai(nilai logP dari substrat >ewis, 2+++. &leh karena itu berspekulasi
bahwa
yang lipoilisitas obat berkontribusi pada siat armakokinetik dihidropiridin
pengoksidasi dengan 9<PA usus. !i sisi lain, beberapa dihidropiridin menunjukkan
nilai
yang jauh dari regresi linear pada 5ambar 1. Pengamatan ini mungkin menunjukkan
bahwa aktor alternati selain 9<PA, seperti transporter obat dalam usus, mungkin
terlibat dalam interaksi. Telah dilaporkan bahwa asupan seiring 56J menyebabkan
peningkatan konsentrasi plasma P(glikoprotein substrat seperti cyclosporine
Fdwards, 1$$$ dan penurunan konsentrasi plasma transportasi anion organik
peptida &ATP substrat seperti e3oenadine !resser, 2++*. A>&5Ps dianggap
menjadi algoritma yang paling tepat untuk menilai interaksi antara tiga jenis
memprediksi nilai logP diteliti dalam penelitian ini karena mereka menunjukkan korelasi
terbaik. A>&5Ps digunakan untuk memprediksi tingkat interaksi 56J dengan dihidropiridin, yang
belum dilaporkan sampai saat ini. Akibatnya, lercanidipine dan niguldipine A>&5Ps:
;.)2 dan
;.2, masing(masing yang diperkirakan obat berisiko tinggi menunjukkan peningkatan
prediksi
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 15/24
++@ di A=9 dengan asupan 56J. Atau, ia menyarankan aranidipine itu dan
niladipine A>&5Ps: 2.1 dan 2.$, masing(masing yang digunakan dalam bahasa
Jepang klinis
praktek, obat yang relati aman dibandingkan dengan niedipine, yang memiliki A=9
diprediksi
meningkat dengan 56J sekitar 1*+@. #ecukupan prognostics ini belum menjadi
ditunjukkan dalam hal uji klinis, meskipun analisis struktural dalam penelitian ini akan
berguna untuk memprediksi harmulness obat dalam interaksi dengan 56J.
2.* Penghapusan berinteraksi komponen di 56J
#ami menemukan bahwa /5 dan !8/ di 56J yang tidak stabil pada suhu tinggi
=esawa D !epkes BI,
2++;. &leh karena itu diusulkan bahwa perlakuan panas 56J bisa berungsi
sebagai dasar untuk
penghapusan 69' interakti sehingga penghapusan interaksi obat yang potensial.
'elanjutnya, sampel 56J setelah perlakuan panas dalam berbagai kondisi, termasuk
berbagai
konsentrasi 69', masih berguna untuk menjelaskan ungsi 69' dalam obat
interaksi. !engan latar belakang seperti itu, kami mempelajari pengaruh inkubasi
pada berbagai
suhu pada konsentrasi 69' di 56J, dan tindakan sampel 56J pada
interaksi obat in itro dan in io. /5 dan !8/ menunjukkan penurunan yang
konsisten selama
pengobatan pada $* O 9 selama 1 jam 5ambar 1). 7enariknya, konsentrasi /T di
56J adalah
terbalik meningkat dalam kondisi ini. #enaikan /T di 56J naik menjadi 1),1 p7
setelah ;+
min pengobatan. Pada ) dan O 9, masing(masing konsentrasi 69 tidak berubah
selama hampir
inkubasi selama ;+ menit 5ambar 1). Pada ;2, 2, dan $* O 9, konsentrasi /5
dan !8/
menurun secara bergantung pada suhu. 'isanya dari /5 dan !8/ pada $* O 9
untuk
;+ menit yang .1) dan +,1; p7, masing(masing. !i sisi lain, konsentrasi /T di
$* O 9 selama ;+ menit adalah ;),% p7.
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 16/24
2.;.1 Penghambatan kegiatan 9<PA
Testosteron Tingkat ;0(hidroksilasi adalah 2.1) nmol protein min mg dalam hati
manusia
mikrosom4 1+@ dari 56J dalam campuran reaksi penurunan aktiitas oksidasi +,+
nmol min mg protein 1),1@ dari kontrol, 5ambar 1*. Pengobatan 56J pada $* O
9 batal
eek penghambatan 56J dengan perlakuan panas dengan cara tergantung waktu.
Testosteron
;0(hidroksilasi tingkat dengan 56J dipanaskan pada $* O 9 selama ;+ menit 85J
adalah +,;1
nmol min mg protein 2%,%@ dari kontrol. #onsentrasi sisa /5 dan !8/,
konstituen penting dalam 56J untuk interaksi obat bagian 1., di 85J adalah .1
dan +.1;
p7, masing(masing. !i sisi lain, /T, yang tidak memberikan kontribusi
penghambatan 9<PA di
56J, meningkat menjadi ;),% p7 di 85J 5ambar. 1. !iharapkan dari hasil ini
bahwa
9<PA eek penghambatan dan interaksi armakokinetik 56J akan hilang sebagai
hasil perlakuan panas. #emudian, testosteron ;0(hidroksilasi dengan mikrosom hati
manusia
dan 56J dirawat di $* O 9 diukur untuk mengetahui pengaruh pemanasan
&ksidasi 9<PA. Akibatnya, tingkat omset ;0(hidroksilasi testosteron menurun
sebagai durasi perlakuan panas meningkat 5ambar 1*. Testosteron ;0(hidroksilasi
8arga yang berhubungan negati dengan konsentrasi /5 dan !8/ dalam sampel
56J dirawat di
$* O 9. Pengamatan ini menunjukkan bahwa jumlah yang lebih rendah dari /5 dan
!8/ di 56J karena
pemanasan pada $* O 9 menguasai penghambatan testosteron ;0(hidroksilasi
dengan 56J. Tidak ada studipenghambatan metabolisme 9<PA dengan 69 bebas 56J telah dilaporkan. !alam
penelitian ini,
kegiatan 9<PA tersisa dalam reaksi mikrosomal dengan 56J dan 85J adalah
1),1@ dan
2%,%@, masing(masing, dibandingkan dengan reaksi tanpa 56J. 8al ini diyakini
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 17/24
bahwa 1),@
perbedaan antara hasil dengan 85J dan 56J berasal dari penghambatan bersih
dengan /5 dan
!8/ dalam kondisi ini. /5 dan !8/ memiliki struktur dibangun dengan /T, 69
sederhana di
buah jeruk, dan rantai samping isoprena digabungkan melalui atom oksigen kelima
/T 5ambar
2. !ilaporkan bahwa /5 dan !8/ menurunkan oksidasi untuk obat dengan
berbasis mekanisme
penghambatan 9<PA dinyatakan dalam sel epitel usus kecil Ameer D Neintraub,
1$$.
!i sisi lain, /T tidak menghambat kegiatan 9<PA di mikrosom dari manusia dan
tikus
!epkes BI D =esawa, 2++1a4 Bow, 2++;.
2.; 2.;.2 Pengaruh 85J pada armakokinetik niedipine
8al ini menunjukkan bahwa 85J menghasilkan eek 9<PA(penghambatan 1@
dibandingkan dengan
56J diobati. &leh karena itu eek dari 85J pada armakokinetik niedipin pada tikus
yang
diealuasi secara in io. #ami telah menunjukkan, dalam studi sebelumnya, bahwa
A=9 niedipine adalah
meningkat secara signiikan oleh administrasi intraduodenal dari 56J tetapi tidak jus
jeruk,
Jus 'ayang, atau saline !epkes, 2+++4 !epkes BI D =esawa, 2++1a4 =esawa D
!epkes BI, 2++*. Ini
8asilnya menunjukkan bahwa 56J menyebabkan peningkatan penyerapan
gastrointestinal dari niedipin pada tikus. 'aya T
dianggap bahwa oksidasi niedipin oleh 9<PA di mukosa usus dihambat oleh
Administrasi 56J. 'ebenarnya, studi tikus kami dengan mikrosom usus kecil
!epkes D
=esawa, 2++1b menunjukkan bahwa /5 dan !8/ berkontribusi terhadap
penghambatan niedipine
oksidasi dalam usus halus tikus !epkes D =esawa, 2++1a. Pengamatan ini pada
tikus sangat
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 18/24
mirip dengan yang pada manusia >own et al., 1$$. Pengamatan ini menunjukkan
bahwa ealuasi
menggunakan tikus berguna untuk memprediksi interaksi obat(makanan. &leh
karena itu eek 85J
administrasi pada armakokinetik niedipine menggunakan tikus diteliti dalam
penelitian ini.
Injeksi 85J ke duodenum + menit sebelum pemberian niedipine tidak
mempengaruhi
proil konsentrasi plasma waktu niedipine 5ambar 1;. !i sisi lain, A=9
dan 9ma3 meningkat secara signiikan pada kelompok 56J(preadministered
dibandingkan dengan
85J dikelola kelompok. Pengamatan ini menunjukkan bahwa pemberian 85J, tidak
seperti
bahwa dari 56J, mungkin tidak meningkatkan penyerapan usus kecil niedipine. Itu
8asil penelitian juga menunjukkan bahwa isi penghambatan 9<PA di 85J, seperti
yang diamati dalam in itro
eksperimen, karena hilangnya /5 dan !8/ di 85J, tidak berkontribusi
Interaksi armakokinetik antara niedipine dan 56J. Inhibitor berbasis mekanisme
tersebut
sebagai /5 dan !8/ mungkin dapat mengurangi aktiitas 9<PA di saluran usus
secara eekti
Ameer D Neintraub, 1$$. /ahkan, tidak seperti 56J, naringin, ampuh, tetapi tidak
mechanismbased
inhibitor 9<PA 5uengerich D #im, 1$$+, telah dilaporkan untuk tidak
meningkatkan
ketersediaan nisoldipin pada manusia /ailey et al., 1$$b.
Penyelidikan ini jelas menunjukkan kontribusi dari 69' tentang interaksi obat
dengan 56J di
in itro dan in io percobaan menggunakan sampel 56J, dieliminasi /5 dan !8/berikut tinggi
perawatan suhu. 'elain itu, pengamatan ini dapat berkembang sebagai dasar
pengetahuan untuk membuat "minum 56J" untuk pasien yang menerima obat yang
menginduksi
interaksi dengan 56J. !alam laporan sebelumnya, kami menunjukkan bahwa jus
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 19/24
'ayang tidak memiliki
berpengaruh signiikan terhadap armakokinetik niedipine pada tikus =esawa D
!epkes BI, 2++*. Itu
konsentrasi /5 dan !8/ dalam jus manis digunakan dalam penelitian ini adalah 1,;
dan +,*1 p7,
masing(masing. !engan kata lain, konsentrasi 69 rendah seperti itu dalam jus
'ayang dan 85J
tidak berhubungan dengan bioaailabilitas obat. Pemeriksaan konsentrasi ambang
masing(masing
yang 69' penting dalam hal armakokinetik untuk menjamin kualitas 56J
dari mana 69' telah dihapus. !i sisi lain, perlakuan panas pada $* O 9 pada saat ini
Penelitian dasar tampaknya memiliki eek yang merugikan pada rasa, rasa dan
nutrisi dari 56J.
Camun, ada kemungkinan untuk mengembangkan metode pengolahan 56J dengan
suhu yang lebih rendah
sehingga menghindari masalah ini, seperti, konsentrasi /5 dan !8/ di 56J rendah
di ;2
O 9. 'elain itu, pemahaman mekanisme dekomposisi termal 69' dapat
mengaktikan
pemilihan katalis suhu rendah yang eekti. 7eskipun perlu memeriksa
#ondisi pemanasan, kami menduga bahwa hasil perlakuan panas 56J akan
memberikan kontribusi untuk
pengembangan penelitian praktis tentang pencegahan interaksi obat, dan 7ei
berkontribusi untuk menyelesaikan masalah ini dalam pengaturan klinis. Penelitian
ini menawarkan metode baru yang
berlaku dalam penelitian tentang interaksi obat dengan berbagai makanan dan
minuman.
2. 2. Lariasi konsentrasi deriati uranocoumarin dalam merek 56J
2..1 &bat(interaksi antara potensi berbagai merek 56J
#ami menemukan bahwa perlakuan panas 56J penurunan konsentrasi
uranocoumarin
deriati, bergamottin dan ; E, E(dihydro3ybergamottin, tergantung pada suhu
dan masa pengobatan, sehingga menyebabkan eek penghambatan pada 9<PA
menurun dan
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 20/24
potensi interaksi armakokinetik menghilang /agian 1(;. Temuan ini menyarankan
bahwa perlakuan panas 56J mungkin berlaku dalam ealuasi interaksi 56J(obat
dari
uranocoumarins, menunjukkan bahwa penurunan 9<PA potensi penghambatan
56J oleh
perlakuan panas terkait dengan konsentrasi uranocoumarins hadir di 56J. !i
bagian ini, ariasi dalam obat(interaksi antara 21 merek yang berbeda dari 56J
adalah
diestimasi dengan menggunakan perlakuan panas untuk menganalisis potensi
9<PAinhibitions uranocoumarin disebabkan
=esawa D !epkes BI, 2++%b. Perlakuan panas dari 56J pada $* O 9 selama 1 jam
dipergunakan
untuk menurunkan uranocoumarins. #ecepatan awal testosteron ;0(oksidasi
menggunakan manusia
mikrosom hati ditentukan sebagai indikator kegiatan 9<PA. Tingkat awal
9<PA testosteron tergantung ;0(oksidasi dalam mikrosom hati manusia diukur
dengan berbagai merek 56J dan dipanaskan 56J 85J. Akibatnya, jika
dibandingkan dengan merek yang sesuai diobati 56J, semua merek 85Js
ditunjukkan secara signiikan lebih rendah
khasiat dalam penghambatan oksidasi 9<PA, kecuali satu merek yang tidak
menunjukkan
perubahan yang signiikan 5ambar 1. Fek penghambatan 56J diobati dan 85J
berkisar dari
*),2(%*,$@ dan 2*,+(1,1@, masing(masing. Perbedaan antara keduanya, yang
disebabkan
oleh hilangnya uranocoumarins dalam pemanasan, yang dideinisikan sebagai
potensi bersih
uranocoumarin(diinduksi hambatan 9<PA 69I' dan dinyatakan sebagai
persentase dibandingkandengan kecepatan kontrol dalam sebuah ;0 ( hydro3ytestosterone ( Beaksi produksi
tanpa 56J
5ambar 1%. 8asil penelitian menunjukkan bahwa 69I' berkisar ),+(*,$@.
. Potensi penghambatan komponen dihilangkan dengan perlakuan panas 56J mungkin
dapat
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 21/24
mencerminkan tindakan in io. 8asil menunjukkan bahwa perlakuan panas dapat
berguna dalam
mengealuasi potensi dari 56Js di interaksi obat disebabkan oleh uranocoumarins. Ini
percaya bahwa sistem ealuasi in itro menggunakan hanya diobati 56J tidak benar
mencerminkan 56J ( interaksi obat in io karena interaksi ini disebabkan oleh
deriati uranocoumarin seperti bergamottin dan ; E, E ( dihydro3ybergamottin di 56J.
5ambar 1 dan 1% menunjukkan bahwa urutan masing hambar pada potensi interaksi
diperkirakan oleh 69I
belum tentu sesuai dengan kasus yang diperkirakan oleh hanya diobati 56J. &leh
karena itu, kita
menunjukkan bahwa potensi penghambatan 56J dapat diperkirakan dengan
mengurangi mikrosomal yang
#egiatan 9<PA dengan 85J dari kegiatan(kegiatan yang diperoleh dengan sesuai
diobati
56J. 8al ini diantisipasi bahwa pengukuran teknis potensi interaksi 56J(obat
menggunakan 69I didirikan pada penelitian ini, dapat menjadi metode yang eekti untuk
mengidentiikasi
intensitas 56J dalam interaksi.
. 9itrus interaksi jus terkait dengan penurunan obat plasma
#onsentrasi
/aru(baru ini, jus jeruk seperti 56J dan jus jeruk dapat mencegah penyerapan usus
beberapa 0(blocker. 'ebagai hasil dari jenis interaksi, konsentrasi plasma obat
menurun. Pada bagian ini, jenis interaksi akan dijelaskan.
.1 &bat anti hipertensi yang berkaitan dengan interaksi jus jeruk
!i samping meningkatkan penyerapan obat dengan 56J, jus jeruk seperti 56J dan
oranye
Jus juga dapat mencegah penyerapan usus obat. 7isalnya, usus
penyerapan e3oenadine, antihistamin generasi ketiga, dihambat oleh 56J, orange
jus, dan jus apel !resser, 2++2. 'elanjutnya, 56J dan orange juice juga menghambatpenyerapan (blocking agen, celiprolol >ilja, 2++, 2++), atenolol >ilja, 2++*b,
acebutolol >ilja, 2++*a, dan talinolol 'chwar-, 2++*.
.2 7ekanisme interaksi jus jeruk
!ilaporkan bahwa interaksi jus jeruk disebabkan oleh penghambatan drugtransporting
kemampuan usus organik polipeptida anion pengangkutan &ATP dengan
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 22/24
isi jus jeruk. 6e3oenadine diambil oleh sel(sel epitel usus melalui &ATP,
yang diekspresikan pada membran apikal, pada langkah pertama penyerapan menjadi
umum
sirkulasi dari lumen usus . !resser et al, 2++2, 2++*4 Co-awa, 2++). 7enariknya,
56J meningkatkan penyerapan usus talinolol pada tikus, putatiely melalui menghambat
#egiatan 7!B1 dan penurunan penghabisan dari sel(sel epitel 'pahn(>angguth D
>angguth,
2++1. Pada manusia, bagaimanapun, 56J menghambat penyerapan usus talinolol
'chwar- et al.,
2++*. Pengamatan ini menunjukkan bahwa dalam interaksi 56J dengan substrat dari
kedua 7!B1
dan &ATP, serapan &ATP dapat mendominasi 7!B1 penghabisan pada manusia tetapi
tidak pada hewan pengerat.
. 9itrus komponen jus yang terlibat dalam interaksi obat
Caringin, bahan utama dalam 56J, blok penyerapan e3oenadine oleh usus
sel /ailey, 2++. 8esperidin, komponen utama dari jus jeruk, juga menghambat usus
penyerapan celiprolol =esawa D !epkes BI, 2++%a. 8esperidin adalah glikosida
laonoid dengan struktur molekul yang mirip dengan naringin. 8esperidin dan naringin
keduanya menghambat transportasi
dari &ATP1A2 /ailey et al., 2++, yang memediasi serapan usus dan sistemik
aksesibilitas (blocker, menyediakan mekanisme untuk menghambat penyerapan
/ailey et al.,
2++.
Pada bagian ini, temuan kami terkait dengan demonstrasi bahan kausal dari
Interaksi armakokinetik antara jus jeruk dan celiprolol. Telah dilaporkan bahwa
bioaailabilitas celiprolol menurun oleh interaksi dengan jus jeruk serta 56J
karena penghambatan penyerapan usus obat >ilja et al., 2++). #ami berusaha untuk
ciri interaksi ini dengan cara eksperimen armakokinetik dengan tikus. 5ambar 1$
menunjukkan proil armakokinetik tingkat celiprolol plasma saat celiprolol dengan air #ontrol, jus jeruk, dan solusi hesperidin yang disuntikkan ke dalam duodenum tikus.
Camun, di bawah periode yang melimpah dari ase eliminasi, terutama untuk jeruk
kelompok jus, parameter armakokinetik dihitung dalam jangka waktu deskripti
tujuan serta kelompok lainnya. A=9 celiprolol pada kelompok jus jeruk
secara signiikan mengalami penurunan sebesar *,@ dibandingkan dengan kelompok
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 23/24
kontrol. Pengamatan ini
sesuai dengan hasil pada manusia di mana A=9 celiprolol menurun %@. 'aya T
telah diketahui secara rinci bahwa ketika e3oenadine diambil dengan jeruk atau jus
jeruk,
baik konsentrasi plasma dan A=9 mengalami penurunan, seperti dalam kasus celiprolol.
Itu sudah
melaporkan bahwa naringin, bahan utama dalam 56J, adalah penyebab armakokinetik
yang
interaksi antara 56J dan e3oenadine /ailey et al., 2++. 8esperidin, seorang mayor
komponen jus jeruk, adalah glikosida laonoid dengan penampilan dan molekul
'truktur mirip dengan naringin. Telah menunjukkan bahwa hesperidin serta
naringin menghambat pengangkutan &ATP1A2, sebuah transporter usus yang
berhubungan dengan
penyerapan e3oenadine /ailey et al., 2++. &ATP1A2 mungkin memasilitasi usus
Penyerapan dan aksesibilitas sistemik baterai luas obat oral >ee,
2++*4 5laeser, 2++. &atp usus tikus adalah orthologue dari &ATP1A2 manusia
!resser et
al., 2++2. 7eskipun mekanisme penghambatan penyerapan celiprolol oleh jus jeruk
diketahui, laonoid mungkin berkontribusi terhadap interaksi karena celiprolol
mengalami
penghambatan dengan baik jus jeruk dan 56J dalam cara yang sama seperti
e3oenadine. 'ebenarnya,
hesperidin serta naringin terpengaruh secara signiikan penyerapan e3oenadine oleh
tikus oatp
!resser et al., 2++2. &leh karena itu kami merancang penelitian kami dengan tikus
dengan tujuan
mengidentiikasi peran hesperidin dalam jus jeruk dalam interaksi dengan celiprolol.
'ebagai
hasil administrasi celiprolol dengan hesperidin, penurunan yang signiikan dalam A=9adalah
diamati dibandingkan dengan kontrol, seperti juga dalam kasus jus jeruk bersamaan
tata usaha. !i sisi lain, A=9 pada kelompok hesperidin tidak signiikan
berbeda dengan pada kelompok jus jeruk. 8asil ini menunjukkan bahwa hesperidin di
jus jeruk kontribusi untuk interaksi yang diamati. Penghambatan transportasi celiprolol
7/23/2019 Pharmacokinetic Interactions Ofwfwef
http://slidepdf.com/reader/full/pharmacokinetic-interactions-ofwfwef 24/24
jalur dengan hesperidin dalam usus adalah mekanisme yang mungkin seperti halnya
dengan
e3oenadine ( orange juice interaksi. Fek selanjutnya, isikokimia seperti
mengikat dan degradasi celiprolol dengan hesperidin juga mungkin berkontribusi
terhadap pengurangan
dalam konsentrasi plasma karena penurunan kelarutan dan jumlah absolut obat di
saluran usus. !ecrementation awal dari konsentrasi celiprolol dalam plasma oleh
coadministration jus jeruk lebih besar dari itu karena hesperidin 5ambar 1$. !alam
tikus menerima jus jeruk tetapi tidak hesperidin, Tma3 juga memanjang secara signiikan
dibandingkan dengan kontrol. Pengamatan ini menunjukkan bahwa komponen atau
komponen
jus jeruk selain hesperidin juga dapat menyebabkan ariasi penyerapan
kinetika celiprolol.
!osis celiprolol adalah * mg kg berat badan. 'etiap titik dan garis ertikal mewakili mean dan
'F,
masing(masing n ) ( *. Angka ini dikutip dari literatur =esawa D !epkes BI, 2++%a.
5ambar. 1$. Plasma kura konsentrasi(waktu celiprolol setelah itu diberikan ke
duodenum tikus dengan air kontrol, lingkaran putih, jus jeruk lingkaran hitam dan 2+,
ug m> larutan segitiga hitam hesperidin.
). #esimpulan
Akumulasi pengetahuan interaksi armakokinetik obat antihipertensi dengan
jus jeruk disebutkan dalam bab ini. 'elanjutnya, karakteristik dan mekanisme
interaksi digambarkan dengan hasil terbaru dalam studi penelitian. &bat(jeruk
interaksi jus adalah enomena yang rumit, dengan peningkatan dan penurunan obat
konsentrasi dalam plasma yang tergantung pada kombinasi obat dan jus.
Camun, saya percaya bahwa instruksi yang berlaku berdasarkan pemahaman tentang
mekanisme untuk pasien yang menjalani terapi armasi, akan berguna. Ini akan
memungkinkan mereka untuk menghindari interaksi tersebut.