pharmacologie des anticancéreux2008 -...
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PharmacologiePharmacologiedes anticancéreuxdes anticancéreux
Mickaël FAMINMickaël FAMINInterne en Pharmacie HospitalièreInterne en Pharmacie HospitalièreCHU LimogesCHU Limoges
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GénéralitésGénéralités
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DéfinitionsDéfinitions Cytotoxique : molécule qui provoque la mort cellulaire
Cystostatique : molécule qui stoppe la croissance cellulaire
Antinéoplasique = agent anticancéreux
Chimiothérapie : traitement faisant appel à une moléculechimique
Chimiosensibilité : propriété (d’une tumeur) à répondre à untraitement
Chimiorésistance : propriété (d’une tumeur) à résister à untraitement
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DéfinitionsDéfinitions Cytoprotecteur : molécule utilisée comme protecteur d’un
type cellulaire
Immunosuppresseur : agent qui atténue les réactionsimmunitaires de l’organisme
Immunothérapie : traitement qui agit au niveau dusystème immunitaire
Immunomodulateur : agent qui agit sur les réponsesimmunitaires (augmentant ou diminuant)
Hormonothérapie : utilisation d’hormones naturelles ousynthétiques à des fins thérapeutiques
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Définition : cancerDéfinition : cancer Dérivé du grec karkinos : crabe, pince
Résultat de la prolifération anarchique d’unefamille ou d’un clone de cellules anormales
1ère cause de mortalité en France
ADN impliqué : anormal par hérédité (gènesBRCA) ou par mutation (agents carcinogènes)
250 000 nouveaux cancers par an6
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Rappel : cancerRappel : cancer Étiologies :
Facteurs environnementaux (alimentation, tabac, alcool,chimiques, physiques, virus, médicaments…),
Facteurs génétiques, Facteurs hormonaux
Caractéristiques de la cellule cancéreuse : Division exagérée, Division illimitée, Insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance
cellulaire, Échappement à l’apoptose, Induction de nouveaux vaisseaux, Invasion, Métastases
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Tumeur primitive
Métastase
II-Prolifération
I-Accumulationd ’altérationsgénétiques
Cel N
Cel T
Prolifération
III-Invasion III-Néoangiogénèse
CancérogenèseCancérogenèse
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Traitements anticancéreuxTraitements anticancéreux Chirurgie (curative, préventive, diagnostique,
exploratrice, reconstructrice, réductrice, palliative)
Radiothérapie (RT)
Chimiothérapie (CT)
Associations possibles Chirurgie puis CT CT + RT RT puis CT …
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ChimiothérapieChimiothérapie
Administration de médicaments selon desprotocoles pré-établis
Curative seuleCurative seule : hémopathies, cancers testicules…
Curative associée : chirurgie ou RT : adjuvante enpost-opératoire, néo-adjuvante en pré-opératoire
Palliative :Palliative : amélioration de la qualité de vie dupatient
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Principes de la chimiothérapiePrincipes de la chimiothérapie
Association de plusieurs molécules (3, 4 voire 5)Association de plusieurs molécules (3, 4 voire 5)
Intérêts et principe de l ’association :
Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxiqueadditif voire synergique :
- molécules actives individuellement sur la tumeur considérée
- à mécanismes d ’action différents et complémentaires, sanscompétition métabolique
- sans résistance croisée connue12
Principes de la chimiothérapiePrincipes de la chimiothérapie
Sans majoration de la toxicité :
- éviter l’association de molécules à même cible detoxicité aiguë ou les choisir avec une cinétiqued ’apparition différente
- tenir compte des cibles de toxicité des médicamentsnon cytotoxiques souvent associés
- attention aux interactions pharmacocinétiques
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Principes de la chimiothérapiePrincipes de la chimiothérapie
Le bénéfice des associations a clairementété démontré dans le traitement : Des cancers du sein, de l’ovaire, du testicule, des
tumeurs embryonnaires Des cancers bronchiques à petites cellules Des leucémies aiguës et chroniques Des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens Des choriocarcinomes …
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Résistance aux cytotoxiquesRésistance aux cytotoxiques Pharmacocinétique :
Rappel : médicament actif s’il atteint cellule cible :dépendant des phénomènes d’absorption, dedistribution, de métabolisme et d’élimination
Nécessité d’atteindre la cellule cible : certaines tumeurssont difficiles d’accès (localisation, vascularisation) (ex :cerveau…)
Variabilité inter-individuelle : facteurs génétiques, sexe,âge, poids, fonctions hépatiques et rénales, …
Adéquation entre cinétique tumorale et cinétique dumédicament : cycle cellulaire (perfusion, bolus)
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Résistance aux cytotoxiquesRésistance aux cytotoxiques
Pharmacodynamique : Diminution de l’entrée : besoin d’un transporteur
spécifique (ex : MTX, cytarabine)
Augmentation de la sortie : transporteursmembranaires
Réduction de l’activation moins de moléculesactives intra-cellulaire (5-FU…)
Augmentation de l’inactivation 16
Résistance aux cytotoxiquesRésistance aux cytotoxiques
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Classification des anticancéreuxClassification des anticancéreux
Nombreuses :Classification de Bruce : selon le cycle
cellulaire
En fonction des toxicités
Classification ATC (Anatomie Thérapeutiqueet Chimique (5 niveaux différents))
En fonction du mécanisme d’action cellulaire18
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Rappel : cycle cellulaireRappel : cycle cellulaire
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Classification des anticancéreuxClassification des anticancéreux
Action directe sur l’ADN : agents alkylants
Inhibition de la synthèse l’ADN : antimétabolites
Interactions avec la tubuline
Inhibiteurs de topoisomérases
Thérapeutiques ciblées (anticorpsmonoclonaux…)
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Agents Agents alkylantsalkylants
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Agents Agents alkylantsalkylants Formation d’adduits covalents avec l’ADN
Substitution d’un radical alkyl à un proton sur unestructure réactive de l’ADN (bases) mort cellulaire
Mono ou bi-fonctionnels selon qu’ils s’attaquent à un oudeux sites de l’ADN
Classification en fonction de la structure chimique : Moutarde à l’azote Nitroso-urées Dérivés du platine Autres
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Agents Agents alkylantsalkylants
monofonctionnel
bifonctionnel
+ Chloroéthyle (nitroso-urée)
+ Pt (dérivé du platine)
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Agents Agents alkylantsalkylants : exemples : exemples
Moutardes à lMoutardes à l’’azote :azote :Cyclophosphamide (Endoxan®, per os, IV), 1960 Ifosfamide (Holoxan®, IV), 1975Melphalan (Alkéran®, per os, IV), 1966
NitrosoNitroso-urée :-urée :« mustine »Carmustine (Bicnu®, IV) 1981
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Dérivés du platine :Dérivés du platine : Ajout d’un atome de Platine (Pt) Cisplatine (1979), Carboplatine (Paraplatine®, IV,
1989), Oxaliplatine (Eloxatine®, IV, 1996) Toxicité rénale
Autres :Autres : Busulfan (Myléran®, per os; Busilvex®, IV, 1998) Procarbazine (Natulan®, per os, 1965) Témozolomide (Témodal®, per os, ) Dacarbazine (Déticène®, IV, 1975)
Agents Agents alkylantsalkylants : exemples : exemples
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AntimétabolitesAntimétabolites
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AntimétabolitesAntimétabolites : généralités : généralités
Molécule dont la formule chimique :Présente une analogie +/- étroite avec la
structure des substances endogènesnécessaires aux synthèses des acidesnucléiques et des protéines.
Est suffisamment différente pour agir en tantqu’inhibiteur compétitif
Notion de « leurre biochimique »Notion de « leurre biochimique »28
AntimétabolitesAntimétabolites : généralités : généralités Analogues structuraux de composés indispensables à la
synthèse de novo des acides nucléiques
Rappel : Bases puriques : adénine, guanine, Bases pyrimidiques : cytosine, thymidine, uracile
Substitution à eux ou inhibition d’enzymes responsable dela synthèse :
- Antagonistes foliques- Antagonistes puriques- Antagonistes pyrimidiques
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Antipyrimidiques : 5-Fluoro-uracile (5-FU) 1977 UFT® (tégafur-uracile) Xéloda® (capécitabine) Aracytine® (cytarabine) 1985 …
Antipuriques : Purinéthol® (6-marcaptopurine) 1965 Fludara® (fludarabine) 1994 …
AntimétabolitesAntimétabolites : molécules : molécules
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Antifoliques :Lédertrexate® (Méthotrexate = MTX) 1962Alimta® (pémétrexed)…
Divers :Hydréa® (hydroxycarbamide)Kidrolase® (asparaginase)…
AntimétabolitesAntimétabolites : molécules : molécules
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AntimétabolitesAntimétabolites : exemples : exemples 5-FU5-FU :
La plus prescrite, molécule de choix dans cancer colo-rectal Formes orales : Xéloda®, UFT® : réponse inchangée mais meilleure
qualité de vie
Cytarabine (Cytarabine (AracytineAracytine®®) :) : IV, SC, IT
MTX :MTX : IV, SC, IT, orale, indications en rhumatologie (Novatrex®)
PémétrexedPémétrexed ( (AlimtaAlimta®®) :) : Mésothéliome pleural malin, CBNPC Prémédication par corticoïde et supplémentation vitaminique
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Interactions avec la tubulineInteractions avec la tubuline
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Interactions avec la tubuline :Interactions avec la tubuline :généralitésgénéralités Les tubules jouent un rôle fondamental dans la
séparation des chromosomes durant la mitose,ainsi que dans de nombreuses fonctions del’interphase (forme cellulaire, sécrétion,maintien…)
Polymérisation des sous-unités alpha et bêta
Poisons du fuseau et stabilisants du fuseau
Action phase M-dépendante 34
Les poisons du fuseauLes poisons du fuseau Vinca-alcaloïdes issus de la pervenche de Madagascar(Vinca rosea) 4 molécules :
Vinorelbine (Navelbine®) : IV, oral (1989) Vindésine (Eldisine®) : IV (1982) Vincristine (Oncovin®) (max 2 mg/injection !!!!) :IV (1983) Vinblastine (Velbe®) : IV (1974)
Liaison spécifique à la tubuline,empêchant sa polymérisation Division cellulaire s’arrête enmétaphase
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Les stabilisants du fuseauLes stabilisants du fuseau
Taxanes Issus de l’If(Taxus atlanticus)
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Les stabilisants du fuseauLes stabilisants du fuseau
2 molécules :Docétaxel (Taxotère®) 1996Paclitaxel (Taxol®, Paxène®) 1993
Empêchent la dépolymérisation desmicrotubules
Mort cellulaire
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Interactions avec la tubulineInteractions avec la tubuline
Vinca-alcaloïdesVinca-alcaloïdes TaxanesTaxanes
Lors de l’anaphase,les chromosomes seséparent. Lesmicrotubulesraccourcissent pardépolymérisation.X inhibition par lestaxanes
En métaphase, lapolymérisation desdimères detubuline entraîne laformation et lacroissance desmicrotubulesX inhibition par lesalcaloïdes de lapervenche 38
Inhibiteurs ADN topo-isomérasesInhibiteurs ADN topo-isomérases
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Inhibiteurs ADN topo-isomérasesInhibiteurs ADN topo-isomérases: généralités: généralités Enzymes intervenant dans la régulation de la
structure tridimentionnelle de l’ADN
Indispensables à transcription, réplication etséparation des chromosomes
Séparation : coupures transitoires d’un ou de 2brins de la double hélice d’ADN
Stabilisation de cette coupure permanentes,létales
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Inhibiteurs ADN topo-isomérase IInhibiteurs ADN topo-isomérase I
Topo-isomérase I : enzyme nucléaire responsable de larelaxation de l’ADN super-enroulé
Elle coupe transitoirement 1 brin de l’ADN pourpermettre sa détorsion avant la réplication
2 molécules Irinotécan (Campto® , IV, 1995) Topotécan (Hycamtin® , IV, 1996)
Stabilisation de la coupure : létale
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Inhibiteurs ADN topo-isomérase IIInhibiteurs ADN topo-isomérase II
Altère le degré de super-enroulement del’ADN en créant une coupure double-brin: opération requise lors de la mitose
Les inhibiteurs stabilisent ce clivage : agression létale pour la cellule
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Inhibiteurs ADN topo-isomérase IIInhibiteurs ADN topo-isomérase II
Dérivés de la podophyllotoxine
Bléomycine
Anthracyclines : Également agents intercalants : action directe sur
l’ADN : antibiotiques dont la conformation favoriseune déspiralisation de l’ADN et qui bloque laprogression des ADN et ARN polymérases
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Inhibiteurs ADN topo-isomérase IIInhibiteurs ADN topo-isomérase II
Dérivés de la Dérivés de la podophyllotoxinepodophyllotoxine : :Étoposide (Vépéside®, Etopophos®, IV;
Celltop®, per os; 1975)
BléomycineBléomycine : : Issue d’un StreptomycesToxicité pulmonaireToxicité pulmonaire
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Inhibiteurs ADN topo-isomérase IIInhibiteurs ADN topo-isomérase II
AntracyclinesAntracyclines : :Daunorubicine (Cérubidine®, IV, 1967)Doxorubicine = Adriamycine (Adriblastine®,
Caelyx®, IV, 1991)Epirubicine (Farmorubicine®, IV, 1990) Idarubicine (Zavedos®, per os, IV, 1990)Toxicité cardiaqueToxicité cardiaque
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Résumé : action au niveau du cycleRésumé : action au niveau du cycle
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Thérapeutiques cibléesThérapeutiques ciblées
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Thérapeutiques cibléesThérapeutiques ciblées
Molécules cytotoxiques : action sur l’ensembledes cellules (+++ division)
Nécessité de cibler certaines cellulescancéreuses au moyen de caractéristiquespropres : récepteur, enzyme…
N’exclut pas l’apparition d’effets indésirablessystémiques
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Thérapeutiques cibléesThérapeutiques ciblées
3 grandes « classes » : Inhibiteurs de tyrosine-kinase : enzyme
intracellulaire impliquée dans les phosphorylations
Anticorps monoclonaux
Autre : Velcade® (bortézomib)
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Inhibiteurs de tyrosine-kinaseInhibiteurs de tyrosine-kinase
5 molécules : « -inib »Glivec® : imatinibSprycel® : dasatinibTarceva® : erlotinibNexavar® : sorafénibSutent® : sunitinib
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GlivecGlivec®® : : imatinibimatinib
AMM : 2002 Inhibiteur de tyrosine kinase Bcr-Abl
Leucémie myéloïde chroniquechromosome Philadelphie positive ,leucémie aiguë lymphoblastique, tumeursstromales, syndrome myéloprolifératifs
Voie orale : comprimés
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GlivecGlivec® ® : : imatinibimatinib
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Inhibiteur de Inhibiteur de protéasomeprotéasome Velcade® : bortézomide
Protéasome : protéase impliqué dans ladégradation des protéines dans cellules : apoptose
Myélome en rechute ou réfractaire (3ème ligne)
Voie IV
Non cancérigène
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Anticorps monoclonauxAnticorps monoclonaux
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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :principesprincipes Pas des cytotoxiques proprement dits
Immunoglobulines (Ig) + aménagementsspécifiques
Origines chimériques, humaines..
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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :principesprincipes
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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :principesprincipes 5 médicaments :
Herceptin®
Erbitux®
Mabthéra®
Mabcampath®
Zevalin®
Segment-clé : -mab
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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :segment-clésegment-clé + 80 substances (OMS) sous-segments
origine de la substance (cellules quiont servi à sa production) :ZU : anticorps humanisés.
classe thérapeutique de l’Anticorps(Ac)
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Anticorps monoclonaux :Anticorps monoclonaux :segment-clésegment-clé Pour la cancérologie, 7 sous-segments-
clés désignent la tumeur ou l’organevisé
Exemple : cétuximab -tu- : tumeurs -xi- : anticorps chimériques -mab- : Ac monoclonal
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HerceptinHerceptin®® : : trastuzumabtrastuzumab AMM : 2001
Ac dirigé contre la protéine HER2 présente à lasurface des cellules
25% cancers du sein ; surexpression tumorale
Cancer du sein, voie IV
Prémédication nécessaire60
HerceptinHerceptin®® : : trastuzumabtrastuzumab
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ErbituxErbitux®® : : cétuximabcétuximab AMM : 2005
Inhibition de EGF (Epidermal Growth Factor) (HER1)sur le récepteur apoptose
Test immunohistochimique pour mesurer l’expressionde EGFr
Cancer colorectal métastatique avec surexpression deEGFr…
Voie IV
Prémédication nécessaire 62
ErbituxErbitux®® : : cétuximabcétuximab
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MabtheraMabthera®® : : rituximabrituximab
AMM : 1998
Anticorps anti CD 20 : liaison spécifiquelymphocytes B activation complémentet lyse cellulaire
Lymphomes non Hodgkinien, folliculaires
Voie IV64
MabcampathMabcampath®® : : alemtuzumabalemtuzumab
AMM : 2002
Ac dirigé contre la protéine CD52, expriméepar les lymphocytes B et T, normaux ou malins.
Fortement exprimée par les lymphocytesdes sujets atteints de LLC
Leucémie lymphoïde chronique
Voie IV
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LL’’angiogenèseangiogenèse
Processus physio-pathologique décritpar Folkman en 1970 :Formation de néovaisseauxDéveloppement d’une nouvelle circulation
tumoraleCompensation de l’hypoxie des cellules
cancéreuses favorisant leur croissance etleur prolifération
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Le VEGF (Le VEGF (VascularVascular EndothelialEndothelialGrowthGrowth Factor) Factor) Facteur clé du développement de l’angiogenèse
Sécrété en excès par les cellules cancéreusesen hypoxie
Se fixe sur les récepteurs spécifiques desvaisseaux tumoraux
Déclenche le processus d’angiogenèse
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AvastinAvastin® ® : : bévacizumabbévacizumab
Se lie au VEGF
Empêche sa fixation sur les récepteursdes cellules endothéliales Inhibition de la formation de néovaisseaux
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AvastinAvastin® ® : : bévacizumabbévacizumab
Indiqué dans :
Cancer colorectal métastatique en 1ère ligne + 5-FU+/- irinotécan
Cancer du sein métastatique en association
…
Hors AMM : injection intra-vitréenne dans la DMLAforme humide (études)
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ZevalinZevalin®®
Radiopharmaceutique Radio-isotope Yttrium-90
Émission béta lyse cellulaire
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Divers cytotoxiquesDivers cytotoxiques
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Divers cytotoxiquesDivers cytotoxiques Trisénox® : arsenic en IV
Vésanoïd® : trétinoïne, comprimés
Targrétin® : béxarotène, capsules molles
Méthyl-gag® : mitoguazone, IV mécanisme d’action?? Leucémie aiguë, maladie de Hodgkin, carcinomes épidermoïdes
…
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HormonothérapieHormonothérapie
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HormonothérapieHormonothérapie
Tumeurs Tumeurs hormonodépendanteshormonodépendantes
- sein : oestrogènes- prostate : androgènes
2 stratégies : - inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène - blocage du récepteur
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HormonothérapieHormonothérapie
Sein :Anti-estrogènes (Tamoxifène®)Progestatifs fortes doses (Farlutal®)Anti-aromatases (Femara®)Analogues LH-RH (Enantone®) : attention
Prostate :Estrogènes (Distilbène®)Analogues LH-RH (Zoladex®) : attention
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ImmunothérapieImmunothérapie
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ImmunothérapieImmunothérapie
Interféron alpha : Introna®, Roféron®
utilisation de son action antiproliférative
Administration en SC, IM, ou perfusion
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ImmunothérapieImmunothérapie
Interleukine 2 : Proleukin®
Cancer du rein
Stimulation des LT et cellules NK quifavorisent le rejet de la tumeur
IV, SC
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Exemple de protocolesExemple de protocoles
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Dr Bobo
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ConclusionConclusion
R Herbst ASCO 2001
Cocktail anticancéreuxCocktail anticancéreux