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Pharmakologie und Toxikologie für Studierende der Medizin

An#pyre#scheAnalge#ka

09.01.2019HannesSchihada

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Graefe,DualeReihePharmakologieundToxikologie,©2016GeorgThiemeVerlagKG

Arachidonsäure-Metabolismus

COX-1:konsJtuJveExpressioninz.B.ThrombozytenundMagenschleimhautCOX-2:konsJtuJveExpressioninZNS,Niere,Knochen,Gefäße;induzierbardurchEntzündung,Trauma,IschämieundmechanischeBeanspruchung

Wirkung der Arachidonsäure-Metabolite (Eicosanoide) (I) •  Prostanoide=Entzündungsmediatoren:Wirkungüber9GPCR-Subtypen

•  PGE1&PGE2:AuslösungvonFieberüberEP3-RezeptorenimhypothalamischenThermoregulaJonszentrum•  PGE2:FörderungderSchmerzwahrnehmungüber

a.  EP2-SJmulaJonimRückenmarkàPKA-vermi`eltePhosphorylierungvonGlycin-RezeptorenàglycinergeTransmmission↓àerleichterteSchmerzweiterleitung

b.  EP4-undIP-SJmulaJoninnozizepJvenNervenendigungenàPKA-vermi`eltePhosphorylierungspannungsabhängigerNa+-KanäleàÖffnungswahrscheinlichkeit↑àNeuronenakJvität↑

•  PGE2:gastroprotekJvübera.  EP3-SJmulaJonderBelegzellenàGi/q-AkJvierungàcAMP↓/IP3&DAG↑àHCl-SekreJon↓b.  EP4-SJmulaJoninNebenzellenundOberflächenepithelàGs-AkJvierungàcAMP↑àSchleim-&BicarbonatsekreJon↑c.  EP4-SJmulaJonàSchleimhautdurchblutung↑

•  PGF2α:FP-SJmulaJonàGq-AkJvierungàIP3&DAG↑a.  àKontrakJonderschwangerenUterusmuskulatur+WehentäJgkeit↑(àPG-AnalogazurGeburtseinleitunginGynäkologie)b.  àKontrakJond.M.sphincterpupillae(Miosis)+KammerwasserabflussimAuge↑(àProstaglandinderivatebeimGlaukom)

•  WeitereWirkungen,u.a.:•  BronchokonstrikJon(PGD2/DP2&PGF2α/FP)•  VasodilataJon(PGD2/DP1,PGE1&2/EP2&4,PGI2&PGE2/IP)•  OffenhaltungdesDuctusarteriosusbotalli(PGE1&2/EP4)

Wirkung der Arachidonsäure-Metabolite (Eicosanoide) (I)

•  Thromboxan(TX):SJmulaJondesGq-gekoppeltenTP-RezeptorsØ  VasokonstrikJon&ProliferaJongla`erGefäßmuskelzellenØ  ThrombozytenaggregaJon↑àBlutungszeit↓

•  Leukotriene(LT):SchlüsselenzymderLT-Synthese=5-LOXØ  5-LOX-Expressionv.a.inLeukozyten,Monozyten,MastzellenundakJviertenMakrophagenØ  FunkJonalitätnurinKombinaJonmitFLAP(=5-LOX-akJvierendesProtein)Ø  RaschesystemischeEliminierungderLeukotrieneàausschließlichlokaleWirkungamEntstehungsortØ  =EntzündungsmediatorendurchWirkungan4GPCR-Subtypen:

àChemotaxisvonpolymorphkernigenLeukozytenundMakrophagen↑àRekruJerungvonLeukozyteninentzündetemGewebe↑àBronchokonstrik#on&bronchialeSchleimsekreJon↑àSyntheseproinflammatorischerZytokine↑

(Mesalazin&seineProdrugs=5-LOX-InhibitorenàTherapied.ColiJsulcerosa&RheumatoideArthriJsLT-Rezeptor-AntagonistMontelukast:IndikaJonbeiAsthmabronchialeundASS-induziertemAsthmaanfall)

Einteilung anDpyreDscher AnalgeDka (I)

•  Nichtselek#veCOX-Inhibitoren:hemmenintherapeuJscherDosisCOX-1undCOX-20,01<IC50(COX-1)/IC50(COX-2)<30a.  Substanzenmitzusätzlicheran#phlogis#scherWirkung(„saureAnalgeJka“)

u.a.ASS,Diclofenac,Ibuprofen,Naproxen&Piroxicam

b.  Substanzenohnean#phlogis#scheWirkung(„nichtsaureAnalgeJka“)v.a.Paracetamol&Metamizol

Acetylsalicylsäure(Salicylsäure-Derivat)

Diclofenac(Arylessigsäure-Derivat)

Piroxicam(Oxicame)

Naproxen(Arylpropionsäure-Derivat)

Ibuprofen(Arylpropionsäure-Derivat)

Einteilung anDpyreDscher AnalgeDka (II)

•  Selek#veCOX-2-Inhibitoren(„Coxibe“):IC50(COX-1)/IC50(COX-2)>30anJpyreJsch+anJphlogisJsch,aberkeineSäurenCelecoxib,Etoricoxib,Parecoxib(=ProdrugvonValdecoxib)

Ø AnJphlogisJsch-wirkende,nichtselekJveCOX-Hemmer+Coxibe=GruppedernichtsteroidalenAnJphlogisJka(NSAP)odernichtsteroidaleAnJrheumaJka(NSAR)(engl.:„nonsteroidalanJ-inflammatorydrug“;NSAID)

(IC50(COX-1)/IC50(COX-2)=340(IC50(COX-1)/IC50(COX-2)=30 AkJverMetabolitvonParecoxib,selbsta.H.

Mechanismus & Wirkprofil anDpyreDscher AnalgeDka

Kompe##veHemmungderCOX-AkJvität!AusnahmeASS:AcetylierungvonSer529(COX-1)/Ser516(COX-2)imakJvenZentrum≙irreversibleHemmungderEnzymakJvität

Wirkprofil•  Analgesie:HemmungderProstaglandin-SyntheseàverminderteSchmerzempfindungvergleichbareanalgeJscheWirkungnichtselekJvervs.COX-2-selekJverInhibitoren

•  An#pyrese:vergleichbareanJpyreJscheWirkungnichtselekJvervs.COX-2-selekJverInhibitoren

àZurFiebersenkungundSchmerzbehandlung§  VorübergehendeAnwendung:

Ø Pos`raumaJscheSchmerzenØ akuteLumbalgienØ primäreKopfschmerzenØ DysmenorrhöØ akuteGicht

§  IntermiyerendeAnwendung:Ø chronisch-entzündlichenGelenkerkrankungen(OsteoarthriJs,rheumatoideArthriJs)Ø chronischenTumorschmerzeninKombinaJonmitOpioid-AnalgeJka

IndikaDonen anDpyreDscher AnalgeDka

à VielfälJg!,daCOX-1&2ubiquitärexprimiert

§  GIT:§  Unspezifisch:sehrhäufig(20%)dyspepJscheBeschwerden(Sodbrennen,Übelkeit,Erbrechen,Durchfall,Bauchschmerzen)

§  Spezifisch:Ulkusbeietwa5%derPaJentenunterregelmäßigerEinnahmedurcha. MangelangastroprotekJvenProstaglandinen(u.a.PGE2)b.  „Leukotrien-Shi|“àVasokonstrikJondurchLTC4undLTD4àMagendurchblutung↓

c.  AnreicherungdersaurenAnalgeJkaindenEpithelzellenderMagenschleimhautàzytotoxischeWS-SpiegelRisikofaktoren:

•  Paracetamol=Metamizol<selekJveCOX-2-Hemmstoffe<saureAnalge#ka•  Alter>65a,Ulkusanamnese,Helicobacterpylori•  KomedikaJonmitoralenAnJkoagulanJenoderGlucocorJcoiden(Faktor15!)

àGabevonPPIs(Omeprazol20mg/dp.o.)vorlangfrisJgerNSAR-Einnahme+EinnahmenachMahlzeiten

Unerwünschte ArzneimiKelwirkungen (I) „Leukotrien-Shi|“durchCOX-Inhibitoren

§  Niere:ProstaglandinefördernNierendurchblutungundfungierenalsGegenspielervonAngIICOX-InhibiJon:renalerBlu}luss↓+Na+-,K+-,H2O-RetenJon

àVorlastdesHerzens&RisikofürBeinödeme↑,evtl.WirkungvonAnJhypertensiva↓àHyperkaliämierisiko↑(v.a.mitACE-Hemmern&Sartane)àHerzrhythmusstörungen

VorsichtbeiNiereninsuffizienz,Nierenarterienstenose,HerzinsuffizienzàregelmäßigeKontrollederNierenfunkJon!BeiDauermedikaJonmitCOX-InhibitorenauchAnalgeJka-Nephropathiemöglich!

§  Uterus:ProstaglandinefördernWehentäJgkeitàCOX-InhibiJonverursachtWehenschwächeàperinataleAnwendungkontraindiziert

Unerwünschte ArzneimiKelwirkungen (II)

§  Leber:HepatotoxizitätvonDiclofenac,Paracetamol&Celecoxib;ansonstengeringesRisikoanJpyreJscherAnalgeJka

§  KardiovaskuläresSystem:PGI2=starkerVasodilatatorCOX-InhibiJon:SyntheseendothelialenPGI2↓àarteriellerBlutdruck↑àHerzinfarkt-&Schlaganfallrisiko↑Ausnahme:ASS&Naproxen

§  Knochenmark:seltenmyelotoxischeEffektemitBlutbildungsstörungenWichJg:Metamizol-bedingteAgranulozytosealssehrselteneabersehrgefährlicheUAW!

Unerwünschte ArzneimiKelwirkungen (III)

§  ZNS:vielfälJgezentralnervöseSymptomemöglich(u.a.Kopfschmerzen,Schwindel,Verwirrtheitszustände,Ohrgeräusche);besondershäufigbeiIndometacinAchtung:AnalgeJka-KopfschmerzbeiregelmäßigenÜbergebrauchvonanJpyreJschenAnalgeJkaàAnalgeJkafungierenhierselbstalsAuslösefaktorenfürdenKopfschmerz

§  ÜberempfindlichkeitsreakJonen:vielfälJgeallergischeundpseudoallergischeReakJonenmöglich!U.a.allergischeVaskuliJs,Exantheme&UrJkaria,AngioödemundanaphylakJscherSchocklebensbedrohlicheSchock-ReakJonenv.a.beiparenteralerApplikaJonamhäufigstenmitMetamizol!

Unerwünschte ArzneimiKelwirkungen (IV)

§  MinderungderblutdrucksenkendenWirkungvonAnJhypertensiva(Ausnahme:100mg/dASSp.o.)

§  MinderungderWirkungvonDiureJka§  SteigerungderNephrotoxizitätderCOX-Inhibitorendurch:

-  ACE-Hemmer,SartaneundDiureJka-  Calcineurin-InhibitorenCiclosporin&Tacrolimus

§  EliminaJonvonCumarin-Derivaten↓àWirksamkeitvonPhenprocoumon&Warfarin↑

§  RenaleClearancevonLi+↓àLi+-Toxizität↑

§  Metoclopramid&Domperidon:beschleunigtenenteraleResorpJonvonParacetamol,ASSundIbuprofenàPlasmaspitzen-SpiegelderAnalgeJka↑àanalgeJscheWirkung↑

Wechselwirkungen

a.   Paracetamol:•  WegengünsJgemNebenwirkungsprofilMi`eld.WahlbeiSchwangeren&Kindernbeifieberha|enInfekJonskrankheiten

•  Wirkmechanismus(nebennicht-selekJverCOX-Hemmung)nichtvollständiggeklärt

•  ApplikaJonsformen:oral(Table`en,Sa|),rektal(Zäpfchen)undi.v.

•  Metabolisierungind.Leber:

•  AusscheidungderMetaboliteüberdieNiere

•  TherapiederParacetamol-Vergi|ung:SH-DonatorN-Acetylcystein(NAC)i.v.innerhalbvon10hnachParacetamol-Einnahme

AnDpyreDsche AnalgeDka ohne anDphlogisDsche Wirkung (I)

BeiÜberdosierung(>7,5g/d)odervorgeschädigterLeber/Alkohol/EnzymindukJonàErschöpfungderhepaJschenGlutathion-ReservenàKonjugaJonanLeberzellproteine!


b.   Metamizol:•  Synonyme:Novaminsulvon,Dipyron

•  Stärkstesanalge#schundan#pyre#schwirksamesPharmakonderanJpyreJschenAnalgeJka

•  Umstri`en:zusätzlichespasmolyJscheWirkung

•  IndiziertbeistarkenakutenoderchronischenSchmerzen(inkl.Tumorschmerzen,Koliken,hohesFieber)

•  Achtung:lebensbedrohlicheSchock-Reak#onenv.a.nachi.v.-Applika#on(Häufigkeitca.1:5.000)ài.v.Gabenurlangsam(≤500mg/min)&wennandereApplikaJonsartennichtinfragekommen

•  WeiterewichJgeUAW(auchbeioralerGabe):immunologisch-bedingteAgranulozytose(Häufigkeit1:10.000-1:500.000)àBlutbildkontrollenbeilängererAnwendung!

•  KontraindikaJonen:•  SJllzeit•  1.und3.Trimenon(Abortrisiko↑,vorzeiJgerVerschlussdesDuctusarteriosusBotalli,WehentäJgkeit↓•  AkutehepaJschePorphyrie•  geneJschbedingterMangelanGlucose-6-phosphat-Dehydrogenase

AnDpyreDsche AnalgeDka ohne anDphlogisDsche Wirkung (II)

AnDpyreDsche AnalgeDka mit anDphlogisDscher Wirkung - NSAIDs

Ø IndiziertzurFiebersenkungUNDzurTherapieakuteroderchronischerEntzündungenØ Beispiele: akut:ThrombophlebiJs,rheumaJschesFieber,akuterGichtanfall

chronisch:Arthrose,rheumatoideArthriJsØ AnJphlogisJscheDosierung>analgeJscheDosierungBsp.ASS:≥4mg/d

Ø SystemischeAnwendungbeisystemischenEntzündungnursymptomlinderndaberkeinposiJverEinflussaufKrankheitsverlauf

NSAIDs

Nicht-selekJveCOX-InhibitorenmitanJphlogisJscherWirkung

COX-2-selekJveInhibitoren

Nicht-selekDve COX-Inhibitoren mit anDphlogisDscher Wirkung (saure AnalgeDka) (I)

•  Wirkstoffe:Acetylsalicylsäure,Acemetacin,Indometacin,Diclofenac,Ibuprofen,Ketoprofen,Naproxen,Tiaprofensäure,Meloxicam,Piroxicam

•  ApplikaJonsformen:allep.o.,manchezusätzlichrektal(Indometacin,Diclofenac,Ibuprofen,Piroxicam),i.v.(ASS),&i.m.(Diclofenac,Ketoprofen,Piroxicam)

•  AnreicherunginentzündetemGewebe(saurerpHàAnalgeJkaüberwiegendindeprotonierter,membranpermeablerForm)

•  ZusätzlicheWirkung:Thrombozytenaggrega#onshemmung(vermindertethrombozytäreTXA2-SyntheseüberCOX-1)

•  Kontraindiziertim3.SS-Trimenon(Blutungsgefahr↑,WehentäJgkeit↓,vorzeiJgerVerschlussdesDuctusarteriosusBotalli,Abortrisiko↑)

•  Wechselwirkungen:•  OraleAnJkoagulanJenàBlutungsrisiko↑•  GlucocorJcoide&oraleAnJkoagulanJenàUlkus-Risiko↑•  SSRIàgastrointesJnalesBlutungsrisiko↑(SSRIsenkenthrombozytären5-HT-Spiegel)

Nicht-selekDve COX-Inhibitoren mit anDphlogisDscher Wirkung (saure AnalgeDka) (II)

•  Diclofenac:potentesAnJphlogisJkum;relaJveCOX-2-SelekJvität(Faktor10–20);Hepatotoxizität(Transaminasen↑);Gefahrd.anaphylakJschenSchocksnachi.m.ApplikaJon

•  Ibuprofen:relaJvgeringesRisikofürGIT-Nebenwirkungen;schnellerWirkungseintri`beioralerAnwendungalsLysinsalz.

•  Indometacin:schlechteGIT-Verträglichkeit;ZNS-Störungen(u.a.Kopfschmerzen,Schwindel,Sehstörungen),Knochenmarksdepression(Neutropenie,Thrombozytopenie)

•  Naproxen:etwaspotentergegenCOX-1alsgegenCOX-2;langeHalbwertszeit

•  Piroxicam:sehrlangeHalbwertszeitàAchtungKumulaJonsrisiko;relaJvhäufigUAW

•  Meloxiam:10–20-malpotentergegenCOX-2alsgegenCOX-1

Acetylsalicylsäure (ASS) (I)

•  Mi`elderWahlzurSenkungderKörpertemperaturbeifieberha|enInfekJonskrankheiten•  DosisabhängigeEffektevonASS:

•  SpezielleUAWvonASS:•  Blutungen,v.a.imGIT•  ASS-Asthma:ASS-induzierterAsthma-Anfallbei21%aller

Asthma-PaJenten(„Leukotrien-Shi|“;auchbeianderenCOX-Hemmern,amseltenstenbeiParacetamol7%)

•  Reye-Syndrom(Hepatoenzephalopathie)=feygeLeberzelldegeneraJonbeiKindern<16a,UrsacheunklarSymptomaJk:akuteLeberinsuffizienz+EnzephalopathieàKIfieberha|enviralenInfekJonen<16a


Wirkung Dosierung

HemmungderThrombozytenaggregaJon

1×50–100mg/doder300mgjeden2.oder3.Tag

analgeJschundanJpyreJsch 0,5–1,0gED/3,0gTMD

AnJphlogisJsch 0,5–1,0gED/4–6gTMD

Acetylsalicylsäure (ASS) (II)

•  ASS-Vergi_ung:Ø AbTagesdosen>10gASSbzw.Plasma-Salicylatspiegel>300μg/mlØ SymptomaJk:toxischeZNS-Wirkungen(u.a.Erbrechen,Konfusion,Hörverlust,Delirium,Stupor,Koma)+StörungendesSäure-Basen-Haushalts+SJmulaJondesAtemzentrumsàHypervenJlaJonmitrespiratorischerAlkalose+renaleHydrogenkarbonatausscheidung↑

Ø BeianhaltendhoheSalicylatspiegelàAtemdepression+respiratorische/metabol.AzidoseØ TherapeuJschenMöglichkeitenbegrenzt(AkJvkohle,NaHCO3i.v.)

•  SpezielleWechselwirkungenvonASS:Ø ThrombozytenaggregaJonshemmung↓durchandereCOX-1-Inhibitoren(ReihenfolgederApplikaJonentscheidend!KompeJJonumakJvesZentrumderCOX-1)

Ø ASSinNiedrigdosen:TubuläreSekreJonendogener(z.B.Harnsäure)&exogener(z.B.Methotrexat)Säuren↓àurikosurischeWirkungvonProbenecid&Benzbromaron↓

Ø ASSinanJphlogisJschenDosen:urikosurischeWirkung↑(KompeJJonSalicylsäurevs.HarnsäureumURAT1)

ThrombozytenaggregaDonshemmung durch ASS AusnahmestellungvonASSinnerhalbderanJpyreJschenAnalgeJkawegenlanganhaltenderThrombozytenaggrega#onshemmung:

IndikaJonen:•  KHK,zerebrovaskuläreErkrankungen&peripherearterielleVerschlusskrankheit•  SekundärprophylaxedesMyokard-unddesHirninfarkts

•  NachbehandlungvonKoronarintervenJonen,aortokoronarenBypass-OperaJonen&venöserThrombembolien

•  Polycythaemiavera

Achtung:bei10–20%derPaJentenASS-ResistenzinNiedrig-Dosen-Therapie

KurzfrisJg:keinEffektaufThrombozytenaggregaJon,daPGI2/TXA2-Verhätnis≈konstantLangfrisJg:•  COX-2-NeusyntheseinEndothelzellenàPGI2↑•  AberkeineCOX-1-NeusyntheseinkernlosenThrombozyten

(Lebensdauer≈8–10d)à  Ne`o:PGI2>>TXA2

SelekDve COX-2-Inhibitoren, Coxibe

àMitdemZielentwickelt,dasNebenwirkungsprofilzuverbessern•  Celecoxib(p.o.):•  Etoricoxib(p.o.):•  Parecoxib(ProdrugvonValdecoxib;i.v./i.m.):KurzzeitbehandlungpostoperaJverSchmerzen

VorteilderCoxibe:bessereMagenverträglichkeitimVgl.zuNicht-selekJvenCOX-Inhibitoren

Aber:erhöhtesRisikofürthrombo#schekardio-undzerebrovaskuläreEreignisse!àMarktrücknahmenvonRofecoxib(2004)&Valdecoxib(2005)

àStrengeIndika#onsstellungvorCoxib-Anwendung!NichtbeiPaJentenmiterhöhtemRisikofürkardio-/zerebrovaskulärenEreignisse

àAnwendunginniedrigst-wirksamenDosen&übermöglichstkurzenZeitraum

degeneraJveundentzündlicheGelenkerkrankungen

KontraindikaDonen & Wechselwirkungen der Coxibe

KontraindikaJonen:•  ÜberempfindlichkeitgegenCoxibe/Sulfonamide(Celecoxib&Parecoxib)

•  entzündlicheDarmerkrankungen&rheumatoideArthriJs

•  dekompensierteHerzinsuffizienz,KHK,peripherearterielleVerschlusskrankheit

•  Schlaganfall•  schwereLeber-oderNiereninsuffizienz

•  FrauenimgebärfähigenAlterohnesichereSchwangerscha|sverhütung

•  GastrointesJnaleUlzera&Blutungen(COX-2wichJgfürWundheilung)

Wechselwirkungen:•  CYP2C6-InhibitorenàAbbauvonCelecoxibundValdecoxib↓

•  CYP3A4-InhibitorenàAbbauvonValdecoxib↓

•  Celecoxib&Valdecoxib=CYP2D6-InhibitorenàanalgeJscheWirkungvonCodein&Tramadol↓&PlasmaspiegelvielerNeurolepJka,AnJdepressiva,β-Blocker,AnJarrhythmika,usw.↑

•  Valdecoxib=CYP2C19-InhibitoràPlasmaspiegelvonu.a.SSRI,Phenobarbital,Phenytoin,Diazepam,usw.↑

Coxib-Plasmaspiegel↑àDosisredukJon

ThromboDsche KomplikaDonen durch Coxibe

Ne`oeffekte:•  VasokonstrikJonàRR↑•  ThrombozytenaggregaJon↑

Risikofürthrombo#schekardio-&zerebrovaskuläreEreignisse↑

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