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Pharmakologie Zahnmedizin I J. Donnerer, A. Heinemann
2009
Pharmakologie befasst sich mit
- Prüfung von Arzneistoffen am Tier und am Menschen - Verbesserung bekannter Pharmaka- Verhütung und Bekämpfung von Vergiftungen - Aufklärung der Pharmakokinetik und Wirkmechanismen (Pharmakodynamik) der Arzneistoffe
Toxikologie befasst sich mit
- Erkennung, Behandlung und Verhütung von Vergiftungen
Pharmazie befasst sich mit
- den Eigenschaften der Pharmaka, deren Verarbeitung, Analyse und Vertrieb
Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung,
Linderung, Heilung oder Erkennung von
Erkrankungen dienen.
(Solche Stoffe können chemische Verbindungen, aber auch
Pflanzenextrakte, menschliches Plasma, oder auch abgetötete
Viren oder Bakterien sein.)
Arzneimittel sind die zur Anwendung beim Menschen
bestimmten Zubereitungsformen von
Arzneistoffen. (z.B. Injektionslösungen,
Tabletten, Salben u.a.)
[Der Ausdruck Pharmakon ist gleichbedeutend mit Arzneistoff
oder Arzneimittel]
„Droge“ meist pflanzlicher Rohstoff für Arzneimittel oder Stimulanzien; kann aber auch Arzneimitteloder Rauschgift bedeuten.
Rezept „Arzneispezialität“ vs. „Magistraliter Rezeptur“
Generika Fertigarzneimittel, die unter einem nicht geschützten Freinamen (z.B. Diclofenac) im Handel sind (nach Ablauf des Patentschutzes für einen bestimmten Arzneistoff möglich); bei gängigen Arzneimittel üblich z.B. vom Antirheuma-Wirkstoff Diclofenac gab es zuerst nur ein Arzneimittel mit dem Handelsnamen VoltarenR, heute gibt es mindestens 12 weitere Arzneimittel mit verschiedenen Handelsnamen, aber demselben Wirkstoff (eben Diclofenac)!
Nachschlagewerke: - Austria Codex Fachinformation- Vidal Arzneimittelkompendium
Die staatliche Registrierung, die Herstellung und der Vertrieb der Arzneimittel sind geregelt durch:
- Arzneimittelgesetz 1983 + Novellierungen - Fachinformationsverordnung 1998 - Suchtgiftverordnung 1997 - Rezeptpflichtgesetz 1972 + Novellierungen
PHARMAKOLOGIE
Pharmakodynamik Pharmakokinetik
was macht das Arzneimittel mit dem Organismus ?
was macht der Organismus mit dem Arzneimittel ?
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TOXIKOLOGIE
beschäftigt sich mit den unerwünschten, schädlichen Effekten von Arzeimitteln
Wirkungsmechanismen von Arzneistoffen
Reaktion mit definierten Rezeptoren
- Rezeptorstimulation durch Agonisten- Rezeptorhemmung durch Antagonisten
(z.B. Acetylcholin-, Noradrenalin-, Histamin-, Opioidrezeptoren)
Beeinflussung von Enzymen
(z.B. Hemmstoffe der Acetylcholinesterase, des „angiotensin converting enzyme“)
Interferenz mit spezifischen Transportvorgängen oder
Ionenkanälen
z.B. Diuretika interferieren mit Transportproteinen in der Niere; Lokalanästhetika hemmen Na+-Kanäle; Ca2+-Antagonisten hemmen Ca2+-Kanäle
Bindung an essentielle Zellbestandteile oder an
Substanzen des Zellstoffwechsels
z.B. Zytostatika binden an DNA oder Mitosespindelproteine; Antibiotika binden an Bakterienzellbestandteile
Unspezifische Membraneffekte
z.B. bei Narkosemittel, aber auch hier werden spezifische Proteininteraktionen erkannt
Nähere Erläuterungen zu den Wirkungen an Rezeptoren:
Rezeptoren sind Proteinmoleküle, die sich meist an der Zelloberfläche befinden. Bindet sich ein Agonist an den Rezeptor, so wird der Rezeptor aktiviert, die betroffene Zelle ändert ihren Funktionszustand. z.B. eine Muskelzelle kontrahiert sich, eine Nervenzelle ändert ihre Erregbarkeit, eine Drüsenzelle sezerniert Sekret.
Bindet sich ein Antagonist an den Rezeptor, so ändert sich am Rezeptorzustand und am Zustand der betroffenen Zelle nichts; der Antagonist verhindert aber, dass sich ein Agonist binden kann [= „Verschiebung der Dosis-Wirkungskurve nach rechts“].
Köpereigene Stoffe sind immer Agonisten (z.B. Adrenalin, Acetylcholin, Histamin, Serotonin), Arzneistoffe können Antagonisten, aber auch Agonisten sein.
Beispiele: Blutdrucksenkende Mittel = Antagonisten des körpereigenen Adrenalins Antiallergika sind Antagonisten des körpereigenen Histamins
Muskelrelaxantien sind Antagonisten des körpereigenen AcetylcholinsSchlafmittel sind Agonisten am BenzodiazepinrezeptorInsulin ist ein Agonist am Insulinrezeptor Starke Schmerzmittel = Opiate sind Agonisten am Opiatrezeptor
Arten von Rezeptoren [Einteilung nach Art der Signaltransduktion]:
- ligand-gesteuerter Ionenkanal - G-Protein-gekoppelter Rezeptor - Rezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität- Steroidhormonrezeptoren
Ligand-gesteuerter Ionenkanal
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Rezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität
Steroidhormonrezeptor
G-Protein gekoppelter Rezeptor Wirkungen der Adenylatcyclase
Phospholipase C
Bei allen pharmakologischen Wirkungen gibt es eine strikte Dosis-Wirkungs-Beziehung = Dosis-Wirkungs-Kurve
Abszisse – Konzentration/Dosis logarithmischOrdinate – % des max. möglichen Effektes, wobei die
ED50 = effektive Dosis, die 50% der Wirkung verursacht, eingezeichnet werden kann.
Wie bereits oben erwähnt, verschieben Antagonisten die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts!
Unterschiede zwischen kompetitiven und nicht-kompetitivenAntagonisten Da die meisten Pharmaka auch irgendwelche Nebeneffekte oder toxischen Effekte haben können, kann man auch für diese unerwünschten Effekte Dosis-Effekte-Beziehungen erstellen
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(Definition der toxischen Dosis 50 = TD50 oder experimentell früher LD50).
Für ein gutes Medikament sollte der Abstand zwischen ED50
und TD50 groß sein, dann spricht man von einer „Großen Therapeutischen Breite“.
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Pharmakokinetik
Befasst sich mit den zeitlichen Änderungen der Pharmakon-Konzentrationen in den verschiedenen Kompartimenten des Organismus Speicherung Bindung an Rezeptoren Biologische
Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
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Für das pharmakokinetische Verhalten eines Stoffes ist es wichtig, ob er Zellbarrieren zu überwinden vermag
Biologische Membranen und Diffusion
lipophile Substanzen
hydrophile Substanzen
Carrier-vermittelter Transport
A
A
AminosäurenMonosaccharide
Applikationsarten
AugentropfenkonjunktivalKonjuktiva
Aerosoleper inhalationemBronchialepithel
Tropfen, SpraysnasalNasenschleimhaut
SuppositorienrektalRektumschleimhaut
Tabl., Kapseln, Dragees, Lösungen
(per)oral, enteralMagen/Darm
Tabletten, Lösungensublingual, bukkalMundschleimhaut
auf Schleimhäute
Salben, Pflasterepikutanauf die Haut
Ort Art Beispiel
Ort Art Beispiel
Injektionslösungintraperitonealin die Bauchhöhle
Injektionslösungintramuskulärin den Muskel
Injektionslösung, Implantate
subkutanunter die Haut
Injektionslösungintralumbalin den Lumbalsack
Injektionslösung, Infusionslösung
intravenösin eine Vene
in das Körperinnere, parenteral
resorbierende Oberflächen (GI-Trakt)
Mundhöhle Magen Dünndarm
Dickdarm Rectum
0,02 m² 0,1–0,2 m²
100–200 m²
0,5–1,0 m² 0,04–0,07 m²
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pulmonale ResorptionTransdermale Applikation:
Matrixpflaster
Fentanyl (Durogesic®) Buprenorphin (Transtec®)
Klebeschicht mit Arzneistoff-Matrix
Trägerschicht
Polsterschicht Sperrschicht
nasale Applikation
~100 cm2
Lokaler Effekt (z.B. Oxymetazolin - Nasivin® bei Rhinitis)
oder Absorption und systemischer Effekt: Desmopressin (IND: Diabetes insipidus)
parenterale Applikation
intravenös
intramuskulär
subkutan
intraperitoneal
sofortige Verfügbarkeit
verzögerte Verfügbarkeitgeringe AustauschflächenSteuerbarkeit durch Änderung der LipophilitätCAVE: lokale Reizungen,
versehentliche Injektion ins Fettgewebe,lokale Veränderungen der Durchblutung
beeinflussen Absorption
selten
Injektionsorte:
i.c.
s.c.
i.v.
i.m.
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Resorption: präsystemische Elimination (First-pass-Effekt) nach peroraler Gabe
enterale Resorption: CYP3A4 und P-Glykoprotein
Darmlumen
Blutseite
Enterozyt
A
A A A
A
A
AA A
A
M
M
Arzneimittel
MMM
M
Metabolit
CYP3A4
A
A
P-GlykoproteinA
A
präsystemische Elimination (Beispiele)
Griesbacher, 2000
Substanz „first-pass“-Effekt
gastrointestinal hepatisch
Acetylsalicylsäure + +
5-Aminosalicylsäure + +
Ciclosporin + +
Isosorbitdinitrat +
Midazolam + +
Propranolol +
Verapamil + +
Substanz „first-pass“-Effekt
gastrointestinal hepatisch
Acetylsalicylsäure + +
5-Aminosalicylsäure + +
Ciclosporin + +
Isosorbitdinitrat +
Midazolam + +
Propranolol +
Verapamil + +
Verteilung: Verteilungsräume
Griesbacher, 2000
5 %
15 %
40 %
3 %
7 %
30 %
Plasma
Interstitium
intrazellulärer Raum
Körperflüssigkeiten
inakzessibles Wasser
Trockenmasse
Körperfett ∼15 %
Verteilung
Übersicht über mögliche „Aufenthaltsorte“ eines Pharmakon (grün)
Plasmaeiweißbindung
PLASMA
proteingebundenerWirkstoff
freierWirkstoff
GEWEBE
proteingebundenerWirkstoff
freierWirkstoff
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Plasmaeiweißbindung
Substanz EW-Bindung (%)
Phenprocoumon 99
Diazepam 98
Phenylbutazon 90–98*
Digitoxin 95
Propranolol 95
Phenytoin 90
Chinidin 75
Disopyramid 28–68*
Phenobarbital 50
Digoxin 25
Gentamicin 10
Substanz EW-Bindung (%)
Phenprocoumon 99
Diazepam 98
Phenylbutazon 90–98*
Digitoxin 95
Propranolol 95
Phenytoin 90
Chinidin 75
Disopyramid 28–68*
Phenobarbital 50
Digoxin 25
Gentamicin 10
* konzentrationsabhängig
Akkumulation in Geweben
lipophile SubstanzenChlorfenotan (DDT)
kalziumähnliche SubstanzenPb, Sr
ChelatbildnerTetrazyklineBisphosphonate
iodähnliche SubstanzenRadioiod
Thiamazol
Fettgewebe:
Knochen:
Schilddrüse:
scheinbares Verteilungsvolumen
Dosis [mg / kg]—————————— = Verteilungsvolumen [l / kg]Plasmakonz. [mg / l]
Heparin
Insulin
Tolbutamid
Warfarin
Ampicillin
Theophyllin
Isoniazid
Phenytoin
Ethanol
Paracetamol
0,06
0,08
0,1
0,2
0,3
0,4
0,6
0,6
0,65
1,0
Pentobarbital
Procainamid
Morphin
Chinidin
Propranolol
Lidocain
Meperidin
Digoxin
Imipramin
Chlorpromazin
1,8
2,0
2,0
2,3
3,0
3,0
3,5
7,0
15,0
20,0
Beispiele
Das Verteilungsvolumen eines Arzneistoffs
Scheinbares, „apparentes“ Verteilungsvolumen: eine fiktive Größe!
errechnet sich aus der Gesamtmenge an Arzneistoff im Körper dividiert durch die Plasmakonzentration
Verteilungsvolumen < 0,1: Substanz befindet sich haupsächlich imBlut/Plasma
Verteilungsvolumen um 1,0: Substanz befindet sich gleichmäßig verteiltim Blut/Plasma und im Gewebe
Verteilungsvolumen 2 ~ 100: Substanz akkumuliert im Gewebe
Metabolismus (Biotransformation) eines Arzneistoffes:
Nur selten wird ein Arzneistoff unverändert wieder ausgeschieden, meist wird er in der Leber (oder in anderen Organen) chemisch umgewandelt – metabolisiert:
Die Metabolisierung hat den Zweck, die an sich lipophilen Arzneistoffe hydrophiler zu machen, damit sie dann leichter,z. B. über die Niere, ausgeschieden werden können. Metabolite sind auch meist nicht mehr wirksam.
Metabolismus, Biotransformation
Arzneistoff
Phase-I-Metabolit
Phase-II-Metabolit
Phase-II-Reaktion
• Konjugation mit
GlucuronsäureSchwefelsäureEssigsäureAminosäuren (Gly, Gln)S-Adenosylmethionin
Phase-I-Reaktion
• Oxidation
• Reduktion
• Hydrolyse
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Für die Phase I Reaktion sind Cytochrom P450 Enzyme verantwortlich. Die CYP Enzyme befinden sich an der zytoplasmat. Oberfläche des endoplasmatischen Retikulum
Cytochrom P 450 Glucuronyl-
transferase
An 2 Positionen erfolgt eine Hydroxylierung (Phase I) und in
weiterer Folge an diesen -OH Gruppen Konjugation mit
Glucuronsäure (Phase II)
Metabolismus von Triazolam
Cytochrom-P-450-Isoformen
Griesbacher, 2001
Σ = 120Σ = 100
3~24andere
252CYP2D6
14CYP2A6
87CYP2E1
1113CYP1A2
2020CYP2C
5230CYP3A4
Anteil der meta-bolisierten AM* (%)
Vorkommen in der Leber (%)
CYP-Isoform
modif. n. Gugeler & Klotz, 2000
* Werte basierend auf ca.170 charakterisierten Arzneimitteln
Enzyminduktoren (Beispiele)
Barbiturate
Primidon
Phenytoin
Carbamazepin
Rifampicin
Johanniskrautextrakt
Typische Enzymhemmer:
Azol-Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol
Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin u.ä.
H2-Antagonist Cimetidin
Und viele andere Arzneistoffe
Elimination
renal
biliär / intestinal
pulmonal
Milch
Speichel
Schweiß
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renale Elimination
tubuläreRÜCKRESORPTION
glomeruläreFILTRATION
tubuläreSEKRETION
pH und tubuläre Rückresorption
alkalischer Harn saurer Harn
COOH
OH
CH2 CH
CH3
NH3+
SalicylsäureSalicylsäure
CH2 CH
CH3
NH2
COO−
OH
Amphetamin Amphetamin
zyklische pharmakokinetische Prozesse
Blut
tubuläreReabsorption
Niere
Primärharn
Exkretion
Blut
Intestinal-trakt
Leber
Galle
Exkretion
Blut Magenwandzellen
MageninhaltIntestinal-trakt
Exkretion
Blut
Gastrointe-stinaltrakt
Speicheldrüsen
Speichel
Exkretion
Plasmaspiegel und therapeutische Wirkung
therapeutischer Bereich
toxischer Bereich
unwirksamer Bereich
maximale Wirkspiegel
minimale Wirkspiegel
Pla
sm
aspie
gel
I.v.-Injektion / Einkompartment-Modell
lineare Darstellung
1
5
10
[C]
[t] [t]
halblogarithmische Darstellung
[log C]
0
0,7
1
t½
Kinetik 1. Ordnung
V1
Dosis = 1
Dosis = ½
t½
I.v.-Injektion / Zweikompartment-Modell
lineare Darstellung
1
5
10
[C]
[t] [t]
halblogarithmische Darstellung
[log C]
0
0,7
1
t½
ß-Phase
α - Phase
α-Phase ∼∼∼∼ Verteilung
ß-Phase ∼∼∼∼ Elimination
V1
V2
12
P.o.-Gabe / Zweikompartment-Modell
lineare Darstellung
1
5
10
[C]
[t] [t]
halblogarithmische Darstellung
[log C]
0
0,7
1
V1VE
t½(Abs.)
t½(Elim.)
(Absorption)
(Elimination)
I.v. Infusion
Griesbacher, 2000
lineare Darstellung
[C]
[t]
1 2 3 4 5 t½
Steadystate
Kinetik 0. Ordnung
0 1 2 3 4 5 6 h
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
‰
0,4 g / kg
0,8 g / kg
1,2 g / kg
Ethanol
Area Under the Curve (AUC)
Griesbacher, 2000
[C]
[t]
mg · h————
l
AUC
Area Under the Curve(Fläche unter der Plasmaspiegelkurve)
Deskriptive Kurvenparameter zur Beurteilung von Blutspiegelkurven
Area Under the Curve (AUC)
[C]
[t]
i.v.
p.o.
AUCi.v. = AUCp.o.
���� Bioverfügbarkeit = 1 (100%)
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Bioverfügbarkeit
AUC:
D:
area under the curve
Dosis
absolute Bioverfügbarkeit
relative Bioverfügbarkeit
F = AUCp.o. Referenz
AUCp.o. Test . 100 [%]
F = AUCi.v.
Di.v.
Dp.o.
AUCp.o. . . 100 [%]
Sättigungsdosis und Erhaltungsdosis
Griesbacher, 2000
DS = c • VD DE / t = c • CL
Sättigungsdosis Erhaltungsdosis
DSE
VDE
DEE
CLE
cE
Sättigungsdosis
Verteilungsvolumen
Erhaltungsdosis
Clearance
Plasmakonzentration
Dosis und Wirkungsintensität
DOSIS
PLASMA-KONZENTRATION
Gewebepenetration
Diffusion
aktiver Transport
Plasmaproteinbindung
WIRKORT-KONZENTRATION
Zustand der Rezeptoren
Up-/Down-Regulation
andere Arzneimittel
Funktionsstörungen
WIRKUNGSINTENSITÄT
Bioverfügbarkeit
Verteilungsvolumen
Metabolisierung
Elimination
Generika
Arzneispezialitäten mit gleichem(n) Wirkstoff(en)
und Wirkstoffgehalt, gleicher (praktisch gleicher)
Darreichungsform und Dosierung.
Üblicherweise: 90 % Konfidenzintervalle für AUC und
Cmax im Vergleich zum Originärpräparat 80-125 %.
Nebenwirkungen – Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
„Wenn eine Substanz keine Nebenwirkungen zeigt, so besteht
der Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat“
Hauptursache für Nebenwirkungen: die spezifischen
Rezptoren, an denen das Arzneimittel wirken soll, gibt es eben
nicht nur im gewünschten Organ (z.B. Herz bei
Herzerkrankungen), sondern auch in anderen Geweben! Die
Effekte in den anderen Geweben sind dann die
Nebenwirkungen.
Die häufigsten Nebenwirkungen allgemein:
- zentralnervöse Störungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit)
- Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Gastritis, Ulkus, Obstipation)
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-Leber- u. Nierenschäden (Leberenzyme steigen an)
-Blutbildveränderungen (Abnahme der Zahl der Blutzellen, Blutungen)
Eine Sonderform der Arzneimittelnebenwirkungen: Allergische
Reaktionen
Das Arzneimittel als Halbantigen verbindet sich mit
körpereigenen Proteinen zum Vollantigen; es kann zur
Sensibilisierung kommen (Bildung spezifischer Antikörper) und
in der Folge (z.B. beim zweiten oder mehrmaligem Kontakt mit
dem Arzneimittel) kommt es zu einer allergischen Reaktion.
Äußert sich in - verschiedenste Hautreaktionen
(Exantheme u.a.)
- Schock, Ödembildung an Haut u.
Kehlkopf
- Zerstörung von Blutzellen
- Organentzündungen (Lunge, Niere)
Sehr oft allergische Reaktionen: z.B. bei Penicillinen u.a.
Antibiotika.
Nebenwirkungen in der Schwangerschaft:
Die Plazenta ist für die meisten Arzneistoffe durchlässig;
besonders empfindlich reagiert der Embryo zw. der 3.-12.
Schwangerschaftswoche (es kann zu Missbildungen kommen).
- Arzneimittel nur bei zwingender Indikation anwenden, vor
allem keine Selbstmedikation! (Die meisten embryonalen
Schädigungen erfolgen aber durch Alkohol).
Stillperiode: Arzneimittel treten in die Muttermilch über,
ebenfalls Medikamente sehr restriktiv verwenden oder bei
Einnahme abstillen.
Arzneimittelabhängigkeit
Gewohnheitsbildung: z.B. bei Schlaf- oder Beruhigungsmittel,
Kopfschmerzmittel. Psychische Abhängigkeit, Dosis muss
nicht oder nur leicht erhöht werden. Aber für die Patienten
bedeutet das Absetzen ein großes Problem.
- Es gibt fließende Übergänge -
Sucht: z.B. Opiate, Cocain, Alkohol, Lösungsmittel
= periodische oder chron. Vergiftung; psychische u./o.
körperliche Abhängigkeit, Zwang, Dosissteigerung.
Pharmakogenetik
Griesbacher, 2000Zeilhofer, 1999
„schnelle Acetylierer“ „langsame Acetylierer“
( Polymorphismus der N-Acetyl-Transferase NAT2 )Europa: ∼ 50:50Asien: ∼ 90:10
Pharmakologie des vegetativen Nervensystems
• Sympathomimetika
• Sympatholytika
• Parasympathomimetika
• Parasympatholytika
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Überträgerstoffe im vegetativen u. motor. Nervensystem
N- und M-Rezeptoren im ZNS
Noradrenerge autonome Innervation
Mydriasis
Vasokonstriktion
Tachykardiepos.inotrop
Noradrenerge autonome Innervation
Bronchodilatation
Vasokonstriktion
Glykogenolyse
Peristaltikhemmung
Noradrenerge autonome Innervation
Miktionshemmung
Vasokonstriktion
Synthese der Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin)
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Schicksal des Noradrenalin nach seiner Freisetzung aus Nervenendigungen
Beeinflussung adrenerger Rezeptoren
Herzfrequenz
Blutdruck
Peripherer Widerstand
Wirkungen der KatecholamineNoradrenalin/Adrenalin/Isoprenalin
Blutgefäße: durch Vasokonstriktion Blutdruckanstieg [α1]; in niedriger Dosis durch [β2] auch Vasodilatation
Herz: [β1] Frequenz steigt – positiv chronotropErregbarkeit erhöht – positiv bathmotropLeitungsgesch. gesteigert – positiv dromotropKontraktionskraft gesteigert – positiv inotrop(Allgemein Sauerstoffverbrauch stark erhöht, Gefahr von Arrhythmien)
Bronchialmuskulatur: [β2] Bronchodilatation
Darm u. a. glatte Muskulatur: Tonussenkung, Pendel-bewegugen vermindert, graviderUterus wird ruhiggestellt [β2]
Zentralnervensystem: Adrenalin bewirkt motor. Unruhe, innere Ruhelosigkeit, Tremor(injiziertes
Adrenalin geht aber kaum durch die Blut/Hirn-Schranke)
Stoffwechselwirkungen: [β2] Glykogenolyse, Lipolyse –Anstieg der Glucose – u. Fettsäurespiegel im Blut
Anwendung von Adrenalin: Lokal zur Vasokonstriktion, systemisch Adrenalin bei vasodilatorisch bedingtem Schock, z.B. bei AnaphylaxieKontraindikationen: Hyperthyreose, Hypertonie, Gefäßsklerose, Neigung zu Arrhythmien
α- und β1-Rezeptoren stimulierende Sympathomimetika
Anwendung: bei asympathikotoner Hypotonie und bei neurogenem Schock
-Etilefrin [α1, β1] peroral (EffortilR) -Norfenephrin [α1] parenteral
diese Substanzen werden langsamer abgebaut als die natürlichen Katecholamine; Nebenwirkungen am Herzen: Tachykardie, Extrasystolen.
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alpha-Mimetika werden auch lokal zur Abschwellung der Schleimhäute (z.B. bei Rhinitis, Konjunktivitis) verwendet:
Oxymetazolin: NasivinR
Xylometazolin: OtrivinR
Cocain und Amphetamine wirken indirekt, indem sie die Wiederaufnahme von Noradr. / Adr. hemmen oder diese freisetzen (vornehmlich im ZNS).
β2-Sympathomimetika = Bronchodilatatoren
lokale Anwendung bei Asthma bronchiale oder bei Bronchokonstriktion im Rahmen allergischer Erkrankungen –Inhalation als Pulver oder Spray (dadurch weniger NW auf das Herz)
Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol: Wirkdauer 4 – 6 h Salmeterol, Formoterol: Wirkdauer 12 h
Erwünschte Wirkung
= Neben-wirkung; auch durch ß2-Vasodilat. kommt es zur Reflextachykardie
• Einschub: Arzneimittel bei Asthma bronchiale
ß2-Mimetika (siehe vorne) = bei Bedarf; nur inhalativ
Anticholinergika: Ipratropium ,Tiotropium – wirksam nur bei COPD [‚chron. obtruct. pulmon. disease‘] = bei Bedarf, inhalativ
Glucocorticoide: Beclometason, Budesonid; sind entzündungshemmend wirksam = Dauertherapie, inhalativ
Hemmer der Mediatorfreisetzung: Cromoglycinsäure, Nedocromil– prophylaktische Anwendung – inhalativ
AntitussivaCodein, Dihydrocodein; hemmen den Hustenreflex
α1-Rezeptorenblocker zur Blutdrucksenkung
Vermindern den peripheren Widerstand in den Gefäßen; Terazosin, Doxazosin (längere t½). Nebenwirkung: orthostatische Dysregulation = Schwindel, Ohnmacht beim Aufstehen
Zweite Indikation für α1 Antagonisten: bei benignerProstatahyperplasie – zur Miktionserleichterung
Tamsulosin
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β-Rezeptorenblocker
sehr häufig verwendete Arzneimittel; schützen das Herz vor
übermäßiger sympathischer Erregung (physisch oder psychisch
ausgelöst), senken den Blutdruck – deshalb sind sie bei den
meisten Herzerkrankungen indiziert, und bei den
„Zivilisationskrankheiten“. Eine selektive Blockade nur der β1-
Rezeptoren ist meist erwünscht, aber nicht immer realisierbar!
Denn die β2-Blockade könnte Asthmaanfälle auslösen, die
Blutzuckerregulation bei Hypoglykämie stören, die
Hautdurchblutung vermindern.
Weitere allgemeine NW: zu starke Bradykardie,
Überleitungsstörungen, Einschränkung der Leistungsfähigkeit
Substanzen:- Propranolol: unspezifisch β1 / β2 Blockade
- Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol: β1 selektiv!
- Pindolol: hat zusätzlich noch eine intrinsische sympathomimetische Aktivität (verhindert zu starke Ruhebradykardie)
- Carvedilol: zusätzlich α-blockierend
Propranolol
Pindolol
Atenolol
Cholinerge autonome Innervation
Miosis
Drüsen-
sekretion
Bradykardie
Cholinerge autonome Innervation
Sekretion,
Bronchospasmus
Sekretion,
Motilität steigt
Peristaltik wird
angeregt
Cholinerge autonome Innervation
Vasodilatation
Miktion
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Ach nach seiner Freisetzung aus Nerven-endigungen
Pharmakologie des cholinergen Systems
Rezeptoren:Nikotinische R. = ligand-gesteuerter Ionenkanal
(NM) – Neuromuskulär – Antag. Curare u.ä. (NN) – Ganglien, ZNS
Muskarinische R. = G-Protein Rez. (Antagonist überall Atropinu.ä.)
M1 – Ganglien, ZNS
M2 – Herz
M3 – glatte Muskulatur, Drüsen
Pharmaka:
Muskarin-R.-Agonisten = Parasympathomimetika: von Acetylcholin abgeleitet – Carbachol, Betanechol [Indikation: bei postoperativer Darmatonie, bei Blasenatonie] Naturstoffe = Alkaloide: Muskarin, Pilocarpin (keine therapeutische Verwendung)
Cholinesterasehemmer (sind indirekteParasympathomimetika): Alkaloid Physostigmin, abgeleitetdavon Neostigmin, Pyridostigmin, Distigmin [Indikationen: Myasthenia gravis, zur Aufhebung der Wirkung von Muskelrelaxantien]. neue Substanz: Donepezil, Galanthamin, Rivastigmin (gehen gut ins ZNS, bei Mb. Alzheimer wirksam)
Direkte
Parasympatho-mimetika
Indirekte Parasympatho-mimetika
= Cholinesterase-hemmer
ZNS-gängige Cholinesterasehemmer; Anwendung bei Mb. Alzheimer; Donepezil, Galantamin, Rivastigmin
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Muskarin-Rezeptor-Antagonisten = Parasympatholytika: Alkaloid Atropin [Indikation: Drüsensekretionshemmung; um das Herz vor Vagusstimulation oder Bradykardie zu schützen]
Quartäre Verbindungen: gehen nicht durch die Blut-Hirn-Schranke; für periphere Wirkungen ideal und bevorzugt verwendet; ansonsten Indikationen wie bei Atropin
Ipratropium, Tiotropium (auch bei COPD geeignet) N-Butylscopolamin (auch als Spasmolytikum geeignet) Tropicamid: zur diagnostischen Pupillenerweiterung
Nebenwirkung bei allen: „anticholinerge NW“ = Mundtrockenheit, Schweißsekretionshemmung, Akkomodationsstörungen (Auge), ev. Obstipation, Harnverhaltung
Neuromuskulär blockierende Stoffe = periphere Muskel-relaxantien
Indikation: zur Muskelrelaxation der quergestreiften Muskulatur im Rahmen von Narkosen, da auch die Atemmuskulatur gehemmt wird – immer beatmen! Alle Substanzen müssen injiziert werden!
Nicht-depolarisierende, stabilisierende Substanzen
(sind kompetitive Antagonisten des Ach am nikotinischenRezeptor der neuromuskulären Endplatte) = Curaregruppe
Curare wird aber heute nicht mehr verwendet; Mivacurium – Wirkdauer kurz = 10 - 15 min Alcuronium – Wirkdauer 30 - 40 min Rocuronium – wirkt rasch
Depolarisierende Substanzen (durch Dauerstimulation des
nikotinischen Rezeptors an der neuromuskulären Endplatte
kommt es letztendlich auch zur Muskelrelaxation)
Suxamethonium – Wirkdauer kurz = 6-8 min