1

PIELIKUMS I

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 2 mg cietās kapsulas. 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viena kapsula satur 2 mg nitizinona (nitisinone). Palīgvielas skatīt apakšpunktu 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas Baltas necaurspīdīgas kapsulas ar uzrakstu NTBC 2 mg vienā kapsulas pusē. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Pacientu ārstēšana, kam ir apstiprināta iedzimtas 1. tipa tirozinēmijas (HT-1) diagnoze, kombinācijā ar tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem diētā . 4.2 Devas un lietošanas veids Nitizinona terapija uzsākama un terapijas gaita jāuzrauga terapeitam ar pieredzi HT-1 pacientu ārstēšanā. Visu slimības genotipu ārstēšana ir jāuzsāk maksimāli agrīnā stadijā, kas palielina vispārējo izdzīvošanu un novērš tādu iespējamo blakusparādību rašanos, kā aknu mazspēja, aknu vēzis un nieru slimība. Papildus nitizinona terapijai nepieciešama fenilalanīna un tirozīna samazināšana uzturā, kā arī jāseko aminoskābju līmenim plazmā. (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8). Nitizinona devas ir jānosaka individuāli. Ieteicamā sākumdeva iekšķīgi lietojot ir 1 mg/kg ķermeņa svara/dienā divās dalītās devās. Kapsulu var atvērt un uzreiz pirms lietošanas tās saturu izšķīdināt nelielā ūdens daudzumā vai īpaša sastāva pārtikā. Devu noteikšana Veicot regulāro novērošanu ieteicams sekot suksinilacetona līmenim urīnā, aknu darbības rādītājiem un alfa-fetoproteīna līmenim ( skat. sadaļu 4.4). Ja mēnesi pēc nitizinona ārstēšanas kursa sākuma, urīnā vēl joprojām ir atrodams suksinilacetons, nitizinona deva ir jāpalielina līdz 1.5 mg/kg ķermeņa svara/dienā, kas sadalīta 2 devās. Iespējams, ka pēc visu bioloģisko parametru izvērtēšanas , dienas devu būs jāpalielina līdz 2mg /kg ķermeņa svara dienā. Šī deva ir jāuzskata par maksimālo devu visiem pacientiem. Ja bioķīmiskā iedarbība ir apmierinoša, devu ir jāpielāgo tikai atbilstoši ķermeņa masas pieaugumam. Tomēr, papildus augstāk minētajiem testiem, terapijas uzsākšanas laikā, vai arī pasliktināšanās gadījumā, būtu ciešāk jāseko visiem pieejamajiem bioķīmiskajiem parametriem (t.i., suksinilacetona līmenim plazmā , urīna 5-aminolevulinātam (ALA) un eritrocītu porfobilinogēna (PBG) sintēzes aktivitātēm. 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(ām) un/vai jebkuru no palīgvielām. Mātēm, kas lieto nitizinonu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti (skatīt apakšpunktus 4.6 un 5.3). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Diētas ierobežojumi saistībā ar redzes traucējumiem Pirms nitizinona terapijas uzsākšanas ieteicama redzes pārbaude ar spraugas lampu. Pacientam, kam nitizinona terapijas laikā novērojami redzes traucējumi, nekavējoties nepieciešama oftalmologa konsultācija. Ir jāpārliecinās, ka šis pacients ievēro viņam noteikto diētu un jānosaka tirozīna koncentrācijas līmenis plazmā. Ja tirozīna līmenis plazmā pārsniedz 500 mikromol/l, ir nosakāma stingrāka tirozīna un fenilalanīna diēta. Tirozīna līmeņa plazmā samazināšanai nav ieteicams samazināt vai pārtraukt nitizinona lietošanu, jo metaboliskais defekts var izraisīt pacienta klīnisko rādītāju pasliktināšanos. Aknu pārbaude Regulāri veicama aknu darbības pārbaude, veicot aknu darbības testus un aknu vizualizāciju. Tāpat ieteicama ir alfa-fetoproteīna koncentrācijas serumā noteikšana. Alfa-fetoproteīna koncentrācija serumā var norādīt uz ārstēšanas nepiemērotību. Pacientiem ar paaugstinātu alfa-proteīnu daudzumu vai mezgliņu veidošanās pazīmēm aknās veicamas pārbaudes, lai izslēgtu ļaundabīgu veidojumu rašanos aknās. Trombocītu un balto asins ķermenīšu (BAĶ) pārbaude Ieteicama regulāra trombocītu un balto asins šūnu skaita pārbaude, jo klīnisko pētījumu laikā novēroti daži neatgriezeniskas trombocitopēnijas un leikopēnijas gadījumi. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Oficiāli pētījumi mijiedarbībai ar citām zālēm nav veikti. In vitro pētījumos noteikts, ka CYP3A4 metabolizē nitizinonu, tāpēc, lietojot nitizinonu vienlaikus ar šī enzīma inducētājiem vai kavētājiem, var būt nepieciešama devas korekcija . Balstoties uz in vitro pētījumiem, nitizinonam nevajadzētu nomākt CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 mediēto metabolismu. Oficiāli pārtikas mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tomēr nitizinons ir ticis lietots kopā ar pārtiku efektivitātes un drošības datu izstrādes laikā. Tādēļ gadījumā, ja nitizinona terapija ir sākta kopā ar pārtikas lietošanu, šo lietošanas veidu ir ieteicams turpināt regulārā veidā. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība Nav pietiekamu datu par nitizinona lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt apakšpunktus 5.3). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Nitizinonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Zīdīšana Nav zināms, vai nitizinons izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši, ka nitizinona atrašanās mātes pienā rada nelabvēlīgus pēcdzemdību efektus. Tādēļ mātēm, kas lieto nitizinonu, nevajadzētu barot ar krūti, jo nevar izslēgt risku attiecībā uz zīdaini (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.3). 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības, kas ,iespējams, saistītas ar zāļu lietošanu zemāk uzskaitītas pa organisma orgānu sistēmām un pēc to novērošanas biežuma. Biežumu definē: bieži (>1/100, <1/10) vai retāk (>1/1,000, <1/100). Asins un limfātiskās sistēmas darbības traucējumi Bieži: trombocitopēnija, leikopēnija, granulocitopēnija Retāk: leikocitoze Acu slimības Bieži: konjunktivīts, radzenes apduļķošanās, keratīts, fotofobija, sāpes acīs. Reti: blefarīts Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: nieze, eksfoliatīvs dermatīts, eritematozi izsitumi Nitizinona terapija saistīta ar paaugstinātu tirozīna līmeni. Paaugstināts tirozīna līmenis saistīts ar radzenes apduļķošanos un hiperkeratotiskiem bojājumiem Tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem uzturā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju (skat. 4.4 sadaļu). 4.9 Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Nejauši norijot nitizinonu, cilvēkam, kas uzturā lieto pārtiku bez tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem, var paaugstināties tirozīna līmenis. Paaugstināts tirozīna līmenis var izraisīt acu, ādas un nervu sistēmas toksicitāti. Tirozīna un fenilalalīna ierobežošanai diētā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju. Informācija par īpašu ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav pieejama. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti. ATĶ kods: A16A X04. Iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmijas bioķīmiskais defekts ir fumarilacetoacetāta hidrolīzes trūkums, kas ir pēdējais enzīms tirozīna katabolisma ceļā. Nitizinons ir konkurējošs 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzes inhibitors, enzīms, kas tirozīna katabolisma ceļā ir pirms fumarilacetoacetāta hidrolīzes. Nomācot normālo tirozīna katabolismu pacientos ar HT-1, nitizinons novērš toksisko starpproduktu maleilacetoacetāta un fumarilacetoacetāta uzkrāšanos. Pacientiem ar HT-1 šie starpprodukti tiek pārvērsti toksiskajos sukcinilacetona un sukcinilacetoacetāta metabolītos. Sukcinilacetons nomāc porfirīna sintēzes ceļu, kas rada 5-aminolevulināta uzkrāšanos.

Nitizinona terapija normalizē porfirīna metabolismu ar normālu eritrocītu PBG sintēzes aktivitāti un urīna 5-ALA, samazinātu sukcinilacetona izdalīšanos urīnā, palielinātu tirozīna koncentrāciju plazmā un palielinātu fenolskābju izdalīšanos urīnā. Pēc klīnisko pētījumu datiem novērots, ka vairāk kā 90% pacientu suksinilacetona daudzums urīnā bija normalizējies pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Ja nitizinona deva ir noteikta pareizi, suksinilacetonam nevajadzētu būt nosakāmos daudzumos ne urīnā, ne plazmā.

Ietekme uz vidējo dzīvildzi Salīdzinot datus ar iepriekš veiktajām pārbaudēm var secināt, ka nitizinona terapija kopā ar uztura ierobežojumiem veicina dzīvildzi visiem HT-1 fenotipiem. To var redzēt sekojošajā tabulā:

Dzīvildze

Nitizinona terapija Diētiskā kontrole *

Vecums terapijas vai diagnozes sākumā

5gadi 10 gadi 5 gadi 10 gadi

< 2 mēneši 82 -- 28 -- > 2-6 mēneši 95 95 51 34 > 6 mēneši 92 86 93 59

*No tabulas 1,Van Spronsen u.c., 1994.

Tika atklāts, ka ārstēšana ar nitizinonu samazina (2,3 līdz 3,7-kārtīgi) aknu karcinomas rašanās iespēju, ja salīdzina iepriekšējos datus, kad ārstēšanai izmantoja vienkāršus uztura ierobežojumus. Tika atklāts, ka savlaicīgi uzsākot ārstēšanu, samazinās aknu karcinomas attīstības risks (13,5-kārtīgi, ja uzsākts agrāk kā 12 mēnešu vecumā). 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Oficiāli pētījumi, kas sasitīti ar nitizinona absorbciju, izplatīšanos, metabolismu un elimināciju nav veikti. 10 veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, pēc nitizinona kapsulas vienas devas (1 mg/kg ķermeņa svara) lietošanas terminālais nitizinona pusperiods (vidējais) plazmā bija 54 stundas. Farmakokinētiskā analīze populācijā tika veikta 207 HT-1 grupas pacientiem. Klīrenss un pusperiods noteikts attiecīgi 0.0956/kg ķermeņa svara/dienā un 52.1 stunda. In vitro pētījumi, kur izmantotas cilvēka aknu mikrosomas un cDNA-izteiktie P450 enzīmi ir uzrādījuši ierobežotu ar CYP3A4 pastarpinātu metabolismu. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Nitizinona lietošana ir uzrādījusi embriofetālu toksicitāti pelēm un trušiem klīniski atbilstošās devās. Trušiem nitizinons veicināja ar devu saistītu malformāciju veidošanos (nabas trūci un iedzimtu vēdera priekšējās sienas spraugu), kad lietoja devu, kuras līmenis 2,5 kārtīgi pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (2mg/kg/dienā). Pirms un pēcdzemdību attīstības pētījumos pelēs novēroja statistiski nozīmīgu samazinātu mazuļa izdzīvošanu un mazuļu augšanu zīdīšanas periodā attiecīgi 125 un 25-kārtīgi, ņemot par pamatu maksimālo cilvēkam ieteicamo devu uz mg/m2 ķermeņa virsmas platības, mazuļu izdzīvošanas tendences efektam sākoties pie līmeņa 5 mg/kg dienā. Izdalīšanās žurku pienā veicināja mazuļu vidējā svara samazināšanos un radzenes bojājumu veidošanos. In vitro pētījumos netika novērotas mutagēniskas izmaiņas, bet tika novērota neliela klastogēna aktivitāte. In vivo pētījumos netika novērota genotoksicitāte (peļu mikronukleārā pārbaude un peļu aknu darbības pārbaude). Kancerogenitātes pārbaudes nav veiktas. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs preželatinizēta kukurūzas ciete Kapsulas apvalks želatīns titāna dioksīds (E 171)

uzdruka: viela putu novēršanai, melnais dzelzs oksīds (E 172), šellaks, sojas lecitīns 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks 18 mēneši. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C () Uzglabāšanas laikā pacients drīkst uzglabāt zāles vienreizēju 3 mēnešu laika periodu temperatūrā līdz 25°C, pēc tam zāles ir jāiznīcina. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna pudele ar pieguļošu zema blīvuma polietilēna vāciņu. Pudelē ir 60 kapsulas. 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu. Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stokholma Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 5 mg cietās kapsulas. 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viena kapsula satur 5 mg nitizinona (nitisinone). Palīgvielas skatīt apakšpunktu 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas Baltas necaurspīdīgas kapsulas ar uzrakstu NTBC 5 mg vienā kapsulas pusē. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Pacientu ārstēšana, kam ir apstiprināta iedzimtas 1. tipa tirozinēmijas (HT-1) diagnoze, kombinācijā ar tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem diētā . 4.2 Devas un lietošanas veids Nitizinona terapija uzsākama un terapijas gaita jāuzrauga terapeitam ar pieredzi HT-1 pacientu ārstēšanā. Visu slimības genotipu ārstēšana ir jāuzsāk maksimāli agrīnā stadijā, kas palielina vispārējo izdzīvošanu un novērš tādu iespējamo blakusparādību rašanos, kā aknu mazspēja, aknu vēzis un nieru slimība. Papildus nitizinona terapijai nepieciešama fenilalanīna un tirozīna samazināšana uzturā, kā arī jāseko aminoskābju līmenim plazmā. (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8). Nitizinona devas ir jānosaka individuāli. Ieteicamā sākumdeva iekšķīgi lietojot ir 1 mg/kg ķermeņa svara/dienā divās dalītās devās. Kapsulu var atvērt un uzreiz pirms lietošanas tās saturu izšķīdināt nelielā ūdens daudzumā vai īpaša sastāva pārtikā. Devu noteikšana Veicot regulāro novērošanu ieteicams sekot suksinilacetona līmenim urīnā, aknu darbības rādītājiem un alfa-fetoproteīna līmenim ( skat. sadaļu 4.4). Ja mēnesi pēc nitizinona ārstēšanas kursa sākuma, urīnā vēl joprojām ir atrodams suksinilacetons, nitizinona deva ir jāpalielina līdz 1.5 mg/kg ķermeņa svara/dienā, kas sadalīta 2 devās. Iespējams, ka pēc visu bioloģisko parametru izvērtēšanas , dienas devu būs jāpalielina līdz 2mg /kg ķermeņa svara dienā. Šī deva ir jāuzskata par maksimālo devu visiem pacientiem. Ja bioķīmiskā iedarbība ir apmierinoša, devu ir jāpielāgo tikai atbilstoši ķermeņa masas pieaugumam. Tomēr, papildus augstāk minētajiem testiem, terapijas uzsākšanas laikā, vai arī pasliktināšanās gadījumā, būtu ciešāk jāseko visiem pieejamajiem bioķīmiskajiem parametriem (t.i., suksinilacetona līmenim plazmā , urīna 5-aminolevulinātam (ALA) un eritrocītu porfobilinogēna (PBG) sintēzes aktivitātēm. 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(ām) un/vai jebkuru no palīgvielām. Mātēm, kas lieto nitizinonu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti (skatīt apakšpunktus 4.6 un 5.3). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Diētas ierobežojumi saistībā ar redzes traucējumiem Pirms nitizinona terapijas uzsākšanas ieteicama redzes pārbaude ar spraugas lampu. Pacientam, kam nitizinona terapijas laikā novērojami redzes traucējumi, nekavējoties nepieciešama oftalmologa konsultācija. Ir jāpārliecinās, ka šis pacients ievēro viņam noteikto diētu un jānosaka tirozīna koncentrācijas līmenis plazmā. Ja tirozīna līmenis plazmā pārsniedz 500 mikromol/l, ir nosakāma stingrāka tirozīna un fenilalanīna diēta. Tirozīna līmeņa plazmā samazināšanai nav ieteicams samazināt vai pārtraukt nitizinona lietošanu, jo metaboliskais defekts var izraisīt pacienta klīnisko rādītāju pasliktināšanos. Aknu pārbaude Regulāri veicama aknu darbības pārbaude, veicot aknu darbības testus un aknu vizualizāciju. Tāpat ieteicama ir alfa-fetoproteīna koncentrācijas serumā noteikšana. Alfa-fetoproteīna koncentrācija serumā var norādīt uz ārstēšanas nepiemērotību. Pacientiem ar paaugstinātu alfa-proteīnu daudzumu vai mezgliņu veidošanās pazīmēm aknās veicamas pārbaudes, lai izslēgtu ļaundabīgu veidojumu rašanos aknās. Trombocītu un balto asins ķermenīšu (BAĶ) pārbaude Ieteicama regulāra trombocītu un balto asins šūnu skaita pārbaude, jo klīnisko pētījumu laikā novēroti daži neatgriezeniskas trombocitopēnijas un leikopēnijas gadījumi. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Oficiāli pētījumi mijiedarbībai ar citām zālēm nav veikti. In vitro pētījumos noteikts, ka CYP3A4 metabolizē nitizinonu, tāpēc, lietojot nitizinonu vienlaikus ar šī enzīma inducētājiem vai kavētājiem, var būt nepieciešama devas korekcija . Balstoties uz in vitro pētījumiem, nitizinonam nevajadzētu nomākt CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 mediēto metabolismu. Oficiāli pārtikas mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tomēr nitizinons ir ticis lietots kopā ar pārtiku efektivitātes un drošības datu izstrādes laikā. Tādēļ gadījumā, ja nitizinona terapija ir sākta kopā ar pārtikas lietošanu, šo lietošanas veidu ir ieteicams turpināt regulārā veidā. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība Nav pietiekamu datu par nitizinona lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt apakšpunktus 5.3). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Nitizinonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Zīdīšana Nav zināms, vai nitizinons izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši, ka nitizinona atrašanās mātes pienā rada nelabvēlīgus pēcdzemdību efektus. Tādēļ mātēm, kas lieto nitizinonu, nevajadzētu barot ar krūti, jo nevar izslēgt risku attiecībā uz zīdaini (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.3). 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Nevēlamās blakusparādības, kas ,iespējams, saistītas ar zāļu lietošanu zemāk uzskaitītas pa organisma orgānu sistēmām un pēc to novērošanas biežuma. Biežumu definē: bieži (>1/100, <1/10) vai retāk (>1/1,000, <1/100).

Asins un limfātiskās sistēmas darbības traucējumi Bieži: trombocitopēnija, leikopēnija, granulocitopēnija Retāk: leikocitoze Acu slimības Bieži: konjunktivīts, radzenes apduļķošanās, keratīts, fotofobija, sāpes acīs. Reti: blefarīts Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: nieze, eksfoliatīvs dermatīts, eritematozi izsitumi Nitizinona terapija saistīta ar paaugstinātu tirozīna līmeni. Paaugstināts tirozīna līmenis saistīts ar radzenes apduļķošanos un hiperkeratotiskiem bojājumiem Tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem uzturā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju (skat. 4.4 sadaļu). 4.9 Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Nejauši norijot nitizinonu, cilvēkam, kas uzturā lieto pārtiku bez tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem, var paaugstināties tirozīna līmenis. Paaugstināts tirozīna līmenis var izraisīt acu, ādas un nervu sistēmas toksicitāti. Tirozīna un fenilalalīna ierobežošanai diētā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju. Informācija par īpašu ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav pieejama. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti. ATĶ kods: A16A X04. Iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmijas bioķīmiskais defekts ir fumarilacetoacetāta hidrolīzes trūkums, kas ir pēdējais enzīms tirozīna katabolisma ceļā. Nitizinons ir konkurējošs 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzes inhibitors, enzīms, kas tirozīna katabolisma ceļā ir pirms fumarilacetoacetāta hidrolīzes. Nomācot normālo tirozīna katabolismu pacientos ar HT-1, nitizinons novērš toksisko starpproduktu maleilacetoacetāta un fumarilacetoacetāta uzkrāšanos. Pacientiem ar HT-1 šie starpprodukti tiek pārvērsti toksiskajos sukcinilacetona un sukcinilacetoacetāta metabolītos. Sukcinilacetons nomāc porfirīna sintēzes ceļu, kas rada 5-aminolevulināta uzkrāšanos.

Nitizinona terapija normalizē porfirīna metabolismu ar normālu eritrocītu PBG sintēzes aktivitāti un urīna 5-ALA, samazinātu sukcinilacetona izdalīšanos urīnā, palielinātu tirozīna koncentrāciju plazmā un palielinātu fenolskābju izdalīšanos urīnā. Pēc klīnisko pētījumu datiem novērots, ka vairāk kā 90% pacientu suksinilacetona daudzums urīnā bija normalizējies pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Ja nitizinona deva ir noteikta pareizi, suksinilacetonam nevajadzētu būt nosakāmos daudzumos ne urīnā, ne plazmā.

Ietekme uz vidējo dzīvildzi Salīdzinot datus ar iepriekš veiktajām pārbaudēm var secināt, ka nitizinona terapija kopā ar uztura ierobežojumiem veicina dzīvildzi visiem HT-1 fenotipiem. To var redzēt sekojošajā tabulā:

Dzīvildze

Nitizinona terapija Diētiskā kontrole *

Vecums terapijas vai diagnozes sākumā

5gadi 10 gadi 5 gadi 10 gadi

< 2 mēneši 82 -- 28 -- > 2-6 mēneši 95 95 51 34 > 6 mēneši 92 86 93 59

*No tabulas 1,Van Spronsen u.c., 1994.

Tika atklāts, ka ārstēšana ar nitizinonu samazina (2,3 līdz 3,7-kārtīgi) aknu karcinomas rašanās iespēju, ja salīdzina iepriekšējos datus, kad ārstēšanai izmantoja vienkāršus uztura ierobežojumus. Tika atklāts, ka savlaicīgi uzsākot ārstēšanu, samazinās aknu karcinomas attīstības risks (13,5-kārtīgi, ja uzsākts agrāk kā 12 mēnešu vecumā). 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Oficiāli pētījumi, kas sasitīti ar nitizinona absorbciju, izplatīšanos, metabolismu un elimināciju nav veikti. 10 veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, pēc nitizinona kapsulas vienas devas (1 mg/kg ķermeņa svara) lietošanas terminālais nitizinona pusperiods (vidējais) plazmā bija 54 stundas. Farmakokinētiskā analīze populācijā tika veikta 207 HT-1 grupas pacientiem. Klīrenss un pusperiods noteikts attiecīgi 0.0956/kg ķermeņa svara/dienā un 52.1 stunda. In vitro pētījumi, kur izmantotas cilvēka aknu mikrosomas un cDNA-izteiktie P450 enzīmi ir uzrādījuši ierobežotu ar CYP3A4 pastarpinātu metabolismu. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Nitizinona lietošana ir uzrādījusi embriofetālu toksicitāti pelēm un trušiem klīniski atbilstošās devās. Trušiem nitizinons veicināja ar devu saistītu malformāciju veidošanos (nabas trūci un iedzimtu vēdera priekšējās sienas spraugu), kad lietoja devu, kuras līmenis 2,5 kārtīgi pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (2mg/kg/dienā). Pirms un pēcdzemdību attīstības pētījumos pelēs novēroja statistiski nozīmīgu samazinātu mazuļa izdzīvošanu un mazuļu augšanu zīdīšanas periodā attiecīgi 125 un 25-kārtīgi, ņemot par pamatu maksimālo cilvēkam ieteicamo devu uz mg/m2 ķermeņa virsmas platības, mazuļu izdzīvošanas tendences efektam sākoties pie līmeņa 5 mg/kg dienā. Izdalīšanās žurku pienā veicināja mazuļu vidējā svara samazināšanos un radzenes bojājumu veidošanos. In vitro pētījumos netika novērotas mutagēniskas izmaiņas, bet tika novērota neliela klastogēna aktivitāte. In vivo pētījumos netika novērota genotoksicitāte (peļu mikronukleārā pārbaude un peļu aknu darbības pārbaude). Kancerogenitātes pārbaudes nav veiktas. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs preželatinizēta kukurūzas ciete Kapsulas apvalks želatīns titāna dioksīds (E 171)

uzdruka: viela putu novēršanai, melnais dzelzs oksīds (E 172), šellaks, sojas lecitīns

6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.4 Uzglabāšanas laiks 18 mēneši. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C () Uzglabāšanas laikā pacients drīkst uzglabāt zāles vienreizēju 3 mēnešu laika periodu temperatūrā līdz 25°C, pēc tam zāles ir jāiznīcina. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna pudele ar pieguļošu zema blīvuma polietilēna vāciņu. Pudelē ir 60 kapsulas. 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu. Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stokholma Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 10 mg cietās kapsulas. 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viena kapsula satur 10 mg nitizinona (nitisinone). Palīgvielas skatīt apakšpunktu 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas Baltas necaurspīdīgas kapsulas ar uzrakstu NTBC 10 mg vienā kapsulas pusē. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Pacientu ārstēšana, kam ir apstiprināta iedzimtas 1. tipa tirozinēmijas (HT-1) diagnoze, kombinācijā ar tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem diētā . 4.2 Devas un lietošanas veids Nitizinona terapija uzsākama un terapijas gaita jāuzrauga terapeitam ar pieredzi HT-1 pacientu ārstēšanā. Visu slimības genotipu ārstēšana ir jāuzsāk maksimāli agrīnā stadijā, kas palielina vispārējo izdzīvošanu un novērš tādu iespējamo blakusparādību rašanos, kā aknu mazspēja, aknu vēzis un nieru slimība. Papildus nitizinona terapijai nepieciešama fenilalanīna un tirozīna samazināšana uzturā, kā arī jāseko aminoskābju līmenim plazmā. (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8). Nitizinona devas ir jānosaka individuāli. Ieteicamā sākumdeva iekšķīgi lietojot ir 1 mg/kg ķermeņa svara/dienā divās dalītās devās. Kapsulu var atvērt un uzreiz pirms lietošanas tās saturu izšķīdināt nelielā ūdens daudzumā vai īpaša sastāva pārtikā. Devu noteikšana Veicot regulāro novērošanu ieteicams sekot suksinilacetona līmenim urīnā, aknu darbības rādītājiem un alfa-fetoproteīna līmenim ( skat. sadaļu 4.4). Ja mēnesi pēc nitizinona ārstēšanas kursa sākuma, urīnā vēl joprojām ir atrodams suksinilacetons, nitizinona deva ir jāpalielina līdz 1.5 mg/kg ķermeņa svara/dienā, kas sadalīta 2 devās. Iespējams, ka pēc visu bioloģisko parametru izvērtēšanas , dienas devu būs jāpalielina līdz 2mg /kg ķermeņa svara dienā. Šī deva ir jāuzskata par maksimālo devu visiem pacientiem. Ja bioķīmiskā iedarbība ir apmierinoša, devu ir jāpielāgo tikai atbilstoši ķermeņa masas pieaugumam. Tomēr, papildus augstāk minētajiem testiem, terapijas uzsākšanas laikā, vai arī pasliktināšanās gadījumā, būtu ciešāk jāseko visiem pieejamajiem bioķīmiskajiem parametriem (t.i., suksinilacetona līmenim plazmā , urīna 5-aminolevulinātam (ALA) un eritrocītu porfobilinogēna (PBG) sintēzes aktivitātēm. 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(ām) un/vai jebkuru no palīgvielām. Mātēm, kas lieto nitizinonu, nevajadzētu barot bērnu ar krūti (skatīt apakšpunktus 4.6 un 5.3). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Diētas ierobežojumi saistībā ar redzes traucējumiem Pirms nitizinona terapijas uzsākšanas ieteicama redzes pārbaude ar spraugas lampu. Pacientam, kam nitizinona terapijas laikā novērojami redzes traucējumi, nekavējoties nepieciešama oftalmologa konsultācija. Ir jāpārliecinās, ka šis pacients ievēro viņam noteikto diētu un jānosaka tirozīna koncentrācijas līmenis plazmā. Ja tirozīna līmenis plazmā pārsniedz 500 mikromol/l, ir nosakāma stingrāka tirozīna un fenilalanīna diēta. Tirozīna līmeņa plazmā samazināšanai nav ieteicams samazināt vai pārtraukt nitizinona lietošanu, jo metaboliskais defekts var izraisīt pacienta klīnisko rādītāju pasliktināšanos. Aknu pārbaude Regulāri veicama aknu darbības pārbaude, veicot aknu darbības testus un aknu vizualizāciju. Tāpat ieteicama ir alfa-fetoproteīna koncentrācijas serumā noteikšana. Alfa-fetoproteīna koncentrācija serumā var norādīt uz ārstēšanas nepiemērotību. Pacientiem ar paaugstinātu alfa-proteīnu daudzumu vai mezgliņu veidošanās pazīmēm aknās veicamas pārbaudes, lai izslēgtu ļaundabīgu veidojumu rašanos aknās. Trombocītu un balto asins ķermenīšu (BAĶ) pārbaude Ieteicama regulāra trombocītu un balto asins šūnu skaita pārbaude, jo klīnisko pētījumu laikā novēroti daži neatgriezeniskas trombocitopēnijas un leikopēnijas gadījumi. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Oficiāli pētījumi mijiedarbībai ar citām zālēm nav veikti. In vitro pētījumos noteikts, ka CYP3A4 metabolizē nitizinonu, tāpēc, lietojot nitizinonu vienlaikus ar šī enzīma inducētājiem vai kavētājiem, var būt nepieciešama devas korekcija . Balstoties uz in vitro pētījumiem, nitizinonam nevajadzētu nomākt CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 mediēto metabolismu. Oficiāli pārtikas mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tomēr nitizinons ir ticis lietots kopā ar pārtiku efektivitātes un drošības datu izstrādes laikā. Tādēļ gadījumā, ja nitizinona terapija ir sākta kopā ar pārtikas lietošanu, šo lietošanas veidu ir ieteicams turpināt regulārā veidā. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība Nav pietiekamu datu par nitizinona lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt apakšpunktus 5.3). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Nitizinonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Zīdīšana Nav zināms, vai nitizinons izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši, ka nitizinona atrašanās mātes pienā rada nelabvēlīgus pēcdzemdību efektus. Tādēļ mātēm, kas lieto nitizinonu, nevajadzētu barot ar krūti, jo nevar izslēgt risku attiecībā uz zīdaini (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.3). 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Nevēlamās blakusparādības, kas ,iespējams, saistītas ar zāļu lietošanu zemāk uzskaitītas pa organisma orgānu sistēmām un pēc to novērošanas biežuma. Biežumu definē: bieži (>1/100, <1/10) vai retāk (>1/1,000, <1/100).

Asins un limfātiskās sistēmas darbības traucējumi Bieži: trombocitopēnija, leikopēnija, granulocitopēnija Retāk: leikocitoze Acu slimības Bieži: konjunktivīts, radzenes apduļķošanās, keratīts, fotofobija, sāpes acīs. Reti: blefarīts Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: nieze, eksfoliatīvs dermatīts, eritematozi izsitumi Nitizinona terapija saistīta ar paaugstinātu tirozīna līmeni. Paaugstināts tirozīna līmenis saistīts ar radzenes apduļķošanos un hiperkeratotiskiem bojājumiem Tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem uzturā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju (skat. 4.4 sadaļu). 4.9 Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Nejauši norijot nitizinonu, cilvēkam, kas uzturā lieto pārtiku bez tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem, var paaugstināties tirozīna līmenis. Paaugstināts tirozīna līmenis var izraisīt acu, ādas un nervu sistēmas toksicitāti. Tirozīna un fenilalalīna ierobežošanai diētā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju. Informācija par īpašu ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav pieejama. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti. ATĶ kods: A16A X04. Iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmijas bioķīmiskais defekts ir fumarilacetoacetāta hidrolīzes trūkums, kas ir pēdējais enzīms tirozīna katabolisma ceļā. Nitizinons ir konkurējošs 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzes inhibitors, enzīms, kas tirozīna katabolisma ceļā ir pirms fumarilacetoacetāta hidrolīzes. Nomācot normālo tirozīna katabolismu pacientos ar HT-1, nitizinons novērš toksisko starpproduktu maleilacetoacetāta un fumarilacetoacetāta uzkrāšanos. Pacientiem ar HT-1 šie starpprodukti tiek pārvērsti toksiskajos sukcinilacetona un sukcinilacetoacetāta metabolītos. Sukcinilacetons nomāc porfirīna sintēzes ceļu, kas rada 5-aminolevulināta uzkrāšanos.

Nitizinona terapija normalizē porfirīna metabolismu ar normālu eritrocītu PBG sintēzes aktivitāti un urīna 5-ALA, samazinātu sukcinilacetona izdalīšanos urīnā, palielinātu tirozīna koncentrāciju plazmā un palielinātu fenolskābju izdalīšanos urīnā. Pēc klīnisko pētījumu datiem novērots, ka vairāk kā 90% pacientu suksinilacetona daudzums urīnā bija normalizējies pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Ja nitizinona deva ir noteikta pareizi, suksinilacetonam nevajadzētu būt nosakāmos daudzumos ne urīnā, ne plazmā.

Ietekme uz vidējo dzīvildzi Salīdzinot datus ar iepriekš veiktajām pārbaudēm var secināt, ka nitizinona terapija kopā ar uztura ierobežojumiem veicina dzīvildzi visiem HT-1 fenotipiem. To var redzēt sekojošajā tabulā:

Dzīvildze

Nitizinona terapija Diētiskā kontrole *

Vecums terapijas vai diagnozes sākumā

5gadi 10 gadi 5 gadi 10 gadi

< 2 mēneši 82 -- 28 -- > 2-6 mēneši 95 95 51 34 > 6 mēneši 92 86 93 59

*No tabulas 1,Van Spronsen u.c., 1994.

Tika atklāts, ka ārstēšana ar nitizinonu samazina (2,3 līdz 3,7-kārtīgi) aknu karcinomas rašanās iespēju, ja salīdzina iepriekšējos datus, kad ārstēšanai izmantoja vienkāršus uztura ierobežojumus. Tika atklāts, ka savlaicīgi uzsākot ārstēšanu, samazinās aknu karcinomas attīstības risks (13,5-kārtīgi, ja uzsākts agrāk kā 12 mēnešu vecumā). 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Oficiāli pētījumi, kas sasitīti ar nitizinona absorbciju, izplatīšanos, metabolismu un elimināciju nav veikti. 10 veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, pēc nitizinona kapsulas vienas devas (1 mg/kg ķermeņa svara) lietošanas terminālais nitizinona pusperiods (vidējais) plazmā bija 54 stundas. Farmakokinētiskā analīze populācijā tika veikta 207 HT-1 grupas pacientiem. Klīrenss un pusperiods noteikts attiecīgi 0.0956/kg ķermeņa svara/dienā un 52.1 stunda. In vitro pētījumi, kur izmantotas cilvēka aknu mikrosomas un cDNA-izteiktie P450 enzīmi ir uzrādījuši ierobežotu ar CYP3A4 pastarpinātu metabolismu. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Nitizinona lietošana ir uzrādījusi embriofetālu toksicitāti pelēm un trušiem klīniski atbilstošās devās. Trušiem nitizinons veicināja ar devu saistītu malformāciju veidošanos (nabas trūci un iedzimtu vēdera priekšējās sienas spraugu), kad lietoja devu, kuras līmenis 2,5 kārtīgi pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (2mg/kg/dienā). Pirms un pēcdzemdību attīstības pētījumos pelēs novēroja statistiski nozīmīgu samazinātu mazuļa izdzīvošanu un mazuļu augšanu zīdīšanas periodā attiecīgi 125 un 25-kārtīgi, ņemot par pamatu maksimālo cilvēkam ieteicamo devu uz mg/m2 ķermeņa virsmas platības, mazuļu izdzīvošanas tendences efektam sākoties pie līmeņa 5 mg/kg dienā. Izdalīšanās žurku pienā veicināja mazuļu vidējā svara samazināšanos un radzenes bojājumu veidošanos. In vitro pētījumos netika novērotas mutagēniskas izmaiņas, bet tika novērota neliela klastogēna aktivitāte. In vivo pētījumos netika novērota genotoksicitāte (peļu mikronukleārā pārbaude un peļu aknu darbības pārbaude). Kancerogenitātes pārbaudes nav veiktas. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs preželatinizēta kukurūzas ciete Kapsulas apvalks želatīns titāna dioksīds (E 171)

uzdruka: viela putu novēršanai, melnais dzelzs oksīds (E 172), šellaks, sojas lecitīns 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.5 Uzglabāšanas laiks 18 mēneši. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C () Uzglabāšanas laikā pacients drīkst uzglabāt zāles vienreizēju 3 mēnešu laika periodu temperatūrā līdz 25°C, pēc tam zāles ir jāiznīcina. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna pudele ar pieguļošu zema blīvuma polietilēna vāciņu. Pudelē ir 60 kapsulas. 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu. Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stokholma Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

PIELIKUMS II A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR

SĒRIJAS IZLAIDI B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI C. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, KAS JĀIZPILDA REĢISTRĀCIJAS

APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM

A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zviedrija B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI • NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU, KAS

UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Ierobežotu recepšu zāles (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, 4.2) • CITI NOSACĪJUMI Šīs reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāinformē Eiropas Komisija par marketinga plāniem saistībā ar zālēm, kas autorizētas ar šo lēmumu. C. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, KAS JĀIZPILDA REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāizpilda sekojošā pētījumu programma noteiktajā laika posmā, un tās rezultāti būs par pamatu ikgadējai ieguvumu/riska profila novērtēšanai. Sfēra1 Apraksts Izpildes

termiņš 2 Preklīniskie pētījumi

Kompānijai būtu sīkāk jāizpēta iespēja iegūt atlikušo histoloģisko materiālu paraugus no 12 un 6 mēnešu toksicitātes pētījumiem grauzējiem, lai veiktu turpmāku analīzi. Ziņojums par izpētes rezultātu jāiesniedz ne vēlāk kā sešu mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības izsniegšanas. Atkarībā no iznākuma var būt nepieciešama karcinoģenitātes pētīšana.

2005. gada 1. jūnijs

Klīniskie pētījumi Kompānijai jāizveido Pēcreģistrācijas uzraudzības programma (PMS) nitizinona lietošanai I tipa hipertirozinēmijas ārstēšanai, kas atspoguļotu aknu, nieru un hematoloģiskos rādītājus, kā arī neiroloģisko un oftalmoloģisko stāvokli. PMS protokols tiks sagatavots 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības izsniegšanas un iesniegts Cilvēkiem paredzēto medikamentu komitejā (CHMP). Visi šīs programmas gaitā iegūtie būtiskākie dati tiks apkopoti un ietverti Periodiskajā ziņojumā par drošību (PSUR).

Detalizēts protokols: 2005. gada 1. jūnijs Pieejamie dati tiks aprakstīti PSUR pēc standarta ziņošanas grafika.

1. Sfēras: kvalitātes, preklīniskie, klīniskie, zāļu drošības uzraudzības pētījumi. 2. Ja nav iespējams noteikt precīzu datumu atskaitei par padarīto vai pirmā starpziņojuma iesniegšanai, tad šo var uzskatīt par pēdējo termiņu.

PIELIKUMS III

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 2 mg cietās kapsulas Nitisinone 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra kapsula satur 2 mg nitizinona 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz {MM/GGGG} 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stokholma, Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/0/00/000/000 13. RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS Sēr. {0000000} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA TIEŠĀ IEPAKOJUMA/PUDELĪTES ETIĶETES

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 2 mg cietās kapsulas Nitisinone 2. LIETOŠANAS METODE Iekšķīgai lietošanai 3. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Swedish Orphan International AB 4. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 5. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Orfadin kapsulas vienreizēju periodu, ne ilgāku par 3 mēnešiem, var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C, pēc tam zāles ir jāiznīcina. Datums, kad izņemts no ledusskapja: _______________ 6. SĒRIJAS NUMURS Lot {0000000} 7. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 60 kapsulas

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 5 mg cietās kapsulas Nitisinone 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra kapsula satur 5 mg nitizinona 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz {MM/GGGG} 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stokholma, Zviedrija

12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 13. RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS Sēr. {0000000} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA TIEŠĀ IEPAKOJUMA/PUDELĪTES ETIĶETES

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 5 mg cietās kapsulas Nitisinone 2. LIETOŠANAS METODE Iekšķīgai lietošanai 3. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Swedish Orphan International AB 4. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 5. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Orfadin kapsulas vienreizēju periodu, ne ilgāku par 3 mēnešiem, var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C, pēc tam zāles ir jāiznīcina. Datums, kad izņemts no ledusskapja: _______________ 6. SĒRIJAS NUMURS Lot {0000000} 7. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 60 kapsulas

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 10 mg cietās kapsulas Nitisinone 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra kapsula satur 10 mg nitizinona 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz {MM/GGGG} 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE-111 60 Stokholma, Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000

13. RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS Sēr. {0000000} 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA TIEŠĀ IEPAKOJUMA/PUDELĪTES ETIĶETES

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Orfadin 10 mg cietās kapsulas Nitisinone 2. LIETOŠANAS METODE Iekšķīgai lietošanai 3. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Swedish Orphan International AB 4. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP {MM/GGGG} 5. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Orfadin kapsulas vienreizēju periodu, ne ilgāku par 3 mēnešiem, var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C, pēc tam zāles ir jāiznīcina. Datums, kad izņemts no ledusskapja: _______________ 6. SĒRIJAS NUMURS Lot {0000000} 7. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 60 kapsulas

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tieši Jums, un tās nedrīkst dot citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgi simptomi Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Orfadin un kādam nolūkam to lieto 2. Pirms Orfadin lietošanas 3. Kā lietot Orfadin 4. Iespējamās blakusparādības 5 Orfadin uzglabāšana 6. Sīkāka informācija Orfadin 2 mg cietās kapsulas nitisinone Orfadin 5 mg cietās kapsulas nitisinone Orfadin 10 mg cietās kapsulas nitisinone Aktīvā viela ir nitizinons. Katra kapsula satur 2 mg, 5 mg vai 10 mg nitizinona. Katra kapsula satur arī preželatinizētu kukurūzas cieti, želatīnu, titāna dioksīdu (E 171). Uzdrukas tinte satur vielu putu novēršanai, dzelzs oksīdu (E 172), šellaku un sojas lecitīnu. Reģistrācijas apliecības īpašnieks SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zviedrija Ražotājs Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Zviedrija 1. KAS IR ORFADIN UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO Orfadin kapsulas ir baltas, necaurspīdīgas cietās želatīna kapsulas. Kapsulām ir melnā krāsā uzdrukāts uzraksts NTBC un stiprums 2 mg, 5 mg vai 10 mg. Kapsula satur baltu vai gandrīz baltu pulveri. Kapsulas ir iepakotas plastmasas pudelītēs ar bērniem neatveramiem vāciņiem. Katrā pudelītē ir 60 kapsulas. Orfadin lieto iedzimtas slimības, ko sauc par 1. tipa tirozinēmiju ārstēšanai. Pie šīs slimības organisms nav spējīgs pilnīgi sadalīt aminoskābi tirozīnu. Tā rezultātā ķermenī radīsies un uzkrāsies tam kaitīgas vielas. Orfadin bloķē tirozīnu sabrukšanu un tādējādi nerodas kaitīgās vielas. Tomēr, tirozīns paliek organismā, un tāpēc Orfadin lietošanas laikā ir jāievēro speciāla diēta (ar zemu tirozīna un fenilalanīna saturu). 2. PIRMS ORFADIN LIETOŠANAS

Nelietojiet Orfadin šādos gadījumos: - ja Jums ir paaugstināta jutība (alerģija) pret nitizinonu vai kādu citu Orfadin sastāvdaļu. Īpaša piesardzība, lietojot Orfadin, nepieciešama šādos gadījumos: - ja Jums novērojams acu apsārtums, vai citas ar acīm saistītas parādības. Nekavējoties

sazinieties ar savu ārstu, lai veiktu acu pārbaudi. Acu problēmas var liecināt par nepietiekamu diētas kontroli.

Lai ārsts varētu pārbaudīt terapijas piemērotību, un, lai pārliecinātos, ka nav par asins traucējumus radošu efektu, ārstēšanās laikā tiks ņemti asins paraugi. Tā kā slimība atstāj iespaidu uz aknām, tās tiks regulāri pārbaudītas. Grūtniecība Orfadin lietošanas drošums grūtniecības laikā nav izpētīts. Lūdzu, sazinieties ar savu ārstu, ja plānojiet grūtniecības iestāšanos. Grūtniecībai iestājoties, nekavējoties jāsazinās ar ārstu. Zīdīšanas periods Orfadin lietošanas drošums zīdīšanas periodā nav izpētīts, tāpēc Orfadin terapijas laikā nevajadzētu barot ar krūti. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana: Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Citu zāļu lietošana: Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, arī par tādām, ko izsniedz bez receptes. 3. KĀ LIETOT ORFADIN Vienmēr lietojiet Orfadin tieši tā, ka noteicis ārsts. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Parastā dienas deva ir 1 mg/kg ķermeņa svara sadalīta divās daļās – no rīta un vakarā. Kapsulas ir jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Ja kapsulu norīšana Jums sagādā problēmas, tās var atvērt un pulveri izšķīdināt nelielā ūdens vai formula diet daudzumā tieši pirms lietošanas. Ja Jums liekas, ka Orfadin iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Nemainiet devas lielumu un nepārtrauciet ārstēšanās kursu, nesaskaņojot to ar savu ārstu. Ja esat Orfadin lietojis vairāk kā noteikts: Ja Jūs esat lietojis vairāk kā vajadzētu, sazinieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja esat aizmirsis lietot Orfadin: Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Tāpat kā citas zāles, arī Orfadin var izraisīt blakusparādības. Bieži novērotās blakusparādības (>1/100, <1/10) ir: dažādi ar acīm saistīti simptomi (konjunktīvas iekaisums, radzenes apduļķošanās, radzenes iekaisums, jutīgums pret gaismu, acu sāpes), samazināts trombocītu un balto asins šūnu skaits, noteiktu balto asins šūnu iztrūkums (granulocitopēnija). Retāk novērotās (>1/1,000, <1/100)blakusparādības: acu plakstiņu iekaisums, palielināts balto asins šūnu skaits, nieze, ādas iekaisums (eksfoliatīvs dermatīts), izsitumi. Ja novērojat ar acīm saistītas blakusparādības, nekavējoties sazinieties ar ārstu redzes pārbaudei.

Ja novērojat kādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, lūdzam par tām ziņot ārstam vai farmaceitam. 5. ORFADIN UZGLABNĀŠANA Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Orfadin kapsulas var izņemt no ledusskapja uz vienreizēju periodu, kas nav ilgāks par 3 mēnešiem, un uzglabāt temperatūrā līdz 25°C, pēc tam zāles ir jāiznīcina. Neaizmirstiet atzīmēt uz pudeles datumu, kad tā izņemta no ledusskapja. Nelietot, ja beidzies uz pudelītes un iepakojuma norādītais derīguma termiņš .

6. SĪKĀKA INFORMĀCIJA Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazinieties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību Belgique/België/Belgien Orphan Europe BENELUX Sprl Tél/Tel: + 32 2 461 01 36

Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe BENELUX Sprl Tél: + 32 2 461 01 36

Česká republika Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0)60 74 81 21 60

Magyarország Orphan Europe GmbH Tel.: +49 (0)60 74 81 21 60

Danmark Swedish Orphan A/S Tlf: + 45 32 96 68 69

Malta Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58

Deutschland Orphan Europe GmbH Tel: + 49 (0)6074 812160

Nederland Orphan Europe BENELUX Sprl Tel: + 32 2 461 01 36

Eesti Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications OÜ Tel: + 372 6015540

Norge Swedish Orphan AS Tlf: + 47 66 82 34 00

Ελλάδα Orphan Europe SARL Τηλ: + 33 1 47 73 64 58

Österreich Orphan Europe (Germany) GmbH Tel: + 49 (0)6074 812160

España Orphan Europe, S.L. Tel: +34 93 342 51 20

Polska Orphan Europe (Germany) GmbH Tel.: +49 (0)60 74 81 21 60

France Orphan Europe SARL Tél: + 33 (0) 1 47 73 64 58

Portugal Orphan Europe, S.L. Tel: +34 93 342 51 20

Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: + 44 1491 414333

Slovenija Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0)60 74 81 21 60

Ísland Swedish Orphan A/S Tlf: + 45 32 96 68 69

Slovenská republika Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0)60 74 81 21 60

Italia Orphan Europe (Italy) Srl Tel: +39 02 26 95 01 39

Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel: + 358 9 8520 2150

Κύπρος Orphan Europe SARL Τηλ: +33 (0)1 47 73 64 58

Sverige Swedish Orphan AB Tel: + 46 8 412 98 00

Latvija United Kingdom

Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications SIA Tel: + 371 7320 142

Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: + 44 1491 414333

Lietuva Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications Atstovybe Tel: + 370 527 47024

Šī lietošanas instrukcija akceptēta {MM/GGGG}