PK/PD Applications

inAntimicrobial Phamacothera

py

วั�ตถุ�ประสงค์�•ทราบวั�า Pharmacokinetics มี�ค์วัามี

ส�าค์�ญอย่�างไรต�อแบบแผนการให้�ย่า (Dosage regimen)

•ทราบต�วัแปรทางเภส�ชจลนศาสตร� (Pharmacokinetics

Parameters) ท�&ส�าค์�ญ

กล��มีย่าต�านจ�ลช�พ(ตามีส(ตรโค์รงสร�างเค์มี�)

1. Beta – Lactams- Penicillins

- Cephalosporins - Carbapenems : imipenem ,

meropenem - Beta – lactam / Beta – lactamase

inhibitors (BLBI s) :: Amoxicillin + Clavulanic acid: Piperacillin + Tazobactam: Cefoperazone + Sulbactam

กล��มีย่า Penicillins ใน รพ.อ*นทร�บ�ร�

กลุ่��มยา ยาฉีด ยารั�บปรัะทาน

Natural penicillin Penicillin G Benzathine penicillin

Penicillin V

Penicillin – resistant penicillin

Cloxacillin Dicloxacillin

Aminopenicillin Ampicillin Amoxicillin

กล��มีย่า Cephalosporins ใน รพ.อ*นทร�บ�ร�

กล��มีย่า ย่าฉี�ด ย่าร�บประทาน ร��นท�& 1 Cefazolin Cephalexin

ร��นท�& 2 Cefoxitin Cefaclor

ร��นท�& 3 CefotaximeCeftriaxoneCeftazidime

Cefdinir

ร��นท�& 4 Cefpirom

2 . Macrolides- erythromycin - roxithromycin- clarithromycin - azithromycin

3 . Aminoglycosides- gentamicin - amikacin- streptomycin

4. Floroquinolone- norfloxacin - ofloxacin- ciprofloxacin

กล��มีย่าต�านจ�ลช�พ(ตามีส(ตรโค์รงสร�างเค์มี�)

5. Lincosamides- lincomycin - clindamycin

6. Tetracyclines- tetracyclines - doxycycline

7. Sulfonamides- sulfadiazine -

sulfamethoxazole8. Polypeptides

- polymyxin B - colistin- vancomycin

9. กล��มีอ-&น ๆ เช�น Chloramphenicol

กล��มีย่าต�านจ�ลช�พ(ตามีส(ตรโค์รงสร�างเค์มี�)

น*ย่ามีPharmacokinetics (PK)

หมายถึ�ง การัเป�นไปของยาเม��อยาเข�าสู่!�รั �างกายหรั�อหมายถึ�งการัท�รั �างกายจั�ดการัก�บยาท�ได�รั�บ

Pharmacodymamics (PD) หมายถึ�ง การัออกฤทธิ์%&ของยาต่�อรั�างกาย

หรั�อการัท�ยามผลุ่ต่�อรั�างกาย ซึ่��งเก�ยวข�องท�+งผลุ่ทางด�านชีวเคมแลุ่ะสู่รัรัว%ทยาของยา กลุ่ไกท�ท/าให�เก%ดผลุ่ท�+งด�านท�พึ�งปรัะสู่งค2ค�อฤทธิ์%&ในการัรั�กษา แลุ่ะผลุ่ท�ไม�พึ�งปรัะสู่งค2ค�ออาการัข�างเคยงแลุ่ะพึ%ษของยา

PK / PD มี�ค์วัามีส�าค์�ญต�อการใช�ย่า

• เน��องจัากเป�นต่�วก/าหนดว�ายาจัะสู่ามารัถึกรัะจัายไป ณ. ต่/าแหน�งท�ออกฤทธิ์%&ฆ่�าเชี�+อได�ด�วยความเข�มข�นเพึยงพึอหรั�อไม�แลุ่ะจัะท/าการัฆ่�าเชี�+อได�สู่!งสู่�ดหรั�อไม�

• ป6จัจั�บ�นเชี�+อมแนวโน�มด�+อยาสู่!งข�+น การัปรัะย�กต่2ใชี�ความรั! �ทาง PK / PD จั�งชี�วยให�ยาต่�านจั�ลุ่ชีพึเด%มท�เชี�+อพึ�ฒนาการัด�+อยาไปแลุ่�ว สู่ามารัถึน/ากลุ่�บมาใชี�ได�อกครั�+ง โดยเพึ%�มให�มความเข�มข�นของยา เหน�อ MIC ในกรัะแสู่เลุ่�อดแลุ่ะอว�ยวะท�ต่%ดเชี�+อ โดยต่�องไม�เก%ดอาการัไม�พึ�งปรัะสู่งค2จัากการัใชี�ยา

Pharmacokinetics

PharmacokineticProcesses

• 1. Absorption การด(ดซึ0มี• 2. Distribution การกระจาย่ต�วั• 3. Metabolism orBBBBBBBBBBBBBBBBB การเปล�&ย่นแปลงย่า• 4. Excretion การขจ�ดย่า , ข�บย่าออก

Pharmacological Activity

Site of therapeutic Effect

Site for Side Effects

Toxicologic Activity

Drug Absorption

Distribution in to Blood Cells

Free Drug in Plasma and Extracellular Fluid

Bound to plasmaProteins

Distribution to tissues

Biotransformation to Metabolites

Excretory Sites

Excretion of Unchanged Drug

Excretion ofMetabolites

Reabsorption

Removal

1. Absorption Mechanism of absorption

•ย่าท�&ด(ดซึ0มีผ�านเย่-&อห้��มีเซึลล� (lipid bilayer)

ได�ง�าย่ต�องมี�ล�กษณะด�งน�5 High lipid solubility -Small size, Non ionized

ย่าท�&มี�ค์�ณสมีบ�ต*ต�างไปจากน�5ต�องใช�วั*ธี�อ-&น

ค์วัามีส�าค์�ญของการด(ดซึ0มี• Onset= ระย่ะเวัลาต�5งแต�เร*&มีให้�ย่าจนถุ0ง

เวัลาท�&ย่าเร*&มีออกฤทธี*9• Cmax= ระด�บย่าในพลาสมีาส(งส�ด• Tmax= ระย่ะเวัลาต�5งแต�เร*&มีให้�ย่าจนถุ0ง

เวัลาท�&ระด�บย่าในพลาสมีาส(งส�ด•ผลของการร�กษา Therapeutic

eff ect

Concentration

Time

Cmax

Tmax

MSC(Maximum safety conc.)

MEC(Minimum effective conc.)

OnsetDuration

Single Oral Dosing

Bioavailabili ty, F

The rate of absorption and the extent of dru

g absorbed is available in s ystemic circulation.

•ส�ดส�วันของปร*มีาณย่าท�&จะไปออกฤทธี*9ต�อปร*มีาณย่าท�&ให้�

• - - Value : 0 1 or 0 100%• IV administration: F = 1 or100%

2.Distribution• Blood circulation to site ofaction

• Early phase: few minutes to- well perfused organs: heart

, liver, renal, brain• Late phase: several mi nutes

tohours: muscl e, vi sceral o rgans, ski n, adi pose ti ssue

BBBBBBB influencin

g distribution1) Physicochemical properties of drug

• Si ze• Lipid solubility2 ) Protei nbi ndi ng• Plasma protein binding• Tissue protein binding

3)Physi ol ogi c barri er

Physiologic barrier

• Blood brain barrier (BBB): highly lipophilic เช�น Pheno

barbital ละลาย่ในไขมี�นได�ด�-->เข�า CNS ได�ด�

• Placental barrier: highly lipophilic, unionized form

ค์�ณสมีบ�ต*ทาง Pharmacokinetic

• Absorption (การัด!ดซึ่�ม)- เลุ่�อกใชี�ยารั�บปรัะทาน ท�ม bioavailability สู่!ง

สู่/าหรั�บผ!�ท�มการัต่%ดเชี�+อ ใน บรั%เวณท�ยาเข�าไปได�น�อย- หลุ่กเลุ่�ยงปฏิ%ก%รั%ยารัะหว�างยาก�บอาหารั

• Distribution (การักรัะจัายต่�ว)- เลุ่�อกใชี�ยาท�จั�บก�บโปรัต่นต่/�า เพึ��อให�มปรัะมาณยา

อ%สู่รัะในเลุ่�อดสู่!ง- เลุ่�อกใชี�ยาท�ม Volume of distribution สู่!งใน

กรัณต่�องการัรั�กษาการัต่%ดเชี�+อ นอกกรัะแสู่เลุ่�อด

ค์�ณสมีบ�ต*ทาง Pharmacokinetic

•Metabolism (การัเปลุ่�ยนแปลุ่งยา)- เลุ่�อกใชี�ยาท�ไม�มปฏิ%กรั%ยาก�บยา (Drug Interaction)

ก�บยาท�ผ!�ป:วยได�รั�บ- กรัณหลุ่กเลุ่�ยงปฏิ%ก%รั%ยาไม�ได� ต่�องมการัด/าเน%นการั

อย�างเหมาะสู่ม• Excretion (การัขจั�ดยาหรั�อการัข�บยาออก)

- ต่�องทรัาบว�ายาข�บออกทางต่�บ หรั�อ ไต่- ปรั�บขนาดใชี�ยา หรั�อ ความถึ� ในการัใชี�ยาให�เหมาะสู่มก�บ

การัท/างานของต่�บแลุ่ะไต่

Pharmacodynamics

Minimum inhibitor concentration (MIC)

ค์�ณสมีบ�ต*ทาง PK / PD

1. Concentration – dependent Killing activity

ห้มีาย่ถุ0ง ความสู่ามารัถึในการัฆ่�าเชี�+อของยา แปรัผ�นต่าม ความเข�มข�นของยา

- เข�มข�นมาก ฆ่�ามาก ฆ่�าเรั;วต�วัอย่�างย่า Aminoglycosides,

Fluoroquinolones Metronidazole , Colistin

ค์�าพารามี*เตอร� : C max / MIC = 10 เท�า

ค์�ณสมีบ�ต*ทาง PK / PD

2. Time-dependent Killing Activityห้มีาย่ถุ0ง ความสู่ามารัถึในการัฆ่�าเชี�+อข�+นอย!�

ก�บรัะยะเวลุ่าท� เชี�+อสู่�มผ�สู่ยา ณ . ความเข�มข�นท�ยาสู่!งกว�า MIC

ต�วัอย่�างย่า Beta-lactams , Macrolides , Glycopeptides, Clindamycin

ค์�าพารามี*เตอร� T > MIC = 2 4– เท�า

การับรั%หารัยากลุ่��มน+ม 2 ว%ธิ์1.ให�ยาว�นลุ่ะ 3-4 ครั�+ง โดย drip นาน 15-30 นาท

ท�ก 6-8 ชี��วโมง2.ให� loading dose แลุ่ะต่ามด�วย continuous

infusion dirp

- โดยให�ครั�+งแรักเพึ��อเพึ%�มรัะด�บยาในเลุ่�อดท�นท ให�สู่!งกว�า MIC4 เท�า แลุ่�ว dirp นาน 3 ชี��วโมง หรั�อ 24 ชี��วโมง เพึ��อรั�กษารัะด�บยาในเลุ่�อด

ค์�ณสมีบ�ต*ทาง PK / PD

Pharmacokinetic parameters and Clinical

pharmacokinetics 1. Pharmacokinetic parameters

• 1) ปร*มีาตรการกระจาย่ BBB( ,)

• 2) การช�าระย่า (Clearance, CL)

• 3) ค์�าค์ร0&งช�วั*ตของย่า - (Half life, t1/2 )

• 4) ค์�าค์งท�&ในการก�าจ�ดย่า (elimination , )

1) ปร*มีาตรการกระจาย่ (Volume of distribution,

Vd)• Vd = Dose / Plasma drug

concentration (Cp)•ค์-อปร*มีาตรท�&ต�องการให้�ย่ากระจาย่ต�วัให้�มี�ค์วัามีเข�มี

ข�นเท�าก�บ ค์วัามีเข�มีข�นของย่าใน plasma• Vd มีาก ย่ามี�การกระจาย่ต�วัออกนอกเส�นเล-อดมีาก•ข05นก�บ plasma/ tissue protein binding,

affinity of binding•ใช�ค์�านวัณ Loading dose = Target Cp / Vd

Volume of distribution

Blood

Tissue

Vd dose

Plasma concVd =

High Protein Binding

Blood Tissue

VdProtein binding สู่!ง

Vd ต่/�ายากรัะจัายต่�วไป Tissue ได�น�อย

Low Protein Binding

BloodTissue

Vd

Protein binding ต่/�าVdสู่!ง

ยากรัะจัายต่�วไป Tissue ได�มาก

2) การช�าระย่า (, )• ปร*มีาตรของพลาสมีาท�&ย่าถุ(กก�าจ�ดออกไป

ในห้น0&งห้น�วัย่เวัลา ห้น�วัย่เป:น ปร*มีาตร/เวัลา• CL = Drug excretion rate / Average

plasma drug concentration• แสดงถุ0ง ประส*ทธี*ภาพในการก�าจ�ดย่าของร�างกาย่• Clearance: Total body clearance, Renal

- clearance, Non renal clearance• ใช�ค์�านวัณห้า Maintenance dose ได�• Dosing rate = CL x Target Cp, ss

3) ค์�าค์ร0&งช�วั*ตของย่า - (Half life, t

12/ )

• ค์-อ ระย่ะเวัลาท�&ปร*มีาณย่าในร�างกาย่ ห้ร-อค์วัามีเข�มีข�นของย่าในพลาสมีาลดลงเห้ล-อค์ร0&งห้น0&งของเด*มี

• ใช�ก�าห้นดค์วัามีถุ�&ในการให้�ย่า (Dosinginterval)

ต�องใช�เวัลาประมีาณ - 45 t 12/ ระด�บย่าจ0งจะถุ0ง steady state

4) ค์�าค์งท�&ในการก�าจ�ดย่า (elimination constant,

)• ส�ดส�วันของปร*มีาณย่าท�&ถุ(กก�าจ�ดต�อห้น0&งห้น�วัย่ เวัลา• มี�ห้น�วัย่เป:น ส�วันกล�บของห้น�วัย่เวัลา เช�น hr-1

• มี�ค์วัามีส�มีพ�นธี�ก�บค์�าค์ร0&งช�วั*ตt1/2 = 0.693

ke

•ช�วังระย่ะเวัลาออกฤทธี*9 (Duration)

•ภาวัะค์งท�&ห้ร-อทรงต�วั -(Steady state)

•ขนาดย่าน�า (Loading dose)

•ขนาดย่าต�อเน-&อง (Maintenance

dose)

น*ย่ามี-Steady state

•ห้มีาย่ถุ0ง ภาวัะท�&ระด�บย่าค์งท�& ห้ร-อทรงต�วัอย่(�ในช�วังๆ ห้น0&งท�&แน�นอนของการให้�ย่าแบบห้ย่ดเข�าทางห้ลอดเล-อดด�าอย่�างต�อเน-&อง ห้ร-อการให้�ย่าซึ�5าห้ลาย่ๆ ค์ร�5ง

น*ย่ามี Loading dose

•ห้มีาย่ถุ0ง ขนาดย่าน�า ท�&ท�าให้�ได�ระด�บย่าในพลาสมีาท�&ให้�ผลในการร�กษาอย่�างรวัดเร;วั

Maintenace dose•ห้มีาย่ถุ0ง ขนาดย่าต�อเน-&องเพ-&อให้�ได�ระด�บ

ย่าในพลาสมีาท�& - steady state อย่(�ในช�วังท�&ต�องการ ห้ร-อให้�ผลในการร�กษาอย่�างต�อเน-&อง

Concentration

Time

Css

MSC

MEC

Continuous IV infusion

Concentration

Time

MSC

MEC

Multiple Dosing

Steady-state

ห้ล�กการเล-อกใช� ย่าต�านจ�ลช�พต่�องพึ%จัารัณาป6จัจั�ยท�เก�ยวข�อง 3 ปรัะการั

ได�แก�1 . เชี�+อจั�ลุ่ชีพึท�เป�นสู่าเหต่�ของโรัค2 . ยาต่�านจั�ลุ่ชีพึ3 . สู่ภาวะรั�างกายของผ!�ป:วย

ห้ล�กการเล-อกใช� ย่าต�านจ�ลช�พ1.ป<จจ�ย่เก�&ย่วัก�บเช-5อจ�ลช�พ

จั/าเป�นต่�องค�นหาเชี�+อท�เป�นต่�นเหต่�ของโรัค โรัคท�พึบบ�อยแลุ่ะอาการัไม�รั�นแรัง แพึทย2ม�ก

ให�การัรั�กษาได�โดยอาศั�ยการัคาดคะเนชีน%ดของเชี�+อต่ามสู่ถึ%ต่%ท�พึบบ�อย

ห้ล�กการเล-อกใช� ย่าต�านจ�ลช�พ2.ป<จจ�ย่เก�&ย่วัก�บย่าต�านจ�ลช�พ

เลุ่�อกยาต่�านจั�ลุ่ชีพึท�มความไวต่�อเชี�+อ• ค/าน�งถึ�ง Pharmacokinetics ของยาน�+นด�วย

ได�แก� การัด!ดซึ่�ม การักรัะจัายต่�ว การัเปลุ่�ยนสู่ภาพึยา แลุ่ะการัขจั�ดยา นอกจัากน+ย�งข�+นอย!�ก�บการัเลุ่�อกว%ถึทางให�ยา ขนาดยา รัะยะเวลุ่ารัะหว�างม�+อของยา รัะยะเวลุ่าการัให�ยาด�วย

3.ป<จจ�ย่เก�&ย่วัก�บเช-5อจ�ลช�พ 31. อาย่�

ทารัก / ผ!�สู่!งอาย� → ต่�บ / ไต่ ไม�สู่มบ!รัณ2 32 สตร�มี�ค์รรภ�และให้�นมีบ�ตร * ห�ามใชี� Sulfonamide แลุ่ะtetracycline

ในผ!�ท�ต่� +งครัรัภ2 เก%น 4 เด�อน

* Sulfonamide ข�บออกทางน/+านม ท/าให�เก%ดเม;ดเลุ่�อดแดงแต่กในทารักขาด G6PD

ห้ล�กการเล-อกใช� ย่าต�านจ�ลช�พ

3 3. พ�นธี�กรรมีผ!�ป:วย G6PD ถึ�าใชี�ยาต่�านจั�ลุ่ชีพึท�เป�นสู่ารัออกซึ่%ไดซึ่2

เชี�นChloramphenicol , Sulfonamide , Primaquin จัะ

ท/าให�เม;ดเลุ่�อดแดงแต่ก 34 กลไกการป=องก�นต�วั เช�น ระบบภ(มี*ค์��มีก�น 35 บร*เวัณท�&มี�การต*ดเช-5ออาจัมป6จัจั�ยท/าให�การัออกฤทธิ์%&ลุ่ดลุ่ง เชี�น หนอง เศัษ

เซึ่ลุ่ลุ่2ท�ต่าย Fibrin แลุ่ะ Protein จัะจั�บก�บยาบางชีน%ด เชี�น Sulfonamide , Vancomycin ท/าให�ฤทธิ์%&ของยาลุ่ดลุ่ง

ห้ล�กการเล-อกใช� ย่าต�านจ�ลช�พ

3.6 โรค์อ-&น ๆ เช�น- ผ(�ป>วัย่วั*กฤต- ผ(�ป>วัย่ท�&มี�ภาวัะต�บแข;ง- ผ(�ป>วัย่ท�&มี�น�5าห้น�กเก*นห้ร-ออ�วัน

ห้ล�กการเล-อกใช� ย่าต�านจ�ลช�พ

สวั�สด�ค์�ะ