TÜRKĐYE CUMHURĐYETĐ ANKARA ÜNĐVERSĐTESĐ

SAĞLIK BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ

PLASENTAL TOKSĐK METAL VE ĐZ ELEMENT DÜZEYLERĐ

Özgür ÖZTAN

DĐSĐPLĐNLERARASI ADLĐ TIP ANABĐLĐM DALI DOKTORA TEZĐ

DANIŞMAN Prof. Dr. Gülay KURTAY

2009 - ANKARA

TÜRKĐYE CUMHURĐYETĐ ANKARA ÜNĐVERSĐTESĐ

SAĞLIK BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ

PLASENTAL TOKSĐK METAL VE ĐZ ELEMENT DÜZEYLERĐ

Özgür ÖZTAN

DĐSĐPLĐNLERARASI ADLĐ TIP ANABĐLĐM DALI DOKTORA TEZĐ

DANIŞMAN Prof. Dr. Gülay KURTAY

Bu tez 2003K1201902 numaralı DPT Projesi kapsamında desteklenmiştir.

2009 – ANKARA

ii

iii

ĐÇĐNDEKĐLER Kabul ve Onay.................................................. Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Đçindekiler .......................................................................................................iii

Önsöz ........................................................................................................v

Simgeler ve Kısaltmalar .........................................................................................v

Şekiller ................................................................................................................vii

Çizelgeler .....................................................................................................viii

1. GĐRĐŞ ........................................................................................................1

1.1. Ağır Metallere Maruziyet ve Toksisite .............................................................2

1.1.1.Toksik Metaller............................................................................................ 4

1.1.1.1. Kadmiyum .................................................................................................4

1.1.1.1.1. Kadmiyum Toksikokinetiği .....................................................................5

1.1.1.1.2. Kadmiyumun Đz Elementlerle Etkileşimi .................................................7

1.1.1.1.3. Kadmiyumun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri ......................8

1.1.1.1.4. Gebelik ve Kadmiyum...........................................................................10

1.1.1.2. Kurşun .....................................................................................................11

1.1.1.2.1. Kurşun Toksikokinetiği .........................................................................12

1.1.1.2.2. Kurşun Toksisitesi .................................................................................15

1.1.1.2.3. Kurşunun Üreme Sistemine Etkileri ve Fötal Gelişime Etkileri..............16

1.1.1.2.4. Kurşunun Đz Elementlerle Etkileşimi .....................................................18

1.1.2. Đz Elementler...............................................................................................18

1.1.2.1 Çinko ........................................................................................................18

1.1.2.1.1 Çinko Toksikokinetiği ............................................................................19

1.1.2.1.2. Çinkonun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri .........................21

1.1.2.2. Bakır ........................................................................................................23

1.1.2.2.1. Bakır Toksikokinetiği ...........................................................................23

1.1.2.2.2. Bakırın Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri ..............................25

1.2. Plasenta..........................................................................................................26

1.2.1. Plasentanın Yapısı ve Gelişimi ....................................................................26

1.2.2. Plasentanın Fonksiyonları............................................................................32

1.3. Atomik Absorbsiyon Spektroskopisi ..............................................................33

2. GEREÇ VE YÖNTEM...................................................................................35

2.1. Gereçler .........................................................................................................35

iv

2.1.1. Araştırma Numuneleri.................................................................................35

2.1.2. Kullanılan Kimyasal Malzemeler ................................................................43

2.1.3. Kullanılan Ekipmanlar ................................................................................43

2.2. Yöntem ..........................................................................................................44

2.2.1. Plasenta Örneklerinin Alınması ...................................................................44

2.2.2. Analiz Öncesi Ön Đşlemler ..........................................................................44

2.2.3. Analiz Đşlemleri...........................................................................................45

2.2.3.1. Kurşun Analizi .........................................................................................45

2.2.3.2. Kadmiyum Analizi ...................................................................................47

2.2.3.3. Bakır Analizi............................................................................................50

2.2.3.3. Çinko Analizi ...........................................................................................53

3. BULGULAR....................................................................................................55

4. TARTIŞMA.....................................................................................................61

5. SONUÇ VE ÖNERĐLER ................................................................................65

ÖZET ......................................................................................................66

SUMMARY ......................................................................................................68

KAYNAKLAR....................................................................................................70

EKLER 93

ÖZGEÇMĐŞ ...................................................................................................... 101

v

ÖNSÖZ

Tüm doktora eğitimim boyunca ilgi ve sevgiyle desteğini esirgemeyen, azmi

ve bilimselliğini örnek aldığım, öğrettiklerini tüm yaşamımda minnettarlıkla

hatırlayacağım sevgili hocam, Sayın Prof. Dr. Tülin Söylemezoğlu’na,

Tez çalısmam boyunca her konuda yardım ve desteklerini esirgemeyen

danışman hocam Sayın Prof. Dr. Gülay KURTAY’a;

Çalışmalarımın her aşamasında çok büyük katkıları ve desteği olan Uzm.

Kim. Seda Kaya’ya,

Đçten ve gerçek bir dostlukla her konuda yardımıma koşan arkadaşlarım Dr.

Görkem Mergen, Uzm. Biyolog Ayşe Karakuş, Uzm. Biyolog. Emrah Dural, Dr.

Biyolog Zeliha Kayaaltı ve Uzm. Biyolog Vugar Aliyev’e,

Destekleri için eşim Pınar, canım oğlum Cansın ve aileme teşekkür ederim.

vi

SĐMGELER VE KISALTMALAR

AAS Atomik Absorbsiyon Spektrometresi

ACTH Adrenokortikotropik Hormon

ALA δ-aminolevülinik Asit

ALAD δ-aminolevülinik Asit Dehidrataz

ATSDR Agency of Toxic Substances and Drug Registry

Cd Kadmiyum

Cu Bakır

DNA Deoksiribonükleik Asit

hCG Human Koryonik Gonadotropin

LH Luteinizing Hormon

Pb Kurşun

ppb Milyarda Bir Ölçütü

ppm Milyonda Bir Ölçütü

RNA Ribonükleik Asit

SGOT Serum Glutamik Okzaloasetik Transaminaz

SGPT Serum Glutamik Piruvik Transaminaz

SMMV Syncytiotrophoblast

WHO Dünya Sağlık Örgütü

Zn Çinko

vii

ŞEKĐLLER

Şekil 1.1. Kalıcı plasental villus (Janqueira ve Carneiro 2005)...............................27

Şekil 1.2. Gelişimin 3. Haftası (Sadler 1995) .........................................................28

Şekil 1.3. 4. Hafta ve 4. Ayda Villusların Yapısı (Sadler 1995)............................. 30

Şekil 1.4. Gebeliğin ikinci yarısında plasenta (Sadler 1995) ..................................31

Şekil 1.5. Koryonik Villusların Đnce Yapısı (Janquiera ve Carneiro 2005)..............32

Şekil 2.1. Kurşun analizine ait kalibrasyon grafiği .................................................45

Şekil 2.2. Kadmiyum analizine ait kalibrasyon grafiği ...........................................48

Şekil 2.3. Bakır analizine ait kalibrasyon grafiği ....................................................51

Şekil 2.4. Çinko analizine ait kalibrasyon grafiği ...................................................53

Şekil 3.1. Cd ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi ...............56

Şekil 3.2. Pb ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi................57

Şekil 3.3. Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasındaki korelasyonun

grafiksel gösterimi .................................................................................................58

Şekil 3.4. Cu ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi ...................59

Şekil 3.5. Cd ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi ...................59

Şekil 3.6. Cu ve SGOT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi...................60

Şekil 3.7. Cd ve gebelik süreci arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi...................60

viii

ÇĐZELGELER

Çizelge 2.1. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, yaş, meslek, kan grubu,

sigara alışkanlığı, yaşadıkları yer, doğum türü, gebelik süreci, gebelik sayısı

ve bebeklerin cinsiyet bilgileri ................................................................................36

Çizelge 2.2. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, apgar1, apgar5, kilo,

hemoglobin, hematokrit, SGOT, SGPT, albümin, kreatinin, bilirubin, total

protein, oligohidroamniyoz, poligohidroamniyoz bilgileri.......................................40

Çizelge 2.3. Mikrodalga fırına ait plaseta dokusu yakma programı.........................44

Çizelge 2.4. Kurşun analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon cihazında

uygulanan metod.....................................................................................................46

Çizelge 2.5. Plasenta dokusunda kurşun analizine ait grafit fırın sıcaklık

programı .................................................................................................................47

Çizelge 2.6. Kadmiyum analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon

cihazında uygulanan metod.....................................................................................49

Çizelge 2.7. Plasenta dokusunda kadmiyum analizine ait grafit fırın

sıcaklık programı ...................................................................................................50

Çizelge 2.8. Bakır analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında

uygulanan metod.....................................................................................................52

Çizelge 2.9. Çinko analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında

uygulanan metod.....................................................................................................54

Çizelge 3.1.Plasenta dokusunda belirlenen Cd ve Pb düzeyleri ile bireylerin

sigara alışkanlıklarına ait istatistiksel veriler ...........................................................56

1. GĐRĐŞ

Plasenta metal düzeyi fötal maruziyetin belirlenmesinin yanında belli bir

bölgede ve koşullarda yaşayan toplumların metal maruziyetinin de biyogöstergesi

olarak değerlendirilmekte ve bu konuda birçok ülkede araştırmalar yapılmaktadır.

Hamile kadınların toksik metale maruziyetleri ve bu durumdan fötusun etkilenmesi

ile ilgili çalışmalar genelde ağır metal maruziyeti olan bölgelerde yapılmakla birlikte

(Khera ve ark.1980, Baghurst ve ark.1991, Loiacono ve ark.1992, Fagher ve ark.

1993, Popovic ve ark. 2005) kolay elde edilebilen bir biyolojik materyal olması

nedeniyle; birçok ülkede genel olarak toksik metal maruziyetinin düzeyini araştırmak

amacıyla bilinen bir metal maruziyeti olmaksızın yapılan çeşitli araştırmalar

bulunmaktadır (Schramel ve ark 1988, Radomanski ve ark. 1992, Odland ve ark.

2004). Kadmiyumun plasentada biriktiği (Korpela ve ark. 1986), kurşunun da

plasentayı geçtiği (Truska ve ark. 1989) uzun süredir bilinmektedir. Đz elementlerle

toksik metallerin etkileşmesi de üstünde sıklıkla durulan bir konu olmayı

sürdürmektedir. Ülkemizde de bu konuda son yıllarda iki çalışma yapılmıştır.

Sorkun ve arkadaşları (2007), Denizli’de gerçekleşen doğumlarda elde ettikleri

plasentalarda çinko ve kadmiyum düzeylerini belirleyerek hava kirliliği ve sigara

içiminin bu metallerin düzeyi ile plasental metallotiyonein ekspresyonuna etkisini

belirlemişler, hava kirliliğiyle sigara içiminin kadmiyum düzeyi ve metallotiyonein

ekspresyonuna aynı derecede etki ettiği olduğu sonucuna varmışlardır. Kutlu ve

arkadaşları (2006), Malatya ve çevresinde yaşayan annelerden aldıkları plasentaların

kurşun, kadmiyum, çinko ve bakır düzeylerini belirlemişler, sigara içenlerde

kadmiyum ve kurşun düzeylerini yüksek, bakır ve çinko düzeylerini kontrol grubuna

göre düşük bulmuşlardır.

Plasentanın fonksiyonu; fötusun gereksinim duyduğu besin elementlerini

sağlarken diğer taraftan da fötusu metallerin de dahil olduğu toksik maddelerden

korumaktır. Bu koruma metallerin plasentaya bağlanmaları ile sonuçlanırsa plasental

fonksiyonlarda özellikle fötal büyüme ve gelişme için gerekli olan iz elementlerin

taşınmasında karışıklık ortaya çıkar (Kuhnert ve ark.1987). Sigara içenlerin

2

plasentasında kadmiyum oranı artarken çinko düzeyi düşmekte (Kuhnert ve ark.

1987), plasental kadmiyumla çinko ve bakır düzeyleri arasında anlamlı ilişki

bulunmaktadır (Kuhnert ve ark. 1993).

1.1. Ağır Metallere Maruziyet ve Toksisite

Metaller çevresel ve mesleki maruziyet yönünden önemli bir zehirlenme

etkeni grubunu oluştururlar. Bir metal absorblandığında önce kana karışacaktır,

böbrek, karaciğer kemik gibi bazı organlar metalleri yüksek oranda yıllarca

depolayacaktır. Bu nedenle metallere maruziyet önemli bir halk sağlığı sorunu olarak

kabul edilmektedir. Çevresel ve endüstriyel maruziyetin söz konusu olduğu en

önemli metaller; antimon, arsenik, bakır, bizmut, cıva, çinko, demir, kadmiyum,

krom, kurşun, kobalt, manganez, nikel ve uranyumdur (Glanze 1996)

Periyodik tabloda aynı kolonda yer alan elementlerin kimyasal özellikleri

birbirine benzer ve genellikle daha üst sıradakiler alt sıradakilere göre daha az

toksiktirler. Canlı dokuların hemen hemen tamamı üst sıralardaki hafif elementlerden

oluşur, hafif elementler çoğunlukla ağır elementlerin zararlı etkilerine engel olurlar.

Organizmanın esansiyel ve nonesansiyel veya zararlı ağır metallerle birlikte

esansiyel metallerin homeostazisini düzenlemesi ve bunlar arasındaki ayırımı

yapması önemli bir biyolojik işlem olarak kabul edilir. Biyolojik olarak ayırım

işlemlerinin yapıldığı basamaklar, gastrointestinal kanaldan alım ve absorbsiyon,

spesifik alanlara dağılımı, plazma proteinlerine bağlanma ve atılım ile böbreklerden

reabsorbsiyonu kapsar. Toksik metallere maruziyet, besinlerle alınması gereken

esansiyel elementlerle biyokimyasal ve enzimatik reaksiyonlar boyutunda etkileşerek

sağlık üzerinde olumsuzluklara neden olur. Bunun nedeni toksik metallerle esansiyel

elementlerin taşıdıkları ortak özelliklerdir. Aluminyum, cıva, kadmiyum ve kurşun

gibi toksik metallere insan organizmasında gereksinim duyulmadığından tüm

dozlarında toksik olarak kabul edilirler, toksisitenin derecesi de dozla birlikte artar,

toksisitenin ortaya çıkması için eşik değer belirlenmediğinden tüm dozlarda

moleküler düzeyde etkilerinin olduğu düşünülmektedir ( Goyer 1997).

3

Metaller çevresel ve mesleki maruziyet yönünden önemli bir zehirlenme

etkeni grubunu oluştururlar. Metaller kontamine besin veya sularla ağızdan

alındıklarında metalin kimyasal özelliklerinden, vücuttaki fizyolojik koşullara kadar

sindirim sisteminden absorbsiyonlarını etkileyen birçok faktör bulunmaktadır. Bir

metal absoblandığında önce kana karışacaktır, böbrek, karaciğer kemik gibi bazı

organlar metalleri yüksek oranda yıllarca depolayacaktır. Selenyum ve bakır gibi

bazı metaller normal metabolik fonksiyonlar için gerekli iken, yüksek oranda maruz

kalındığında, kurşun ve cıva gibi metaller ise bütün doz sınırlarında toksiktirler. Bu

nedenle metallere maruziyet önemli bir halk sağlığı sorunu olarak kabul

edilmektedir.

Önemli iz elementlerden birisi olan çinko ile toksik ağır metal olan

kadmiyum esansiyel ve ağır metaller arasındaki biyolojik ayırım mekanizmasını

anlamak açısından iyi bir kombinasyondur. Çinko ve kadmiyum, Grup II’deki geçiş

elementleri arasında yer alırlar. Çinko ve kadmiyum, kanda öncelikle albumine

bağlanırlar, daha sonra metallotiyonein sentezini indüklerler ve bu proteinin aynı

bağlanma noktasını paylaşırlar Çinko ve kadmiyumun kan dolaşımında önce

albumine bağlanarak karaciğere alınması ve daha sonra karaciğerde metallotiyoneine

bağlanarak karaciğerde birikmeleri bu iki metalin benzer kimyasal özelliklerde

olmalarından dolayıdır. Bakırın kan dolaşımında albumine, karaciğerde

metallotiyoneine bağlandığı deneysel çalışmalarla gösterilmiştir.

Ağır metallerin vücutta birikmesi anemi, öğrenme sorunları, davranışsal

değişiklikler, titreme, jinjivit, yüksek tansiyon, kanser, depresyon, hafıza kaybı, baş

ağrısı, hiperürisemi, gut, kronik böbrek yetmezliği, erkek kısırlığı, kemiklerde

bozulmalar gibi önemli sağlık sorularına yol açar, Alzheimer, Parkinsonizm ve ALS

gibi birçok hastalığın etiyolojisinden de metallerin sorumlu olabileceği

düşünülmektedir. Tarımsal gübrelerle tonlarca arsenik, kurşun, kadmiyum, cıva,

nikel ve uranyum çevreye yayılmaktadır. Besinler ve su yoluyla, çevreden sürekli

olarak düşük dozda bu toksik metallere maruz kalınmaktadır. Bu nedenle kronik

olarak düşük düzeyde toksik metallere maruziyet, yaygın bir sağlık sorunu haline

4

gelmiştir. Toksik metallerin birikmesinin neden olduğu belirtiler, çok sayıda ve

bazen de tanımlanmamıştır ve yaşam süresince de ortaya çıkmayabilir. Cıva,

kadmiyum, kurşun ve arsenik gibi sülfidril grubuna ilgisi olan metaller prooksidatif

etkilidir ve antioksidatif enzimleri inhibe ederek intraselüler glutatyon tüketilmesine

yol açarlar, bu metaller sistein ve metallotioneinler gibi birçok proteinin metabolizma

ve biyolojik aktivitesini engellerler (Söylemezoğlu 2005).

1.1.1. Toksik Metaller

1.1.1.1. Kadmiyum

Kadmiyum çevre kirletici bir metaldir, esansiyel olmayıp tüm dozlarında

toksik olarak kabul edilir, kalsiyum, demir ve çinko metabolizmasıyla etkileşir

(WHO 1992). Kadmiyum çevrede yaygın olarak bulunan bir kirletici olması yanında

insan vücudundaki uzun yarılanma ömrü nedeniyle en tehlikeli toksik maddelerden

birisi olarak kabul edilmektedir (Nordberg ve Nordberg 2000, Domingo 1994).

Đnsanların kadmiyuma kronik maruziyeti kemik, böbrek ve akciğerde hasara neden

olmakta (Berglund ve ark. 2000) ve insanlar için karsinojen olarak

sınıflandırılmaktadır (IARC, 1993). Kadmiyum doğada çinko, kurşun ve bakırla

birlikte bulunur. Bileşikleri PVC ürünlerinde stabilizer olarak, boya pigmenti olarak

kullanılır, metalik kadmiyum ise nikel - kadmiyum pillerinde ve korozyona karşı

kullanılır, fosfatlı fertilizerlerde ise kontaminant olarak bulunur. Atık olarak sulara

ve toprağa karışması sonucu besinlere ulaşır. Kadmiyum içeriği değişmekle birlikte

tahıl ürünleri ve sebzeler gibi lifli besinler; çevresel kadmiyumun başta gelen

kaynağıdır. Ancak besinlerle alınan kadmiyum oranı beslenme şekli ve

alışkanlıklarına bağlı olarak değişir. Sigara içenlerde ise kadmiyuma daha yüksek

oranlarda maruziyet sözkonusudur, sigara içenlerde bu oran içmeyenlere göre 4-5 kat

fazladır (Jarup ve ark 1998). Kadmiyum özellikle yapraklı sebze ve tohumlu

besinlerle alınır, tütün yaprakları önemli düzeyde kadmiyum taşıdıkları için sigara

içenler besinlerle aldıkları kadmiyumdan daha fazlasını almış olurlar. Kadmiyum

insan karaciğer ve böbreğinde 10-30 yıl arasında bir yarılanma ömrüne sahiptir,

kalsiyum ve esansiyel elementlerle etkileşim nedeniyle temel olarak renal ve iskelet

5

sistemlerinde toksik etkisini gösterir (Satarug ve ark. 2003). Böbreklerde kalsiyum

ve D vitamini metabolizması ile etkileşir, Japonya’da çevresel kirlenme sonucu

kontamine pirinçlerin tüketilmesiyle ortaya çıkan kronik kadmiyum zehirlenmesi

Đtai-Đtai hastalığı olarak adlandırılmış ve patojenezinde beslenmede kalsiyum, D

vitamini, çinko ve demir eksikliğinin de etkili olduğu belirlenmiştir (WHO 1992).

Kadmiyum ve kalsiyumun etkileşmesi kemik metabolizmasında bozulma ile

sonuçlanır, kadmiyum kemik dokusunda birikerek kalsifikasyon ve dekalsifikasyonu

bozar, kemik yapısını değiştirir (Bhattacharyya ve ark. 1995).

1.1.1.1.1. Kadmiyum Toksikokinetiği

Kadmiyum metali ve tuzlarının uçuculukları az olduğundan havada asılı ince

parçacıklar halinde bulunurlar. Đnhale edildiği zaman, bu parçacıkların bir kısmı

solunum yolları ve akciğerlerde tutulur ve solunum havasıyla geri verilir. Küçük

parçacıklar (yaklaşık olarak 0.1 pm çapında) alveollere nüfuz etme eğilimindeyken,

büyük parçacıklar (çapı 10 pm’den büyük olanlar) üst solunum yollarında birikme

eğilimindedir. Silier temizleme hareketi kadmiyum parçacıklarını üst solunum

yollarından uzaklaştırır. Đnhale edilen kadmiyumun dörtte biri absorbe olur.

Sigaradan kaynaklanan kadmiyum absorpsiyonu kadmiyum aeresollerinden

kaynaklanan absorpsiyondan daha fazladır, bunun nedeni sigara dumanındaki

kadmiyum parçacıklarının çok küçük boyutta olmasıdır (Nordberg ve ark. 1985).

Akciğerden kadmiyum bileşiklerinin absorpsiyonu her zaman çözünürlükle orantılı

değildir. Đnhalasyon yoluyla maruziyet birincil olarak iş yerlerinde gerçekleşir. Genel

popülasyondaki çoğu insan kadmiyuma besinlerden veya sudan maruz kalırlar.

Kadmiyumun çoğu absorbe olmadan gastrointestinal sistemden geçer. Besin veya

suda bulunan toplam çözünmüş kadmiyumun sadece %5’i absorbe olur. Sindirim

kanalında absorpsiyon iki fazda ortaya çıkar, lümenden mukozaya alınım sonrasında

dolaşıma geçer. Kadmiyum absorpsiyonunu etkileyen faktörler arasında vücuttaki ve

besin veya sudaki metal-metal (demir, kalsiyum, krom, magnezyum, çinko gibi) ve

metal-protein (glutatyon, sülfidril içeren enzimler) etkileşimleri de vardır. Diğer

metal ve proteinlerin seviyeleri yaş ve fizyolojik durumla değişebilir ve kadmiyumun

6

kinetiğini etkileyebilir. Kadmiyum absorpsiyonunun demir veya kalsiyum

eksikliğinde arttığı ve diyetteki yağ miktarının artmasıyla azaldığı bilinmektedir.

Kadmiyum deriden kolayca absorbe olmaz (yaklaşık %0.5) ve deriden uzun süreli ve

yüksek seviyede maruziyet olmadığı sürece belirli bir risk oluşturmaz. Maruziyet

yolundan bağımsız olarak hedef organlar karaciğer ve böbrek olmak üzere

kadmiyum vücut boyunca dağılır. Doğumda böbrekteki kadmiyum konsantrasyonu

sıfıra yakınken 50 ve 60 yaşları arasında en yüksek değerine (40-50 µg/g ıslak

ağırlık) ve sonrasında plato değerine ulaşır (Chung ve ark. 1986; Hammer ve ark.

1973; Lauwerys ve ark. 1984). Karaciğer kadmiyum konsantrasyonu doğumda

yaklaşık olarak sıfırdır, 20-25 yaşları arasında 1-2 µg/g ıslak ağırlığa ulaşır ve

sonraki yaşlarda artış çok azdır (Chung ve ark. 1986; Hammer ve ark. 1973;

Lauwerys ve ark. 1984; Sumino ve ark. 1975). Karaciğer ve böbrek kadmiyum

konsantrasyonları kısa dönem maruziyetlerde karşılaştırılabilir düzeydedir (Andersen

ve ark. 1988; Jonah ve Bhattacharyya 1989), fakat uzayan maruziyetlerde yüksek

düzeyde maruziyetler haricinde böbrekteki kadmiyum konsantrasyonu karaciğer

konsantrasyonunu aşar (Kotsonis ve Klaassen 1978, Bernard ve ark. 1980). Đnhale

edilmiş kadmiyumun çoğu silier temizleme hareketi ile sindirim kanalına transfer

edilir ve feçesle atılır ve vücutta absorbe olmaz. Vücutta absorbe olmuş kadmiyumun

çoğu çok yavaş olmak üzere idrar ve feçesle eşit bir şekilde atılıma uğrar (Kjellstrom

ve Nordberg 1978). Fare, rat, tavşan ve maymunlarda kadmiyumun tüm vucuttaki

yarı ömrünün birkaç aydan birkaç yıla kadar olduğu bulunmuştur (Kjellstrom ve

Nordberg 1985). Đnsan vücudunda kadmiyum yükünün büyük bir kısmı karaciğer ve

böbrekte ve diğer dokularda (özellikle kas, deri ve kemikler) bulunmuştur. Đnsan

böbreğindeki yarı ömrü 6 ve 38 yıl arasında karaciğerde ise 4 ve 19 yıl arasındadır

(Kjellstrom ve Nordberg 1985). Yalnızca plasenta, fötal kadmiyum maruziyeti için

bölgesel bir bariyerdir. Sigara içen ve içmeyen kadınlarla yapılan çalışmalarda

kadmiyum konsantrasyonunun kordon kanındaki değeri maternal kanındaki

değerinin yarısından fazla olduğu bulunmuştur. Kadmiyum, kandaki atılımına göre

% 5-10 arasında anne sütüyle atılabilir (ATSDR 1999).

Kadmiyumun herhangi bir oksidasyon, indirgenme veya alkilasyon gibi

doğrudan metabolik dönüşüme girdiği bilinmemektedir. Kadmiyum (+2) iyonu

proteinlerdeki (albümin ve metallotiyonein gibi) anyonik gruplara (özellikle sülfidril

7

grupları) ve diğer moleküllere kolayca bağlanır (Nordberg ve ark. 1985). Kadmiyum

toksikokinetiğinin en önemli özelliklerinden biri düşük molekül ağırlıklı bir protein

olan ve molekül başına yedi kadmiyum atomu bağlayabilen metallotiyonein

proteiniyle etkileşimidir. Çoğu dokudaki metallotiyonein, kadmiyum, çinko ve diğer

metallere maruziyet ve beslenme eksikliği, egzersiz, hipotermi ve inflamasyon gibi

çeşitli fizyolojik stres olayları sonucunda indüklenir (Waalkes ve Goering 1990).

Metallotiyoneinin tam fizyolojik fonksiyonu bilinmemektedir. Kadmiyumun

Metallotiyoneinle etkileşimi kadmiyum ve çinko arasındaki kimyasal benzerlikten

kaynaklandığı ileri sürülmektedir (Waalkes ve Goering 1990). Kadmiyum öncelikle

plazmada albümine bağlanır, metallotiyonenle bağlanarak karaciğere girer ve sonra

kan dolaşımına katılır. Metallotiyoneine bağlanmış kadmiyum renal glomerüller

tarafından süzülür ve proksimal tübül hücreleri tarafından yeniden absorbe edilir

(Foulkes 1978). Metallotiyoneinin karaciğer ve böbrekteki metabolizması maruziyet

yolundan bağımsızdır, inhalasyon yoluyla maruziyette akciğerdeki metallotiyonein

(Glaser ve ark. 1986; Hart 1986), oral maruziyette bağırsaktaki metallotiyonein

indüklenir (Muller ve ark. 1986).

1.1.1.1.2. Kadmiyumun Đz Elementlerle Etkileşimi

Kadmiyumla çinko arasındaki etkileşim, küçük moleküllü bir protein olan,

çinko ve bakıra bağlanarak onların taşınması ve depolanmasında rol oynayan

metallotiyoneine kadmiyumun da affinite göstermesi ile ilgilidir (Chmielnicka ve

Cherian 1986). Kadmiyum aynı zamanda metallotiyoneini indükleyerek bağlanma

bölgelerini çinkoyla paylaşır, metallotiyoneine bağlı olan kadmiyum karaciğer ve

böbrek epitel hücreleri için toksik değilken, idrarla atılırken renal tübüller için toksik

etkilidir (Chan ve Cherian 1993). Demir eksikliği gastrointestinal kanaldan

kadmiyum absorbsiyonunu artırır, bu absorbsiyonun kan ferritin düzeyleriyle ters

orantılı olduğu deney hayvanları ve insanlarda gösterilmiştir (Goyer 1997).

8

1.1.1.1.3. Kadmiyumun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri

Kadmiyuma mesleki olarak, 35 mg/m3’e kadar maruz kalmış Rus kadın

işçilerin menstrüel döngülerinde düzensizlik görülmemiştir. Doğurganlık ve diğer

reprodüktif fonksiyon indisleri ölçülmemiştir. Đnhalasyon yoluyla kadmiyum

maruziyeti sonucunda kadınlardaki reprodüktif etkileri gösteren bir çalışma mevcut

değildir (Tsvetkova 1970). Sıçanlar, 20 hafta boyunca, haftada 5 gün ve günde 5 saat

olmak üzere 1 mg Cd/m3 kadmiyum oksite maruz bırakılmış ve östrus döngüsünde

artma gözlenmiştir (Baranski ve Sitarek 1987). 62 gün boyunca haftada 5 gün ve

günde 6 saat olmak üzere erkek ve dişi Sıçanlar 1 mg/m3 kadmiyuma maruz

bırakılmış ve sonrasında kadmiyuma maruz bırakılmamış kontrol grubundaki

sıçanlarla eşleştirilmişlerdir ve reprodüktif başarıda bir azalma olmamış fakat erkek

Sıçanlarda testis ağırlığında artma gözlenmiştir (Kutzman ve ark. 1986). Tsvetkova

(1970), hamilelik süresince ve öncesinde 2.8 mg Cd/m3 kadmiyum sülfat aeresolüne

maruz bırakılmış sıçanlarla çalışmıştır. Maruz bırakılan hayvanların yarısında

maruziyet başlangıcından 2 ay sonra östrüs döngüsünde uzama gözlenmiştir.

Mesleki olarak 0.02’den 35 mg/m3’e kadar kadmiyuma maruz kalmış kadın

işçiler kadmiyuma maruz kalmamış kontrol grubuyla karşılaştırıldığında,

yenidoğanda konjenital malformasyonlar olmaksızın doğum ağırlığında düşme

bildirilmiş, ancak doğum ağırlığıyla maternal kadmiyum maruziyeti arasında bir

bağlantı bulunmamıştır. Karşılaştırma yapmak için anne ağırlığı ve hamilelik yaşı

gibi doğum ağırlığını etkileyen etkenler kontrol olarak kullanılmamıştır (Tsvetkova

1970). Fransa’da kadmiyuma mesleki olarak maruz kalmış olan kadınlarla yapılan

çalışmada doğum ağırlığında belirgin olmayan bir düşme kaydedilmiş, fakat

yenidoğanda herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir (Hue1 ve ark. 1984).

Đnsanlarda inhalasyon yoluyla kadmiyum maruziyeti sonucunda oluşan gelişimsel

etkilerle ilgili başka çalışmalar mevcut değildir.

Sigara kadmiyum maruziyeti yönünden önemli bir kaynaktır, bu nedenle

sigara içen bireylerdeki kadmiyum maruziyeti ile ilgili birçok çalışma

bulunmaktadır. Kadınlarla yapılan bir çalışmada, doğumdan üç gün sonra idrar

9

kadmiyum seviyesi ölçülmüş ve sigara alışkanlığı ve yenidoğanın doğum ağırlığı

karşılaştırılmıştır. Sigara içmeyen kadınlar arasında, kadmiyum içeriği µg/L olarak

ifade edildiği zaman ve kadmiyum seviyeleri yüksek olan kadınların bebeklerinin

doğum ağırlığının normalin altında olduğu belirlenmiştir. Bununla birlikte,

kadmiyum içeriği µg/g kreatinin olarak ifade edildiği zaman, kadmiyum seviyeleri

düşük olan kadınların bebeklerinin doğum ağırlığının normalin altında olduğu

belirlenmiştir (Cresta ve ark. 1989).

Kırsal kesimde yaşayan Fransız kadınlar ve yenidoğanlarıyla yapılan

çalışmada saçtaki kadmiyum ve kurşun miktarının eşdeğer olarak, doğum ağırlığı ve

anne hipertansiyonuyla bağıntılı olduğu bulunmuştur. Yenidoğanların saç kadmiyum

miktarının, anneleriyle karşılaştırıldığında biraz daha fazla olduğu belirlenmiştir.

Yenidoğan ve anne arasında pozitif kadmiyum ilişkisi bulunmuştur. Yüksek

tansiyonu olan annelerin yenidoğanlarının saçlarındaki kadmiyum seviyesinin

annelere göre 3 kat daha yüksek olduğu belirlenmiştir (Hue1 ve ark. 1981).

Sıçanlar ve farelerle yapılan çalışmalar hamilelik süresi boyunca

kadmiyumun oral maruziyetinin fötotoksik olabileceğini göstermiştir. Bu

fötotoksisite genellikle cenin ağırlığında düşme olarak ortaya çıkmış (Ali ve ark.

1986; Baranski 1987; Gupta ve ark. 1993; Kelman ve ark. 1978; Kostial ve ark.

1993; Petering ve ark. 1979; Pond ve Walker 1975; Sore11 ve Graziano 1990; Sutou

ve ark. 1980; Webster 1978; Whelton ve ark. 1988) fakat bazı çalışmalarda birincil

olarak iskelette olmak üzere malformasyonlar bulunmuştur (Baranski 1985;

Machemer ve Lorke 1981; Schroeder ve Mitchener 1971).

Hayvanlar üzerinde kadmiyum maruziyetinin gelişimsel toksisitesinin en

belirgin göstergesi nörolojik ve davranışsal gelişimde ortaya çıkar. Hamilelik

süresince ve öncesinde 0.04 mg/kg/gün doz kadmiyuma oral yolla maruz bırakılan

dişi sıçanların yenidoğanlarında iki aylıkken aktivite ve performanslarında düşme

belirlenmiştir (Baranski ve ark. 1983).

Nagymajtenyi ve arkadaşları (1997) sıçanlarla yaptıkları üç jenerasyonlu bir

çalışmada kadmiyum maruziyetinin davranışsal ve fonksiyonel nörotoksik

değişimlere neden olduğunu bulmuşlardır. Üç ardışık jenerasyondan gelen Wistar

10

sıçanlarına hamilelik ve emzirme dönemi ve sütten kesilmeden 8 hafta sonrasına

kadar 3.5, 7.0 veya 14.0 mg Cd/kg (distile suda çözünmüş kadmiyum klorür olarak)

sonda ile uygulanmıştır. Her jenerasyondan, 12 haftalık erkek sıçanlarda davranışsal

ve elektrofizyolojik parametreler araştırılmış, sıçanlarda sinir sisteminin etkilendiği

görülmüştür.

1.1.1.1.4. Gebelik ve Kadmiyum

Chan ve Cherian kadmiyum uyguladıkları ratlardan bir kısmının gebe

kalmasını sağlamışlar, gebe ratlarda kontrol grubuna göre hepatik kadmiyum

konsantrasyonunun %40 oranında azalırken, renal kadmiyum konsantrasyonunun ise

%60 oranında arttığını belirlemişlerdir. Hepatik ve renal metallotiyonein

konsantrasyonu da kadmiyum uygulanmış gebe ratlarda bu verilerle aynı oranda

değişmektedir. Plazma kadmiyum ve metallotiyonein konsantrasyonu ise kadmiyum

uygulanmış gebe ratlarda kontrol ratlara göre artmaktadır. Kadmiyum uygulanan

gebe ratların plasentalarında da, kadmiyum uygulanmayan gebe ratlara göre

kadmiyum ve metallotiyonein oranı yüksek bulunmuştur. Araştırıcılar tüm bu

verilere dayanarak gebeliğin hepatik kadmiyumun salıverilerek böbrekler ve

plasentaya geçişine neden olduğu sonucuna varmışlardır (Chan ve Cherian 1993).

Gebelik böbreklerde kadmiyum birikmesini artırır ve metallotiyoneine bağlı çinko ve

bakırın salıverilmesine yol açar (Bhattacharyya ve ark.1988). Bunun nedeninin,

metallotiyoneinin büyüme ve gelişme için fötusun gereksinimi olan esansiyel iz

elementlerin taşınmasında üstlendiği rol olduğu düşünülmektedir. Plasentadaki

kadmiyum, çinko ve bakır arasındaki ilişki henüz açıklanabilmiş değildir, ancak

metallotiyoneine bağlı kadmiyumun plasentadan fötusa geçmediği ancak fötusun

çinko ve bakırdan yararlandığı bilinmektedir (Goyer 1997).

Kadmiyumun laboratuvar hayvanlarında üreme üzerine etkileri olduğu

belirlenmiştir (RCHAS, 1996), teratojen etkileri doz maruziyet süresi, maruziyet

yolu ve deneğin türüne bağlı olarak değişmektedir (Hovland ve ark. 1999, Mahalik

ve ark. 1995). Kemiricilerde en fazla görülen malformasyon sinir sisteminde

çoğunlukla da nöral tüp defektleridir, nöral tüp kapandıktan sonraki maruziyetlerde

11

ise kemikte malformasyon görülmektedir (Fernandez, 2005). Gebeliğin erken

dönemlerinde kadmiyum uygulanan deney hayvanlarında sinir sistemi

malformasyonları, yarık damak ve fokomeli gibi iskelet bozuklukları yanında

büyüme gecikmesi görülmektedir (Domingo 1994). Bu değişiklikler demir (Akesson

ve ark. 2002, Piasek ve ark. 2004), magnezyum (Semczuk ve Semczek-Sikora,

2001), çinko (Brzóska ve Moniuszko-Jakoniuk 2001, Warner ve ark. 1984),

kalsiyum (Otha ve ark.2002) eksikliği gibi anne ve embriyo arasındaki metal

dengelerinin bozulmasına bağlanmaktadır.

Diğer taraftan kadmiyumun embriyotoksik etki mekanizması; süperoksid

iyonu, hidroksil radikali ve hidrojen peroksidin üretimine neden olarak

deoksiribonükleik asitte (DNA) oksidatif değişikliklere neden olması (Stohs ve ark.

2000), ayrıca antioksidan enzim düzeylerini azaltması ve DNA hasarını tamir eden

enzimlerle etkileşmesi ile ilişkilendirilerek de açıklanmaktadır (Asmuss ve ark. 2000,

Ochi ve ark. 1987). Kadmiyumun teratojen etkisinin bizmut nitrat (Naruse ve

Hayashi, 1989), kafein (Lutz ve Beck, 2000) ile askorbat, bütillenmiş hidroksianisol,

bütillenmiş hidroksitoluen ve glutatyonla önlendiği bildirilmiştir (Peters ve ark.

1995).

1.1.1.2. Kurşun

Đnsanlar kurşuna havadan ve besinlerden maruz kalırlar, eski zamanlarda

besinlerin saklanması ve pişirilmesi amacıyla kullanılan kaplar kurşun içerdiğinden

daha fazla maruziyet söz konusuydu, yirminci yüzyılda ise petrol kaynaklı kurşunun

havaya yayılması sonucu maruziyet artmışsa da kurşunsuz benzinin yaygınlaşması

ile azaldığı varsayılabilir. Ancak atmosfere yayılan kurşun toprak ve suda

biriktiğinden maruziyetin hızla azalması beklenmemektedir. Đnhale edilen inorganik

kurşunun %50’sinden fazlası akciğerlerden absorbe edilir, kurşunun %10-15’i

besinlerle alınır. Kandaki kurşun eritrositlere bağlanır, kanda kurşunun yarılanma

ömrü bir ay, kemiklerde ise 20-30 yıldır, idrardan atılımı yavaştır (Jarup 2003).

12

1.1.1.2.1. Kurşun Toksikokinetiği

Anorganik kurşun, inhalasyon, oral ve dermal maruziyeti takiben absorbe

olabilir, fakat dermal yol, diğer iki maruziyet yoluna göre daha az etkilidir. Hayvan

çalışmaları organik kurşunun en fazla deri yoluyla absorbe olduğunu göstermiştir.

Daha büyük partiküller ancak yutma yoluyla absorbe olabilirken, mikron düzeyinden

küçük anorganik kurşun partikülleri solunum sistemi boyunca tamamen absorbe

olabilirler. Kurşunun gastrointestinal sistemdeki absorpsiyon hızı ve miktarı kişinin

karakteristiğine ve mideye alınma ortalamasına bağlıdır. Yetişkinler oral dozla suda

çözünebilir kurşunun ancak %3-10’unu absorblayabilirken (Heard ve Chamberlain

1982; Rabinowitz ve ark. 1980; Watson ve ark. 1986), çocuklar %40-50’sini

absorplayabilirler (Alexander ve ark. 1974; Ziegler ve ark. 1978). Anorganik

kurşunun gastrointestinal absorpsiyonu birincil olarak onikiparmak bağırsağında

gerçekleşir. Kurşunun vücut boyunca dağılımı değişik yollarla olur ve yetişkinlerde

vücuttaki toplam kurşunun %94’ü kemiklerdedir, çocuklarda bu oran %73’tür

(Barry 1975). Kandaki kurşun birincil olarak kırmızı kan hücrelerinde bulunur.

Hamilelik, emzirme dönemi, menapoz ve osteoporoz gibi dönemlerde kemik

resorpsiyonu arttığı için kandaki kurşun oranı da artar. Kurşun anneden fötusa

geçebilir ve aynı zamanda anne sütü yoluyla bebeğe de geçebilir. Anorganik

kurşunun metabolizması çeşitli protein ve protein olmayan ligandlarla kompleks

oluşumunu içermektedir. Organik kurşun bileşikleri, karaciğerde, sitokrom P-450

enzimleri tarafından oksidatif dealkillenme yoluyla etkin olarak metabolize olurlar.

Kurşun maruziyet yolundan bağımsız birincil olarak idrar ve feçes yoluyla boşaltıma

uğrar. Ter, tükrük, saç, tırnaklar ve anne sütü minör boşaltım yollarıdır. Kanda ve

kemiklerde anorganik kurşunun eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık olarak sırasıyla 30

gün ve 27 yıldır. Kurşun farmokokinetiği için, kurşun dönüşüm oranlarını, çeşitli

organlarda kurşunun tutulma şekilleri ve doku grupları arasında dağılma oranlarını

karakterize eden bir kaç model vardır. Bazı modellerin kurşun risk değerlendirmeleri

için geniş bir kullanım alanı vardır (ATSDR 2005).

Parçacıklı aerosolleri içeren çevre havasında bulunan anorganik kurşun,

aerosol inhale edildiği zaman soluk borusunda depolanabilir. Soluk borusundaki

parçacıklı aerosolün miktarı ve bıraktığı tortu, inhale edilen parçacıkların boyutuna,

13

solunum şekline (burun solunumu, ağız solunumu gibi), havadaki geometrisine ve

soluk borusundaki hava-buhar hızına bağlıdır, kurşunun absorpsiyonu parçacık

boyutundan ve çözünürlüğünden etkilenir (James ve ark. 1994).

Radyoaktif (203Pb) tetraetil kurşun buharına (1-2 dakika boyunca yaklaşık

olarak 1 mg/m3 maruziyet) tek maruziyeti takiben dört kadında, inhale edilmiş 203Pb’nin %37’si birincil olarak soluk borusunda tortulaşmış, yaklaşık olarak %20’si

48 saati takiben eksale edilmiştir (Heard ve ark. 1979). Maruziyetten bir saat sonra, 203Pb’nin yaklaşık %50’si karaciğerde yüklenir ve kalan yük vücudun tamamına

dağılır. Tetrametil kurşunla (203Pb) yapılan benzer bir deneyde, inhale edilmiş 203Pb’nin %51’i birincil olarak soluk borusunda tortulaşır, yaklaşık %40’lık kısımı

ise 48 saat içinde eksale olur. 203Pb’nin, maruziyetten bir saat sonra dağılımı tetraetil

kurşununkine benzerdir.

Alınmış anorganik kurşunun gastrointestinal absorpsiyonunun hızı ve miktarı

kişiye (yaş, perhiz, besindeki kalsiyum ve demir durumu, hamilelik gibi) ve alınmış

kurşunun fizikokimyasal özelliklerine (parçacık minerolojisi, çözünürlük ve kurşun

türü) bağlıdır (ATSDR 2005). Anorganik kurşun bileşiklerinin dermal absorpsiyonu

genellikle inhalasyon veya oral yolla maruziyetle karşılaştırıldığında çok daha azdır.

Sekiz erkek gönüllüye 12 saat boyunca 203Pb etiketli kurşun asetatın kozmetik olarak

hazırlanmış şeklinin (0.1 mL krem içinde 0.12 mg Pb veya 0.1 g krem içinde 0.18

mg Pb) deriye uygulanmasını takiben, absorpsiyon tüm vücutta, idrarda ve kanda

≤0.3% ölçülmüştür ve bu tarz karışımların normal kullanımı süresince absorbsiyonun

%0,06 olduğu tahmin edilmektedir. Absorpsiyonun çoğu 12 saatlik maruziyet içinde

gerçekleşmiştir (Moore ve ark. 1980). Anorganik kurşun, çeşitli protein veya protein

yapısında olmayan ligandlarla kompleks oluşumlarını içerir. Majör ekstrasellüler

ligandlar albümin ve protein yapısında olmayan sülfidrilleri içerir. Kırmızı kan

hücrelerindeki majör intrasellüler ligand δ-aminolevülinik asid dehidratazdır

(ALAD). Kurşun aynı zamanda hücre çekirdeğinde ve sitozolde de proteinlerle

kompleks oluşturur (ATSDR 2005).

Tavşan ve farelerde, anorganik kurşun ve organik kurşun tuzları, tetraalkil

kurşun bileşiklerinin deri boyunca hızlıca ve geniş ölçüde absorbe olduğu

14

gösterilmiştir (Laug ve Kunze 1948). Tetraetil kurşunun, kurşun asetata göre ratların

derilerinden daha büyük miktarda absorbe olduğu raporlanmıştır (Laug ve Kunze

1948). Deri yoluyla absorpsiyon oranları insanlar ve guinea domuzları için; tetrabuil

kurşun > kurşun nuolat (kurşun linoleik ve oleik asit compleks) > kurşun naftanat >

kurşun asetat > kurşun oksit (Bress ve Bidanset 1991). Kandaki kurşun

konsantrasyonu, yaşa, fizyolojik duruma (hamilelik, emzirme dönemi, menapoz) ve

maruziyeti etkileyen sayısız faktöre göre değişir. Yetişkinler arasında, kandaki

kurşun konsantrasyonu 60 yaşı ve fazlasını da içermek üzere en fazla stratumdadır.

Yetişkinlerde kandan kurşunun atılım yarı-ömrü yaklaşık olarak 30 gündür

(Chamberlain ve ark. 1978; Griffin ve ark. 1975; Rabinowitz ve ark. 1976). Kurşun

kanda birincil olarak kırmızı kan hücrelerinde bulunur (%99) (Bergdahl ve ark. 1997,

1998, 1999; Hernandez-Avila ve ark. 1998; Manton ve ark. 2001; Schutz ve ark.

1996; Smith ve ark. 2002). Kırmızı kan hücrelerinde bulunan kurşunun çoğu eritrosit

membranlarından daha ziyade proteinlere bağlanır. Plazmadaki kurşunun yaklaşık

olarak %40-75’i, albüminin dominant ligand olarak ortaya çıktığı plazma

proteinlerine bağlıdır (Al-Modhefer ve ark. 1991; Ong ve Lee 1980). Kurşun aynı

zamanda γ-globulinlere de bağlanabilir (Ong ve Lee 1980). Kurşun serumda,

proteinlere bağlı olarak bulunmaz, küçük molekül ağırlıklı sülfidril bileşikleriyle

(sistein, homosistein gibi) ve diğer ligandlarla büyük kompleksler oluşturarak

bulunur (Al-Modhefer ve ark. 1991).

Đnsanlarda, organik kurşun maruziyeti sonrasında vücutta dağılımıyla ilgili

bilgiler çok sınırlıdır. Tetra etil veya tetra metil kurşuna (1 mg/m3) 1-2 dakikalık

maruziyetten bir saat sonra yaklaşık olarak %50’si karaciğerde ve %5’i böbrekte

toplanır kalan kurşun vücut boyunca dağılır (Heard ve ark. 1979). %31 oranında

tetraetil kurşun içeren (ağırlıkça %17,6) çözücüye kaza sonucu inhalasyon yoluyla

maruz kalan bir kadın ve bir erkekte dokulardaki kurşun konsantrasyonları en

yüksekten en düşüğe olmak üzere karaciğer, böbrek, beyin, pankreas, kaslar ve kalp

olarak belirtilmiştir (Bolanowska ve ark. 1967). Kurşun maruziyetiyle ilgili diğer bir

vakada %59 tetraetil kurşun içeren bir kimyasala maruz kalan kişide, kurşun

konsantrasyonu en fazla karaciğerde bulunmuş böbrek, pankreas, beyin ve kalp

karaciğeri takip etmişlerdir (Bolanowska ve ark. 1967).

15

Alkil kurşun bileşikleri karaciğerde, sitokrom P-450 tarafından katalizlenerek

oksidatif dealkilleme ile metabolize olur. Tetraetil kurşuna mesleki maruziyete

uğramış işçilerle yapılan çalışmalarda tetraetil kurşunun, dietil kurşun, etil kurşun ve

anorganik kurşun olarak idrar yoluyla atıldığı belirtilmiştir (Turlakiewicz ve

Chmielnicka 1985; Vural ve Duydu 1995; Zhang ve ark. 1994). Đşçilerde tetraalkil

kurşun bileşiklerine maruziyeti takiben karaciğer, böbrek ve beyinde tetraalkil

metabolitleri bulunmuştur, aynı zamanda bu metabolitler mesleki maruziyete

uğramamış kişilerin beyin dokularında da belirlenmiştir (Bolanowska ve ark. 1967;

Nielsen ve ark. 1978). Maruziyet yolundan bağımsız olarak, absorbe edilmiş kurşun

birincil olarak idrar ve feçes, daha az olarak da ter, tükrük, saç ve tırnak yoluyla

vücuttan atılır Chamberlain ve ark. 1978; Griffin ve ark. 1975; Kehoe 1987;

Rabinowitz ve ark. 1976; Stauber ve ark. 1994).

Kemikteki kurşun konsantrasyonu yaşla birlikte artar (Barry 1975, 1981;

Gross ve ark. 1975; Schroeder ve Tipton 1968). Maruziyet sona erdikten sonra

yetişkinlerin kemiklerindeki bu büyük kurşun havuzu kan kurşun düzeylerinin

devamlılığını sağlar (Fleming ve ark. 1997; Inskip ve ark. 1996; Kehoe 1987;

O'Flaherty ve ark. 1982; Smith ve ark. 1996). Bu kurşun havuzu aynı zamanda

hamilelerde fötusta kemik oluşumu başladığı zaman bebeğin kemiklerine de geçer.

Kurşun kemikte eşit olarak dağılmaz (Franklin ve ark. 1997; Gulson ve ark. 1997,

1999, 2003).

1.1.1.2.2. Kurşun Toksisitesi

Kurşun toksisitesi sinir, hematopoietik, renal, endokrin ve iskelet sistemi gibi

birçok organ sistemini etkiler. Etkiler bireyin yaşı ve maruz kalınan doza bağlı

olmakla birlikte bilişsel ve davranışsal etkilerinden dolayı toplumlarda en fazla

çocukların maruziyeti üzerinde durulmaktadır. Kurşun bazlı boyalar ve ev tozları gibi

değişik çevresel kaynaklara bağlı düşük doz da maruziyetten dolayı bu etkilerin

ortaya çıkabileceği bilinmektedir. Havada, besinlerde ve suda bulunan kurşun benzin

katkı maddesi olarak kullanımdan vazgeçilmesi, musluk sularındaki oran da kurşunlu

boruların büyük ölçüde değiştirilmesi nedeniyle azalmıştır (Goyer 1997).

16

Beslenmede kalsiyum, çinko ve bakır gibi esansiyel metallerin noksanlığı

kurşun absorbsiyonunu ve toksisitesini artırır. Klinik ve deneysel çalışmalarda

kurşun toksisitesine en fazla etki eden metal olarak kalsiyum belirlenmiştir. Bu iki

metalin etkileşimi ile ilgili birçok görüş ileri sürülmüştür. Goyer ve Rhyne kurşunun

absorbsiyonu ve vücut kompartmanlarına dağılımının kalsiyumla aynı mekanizma ile

olduğunu ileri sürmüşlerdir (Goyer ve Rhyne 1971). Ratlarda yapılan çalışma ile

düşük kalsiyum içeren diyetin kan ve doku kurşun düzeyini artırdığı, bu artışın

böbreklerde kemiklere göre daha fazla görüldüğü belirlenmiştir (Six ve Goyer 1970).

Demir noksanlığının da deney hayvanlarında ve çocuklarda sindirim kanalından

kurşun absorbsiyonunu artırdığı gösterilmiştir (Six ve Goyer 1972, Dietrich 1991),

bu durumun intestinal ferritinle bağlantılı olduğu (Flanagan 1989), kurşunun

ferritinin bağlanma bölgeleri için demirle yarıştığı gösterilmiştir (Kochen ve Greener

1975). Deneysel olarak kurşunun çinko atılımını ve çinko noksanlığının kurşun

absorbsiyonunu artırdığı gösterilmiştir (Victery ve ark.1982, Goyer 1995). Kan

kurşun düzeyi ile çinko taşıyan bir enzim olan δ-aminolevülinik asit (ALA) aktivitesi

arasında ilişki olması, kurşunun bu enzimde çinko yerine geçtiğini

düşündürmektedir, şelasyon tedavisinden sonra oral çinko uygulanması ALAD

aktivitesini artırmaktadır (Dutkiewicz ve ark.1979). Kurşunla bakır arasındaki

etkileşim insan sütünde belirlenmiştir, yenidoğan gelişimi için çok önemli olmasına

karşın süt demir ve bakırı düşük düzeyde içerir, insan sütünde kurşun düzeyi

yüksekse bakır düzeyi azalmaktadır (Kies ve Umoren 1989). Kurşuna maruz kalan

ratlarda hepatik bakır düzeyi düşmektedir (Dhawan ve ark.1995). Yine kemiricilerle

yapılan deneylerde kurşun maruziyetinin plazma bakır ve serüloplazmin düzeylerini

de düşürdüğü belirlenmiştir (Petering 1974).

1.1.1.2.3. Kurşunun Üreme Sistemine Etkileri ve Fötal Gelişime Etkileri

Đsviçre’de bir kurşun işleme fabrikasında çalışan kadın işçilerle ilgili olarak

yapılan araştırmada, gebelik süresince çalışmaya devam edenlerin %13.9’ unda

(294 gebeliğin %13.9’u düşükle sonuçlanmıştır) veya gebelik öncesinde çalışmış ve

devamında fabrikanın 10km kadar yakınında yaşayan (176 gebeliğin %17’si düşükle

17

sonuçlanmıştır) kadın işçilerde kendiliğinden olan düşük sıklığında artma

gözlenmiştir (Nordstrom ve ark. 1979).

Fötal kurşun maruziyeti önemli bir sağlık sorunu olarak görülmektedir, bunun

nedenlerinden birisi anne iskeletindeki depolardan hamilelik sırasında kurşun

salınımının artması (Gulson ve ark. 2003, Hu ve Hernandez-Avila 2002) yanında

fötal sinir sisteminin nörotoksinlere olan duyarlığıdır (Mendola ve ark. 2002).

Fötusun annenin kemiklerinden salınan kurşundan korunabilmesi içn kalsiyum

desteği almasının yararlı olduğu ileri sürülmektedir (Gulson ve ark. 2004,

Janakiraman ve ark. 2003). Deneysel çalışmalarda kurşunun sinir sistemini,

farklılaşma (Alfano ve Petit 1982, Petit ve LeBoutillier 1979), miyelinizasyon

(Mendola ve ark. 2002) ve sinaptojenez (Johnston ve Goldstein 1998) aşamalarında

ilk trimestr süresince etkilediği belirlenmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda ise

prenatal kurşun maruziyeti ile yenidoğanın nörolojik gelişmesi arasında bağlantı

olduğu belirlenmiştir (Bellinger ve ark. 1987, Dietrich ve ark. 1987, Shen ve ark.

1998). Kurşunun anne ve fötus arasındaki toksikokinetiği henüz tam olarak

anlaşılmamıştır, annenin kan kurşun düzeyinin fötal kurşun maruziyeti için doğru bir

gösterge olmadığı ileri sürülmektedir (Hu ve ark. 2006).

Kurşun maruziyetinin, gelişim sürecindeki organizmalarda nörodavranışsal

değişikliklere neden olduğu gibi, bazı çalışmalarda maruziyetin doğum ağırlığı ve

gebelik süresini düşürdüğü (Jelliffe-Pawlowski ve ark. 2006), çocuklarda boyda

kısalma (Hernández-Avila ve ark. 2002; Sanín ve ark. 2001; Schwartz ve ark. 1986)

ve kızlarda gecikmiş seksüel maturasyona (Selevan ve ark. 2003; Wu ve ark. 2003)

neden olduğu bildirilmiştir. Bu bulgular, hayvan çalışmalarıyla desteklenmiştir

(Dearth ve ark. 2002; Grant ve ark. 1980; Ronis ve ark. 2001). Ratlarla yapılan bir

çalışmada, kurşunun uzunlamasına kemik gelişimini ve pubertal periyot süresince

kemik direncini azalttığı belirlenmiştir (Ronis ve ark. 2001).

18

1.1.1.2.4. Kurşunun Đz Elementlerle Etkileşimi

1.1.2. Đz Elementler

Đz elementler normal gelişim ve fonksiyonlar için gerekli olup, eksiklikleri

fötal gelişimde büyük önem taşımaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde zayıf

sosyoekonomik yapı nedeniyle besinlerle kısıtlı oranda alındıkları bilinmektedir.

Hamilelik öncesinde yetersiz beslenme sadece anne için değil fötus için de yüksek

riske neden olacaktır. Çinko, bakır ve magnezyum gibi iz elementlerin yokluğu,

konjenital anomaliler ve düşük doğum ağırlığı ile sonuçlanacaktır (Black 2001).

1.1.2.1 Çinko

Çinko eski çağlardan beri bilinen geçiş elementidir, suda, havada, besinlerde

olmak üzere insanların yaşam alanlarında yaygın olarak bulunur. 3000 yıl öncesinden

başlayarak Ebers papirüsleri, Ayurveda metinleri gibi en eski kaynaklarda tıbbi

özelliklerinden söz edilmiştir. Daha sonraları çinkonun tüm bitki ve hayvan

hücrelerinde bulununan ve hücre yenilenmesi, protein sentezi ve hücre tamir

mekanizmalarında rol oynayan enzim sistemlerinde yapısal komponent olduğu

anlaşılmıştır. Çinko tüm vücut fonksiyonları için önemli bir elementtir, DNA ve

ribonükleik asit (RNA) ile birçok enzimin sentezinde kofaktördür (WHO 1996).

Çinko noksanlığı gen ekspresyonu, protein sentezi, iskelet büyümesi, gonadların

gelişimi ve iştah gibi birçok biyolojik fonksiyonu etkiler. Çinko nötrofiller ve doğal

öldürücü hücreler gibi bağışıklık sağlayan hücrelerin fonksiyonunda temel role

sahiptir (Shankar ve Prasad 1998). Çinko noksanlığının birçok infeksiyonal

hastalıkta başlıca belirleyici olduğu düşünülmektedir (Brown ve ark.1998).

1940’larda ilk defa esansiyel kofaktör olarak çinko taşıyan bir metalloenzim olan

karbonik anhidraz belirlenmiş, daha sonra alkol dehidrojenaz, alkalin fosfataz,

anjiotensin dönüştürücü enzim, RNA ve DNA polimeraz, süperoksid dizmutaz gibi

300 den fazla çinko taşıyan enzim bulunmuştur. Çinkonun nükleik asid ve protein

sentezindeki rolüne ilaveten karbonhidrat metabolizması oksijen taşınması ve selüler

membranların stabilizasyonunda da rol oynar (Lansdown ve ark. 2007).

19

1.1.2.1.1 Çinko Toksikokinetiği

Đnhalasyon ya da dermal yolla maruziyeti takip eden çinko toksikokinetik

özellikleri ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Đnhalasyondan sonra insan kanında ve

idrarında yükselen çinko seviyeleri ve dermal yolla maruziyetten sonra hayvan

dokularında yükselen çinko seviyeleri, çinkonun inhalasyon ve dermal yollarla

absorblandığını göstermektedir. Sindirim yoluyla alınan çinkonun toksikokinetik

özellikleri ile ilgili çok fazla çalışma mevcuttur. Gastrointestinal sistemden

absorblanan çinko homeostatik olarak düzenlenmektedir; normal fizyolojik koşullar

altında sindirilen çinkonun % 20 ila 30’u absorblanmaktadır (Johnson ve ark. 1988;

Spencer ve ark. 1985). Đntestinal kanaldan alınan çinko pasif difüzyon ve dolaylı bir

proses içermektedir. Birkaç faktör çinko absorbsiyonunu etkilemektedir; bu faktörler;

kalsiyum, fosfor ve diyetsel fiberler ve fitatlar (bağırsaklarda çinko ile birlikte

çökebilen besin fiber bileşenleri) gibi inhibitörleri, çinko bileşiklerinin

çözünürlüğünü ve amino asitler, pikolinik asit ve prostaglandin E2 gibi geliştiricileri

de içermektedir. Absorblandıktan sonra çinko tüm vücutta dağılır. Çinko en yüksek

miktarlarda; kasta, kemikte, gastrointestinal kanallarda, böbrekte, beyinde, deride,

akciğerde, kalpte ve pankreasta ihtiva edilmektedir. Plazmada çinkonun 2/3’ü

albumine bağlanmıştır ve bu da metabolik olarak aktif çinko havuzunu temsil

etmektedir. Bu plazma havuzu çoğunlukla gevşek bağlı çinko olarak adlandırılır

çünkü albuminin bağlı çinkoyu dokulara bırakma yetisi vardır. Çinko hem idrarla

hem de gaita ile vücuttan atılmaktadır (Tacnet ve ark. 1990).

Çinko tüm dokularda ve doku sıvılarında bulunmakta ve 300’ün üzerinde

enzim sisteminde kofaktör olarak görev yapmaktadır. Bununla birlikte, kas ve kemik

vücuttaki toplam çinkonun % 90’ını (≈ %60 kas ve %30 kemik) içerir (Wastney ve

ark. 1986). Büyük konsantrasyonlarda çinko içeren organlar karaciğer,

gastrointestinal sistem, böbrek, deri, akciğer, kalp ve pankreastır (Bentley ve Grubb

1991; Drinker ve Drinker 1928; He ve ark. 1991; Llobet ve ark. 1988). Ayrıca

prostatta (Forssen 1972), retinada ve spermde de (Bentley ve Grubb 1991) yüksek

konsantrasyonlarda çinkoya rastlanmıştır. Çinko seviyeleri kişiden kişiye ciddi

şekilde farklılık gösterebilmektedir (Forssen 1972). Çinkonun bazı dokulardaki

dağılımı belli bir dereceye kadar yaşla regüle edilmektedir. Yaşla birlikte

20

akciğerdeki, pankreastaki ve prostattaki çinko seviyeleri artarken, uterus ve aorttaki

çinko seviyeleri azalmaktadır. Böbreklerdeki ve kalpteki seviyeler yaklaşık 40 – 50

yaşlarında en üst değerine ulaşmakta ve sonrasında azalmaktadır (Schroeder ve ark.

1967).

Çinko; plazmada, eritrositlerde, lökositlerde ve plateletlerde bulunur ancak

%87 oranında karbonik anhidraza bağlı şekilde eritrositlerde lokalize olur (Ohno ve

ark. 1985). Çinko eksikliğinin, eritrositlerin hemolize karşı in vitro direnç yeteneğini

azalttığı bildirilmiştir. Bu bulgu çinkonun eritrosit membranını stabilize ettiğini

göstermektedir. Plazmada çinkonun 2/3’ü albumine bağlıdır, kalan kısım ise birincil

olarak α2-makroglobulin’e bağlanmaktadır (Bentley ve Grubb 1991; Giroux ve ark.

1976; Wastney ve ark. 1986). Plazma albumininde ve makroglobulinlerde çinko için

sınırlı sayıdaki bağlanma bölgesi vücut tarafından alıkonan çinko seviyesini

düzenlendiği düşünülmektedir. Albumine bağlı çinko plazma çinko seviyeleri ile

korelasyon gösterir, ancak α2-makroglobulin plazma çinko seviyesi ile herhangi bir

korelasyon göstermemektedir (Andermann ve Dietz 1982).

Adrenokortikotropik hormon (ACTH) gibi hormonların akciğerlerdeki çinko

konsantrasyonunu düzenlediği düşünülmektedir. Ön hipofiz bezi tarafından

salgılanan ACTH, glukokortikoidlerin sekresyonunu stimüle etmektedir.

Glukokortikoidlerin ya da glukokortikoid aktiviteli hormonların in vitro olarak

akciğer hücre kültüründe çinko alımını stimüle ettikleri ve aynı zamanda

metallotiyonein sentezini düzenleyen genleri aktif hale getirdikleri gösterilmiştir

(Failla ve Cousins 1978).

Çinkonun plasental transferi yavaştır; 2 saatte maternal çinkonun yalnızca

%3’ü fötusa geçmiştir (Beer ve ark. 1992). Anne ve fötus arasındaki in vitro transfer

çift yönlü olarak gelişmiştir (Beer ve ark. 1992). Plasentada çinko alımının bir

potasyum/çinko taşınım sistemi içerdiği düşünülmektedir (Aslam ve McArdle 1992).

Yeni doğanlar da sütle çinko gereksinimi sağlanır (Rossowska ve Nakamoto 1992).

Plazma çinko için metabolik olarak aktif bir taşıma bölümü içerir (Cousins

1985). Çinko çözelti içerisinde serbest halde metalik iyon halinden ziyade,

çoğunlukla organik ligandlarla zayıf ya da kuvvetli şekilde bağlanmış olarak

21

kompleks yapar (Gordon ve ark. 1981). Çinko kanda difüzlenebilen ya da

difüzlenemeyen formlarda bulunmaktadır (NAS/NRC 1979). Difüzlenebilen formda,

plazma çinkosunun yaklaşık olarak 2/3’ü serbest olarak dönüştürülebilirdir ve zayıf

olarak albumine bağlanmaktadır (Cousins 1985); çinko-albumin kompleksi 106

civarında bir bağlanma sabitine sahiptir (NAS/NRC 1979). Çinkonun difüzlenebilen

formu aynı zamanda amino asitlere bağlı olan çinkoyu da içermektedir (birincil

olarak histidin ve sistein). Çinko-albumin kompleksi çinko-amino asit kompleksiyle

denge halindedir (Henkin 1974). Çinko-amino asit kompleksi proteinlere bağlanmak

için doku membranlarından pasif olarak taşınabilmektedir. Başka doku-bağlayan

proteinler de bulunmasına rağmen böbreklerdeki ve karaciğerdeki önemli bir

bağlayıcı protein metallotiyoneindir. Difüzlenemeyen formda, çinkonun küçük bir

kısmı plazmada α2-makroglobuline zayıf bir şekilde bağlanmaktadır (Cousins 1985).

Çinko yalnızca karaciğerde α2-makroglobuline bağlanabilmekte ve kopabilmektedir

(Henkin 1974).

1.1.2.1.2. Çinkonun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri

Đz elementler normal gelişim ve fonksiyonlar için gerekli olup, eksiklikleri

fötal gelişimde büyük önem taşımaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde zayıf

sosyoekonomik yapı nedeniyle besinlerle kısıtlı oranda alındıkları bilinmektedir.

Hamilelik öncesinde yetersiz beslenme sadece anne için değil fötus için de yüksek

riske neden olacaktır. Çinko, bakır ve magnezyum gibi iz elementlerin yokluğu,

konjenital anomaliler ve düşük doğum ağırlığı ile sonuçlanacaktır.(Yasodhara ve ark.

1994). . Hamilelik sırasında dolaşımdaki çinkoda, muhtemelen çinko bağlamada

azalma ve anneden fötusa geçen çinkonun artmasına bağlı olarak, azalma görülür.

Hamilelik sırasında çinko düzeylerinin azalması ile düşük doğum ağırlığı arasında

bağlantı kuran birçok çalışma yapılmıştır (Goel ve Misra 1982, Tamura ve ark.2000,

Osada ve ark. 2002, King 2000, Goldenberg ve ark.1995).

Ülkemizde çinko noksanlığına bağlı olarak ortaya çıkan doğumsal

anormalilerle ilgili olarak Çavdar ve arkadaşları birçok çalışma yapmış ve evrensel

literatüre de önemli katkılarda bulunmuşlardır, nöral tüp defektleri ve anensefali, bu

22

konuda belirledikleri sorunlardır (Aydemir ve ark. 2003, Cengiz ve ark. 2004,

Çavdar ve ark. 1991a, Çavdar ve ark. 1988, Çavdar ve ark. 1983, Çavdar ve ark.

1991b, Çavdar ve ark. 1991c, Tümer ve ark. 1991).

Çinko, normal fötusun büyümesi ve gelişimi için gerekli bir metaldir. Fötal

hasar çinko eksikliğinden kaynaklanabilir. Dört kadına gebeliklerinin üçüncü üç

aylık döneminde çinko sülfat olarak 0.6 mg çinko/kg/gün çinko desteği verilmiştir.

Kadınlardan üçü prematüre doğum gerçekleştirmiş diğer doğumda bebek ölü

doğmuştur. Son iki üç aylık dönem boyunca, 0.3 mg çinko/kg/gün çinko sülfat

(Mahomed ve ark. 1989) veya çinko sitrat (Simmer ve ark. 1991) veya 0.06 mg

çinko/kg/gün çinko aspartat (Kynast ve Saling 1986) alan yenidoğan annelerinde

gelişimsel etkiler gözlenmemiştir. Hamile kadınlarda serum çinko seviyesinin

artmasıyla birlikte nöral tüp hasarlarının arttığıyla ilgili ileri sürülen bir görüş

bulunmakla birlikte (McMichael ve ark. 1994) bu etkiyi destekleyen başka bir

çalışma bulunamamıştır.

Deney hayvanlarıyla yapılan çinkonun fötal gelişim üzerine etkisinin

araştırıldığı birçok çalışma mevcuttur. Çiftleşme öncesinde diyette 21 gün boyunca

200 mg çinko/kg/gün çinko oksit uygulanan ratlarda gebelik süresince tüm fötuslarda

resorpsiyon görülmüştür (Schlicker ve Cox 1968). 200 mg çinko/kg/gün sadece

gebelik süresince uygulandığı zaman fötal resorpsiyon %4 ila 29 arasında oluşurken

kontrol grubunda resorpsiyon olmamıştır. Uygulanan çinko dozu 100 mg

çinko/kg/gün olarak azaltıldığında ve uygulama çiftleşmeden 21 gün önce

başlatıldığı zaman fötal resorpsiyon, malformasyon veya büyüme azalması

görülmemiştir. Aksine, Kinnamon (1963) ratlara çiftleşmeden önce 53 gün boyunca

ve gebelik süresince diyette 250 mg çinko/kg/gün çinko karbonat uygulanması

sonrasında herhangi bir resorpsiyon, yenidoğan sayısında bir fark ve fötusların

ortalama ıslak ağırlıklarında bir değişme gözlenmediğini raporlamıştır. Sonuçlardaki

bu farklılıkların nedenleri bilinmemektedir.

23

1.1.2.2. Bakır

1.1.2.2.1. Bakır Toksikokinetiği

Bakır, mide ve ince bağırsaktan absorbe olur. Đnsanlarda en yüksek bakır

absorbsiyonunun yeri bilinmemektedir fakat oral uygulamadan sonra plazmada 64Cu’nun hızlı ortaya çıkışı nedeniyle absorbsiyon yerinin onikiparmak bağırsağı ve

mide olduğu varsayılmaktadır (Bearn ve Kunkel 1955). Sıçanlarda, bakır birincil

olarak onikiparmak bağırsağından ve daha az olarak da ince bağırsaktan absorbe olur

(Van Campen ve Mitchell 1965). Hayvanlarda bakır absorbsiyonuyla ilgili sınırlı

sayıda çalışma vardır. Saf bakır tellerden gelen aerosol tozlarına maruz kalmış albino

sıçanlarının alveolar kapilerlerinde 3 saati takiben bakır oksit gözlenmiştir (Batsura

1969). Her Wistar sıçanına 20 µg bakırın trake içi uygulamasını takiben

akciğerlerindeki bakır sülfatın yarı ömrü 7,5 saat olarak bulunmuştur (Hirano ve ark.

1990). Đnsanlarda 64Cu’ın oral absorbsiyonunu araştırmak amacıyla yapılan

çalışmalarda, sağlıklı bireylerde ortalama absorbsiyonun % 24-60 arasında

değiştiğini göstermiştir (Jacob ve ark. 1987; Johnson ve ark. 1988; Strickland ve ark.

1972; Turnlund ve ark. 1982, 1983, 1985, 1988a; 1988b; 1989; Weber ve ark. 1969).

Diyetteki bakır miktarı (Farrer ve Mistilis 1967; Strickland ve ark. 1972;

Turnland ve ark. 1989), çinko, demir ve kadmiyum da dahil olmak üzere diğer

metallerle yarışması (Davies ve Campbell 1977; Hall ve ark. 1979; Haschke ve ark.

1986; Hoogenraad ve ark. 1979; Prasad ve ark. 1978; Turnland ve ark. 1988a) ve yaş

olmak üzere bakır absorbsiyonunu etkileyen çok sayıda faktör bulunmaktadır

(Varada ve ark. 1993). Bakır absorbsiyonu gastrointestinal sistemdeki bakır miktarı

ile ters orantılıdır (Strickland ve ark. 1972; Turnland ve ark. 1989). 11 genç erkekle

yapılan bir çalışmada 42-98 günlük periyotlarla değişen miktarlarda bakır diyet

yoluyla uygulanmıştır, 0.758, 1.68 ve 7.53 mg/gün dozluk uygulamalarda

absorbsiyon verimi sırasıyla 55-56, 36 ve %12 bulunmuştur (Turnland ve ark. 1989).

Đnsanlarda, depolanmış bakır miktarının, bakır absorbsiyonunu etkilemediği

gözlenmiştir (Strickland ve ark. 1972). Sıçanlarda, bakır absorbsiyonunun, diyetteki

kadmiyum miktarıyla ters orantılı olduğu belirtilmiştir (Davies ve Campbell 1977).

Bakır/kadmiyum oranı 1/4 olduğu zaman bakır absorpsiyoununda belirli bir düşme

24

gözlenmiştir. Đntestinal mukozal hücrelerdeki bakır miktarının da diyetdeki

kadmiyum miktarından ters orantılı olarak etkilendiği belirtilmiştir. Ek olarak, insan

ve sıçanlarda, diyette çinko seviyesindeki artışın bakır absorbsiyonunda düşüşe

neden olduğu gözlenmiştir (Hall ve ark. 1979; Hoogenraad ve ark. 1979; Prasad ve

ark. 1978). Tumland ve arkadaşları (1988a) diyetteki düşük çinkonun (diyet

gereksinimlerinin altında) insanlarda bakır absorbsiyonunda düşmeye neden

olduğunu bulmuşlardır. Diyet 1.3 mg bakır ve 16.5 mg çinko (diyet gereksinimi 15

mg çinko) içerdiği zaman radyoaktif işaretli bakırın absorbsiyonu %48.1, diyet 1.3

mg bakır ve 5.5 mg çinko içerdiği zaman radyoaktif işaretli bakırın absorbsiyonu %

37.2-38.5 olarak bulunmuştur. Oral maruziyet sonrasında kandaki bakır seviyeleri

hızla yükselir. Bakır baskın olarak albümine bağlanır. Albüminin bakır taşınmasında

pasif rol oynadığına dair birkaç çalışma vardır. Aynı zamanda transcupreinin diğer

bir plazma protein taşıyıcısı olduğuna dair bilgiler de mevcuttur (Weiss ve Linder

1985). Böylece, diyette bulunan bakır karaciğer ve böbreğe taşınabilir ve girebilir.

Daha sonra bakır plazmada seruloplazmine yeniden bağlanır. Altı veya 7 bakır

atomuna bağlanabilen (Musci ve ark. 1993; Saenko ve ark. 1994) seruloplazmin

plazmada en bol bulunan proteindir, plazmadaki bakırın %60-95’i seruloplazmine

bağlıdır (Harris 1993). Bakır karaciğerden seruloplazmin sayesinde diğer dokulara

taşınır. Seruloplazmin hücreye girmez (Percival ve Harris 1990). Bakır, taşıyıcı-

molekül yoluyla hücreye Cu(II)’den ziyade Cu(I) olarak girer (Percival ve Harris

1989). Bakır iyonlarına karşı seçici olan membran-bağlı bakır taşıyıcısı adenozin

trifosfataz (Cu-ATPase) bakır iyonlarını hücrenin içine ve dışına taşır (Harris ve ark.

1998). Karaciğerde ve diğer dokularda bakır metallotiyonein ve aminoasitlere

bağlanmış olarak depolanır. Birkaç çalışma bakır maruziyetinin metallotiyonein

sentezini azalttığını göstermiştir (Mercer ve ark. 1981; Wake ve Mercer 1985).

Seruloplazmin karaciğerde sentezlenir. Bakır molekülde bağlı olarak bulunur ve

karaciğerden salınır. Bakır maruziyetinin aynı zamanda seruloplazmin

biyosentezinde de azalmaya neden olduğu bildirilmiştir (Evans ve ark. 1970;

Haywood ve Comerford 1980).

Safra, bakır atılımında ana yolaktır. Sağlıklı bireylere radyoaktif bakırın,

bakır asetat olarak oral uygulamasından sonra %72’sinin feçes yoluyla atıldığı

bildirilmiştir (Bush ve ark. 1955). Feçesteki bakırın önemli bir oranı endojen biliyer

25

kökenlidir. Feçesteki kalan bakır absorbe olmamış bakırdan ve mukozal hücrelerden

gelir. Safradaki bakır makromoleküllere bağlı bakır kadar düşük molekül ağırlıklı

komponentlere bağlı bakır da olabilir (Gollan ve Dellar 1973). Günlük olarak %0.5-

3.0 bakır idrarla atılır (Cartwright ve Wintrobe 1964).

1.1.2.2.2. Bakırın Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri

Bakır esansiyel iz element olarak birçok enzimin yapısında yer alarak yaşam

için önemli olan fonksiyonların yerine gelmesini sağlar (Olivares ve Uauy 1996).

Bakır taşıyan bir enzim olan serüloplazmin ferrik iyonların ferro formuna

çevrilmesini katalizleyerek demirin sindirim sisteminden absorbsiyonunu sağlar

(Raman ve Leela 1992). Bakır noksanlığı embriyonik ve fötal gelişimde birçok

büyük yapısal ve biyokimyasal anomali ile sonuçlanır (Creizel 1995),

implantasyonun olmaması ve implantasyondan sonra düşüklerin görülmesi de

olasıdır (Ebbs ve ark. 1991). Đçme suyunda bakırın düşük düzeyde olmasının nöral

tüp defektleri ve anensefaliye neden olduğu bildirilmiştir (Anand ve ark. 1981,

Morten ve ark. 1976).

Bakırın noksanlığı kadar fazlalığının da gelişimsel soruna neden olacağı

düşünülmektedir, gebelik süresi ve çiftleşmeyi takiben 7 hafta boyunca diyette 130

mg/Cu/Kg/gün bakır sülfata maruz bırakılan ratlarda gecikmiş büyüme ve gelişme

gözlenmiştir (Haddad ve ark. 1991). Besinlerle 208 mg Cu/kg/gün bakır sülfat

verilen farelerde bir batında doğan yavru sayısında ve fötal vücut ağırlıklarında

azalma gözlenmiştir (Lecyk 1980). Wistar ratlarının 0.95 veya 1.4 mg Cu/kg/gün

bakıra 26 gün boyunca intraperitonal maruziyeti sonrasında testis, semen kesesi,

prostat ağırlığında ve plazma testosteron düzeylerinde belirgin bir düşme

gözlenmiştir (Chattopadhyay ve ark. 1999).

26

1.2. Plasenta

1.2.1. Plasentanın Yapısı ve Gelişimi

Plasenta, hamilelik sırasında anne ve fötus arasında fizyolojik alış verişin

gerçekleştiği föto-maternal bir organdır. Blastosistin implante olmasından hemen

sonra hem embriyo hem de maternal endometrium, plasentayı oluşturmaya başlarlar.

Đmplantasyon blastosistin endometriuma yerleşme sürecidir. Gebeliğin 4. gününde,

blastosist evresindeki embryo uterus boşluğu içerisinde bulunur. Blastosist uterus

lümeninde 1-2 gün kadar serbest kalır. Bu sırada blastosist zona pellusidadan ayrılır.

Böylece trofoektodermin epitelyal uzantıları uterus lümeni epiteli ile karşı karşıya

gelir. Đmplantasyon 4 aşamada incelenebilir:

1. Apozisyon (Stabil olmayan tutunma)

2. Adezyon (Stabil tutunma)

3. Đnvazyon ((Endovasküler ve interstisyel(myometrium içlerine) invazyon))

4. Desidualizasyon (Endometrial stromanın desiduaya dönüşümü) (Gartner ve

Hiatt, 1997).

Trofoblastlar iki tabaka halinde farklılaşırlar:

1. Sitotrofoblastlar (Langhans hücreleri): Mitotik aktiviteye sahip tek

çekirdekli hücrelerdir. Desmozomları vardır. Farklanarak

sinsityotrofoblastları oluştururlar.

2. Sinsitiyotrofoblastlar: Mitotik aktiviteleri yoktur, çok çekirdeklidirler,

serbest yüzlerinde mikrovilluslar yer alır. Đyi gelişmiş Golgi kompleksine,

bolca SER’ye, çok sayıda mitokondriye sahiptirler ve sitoplazmalarında

çok sayıda lipid damlacığı ve pinositik vezikül bulunur.

Sinsitiyotrofablastlar endometrium içine girer ve hızla ilerleyerek tüm

embriyoyu çevrelerler. Sinsitiyotrofoblastlar stromanın derinliğine doğru ilerleyerek

anneye ait kapiller damarların endotelini aşındırmaya başlarlar. Sinsityal lakunalar

27

maternal desidual spiral arterlerle birleşir böylece anne kanı laküner sistem içine

dolmaya başlar. Maternal kan dolaşımı trofoblastik sistem içinden geçmeye başlar ve

böylece utero-plasental dolaşım başlamış olur. Gelişimin 13. gününde villöz yapılar

ortaya çıkmaya başlar. Sitotrofoblastların belli noktalarda çoğalmaları ve

sinsitiyotrofoblastların içine penetre olmalarıyla primer villuslar oluşur.16. gün

civarında mezodermal hücrelerin primer villusların derinliklerine girerek desiduaya

doğru büyümeye başlamasıyla sekonder villuslar oluşur. Üçüncü haftanın sonunda en

içteki mezodermal hücreler kan damarları ve kan hücrelerine farklanarak villöz

kapiller sistemi oluştururlar. Bu yapı tersiyer villus (kalıcı plasental villus) olarak

bilinir (Şekil1.1) (Janqueira ve Carneiro 2005).

Şekil 1.1. Kalıcı plasental villus (Janqueira ve Carneiro 2005 )

Tersiyer villusların içindeki kapillerler daha sonra koryon plağı ve bağlantı

sapı mezoderminden gelişen kapillerlerle ilişki kurarlar. Bu damarların da

intraembriyonik dolaşım sistemiyle temasa geçmesiyle plasenta ve embriyo birbirine

bağlanmış olur (Sadler 1995). (Şekil1.2)

28

Şekil 1.2. Gelişimin 3. Haftası (Sadler 1995)

Tersiyer villusların içindeki kapillerler daha sonra koryon plağı ve bağlantı

sapı mezoderminden gelişen kapillerlerle ilişki kurarlar. Bu damarların da

intraembriyonik dolaşım sistemiyle temasa geçmesiyle plasenta ve embriyo birbirine

bağlanmış olur. Villuslardaki sitotrofoblastik hücreler üzerlerini saran sinsityuma

maternal endometriuma ulaşana kadar gömülürler. Bunlar trofoblastı dıştan tümüyle

saran ve koryon kesesinin maternal endometriuma sıkıca tutunmasını sağlayan dış

sitotrofoblastik kabuğu oluştururlar. Bu kabuk koryonik keseyi endometriuma bağlar.

Endometrial arter ve venler sitotrofoblastik kabuktaki gediklerden geçerek intervillöz

boşluklara açılırlar. 9. gebelik haftasından önce uteroplasental dolaşımın son arterleri

olan maternal spiral arterler obstrüktedir ve plasental perfüzyon minimaldir. Zira ilk

8 hafta organogenez sürecidir ve bu dönemde gelişmekte olan embriyon teratojenik

etkilere açıktır. Dokuzuncu haftanın sonundan itibaren uteroplasental arterler

plasentanın periferik bölgelerinden itibaren rekanalize olmaya başlar, bu sürec 12.

haftada tamamlanır. Plasental oksijenizasyonun artması trofoblastların gelişimi ve

farklanmasını arttırır. Đnvaziv sitotrofoblastlar sipiral arterleri yeniden şekillendirir,

29

distal miyometriyal segmentlerindeki düz kas tabakası kaybolan spiral arterler dilate

konuma gelir. Spiral arterlerin yeniden şekillenmesinde lumen içinde ilerleyen

endovasküler sitotrofoblastlar ve damar duvarında ve etraf dokuda bulunan

interstisiyel sitotrofoblastlar önemli rol oynarlar. Endovasküler trofoblastlar endotel

hücre belirteçlerini eksprese ederler (anjiogenik faktörler ve bunların reseptörleri) ve

arter endotel tabakasının yerine geçerek damarları yarı anneye ait yarı bebeğe ait

damarlar haline dönüştürürler. 20.haftada bu süreç az-çok tamamlanır ve maternal

dolaşım plasentanın genişleyen intervillöz aralıklarını besler. Trofoblast

invazyonunun engellendiği spiral arterlerin yetersiz şekillendiği durumlarda

uteroplasental dolaşım yetersiz hale gelir. Bu durum yetersiz-zayıf plasentasyon

olarak adlandırılmaktadır. Koryon plağından desidua bazalise uzanan villuslara kök

veya bağlayıcı villus denir. Kök villuslardan yanlara doğru dallanan villuslar ise

serbest veya terminal villuslar olarak adlandırılırlar. Anne ile fötus arasındaki madde

alışverişi terminal villuslar aracılığıyla gerçekleşir. Mevcut ana villuslardan

çevrelerindeki lakuner-intervillöz aralıklara doğru sayısız uzantılar filizlenir. Yeni

oluşan villusların yapısı başlangıçta ilkeldir. Dördüncü ayın başlarında sitotrofoblast

hücreleri ve bağ doku hücrelerinin bir kısmı kaybolur. Bundan sonra maternal ve

fetal dolaşımlar arasında yalnızca sinsityum ve fetal kan damarlarının endoteli kalır.

Bir kısım sitotrofoblast hücreleri yok olmayarak varlıklarını sürdürse de bunlar

maternal ve fetal dolaşımlar arasındaki madde alışverişine katılmazlar (Sadler 1995).

(Şekil1.3)

30

Şekil 1.3. 4. Hafta ve 4. Ayda Villusların Yapısı (Sadler 1995)

8. haftanın başına kadar villuslar koriyonun bütün yüzeyini kaplamış

durumdadırlar. Gebelik ilerledikçe embriyonik kutuptaki villuslar büyüyüp gelişerek

koryon frondozumu oluştururlar. Buna karşılık abembriyonik kutuptaki villuslar

dejenere olurlar. 3. ayda koryonun bu kısmı iyice düzleşir ve koriyon leve olarak

bilinir (Ross ve ark, 2003). Desiduanın koryon frondozum üzerindeki bölümü lipid

ve glikojenden zengin iri desidual hücrelerden meydana gelmiş sıkı bir tabakadır ve

desidua bazalis (desidual plak) olarak adlandırılır. Bu kısım koryona sıkıca

tutunmuştur. Abembriyonik kutbun üzerindeki desiduaya, desidua kapsülaris denir;

geri kalan desiduaya desidua pariatalis adı verilir. Desidua kapsülaris amniyon

boşluğunun büyümesiyle baskı altında kalarak kaybolur. Sonuçta koryon leve karşı

taraftaki desidua pariatalise temas eder ve onunla kaynaşarak uterus lümenini kapatır.

Amniyon ile koriyon da kaynaşarak amniyo - koryonik zarı oluştururlar (Ross ve ark.

2003). Plasenta, fetal kökenli koriyon frondozum ve maternal kökenli desidua

31

bazalisten oluşur. Plasenta fetal tarafta koriyon plağı maternal tarafta ise desidual

plak ile sınırlanmıştır. Koriyonik ve desidual plakların arasındaki intervillöz

boşluklar anne kanıyla doludur. 4. ve 5. aylarda desidua içinde ortaya çıkan desidual

septumlar intervillöz boşlukların içine doğru büyürler ama koriyon plağına kadar

uzanmazlar. Septumların iç iskeleti maternal dokudan oluşmuştur ancak dış yüzeyleri

sinsityotrofoblast hücreleriyle örtülüdür. Septumların oluşmasıyla plasenta kotiledon

adlı bölmelere ayrılmış olur. Desidual septumlar koriyon plağına kadar

uzanmadığından komşu kotiledonlar içinde bulunan intervillöz boşluklar birbirleriyle

ilişkidedir (Benirschke ve ark. 2006). (Şekil 1.4)

Şekil 1.4. Gebeliğin ikinci yarısında plasenta (Sadler 1995)

Her villus, trofoblastlarla birlikte mezenşimal bağ dokusu özü (villus stroma)

ve fetal kan damarlarından oluşur. Villöz stroma 2 tip hücre içerir:

1. Mezenşimal hücreler:

2. Hofbauer hücreleri: Villöz makrofajlar, yuvarlak, eksantrik çekirdekleri

vardır, granuler, vakuole stoplazmaları bulunur, vaskülarizasyonda rolleri vardır

(Janqueira ve Carneiro 2005). (Şekil 1.5)

32

Şekil 1.5. Koryonik Villusların Đnce Yapısı (Janquiera ve Carneiro 2005)

1.2.2. Plasentanın Fonksiyonları

Maternal ve fetal kan dolaşımı arasında metabolik ve gaz ürünlerinin değişimi

ve hormonların üretimi plasentanın başlıca fonksiyonlarıdır. Oksijen, karbondioksit

ve karbonmonoksit gibi gazların değişimi basit difüzyonla olur. Fötus maternal

dolaşımdan dakikada 20 ila 30 ml oksijen alır, bu nedenle oksijenin kısa süreli

kesilmesi bile fötus için öldürücü olabilir. Plasental kan dolaşımı oksijen sağlanması

için önemlidir çünkü fötusa ulaşan oksijen miktarı doğuma bağlı ancak difüzyondan

bağımsızdır. Amino asidler, karbohidratlar, serbest yağ asitleri ve vitaminler gibi

besinler ve elektrolitlerin değişimi hızlı olur ve hamileliğin ilerlemesi ile emilimleri

artar. Maternal antikorlar sinsitiotrofoblastların pinositozu ile alınır ve fötal

kapillerlere taşınır. Bu durumda fötus çeşitli enfeksiyon hastalıklarına karşı

immunoglobulin sınıfı maternal antikorları kazanmış olur; böylece difteriye,

kızamığa ve çiçek hastalığına karşı pasif direnç sağlanır, fakat su çiçeğine ve

boğmacaya karşı bağışıklık oluşmaz. Pasif bağışıklık önemlidir çünkü fötusun

33

doğumdan sonra kendi antikorlarını üretmek için kapasitesi çok azdır. Plasenta

dördüncü ayın sonunda gebeliğin devamı için gerekli progesteron üretimini yapar.

Progesterondan başka plasenta artan miktarlarda öncelikle östriol olmak üzere

östrogenik hormonları da doğum öncesinde maksimum düzeye ulaşacak şekilde

gebeliğin sonuna kadar üretir. Bu yüksek düzey östrogen uterin büyümeyi stimüle

eder ve meme dokusunu geliştirir. Sinsitiyotrofoblastlar gonadotropin (human

koryonik gonadotropin) üretir, bu hormon hipofiz ön lobundan üretilen lüteinleyici

hormon ile benzer etkilidir. Bu hormonlar anne idrarı ile atılır ve gebeliğin erken

safhalarında düzeyleri gebelik indikatörü olarak kullanılır. Plasentada üretilen bir

başka hormon ise somatomammotropindir. Büyüme hormonu benzeri etkilidir fötusa

anne kanındaki şekere öncelik vererek anneyi diabetojenik etkiler (Sadler 1995).

1.3. Atomik Absorbsiyon Spektroskopisi

Atomik absorpsiyon, temel seviyedeki bir atomun belirli dalga boyundaki

ışığı absorplayarak daha yüksek enerji seviyelerine geçmesi prensipine dayanan bir

yöntemdir.

Temel bir atomik absorbsiyon spektroskopisi aşağıdaki temel komponentleri

içerir:

• Analit elementine özgü dalga boyunda ışık yayan bir ışık kaynağı. Bu

genellikle oyuk katot lambalarıdır.

• Örnekten serbest analit atomlarının oluşmasını sağlayan bir atomlaştırıcı.

Serbest atom oluşturmak için gerekli enerji kaynağı genelikle hava/asetilen

veya nitroz-oksit/asetilen alevidir. Örnek alevin içine aerosol olarak verilir ve

yakıcı ışık demetinin geçtiği optik yol üzerinde bulunur.

• Atom popülasyonu boyunca ve monokromatörde kaynaktan gelen ışığı

yöneten bir optik sistem.

• Oyuk katot lambasından yayılan belirli analitik dalga boyundaki ışığı analitik

olmayan diğer ışıklardan ayıran bir monokromatör.

34

• Monokromatörden gelen ışığı ölçen ışık-duyarlı dedektör (genellikle

fotoçoğaltıcı tüp).

• Dedektörün yanıtını ölçen ve bu yanıtı kullanılabilir analitik ölçümlere

çeviren uygun elektronik aletler.

Genel analitik metodun en temel aşamaları aşağıda maddelenmiştir:

• Örneği çözelti şekline dönüştürmek.

• Đçinde analit elementi bulunmayan boş bir çözelti (analitik blank).

• Đçinde bilinen miktarlarda analit elementi bulunan çözeltilerin hazırlanması

(standartlar).

• Boş çözeltinin ve standartların sırasıyla atomlaştırılması ve her bir çözelti için

yanıtın ölçülmesi.

• Her çözeltiden elde edilen verilerle bir kalibrasyon eğrisi oluşturulması.

• Örnek çözeltisinin atomlaştırılması ve yanıtın ölçülmesi.

Kalibrasyon grafiğinden bilinmeyen örnekten elde edilen absorbans temel

alınarak örneğin konsantrasyonunun belirlenmesi (Varian, 1997).

Birçok ülke için beslenme şekilleri belirlenip besinlerinde analizler yapılarak

toplulukların günlük metal alımları belirlenmekte, bu şekilde iz element

gereksinimleri ve beslenme ile aldıkları toksik metal düzeyi ortaya çıkarılmaktadır.

Bu şekilde, gerekirse maruziyetin engellenmesi için alınacak önlemleri belirleme

olasılığı ortaya çıkarılmaktadır. Plasenta metal düzeyi fötal maruziyetin

belirlenmesinin yanında belli bir bölgede ve koşullarda yaşayan toplumların metal

maruziyetinin de iyi bir biyogöstergesi olarak değerlendirildiğinden, bu çalışmada;

plasentalarda toksik metal ve iz element düzeyleri belirlenecektir. Bu çalışmada;

doğum yapan annelerden elde edilen plasentalarda toksik metal ve iz elementlerin

düzeyleri belirlenerek, bilimsel literatüre; metal kirliliği ile ilgili katkıda bulunulması

ve ülkemizde yaşayanların kronik metal toksisitesi açısından risk altında olup

olmadıklarının belirlemesi amaçlanmıştır.

35

2. GEREÇ VE YÖNTEM

2.1. Gereçler

1. Araştırma Numuneleri

2. Kullanılan Kimyasal Malzemeler

3. Kullanılan Ekipmanlar

2.1.1. Araştırma Numuneleri

Çalışmada kullanılan plasenta numuneleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı hastalarından temin edilmiştir. Homojen

plasental örnekler elde etmek amacıyla; Osman ve arkadaşlarının (2000) yönteminde

olduğu gibi plasentalar 6 parçaya bölünüp bu parçalardan alınan eşit miktardaki

kısımlar silikon başlıklı homojenizatörde parçalandıktan sonra mikrodalga cihazında

organik yıkılama işlemi yapılmıştır. Alınan numunelerin sıra numarası, yaş, meslek,

kan grubu, sigara alışkanlığı, yaşadığı yer, doğum türü, gebelik süresi, gebelik sayısı

ve bebeğin cinsiyetini içeren tablo Çizelge 2.1.’de verilmiştir. Numunelerin sıra

numarasına göre, apgar skoru, kilo, hemoglobin, hematokrit, serum glutamik

okzaloasetik transaminaz (SGOT), serum glutamik piruvik transaminaz (SGPT),

albümin, kreatinin, bilirubin, total protein, oligohidroamniyoz ve polihidroamniyoz

bilgileri Çizelge 2.2.’de verilmiştir.

36

Çizelge 2.1. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, yaş, meslek, kan grubu, sigara alışkanlığı, yaşadıkları yer, doğum türü, gebelik süreci, gebelik sayısı ve bebeklerin cinsiyet bilgileri.

Sıra Numaras

ı Yaş Meslek

Kan Grubu

Sigara Alışkanlığı

Yaşadığı Yer

Doğum Türü

Gebelik Süreci (gün)

Gebelik Sayısı

Bebeğin Cinsiyeti

1 38

Ev Hanımı A Rh - Yok Taşra Sezeryan 284 4 Erkek

2 24

Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 274 2 Erkek

3 36 Memur A Rh + Veri Yok

Veri yok Sezeryan 268 3 Erkek

4 31

Öğretmen A Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 2 Kız

5 26

Ev Hanımı O Rh + Var Ankara Normal 280 1 Kız

6 27

Ev Hanımı A Rh + Yok Taşra Sezeryan 180 1 Kız

7 Veri yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri yok

Kız

8 Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri Yok

Veri yok

Erkek

9 27

Öğretmen O Rh + Yok Ankara Normal 273 1 Kız

10 37

Memur A Rh + Var Ankara Sezeryan 266 3 Erkek

11 40

Memur AB Rh

+ Yok Ankara Sezeryan 264 2 Kız

12 22

Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Sezeryan 275 2 Erkek

13

20 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 281 1 Kız

14

26 Memur O Rh - Yok Ankara Sezeryan 279 2 Kız

15

24 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 2 Erkek

16

30 Memur A Rh + Yok Ankara Normal 271 1 Kız

17

26 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 284 4 Erkek

18

22 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 277 1 Erkek

19

24 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 284 1 Kız

20

35 Doktor A Rh + Yok

Veri yok

Sezeryan 270 2 Erkek

21

24 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Sezeryan 266 2 Kız

22

26 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 280 1 Erkek

23

28 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 272 3 Kız

24

29 Hemşire O Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 2 Erkek

37

Sıra Numaras

ı Yaş Meslek

Kan Grubu

Sigara Alışkanlığı

Yaşadığı Yer

Doğum Türü

Gebelik Süreci (gün)

Gebelik Sayısı

Bebeğin Cinsiyeti

25

31 Hemşire A Rh + Var Ankara Sezeryan 265 1 Erkek

26

22 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 275 1 Erkek

27 34 Memur O Rh + Yok Veri yok

Normal 285 2 Erkek

28

29 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 271 2 Erkek

29

29 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 3 Erkek

30

24 Özel Sektör O Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 1 Erkek

31 26 Hemşire A Rh - Yok Ankara Sezeryan 280 1 Erkek

32

22 Ev Hanımı A Rh - Yok Taşra Normal 282 1 Kız

33

42 Özel Sektör O Rh + Yok Ankara Normal 279 3 Erkek

34

33 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 258 6 Erkek

35

36 Özel Sektör

AB Rh +

Yok Ankara Sezeryan 270 1 Kız

36

29 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Sezeryan 265 3 Kız

37 32 Memur B Rh + Yok Veri yok

Sezeryan 283 1 Erkek

38

28 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 281 2 Erkek

39

28 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 282 2 Kız

40 26 Öğretmen B Rh + Yok Veri yok

Sezeryan 267 1 Erkek

41

32 Memur A Rh + Yok Ankara Sezeryan 280 1 Erkek

42

40 Memur O Rh + Yok Ankara Sezeryan 269 2 Kız

43 30 Öğretmen O Rh - Yok Ankara Sezeryan 257 2 Erkek

44 22

Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 287 1 Kız

45

25 Ev Hanımı B Rh - Yok Taşra Sezeryan 284 1 Erkek

46

27 Memur O Rh + Yok Ankara Normal 259 1 Kız

47

29 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 267 2 Kız

48

30 Özel Sektör B Rh + Yok Ankara Sezeryan 274 3 Kız

49

32 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 278 4 Kız

50 33 Ev Hanımı O Rh + Yok Veri yok

Sezeryan 270 3 Erkek

51

33 Ev Hanımı

AB Rh +

Yok Ankara Normal 271 2 Kız

38

Sıra Numaras

ı Yaş Meslek

Kan Grubu

Sigara Alışkanlığı

Yaşadığı Yer

Doğum Türü

Gebelik Süreci (gün)

Gebelik Sayısı

Bebeğin Cinsiyeti

52

31 Memur A Rh + Yok Ankara Sezeryan 267 2 Kız

53 28

Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Normal 289 2 Kız

54

37 Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Sezeryan 262 3 Erkek

55 32 Memur A Rh + Veri yok

Veri yok

Sezeryan 271 2 Kız

56

31 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 251 2 Erkek

57

33 Memur O Rh + Yok Ankara Normal 279 2 Kız

58

22 Ev Hanımı A Rh + Yok Taşra Normal 259 1 Erkek

59

35 Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Sezeryan 229 1 Erkek

60 Veri yok

Veri yok

Veri yok

Veri yok

Veri yok

Veri yok

Veri yok

Veri yok

Kız

61

24 Ev Hanımı

AB Rh +

Yok Ankara Normal 287 3 Erkek

62

32 Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Sezeryan 254 2 Kız

63

36 Öğretmen A Rh + Yok Ankara Sezeryan 244 4 Erkek

65 17 Ev Hanımı O Rh + Yok Veri yok

Sezeryan 265 1 Erkek

66

23 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 277 2 Kız

67 36 Ev Hanımı O Rh + Veri yok

Veri yok

Sezeryan 268 3 Kız

68 28 Ev Hanımı A Rh + Veri yok

Ankara Normal 277 4 Kız

69

25 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 278 1 Erkek

70 30 Ev Hanımı O Rh + Yok Veri yok

Normal 285 4 Kız

71 30 Ev Hanımı A Rh + Yok Veri yok

Normal 263 3 Kız

72

31 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 280 1 Erkek

73

24 Özel Sektör O Rh + Var Ankara Normal 270 1 Erkek

74

36 Hemşire O Rh + Yok Ankara Sezeryan 250 1 Kız

75

30 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 278 2 Kız

76

25 Hemşire O Rh + Yok Ankara Sezeryan 281 1 Kız

77

38 Öğretmen O Rh + Yok Ankara Normal 277 2 Erkek

78

29 Memur O Rh + Var Ankara Sezeryan 275 1 Kız

79 26 Memur B Rh + Veri yok

Taşra Sezeryan 278 1 Kız

39

Sıra Numaras

ı Yaş Meslek

Kan Grubu

Sigara Alışkanlığı

Yaşadığı Yer

Doğum Türü

Gebelik Süreci (gün)

Gebelik Sayısı

Bebeğin Cinsiyeti

80 30 Ev Hanımı O Rh + Veri yok

Taşra Sezeryan 219 2 Veri yok

81

21 Ev Hanımı B Rh - Yok Ankara Normal 282 1 Erkek

40

Çizelge 2.2. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, apgar1, apgar5, kilo, hemoglobin, hematokrit, SGOT, SGPT, albümin, kreatinin, bilirubin, total protein, oligohidroamniyoz, poligohidroamniyoz bilgileri.

Hasta

Numarası

Apgar

1

Apgar

5

Kilo

(gr)

Hemoglobin Hematokrit SGOT SGPT Albümin Kreatinin Bilirubin Total

Protein

Oligohidro amniyoz

Polihidro

amniyoz

1 7 9 3850 12,500 36 18 14 4 01 09 06 Yok Yok 2 8 9 3500 14,100 42 20 15 4 01 10 07 Yok Var 3 8 9 3300 11,400 34 11 02 01 13 - Yok Yok 4 8 9 3350 9,200 28 - - - - - - Yok Yok 5 8 10 3250 13,300 39 22 21 4 01 08 06 Yok Yok 6 7 9 1508 11,300 33 17 14 3 01 - 05 Yok Yok 7 8 9 1890 11,3600 37 - - - - - - Yok Yok 8 8 9 2100 13,200 - Yok Yok 9 7 10 2315 14,300 39 23 12 - 00 - 07 Var Yok 10 8 10 2580 11,00 31 - - - - - - Var Yok 11 8 10 2860 11,900 34 - - - - - - Yok Yok 12 8 10 3470 11,600 34 - - - - - - Yok Yok 13 6 8 2964 13,700 41 - - - - - - Yok Yok 14 8 10 3500 11,400 35 10 12 - 01 06 - Yok Yok 15 8 10 3120 13,300 38 12 10 3 01 10 06 Yok Yok 16 7 9 2470 11,700 33 - - - - - - Yok Yok 17 8 9 3180 10,600 32 10 06 4 01 07 - Yok Yok 18 5 9 3700 10,100 31 15 08 3 01 08 06 Yok Yok 19 8 9 3270 13,900 40 - - - - - - Yok Yok 20 8 9 3420 12,00 36 - - - - - - Yok Yok 21 7 10 2840 10,300 30 11 01 - - 08 - Yok Yok 22 8 9 3720 12,800 37 - - - - - - Yok Yok 23 8 9 4160 12,100 36 - - - - - - Yok Yok 24 8 9 3730 13,200 38 - - - - - - Yok Yok 25 9 10 3240 12,900 38 - - - - - - Yok Yok 26 9 10 3400 12,100 38 - - - - - - Yok Yok 27 7 10 3730 14,700 42 - - - - - - Yok Yok 28 8 9 3400 13,100 39 28 49 - - - - Yok Yok 29 9 9 3494 11,300 33 - - - - - - Yok Yok 30 8 9 4230 11,100 32 85 110 - - - - Yok Yok

41

Hasta

Numarası

Apgar

1

Apgar

5

Kilo

(gr)

Hemoglobin Hematokrit SGOT SGPT Albümin Kreatinin Bilirubin Total

Protein

Oligohidro amniyoz

Polihidro

amniyoz

31 7 9 3160 11,700 34 - - - - - - Yok Yok 32 8 10 3400 10,400 31 - - - - - - Yok Yok 33 8 10 3520 12,200 37 - - - - - - Yok Yok 34 7 9 2150 12,00 35 - - - - - - Yok Yok 35 7 9 3413 11,900 34 - - - - - - Yok Yok 36 7 9 2826 11,900 36 - - - - - - Yok Yok 37 8 10 3570 12,200 35 - - - - - - Yok Yok 38 8 10 3480 12,900 38 - - - - - - Yok Yok 39 7 9 3464 12,00 36 - - - - - - Yok Yok 40 9 10 4160 12,400 37 - - - - - - Yok Yok 41 8 9 2796 12,700 32 - - - - - - Yok Yok 42 7 9 3170 13,300 38 - - - - - - Yok Yok 43 5 8 3650 9,900 29 - - - - - - Yok Yok 44 8 9 3440 13,600 39 - - - - - - Yok Yok 45 8 9 3750 11,100 34 - - - - - - Yok Yok 46 7 10 3090 11,100 31 - - - - - - Yok Yok 47 9 10 2775 9,500 28 - - - - - - Yok Yok 48 8 9 3660 12,900 39 - - - - - - Yok Yok 49 8 9 3750 11,800 33 - - - - - - Yok Var 50 9 10 3600 14,100 34 - - - - - - Yok Yok 51 9 10 3680 10,500 31 - - - - - - Yok Yok 52 8 9 3360 12,00 35 - - - - - - Yok Yok 53 7 9 3350 10,100 30 - - - - - - Yok Yok 54 7 9 3520 11,100 32 13 13 - 00 09 - Yok Var 55 9 10 4080 11,700 36 22 18 - 01 07 - Yok Yok 56 5 8 2714 13,200 39 - - - - - - Yok Var 57 9 10 3290 14,500 43 - - - - - - Yok Yok 58 8 10 4196 10,600 31 - - - - - - Yok Yok 59 7 9 1760 12,700 36 - - - - - - Yok Yok 60 7 9 1760 - - - - - - - - Yok Yok 61 8 9 3605 11,900 36 - - - - - - Yok Yok 62 6 10 2840 11,700 35 - - - - - - Yok Yok 63 9 10 3400 13,00 38 15 18 01 - - Yok Yok

42

Hasta

Numarası

Apgar

1

Apgar

5

Kilo

(gr)

Hemoglobin Hematokrit SGOT SGPT Albümin Kreatinin Bilirubin Total

Protein

Oligohidro amniyoz

Polihidro

amniyoz

64 8 9 3400 9,500 28 - - - - - - Yok Yok 65 8 9 3160 11,900 34 - - - - - - Yok Yok 66 9 10 3265 11,100 33 - - - - - - Yok Yok 67 8 9 3310 10,900 32 14 11 - 01 - - Yok Yok 68 8 10 3540 12,300 37 - - - - - - Yok Yok 69 9 10 3400 9,00 27 - - - - - - Yok Yok 70 9 10 3640 10,400 32 - - - - - - Yok Yok 71 8 10 2847 11,300 33 31 29 - - - - Yok Yok 72 8 9 3560 10,400 30 - - - - - - Yok Yok 73 8 9 2850 13,300 38 - - - - - - Yok Yok 74 8 9 2580 9,100 27 - - - - - - Yok Yok 75 8 10 3051 12,100 35 - - - - - - Yok Yok 76 8 9 3280 11,600 34 - - - - - - Yok Yok 77 6 9 4421 11,400 33 - - - - - - Yok Yok 78 9 10 2620 11,400 34 - - - - - - Yok Yok 79 7 9 2930 12,800 37 18 18 4 00 06 07 Yok Yok 80 - - 1710 12,600 34 51 52 3 - 10 06 Yok Yok 81 8 10 3410 14,800 42 19 11 3 01 06 06 Var Yok

43

2.1.2. Kullanılan Kimyasal Malzemeler

Pb Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE

Cd Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE

Cu Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE

Zn Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE

Triton X Scharlau

Nitrik asit Merck

Amonyumdihidrojen fosfat Merck

2.1.3. Kullanılan Ekipmanlar

Atomik Absorbsiyon Spektrometresi VarianAA240FSFast Sequantial

Atomik Absorbsiyon Spektrometresi Varian AA240Z Zeeman

Pb Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp

Cd Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp

Cu Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp

Zn Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp

Grafit Tüp Atomlaştırıcı Varian GTA 120

Grafit Tüpleri Varian GTA

Sample Cup 2 ml Vial Pothtech Elkay

Hassas Terazi Mettler Toledo 4 digit

Mikrodalga Fırın Mars X press

Su Pürifikasyon Sistemi Human UP 900 Scholar-UV

Etüv Memmert

Otomatik Pipetler Ephendorf

Polipropilen, Kapaklı Tüpler ( 15, 25 ml’ lik)

Cam Malzemeler

Hava - Asetilen Tüpü

Argon Tüpü

44

2.2. Yöntem

2.2.1. Plasenta Örneklerinin Alınması

Çalışmada kullanılan plasenta numuneleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı hastalarından temin edilmiştir. Homojen

plasental örnekler elde etmek amacıyla; Osman ve arkadaşlarının (2000) yönteminde

olduğu gibi plasentalar 6 parçaya bölünüp bu parçalardan alınan eşit miktardaki

kısımlar silikon başlıklı homojenizatörde parçalanmıştır.

2.2.2. Analiz Öncesi Ön Đşlemler

Polipropilen tüpler içinde -200C’de derin dondurucuda saklanan örnekler oda

sıcaklığında bekletilmiştir. Örneklerin hassas terazide yaş ağırlıkları alınmıştır.

Örnekler sıra numaralarına göre kurutma işlemi için cam tablaya yerleştirilmiştir.

Önceden 750C’ye ayarlanmış etüvde 24 saat kurumaya bırakılmıştır.

24 saat sonunda kurumuş olan plasenta örneklerinin kuru ağırlıkları

alınmıştır. Kuru örnekler yakma işleminin uygulanması amacıyla sıra numarasına

göre mikrodalga fırına ait teflon tüplere konulmuştur. Örneklerin üzerine %65’lik 10

ml nitrik asit eklenmiştir. Mikrodalga fırında analiz için uygun program

oluşturulmuştur. Mikrodalga yakma programına ait bilgiler Çizelge 2.3.’de

verilmiştir.

Çizelge 2.3 Mikrodalga fırına ait plaseta dokusu yakma programı.

Seviye Maks. Güç

% Güç

Zaman (dak.)

Basınç (psi)

Sıcaklık (oC)

Bekleme (dak.)

1 800 W 100 15:00 350 200 5:00

Yakma işlemi tamamlanmış örneklerin toplam hacmi deiyonize su kullanılarak 25

ml’ye tamamlanmıştır.

45

2.2.3. Analiz Đşlemleri

Plasenta örneklerindeki toksik metal ve iz element analizleri için atomik

absorbsiyon spektroskopisi kullanılmıştır. Örneklerdeki kurşun ve kadmiyum

seviyelerinin belirlenmesi için grafit fırın teknikli atomik absorbsiyon spektroskopisi,

bakır ve çinko düzeylerinin belirlenmesi için alevli atomik absorbsiyon

spektroskopisi kullanılmıştır.

2.2.3.1. Kurşun Analizi

Plasenta örneklerindeki toplam kurşun seviyesini belirlemek için Varian

AA240Z Zeeman Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır. Yöntemde

ortam gazı olarak argon, ışık kaynağı olarak kurşun oyuk katot lambası, atomlaştırıcı

olarak grafit fırın kullanılmıştır. Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000

ppm’lik kurşun stok çözeltisinden 10, 20, 40 ppb konsantrasyonlarda standart

çözeltiler hazırlanmıştır.

Kurşun analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.1.’de verilmiştir.

Şekil 2.1. Kurşun analizine ait kalibrasyon grafiği.

46

Plasenta örneklerinde kurşun analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon

spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.4.’de, analize ait grafit fırını sıcaklık

programı Çizelge 2.5’de verilmişir.

Çizelge 2.4. Kurşun analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon cihazında

uygulanan metod

47

Çizelge 2.5. Plasenta dokusunda kurşun analizine ait grafit fırın sıcaklık programı.

Basamak Sıcaklık

(oC)

Zaman

(s)

Akış

(L/dak)

Gaz Tipi Okuma Sinyal

Toplama

1 85 5.0 0.3 Normal Yok Yok

2 95 40.0 0.3 Normal Yok Yok

3 120 10.0 0.3 Normal Yok Yok

4 550 5.0 0.3 Normal Yok Yok

5 550 1.0 0.3 Normal Yok Yok

6 550 2.0 0.0 Normal Yok Var

7 2100 0.9 0.0 Normal Var Var

8 2100 2.0 0.0 Normal Var Var

9 2100 2.0 0.3 Normal Yok Var

2.2.3.2. Kadmiyum Analizi

Plasenta örneklerindeki toplam kadmiyum seviyesini belirlemek için Varian

AA240Z Zeeman Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır.

Yöntemde ortam gazı olarak argon, ışık kaynağı olarak kadmiyum oyuk katot

lambası, atomlaştırıcı olarak grafit fırın kullanılmıştır.

Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000 ppm’lik kadmiyum stok

çözeltisinden 0.5, 1.0, 1.5 ppb konsantrasyonlarda standart çözeltiler hazırlanmıştır.

Kadmiyum analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.2.’de verilmiştir.

48

Şekil 2.2. Kadmiyum analizine ait kalibrasyon grafiği.

Plasenta örneklerinde kadmiyum analizi için grafit fırınlı atomik

absorbsiyon spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.6.’de, analize ait grafit

fırını sıcaklık programı Çizelge 2.7’de verilmişir.

49

Çizelge 2. 6. Kadmiyum analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon cihazında

uygulanan metod.

50

Çizelge 2.7. Plasenta dokusunda kadmiyum analizine ait grafit fırın sıcaklık

programı.

Basamak Sıcaklık

(oC)

Zaman

(s)

Akış

(L/dak)

Gaz Tipi Okuma Sinyal

Toplama

1 85 5.0 0.3 Normal Yok Yok

2 95 40.0 0.3 Normal Yok Yok

3 120 10.0 0.3 Normal Yok Yok

4 250 5.0 0.3 Normal Yok Yok

5 250 1.0 0.3 Normal Yok Yok

6 250 2.0 0.0 Normal Yok Var

7 1800 0.8 0.0 Normal Var Var

8 1800 2.0 0.0 Normal Var Var

9 1800 2.0 0.3 Normal Yok Var

2.2.3.3. Bakır Analizi

Plasenta örneklerindeki toplam bakır seviyesini belirlemek için Varian

AA240FS Fast Sequantial Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır.

Yöntemde alev tipi olarak hava-asetilen alevi, ışık kaynağı olarak bakır oyuk

katot lambası kullanılmıştır.

Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000 ppm’lik bakır stok

çözeltisinden 0.1, 0.2, 0.4, 0.5 ppm konsantrasyonlarda standart çözeltiler

hazırlanmıştır.

51

Bakır analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.3.’de verilmiştir.

Şekil 2.3. Bakır analizine ait kalibrasyon grafiği.

Plasenta örneklerinde bakır analizi için alevli atomik absorbsiyon

spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.8.’da verilmişir.

52

Çizelge 2.8. Bakır analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında uygulanan metod.

53

2.2.3.3. Çinko Analizi

Plasenta örneklerindeki toplam çinko seviyesini belirlemek için Varian

AA240FS Fast Sequantial Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır.

Yöntemde alev tipi olarak hava-asetilen alevi, ışık kaynağı olarak çinko oyuk

katot lambası kullanılmıştır.

Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000 ppm’lik bakır stok

çözeltisinden 0.2, 0.4, 0.8, 1.0 ppm konsantrasyonlarda standart çözeltiler

hazırlanmıştır.

Çinko analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.4.’de verilmiştir.

Şekil 2.4. Çinko analizine ait kalibrasyon grafiği.

Plasenta örneklerinde çinko analizi için alevli atomik absorbsiyon

spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.9.’da verilmişir.

54

Çizelge 2.9. Çinko analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında uygulanan metod.

55

3. BULGULAR

Plasenta örneklerindeki toksik metal ve iz element düzeyleri belirlenirken

örneklerin kuru ağırlıkları esas alınmıştır.

Đstatistiksel analizlerde SPSS 15.0 programı kullanılmıştır. Kurşun,

kadmiyum, çinko ve bakır düzeylerinin, yaş, meslek, kan grubu, sigara kullanımı,

ikamet yeri, doğum türü, gebelik süreci, gebelik sayısı, bebeklerin cinsiyeti, apgar

skoru, bebeklerin kilosu, hemoglobin, hematokrit, SGOT, SGPT, albümin, kreatinin,

bilirubin, total protein, oligohidroamniyoz ve poligohidroamniyoz bilgilerine göre

istatistiksel analizi yapılmıştır. Đstatistik hesaplamaları one-way ANOVA analizi ile

yapılmıştır.

Yerleşim yerleri Ankara içinde ve dışında yaşayanlar olarak, yaş bilgileri 30

yaş altı ve üstü olarak gruplandırılmıştır.

Yapılan istatistiksel analizlerde Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı

arasında, Cu ve Cd düzeyleri ile SGPT arasında, Cu düzeyleri ile SGOT arasında ve

Cd düzeyleri ve gebelik süreci arasında istatistiksel olarak anlamlılık bulunmuştur

(p<0.05).

Cd ve Pb düzeylerinin ppb cinsinden verildiği çizelgede, “n” birey sayısını

göstermektedir (Çizelge 3.1.)

Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasındaki istatistiksel bağıntı Şekil

3.1 ve Şekil 3.2’de verilmiştir. Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasında

pozitif bir korelasyon bulunmuştur (p<0.001) ve grafiksel gösterimi Şekil 3.3.’de

verilmiştir.

56

Çizelge 3.1. Plasenta dokusunda belirlenen Cd vePb düzeyleri ile bireylerin sigara

alışkanlıklarına ait istatistiksel veriler.

(*P<0.05)

Şekil 3.1. Cd ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi

Sigara

Kullanımı n

Ortalama

değer

p

değeri

Đçen 6 43.54±3.90

Đçmeyen 66 31.57±2.01 Cd

(ppb) Toplam 72 34.27±1.87

0,007

Đçen 6 16.93±4.27

Đçmeyen 66 9.31±0.65 Pb

(ppb) Toplam 72 11.03±1.13

0,004*

57

Şekil 3.2. Pb ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi

58

Şekil 3.3. Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasındaki korelasyonun grafiksel gösterimi

Yapılan istatistiksel hesaplamalarda Cu ve Cd seviyeleri ile SGPT enzim

düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur.

Cu ve Cd seviyeleri ile SGPT enzim seviyeleri arasındaki istatistiksel

hesaplamada p değeri sırasıyla 0.020 ve 0.009 olarak bulunmuştur (p<0.05). Cu

seviyeleri ve SGPT enzimi arasındaki korelasyonu gösteren grafik Şekil 3.4.’de, Cd

seviyeleri ve SGPT enzimi arasındaki korelasyonu gösteren grafik Şekil 3.5.’de

verilmiştir.

59

Şekil 3.4. Cu ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi

Şekil 3.5. Cd ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi

Plasenta örneklerinde belirlenen Cu seviyeleri ile SGOT enzimi arasında

istatistiksel olarak pozitif bir korelasyon bulunmuştur ve p değeri 0.035 olarak

60

hesaplanmıştır (p<0.05). Cu seviyeleri ile SGOT enzimi arasında korelasyonu

gösteren grafik Şekil 3.6.’de verilmiştir.

Şekil 3.6. Cu ve SGOT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi

Yapılan istatistiklerde gebelik süreci ve Cd seviyeleri arasında pozitif bir

korelasyon belirlenmiştir ve p değeri 0.035 olarak hesaplanmıştır (p<0.05). Gebelik

süreci ve Cd seviyeleri arasındaki bağıntıyı gösteren grafik Şekil 3.7.’de verilmiştir.

Şekil 3.7. Cd ve gebelik süreci arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi

61

4. TARTIŞMA

Maternal enfeksiyonlara, hormonlara ve kimyasal ajanlara ek olarak, yaşam

şekli, beslenme, yanlış ilaç kullanımı, bakteriyel ve virüs tipi kontaminasyonlara ve

çevresel kimyasallara maruziyet gibi birçok faktör fetal anomalilerle bağlantılıdır.

Plasenta bazı biyolojik maddelerin fötusa geçmesine olanak tanırken diğer

materyallere karşı bir bariyer oluşturmak suretiyle çift yönlü bir taşınım

fonksiyonuna sahiptir. Plasenta bariyerini geçen besin maddelerinin ötesinde

embriyoya zarar verebilecek bazı maddelerde plasentayı geçebilmektedir. Örneğin,

plasenta aşırı alkol tüketimi durumunda fetal alkol sendromuna kadar gidebilecek

şekilde alkole karşı bir geçirgenlik göstermektedir. Benzer şekilde bazı ilaçlar da

değişik seviyelerde doğum defektlerine neden olabilen plasental geçiş özelliğine

sahiptirler. Kadınların gebelik sırasında kokain ve eroin bağımlılığı ve buna bağlı

olarak fötusu etkileyen hastalıklar bugün iyi şekilde bilinmektedir. Benzer şekilde

geniş bir aralıktaki enfeksiyon ajanları da (örneğin rubella virüsü) plasental bariyeri

geçerek sonrasında fötusu infekte etmektedir. Kurşunun merkezi sinir sistemi

bozukluklarındaki etkisi (Goyer, 1997) ve daha birçok metal ve bu metallerin

bileşikleri (Prasad, 1988) kimyasalların etkileri açısından iyi örneklerdir.

Kadmiyumun birincil maruziyet kaynakları, endüstriyel kirlilik, besinler ve

sigara kullanımıdır (Philp, 1995). Sigara başına 120 ng’dan (Norman, 1977) 2 µg’a

kadar (Elinder ve ark., 1983) kadmiyum seviyesi göz önünde bulundurulduğunda, bir

sigara içicisi her gün 1.5-60 µg’lık kadmiyuma her gün kolayca maruz

kalabilmektedir. Çoğu karaciğer ve böbrekteki sisteince zengin bir protein olan

metallotioneine bağlanan kadmiyum inhalasyon yoluyla alınması durumunda %50’si,

besin yoluyla alınması durumunda %6’sı absorblanmaktadır (Philp, 1995).

Metallotionein ksenobiyotiklerin plesantayı geçmesinin önlenmesinde önemli bir

koruyucu mekanizmaya sahiptir ancak bağlanmasının stabil olmadığı rapor edilmiştir

ve bu nedenle kadmiyumun plasentadan geçerek fötusa ulaşamayacağı kesin değildir

(Snah ve Miller, 1985). Metallotionein hem esansiyal hem de toksik metallerin her

ikisini de bağlamaktadır, bu nedenle fetus beslenmesinde ve korunmasında önemli

62

bir role sahiptir. Kadmiyumun böbrek, bağırsak ve plasentadaki kalsiyum

adsorbsiyonunu ve taşınımını bozduğu gösterilmiştir (Ando ve Matsui, 1987).

Kadmiyum metallotioneini indüklemekte ve enzim bağlanma bölgesinde çinkoyla

yer değiştirmektedir (Vallee ve Ulmer, 1972). Plasental kadmiyumdaki artış ve

çinkodaki düşüş gebe kadının yaşıyla, gebelik sayısıyla ve sigara kullanımındaki

artışla ilişkilendirilmiştir (Fiala ve ark., 1998). Finlandiya’da Kantola ve

arkadaşlarının (2000) yürüttüğü bir çalışmada doğum ağırlığı annenin sigara

kullanma süresiyle ters orantılı çıkmıştır.

Yapılan çalışmalarda kurşun için ortalama 34 ppb’lik bir konsantrasyon

değeri bulunmuş ve değerler 5-60 ppb aralığında dağılım göstermiştir. Eski

Yugoslavya’da yürütülen bir çalışmada, düşük, orta ve yüksek aralıklarındaki

maruziyet koşullarında toplanan plasenta örneklerinde kurşunun plasentadaki

seviyesi (bilinen herhangi bir ek bir maruziyet kaynağıyla karşılaştırılmaksızın)

sırasıyla %75, %150 ve %450 daha yüksek değerler bulunmuştur (Loiacono ve ark.,

1992).

Bilinen toksik eser elementler arasında alüminyum, arsenik ve nikelin aksine

kadmiyum, kurşun ve cıva (organik ve anorganik) fazlaca araştırılmıştır. 1976 ve

2000 yılları arasında insan plasentasındaki toksik eser element seviyeleri üzerine

yapılan çalışmalarda; Schramel ve ark. (1988) kuru plasenta örnekleriyle yaptıkları

çalışmada ortalama Cd seviyesini 31.0±15.0 ppb, ortalama Pb seviyesini 116.0±43.0

ppb, Centeno ve ark. (1996) ortalama Cd seviyesini 26.2±17.9 ppb, ortalama Pb

seviyesini 30.9±37.8 ppb, Fiala ve ark. (1998) ortalama Cd seviyesini 18.02 ppb,

Kantola ark. (2000) ortalama Cd seviyesini 22.2±11.4 ppb, Diaz-Barriga ark. (1995)

ıslak plasenta örnekleriyle yaptıkları çalışmada ortalama Cd seviyesini 1.3±0.5 ppb,

Truska ark. (1989) aynı şekilde ortalama Cd seviyesini 4.0±0.37 ppb, ortalama Pb

seviyesini 43.0±30.0 ppb ve Osman ve ark. (2000) ortalama Cd seviyesini 5.6 ppb,

ortalama Pb seivyesini 8.7 ppb olarak belirlemişlerdir.

Krachler ve ark. (1999) annedeki bakır seviyesini umbilikal kord seradaki

konsantrasyonlara oranla daha yüksek çıktığını belirlemiştir ve bu durum bakırın

gebelik sırasında maternal organizmada hareketli olduğunu göstermektedir. Yeni

63

doğanların serumlarındaki düşük seruloplazmin konsantrasyonları, seruloplazminin

insan plasentasını geçemediğini göstermiştir. Bakırın anneden bebeğe geçişinde

plasentanın engelleyici bir etkisi olduğu gösterilmiştir (Krachler ve ark., 1999;

Rossipal, 2000). Raghunath ve ark. (2000) maternal kan bakır seviyelerini 1.08

µg/ml, umbilikal kordon kanındaki bakır seviyelerini de 0.51 µg/ml bularak Krachler

ve arkadaşlarının (1999) gözlemlerini tehit etmişler ve bakırın plasentadan

taşınımının difüzyon prosesiyle olduğu yorumunu yapmışlardır.

Krachler ve ark. (1999) çinkonun plasenta içerisinde aktif taşındığı yorumunu

yapmışlardır. Diğer yandan Raghunath ve ark. (2000) anneden fötusa pasif bir çinko

taşınım mekanizması olduğu yorumunu yapmışlardır. Diğer araştırmacılar, plasental

çinko alımının sinsityotrofoblast (SMMV) yoluyla olduğunu ve muhtemelen Zn+2/K+

değişimine bağlı olduğu önerisinde bulunmuşlardır (Page ve ark., 1988; Aslam ve

McArdle, 1992; Zapata ve ark., 2000). Plasma çinkosunun yaklaşık %98’i

proteinlere bağlanmaktadır (Contractor ve Eaton, 1987). Protein fraksiyonlarıyla

birlikte çinkonun yaklaşık %4-6’sı kuvvetli bir şekilde α-2-makroglobulinlere ve geri

kalanı da zayıf bir şekilde albümine bağlanmıştır.

1976 ve 2000 yılları arasında insan plasentasındaki esansiyal eser element

seviyeleri üzerine yapılan çalışmalarda; Riemschneider ve Martins (1978)’in kuru

plasenta örnekleriyle yaptıkları çalışmada ortalama Cu seviyesini 7.06±1.04 ppm,

ortalama Zn seviyesini 69±4.2 ppm, Schramel ve ark. (1988) ortalama Cu seviyesini

4.40±0.70 ppm, ortalama Zn seviyesini 66±13 ppm, Sriramachari ve ark. (1996)

ortalama Cu seviyesini 5.48±1.94 ppm, Centeno ve ark. (1996) ortalama Cu

seviyesini 5.81±2.13 ppm, ortalama Zn seviyesini 56.7±16.0 ppm, Watanabe ve ark.

(1997) ortalama Cu seviyesini 4.87±0.76 ppm, ortalama Zn seviyesini 54±9 ppm,

Kantola ve ark. (2000) ortalama Cu seviyesini 5.0±1.9 ppm, ortalama Zn seviyesini

62.6±9.7 ppm, Tsuchiya ve ark. (1984) ıslak plasenta örnekleriyle yaptıkları

çalışmada ortalama Cu seviyesini 0.77±0.2 ppm, ortalama Zn seviyesini 9.0±1.6

ppm, Horvat ve ark. (1988) ortalama Cu seviyesini 0.58±0.15 ppm, ortalama Zn

seviyesini 5.8±2.6 ppm, Goyer ve Cherian (1992) ortalama Cu seviyesini 0.59±0.18

ppm, ortalama Zn seviyesini 9.1±1.8 ppm ve Osman ve ark. (2000) ortalama Cu

seviyesini 0.95 ppm, ortalama Zn seviyesini 0.95 ppm olarak belirlemişlerdir.

64

Ronco ve ark. (2005) orta sigara kullanıcıları üzerinde yaptıkları çalışmada,

kuru plasenta örneklerinde sigara içenlerde ortalama 62±8 ppm’lik çinko, 5.4±1.1

ppm’lik bakır ve ortalama 60±20 ppb’lik kadmiyum seviyeleri rapor etmişlerdir.

Sigara kullanmayanlardaki çinko, bakır ve kadmiyum seviyelerini sırasıyla 53±9

ppm, 5.7±0.9 ppm ve 20±10 ppb olarak belirlemişlerdir.

Verilen bu bilgiler doğrultusunda, plasenta örnekleriyle kuru ağırlıklar esas

alınarak yapılan çalışmada ortalama kurşun seviyesi 11.03±1.13 ppb, kadmiyum

seviyesi 34.27±1.87 ppb, çinko seviyesi 3.89±0.16 ppm ve bakır seviyesi

23.14±1.35 ppm olarak bulunmuştur. Plasentadaki kurşun ve kadmiyum metali

seviyelerinin sigara kullanımıyla bağıntılı olması nedeniyle, çalışmada da bu iki

metalin sigara kullanımı ile yapılan istatistiksel analizinde anlamlılık elde edilmiştir.

Sigara alışkanığı bulunan annelerdeki ortalama kurşun ve kadmiyum seviyesi

sırasıyla 16.93±4.27 ppb ve 43.54±3.90 ppb olarak belirlenmiştir. Çalışmada

plasenta kadmiyum seviyesi ile gebelik süresi arasında pozitif korelasyon

bulunmuştur.

65

5. SONUÇ VE ÖNERĐLER

Plasenta sadece fötusun gereksinim duyduğu besinleri sağlamakla kalmayıp

aynı zamanda toksik metallerinde aralarında bulunduğu birçok ksenobiyotiğin fötal

dolaşıma geçmesini engeller. Kadmiyum ve kurşun çevrede çok bulunan metaller

olduğundan besinler, su ve diğer maruziyet yolları ile alınarak vücudun iz element

dengesini etkiler ve sağlık sorunlarına neden olur. Bu nedenle plasentadaki metal

düzeyleri fötal maruziyetin belirlenmesi yanında aynı bölgede yaşayan bireylerin

çevresel maruziyetinin de biyogöstergesi olarak kabul edilmektedir.

Ankara ve çevresinde yaşayan annelerin plasentalarında bulunan toksik metal

düzeyi yüksek olmamakla birlikte, yoğun endüstri alanları olmayan bir çevre için

önemli olarak yorumlanabilir, özellikle anne yaşı ile metal düzeylerinin artmış

olması çevresel maruziyetin anlamlı olduğunu göstermektedir.

Daha sonra yapılacak çalışmalarda anne kanı, kordon kanı ve sütte metal

düzeylerinin araştırılması yanında aynı bireylerde metallotiyonein ve diğer metal

taşıyan proteinlerin ekspresyonları ve polimorfizmi ile ilgili verilerin de

değerlendirilmesi uygun olacaktır.

66

ÖZET

Plasental Toksik Metal ve Đz Element Düzeyleri

Toksik metaller plasental iz elementlerle hormon ve enzimlerin üretimi,

salıverilmesi ile besin maddeleri ve atıkların taşınması ile bunlara bağlı olarak

hücrelerin büyümesi ve fötusun gelişmesi ile etkileşirler. Plasenta sadece fötusun

gereksinim duyduğu besinleri sağlamakla kalmayıp aynı zamanda toksik

metallerinde aralarında bulunduğu birçok ksenobiyotiğin fötal dolaşıma geçmesini

engeller. Kadmiyum ve kurşun çevrede çok bulunan metaller olduğundan besinler, su

ve diğer maruziyet yolları ile alınarak vücudun iz element dengesini etkiler ve sağlık

sorunlarına neden olur. Bu nedenle plasentadaki metal düzeyleri fötal maruziyetin

belirlenmesi yanında aynı bölgede yaşayan bireylerin çevresel maruziyetinin de

biyogöstergesi olarak kabul edilmektedir.

Bu çalışmada Ankara ve çevresinde yaşayan annelerin plasentalarında

kadmiyum, kurşun, çinko ve bakır düzeyleri ölçülmüştür. Çalışma kapsamındaki 18’i

sigara içmekte olan 81 annenin doğum yaşı, gebelik öyküsü yaşam şekilleri ile ilgili

bilgiler alınmıştır. Plasenta örnekleri, altı farklı bölgeden eşit miktarda alınarak

birleştirilmiş ve mikrodalga fırında nitrik asitle yakılmıştır. Kadmiyum ve kurşun

konsantrasyonları grafit fırınlı atomik absorbsiyon spektrometrede, çinko ve bakır ise

alevli atomik absorbsiyon spektrometrede ölçülmüştür. Plasentalardaki ortalama

kurşun düzeyleri 11.03±1.13 ppb, kadmiyum düzeyleri 34.27±1.87 ppb, çinko

düzeyleri 3.89±0.16 ppm, ve bakır düzeyleri 23.14±1.35 ppm olarak bulunmuştur.

Sigara içen annelere ait plasentalarda içmeyenlerinkine göre kadmiyum ve kurşun

düzeyleri anlamlı şekilde (p<0.05) yüksek bulunurken, çinko ve bakır düzeylerinde

bir etki görülmemiştir. Plasental kadmiyum ve kurşun düzeyleri anne yaşıyla

anlamlı şekilde artmaktadır (p<0.05).

Bu çalışma sonucunda Ankara’nın endüstriyel bir şehir olmamasına karşın

bireylerin toksik metallere maruziyetinin ve plasentalarında toplanmanın sözkonusu

67

olduğu ancak bunun bebeklerin sağlığı ile ilgili belirlenebilen bir olumsuzluğa neden

olmadığı sonucuna varılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Bakır, Çinko, Kurşun, Kadmiyum, Plasenta, AAS

68

SUMMARY

Placental Toxic Metals and Trace Elements Levels

Toxic metals may interfere with placental trace elements and functions such

as production and release of hormones and enzymes, transportation of nutrients and

waste products, cellular growth and maturation of fetus. The placenta not only

provides nutritional elements that the fetus needs but also it prevents entrance of

most of the xenobiotics including toxic metals into fetal blood vessels. Both

cadmium and lead are ubiquitous in the environment, and exposure through food and

water as well as occupational sources can disturb the homeostasis of trace elements

in the body, causing disease. For this reason, metal levels measured in the placenta

determines fetal exposure, and at the same time it can be considered as a biomarker

of environmental exposure of the people living in a certain area.

This study has been carried out on cadmium, lead, zinc, and copper levels in

human placenta of mothers living in Ankara district. Among the 81 mothers included

in the study, 18 were smokers, their age, parity, gestational age, pregnancy history,

and lifestyle data were obtained by questionnaire interview. Placenta samples were

taken from 6 different lobuli and mixed, then samples were ignited in microwave

oven with nitric acid before the analysis. Lead and cadmium concentrations were

determined by Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometry, copper and zinc

concentrations were determined by Flame Atomic Absorption Spectrometry.

Average lead level in placental tissue was found as 11.03±1.13 ppb, cadmium was

found as 34.27±1.87 ppb, zinc was found as 3.89±0.16 ppm, and copper was found

as 23.14±1.35 ppm. Smokers had significantly higher cadmium and lead

concentrations in placenta (p<0.05) than non-smokers, but there is no smoking

impact on the zinc and copper levels in the placental tissues. Placental cadmium and

lead concentrations significantly increased with gestational age (p<0.05). In

conclusion, eventhough Ankara is not an industrial region, there is environmental

69

exposure to toxic metals when considering the metal accumulations in placenta. On

the otherhand, Any negative effects on baby health was observed.

Key Words: Copper, Zinc, Lead, Cadmium, Placenta, AAS

70

KAYNAKLAR

AKESSON A., BERGLUND M., SCHUTZ A., BJELLERUP P., BREMME K.

VAHTER M. (2002) Cadmium exposure in pregnancy and lactation in

relation to iron status, American Journal of Public Health 92 : 284–

287.

ALFANO DP, PETIT TL. (1982) Neonatal lead exposure alters the dendritic

development of hippocampal dentate granule cells. Exp Neurol. 75(2):275–

288.

ALI MM, MURTHY RC, CHANDRA SV. (1986). Developmental and long term

neurobehavioral toxicity of low level in utero cadmium exposure in rats.

Neurobehav Toxicol Teratol 8:463-468.

AL-MODHEFER AJA, BRADBURY MWB, SIMMONS TJB. (1991). Observations

on the chemical nature of lead in human blood serum. Clin Sci 81:823-829.

ANA MARIA RONCO, GRACIELA ARGUELLO, LUIS MUNOZ, NURI GRAS &

MIGUEL LLANOS BioMetals (2005) 18:233–241

ANDERMANN G, DIETZ M. (1982). The bioavailability and pharmacokinetics of

three zinc salts: Zinc pantothenate, zinc sulfate, and zinc orotate. Eur J Drug

Metab Pharmacokinet 7:233-239.

ANDERSEN O, NIELSEN JB, SVENDSEN P. (1988). Oral cadmium chloride

intoxication in mice: Effects of dose on tissue damage, intestinal absorption

and relative organ distribution. Toxicology 48:225-236.

ANDO M, MATSUI S. (1987). Effect of cadmium on vitamin D non-stimulated

intestinal calcium absorption in rats. Toxicology;45:1_11.

ASLAM N, MCARDLE HJ. (1992). Mechanism of zinc uptake by microvilli

isolated from human term placenta. J Cell Physiol 151(3):533-538.

71

ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry (2005). Toxicological

profile for lead. (Draft for Public Comment). Atlanta, GA: U.S. Department

of Health and Human Services, Public Health Service

ATSDR. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (1999) Toxicological

Profile for Cadmium. U.S. Department of Health and Human Services. Public

Health Service

AYDEMIR F, CAVDAR AO, SÖYLEMEZ F, CENGIZ B. (2003) Plasma zinc

levels during pregnancy and its relationship to maternal and neonatal

characteristics: a longitudinal study. Biol Trace Elem Res. 91(3):193-202.

BARANSKI B, STETKIEWICZ I, SITAREK K, et al. (1983). Effects of oral,

subchronic cadmium administration on fertility, prenatal and postnatal

progeny development in rats. Arch Toxicol 54:297-302.

BARANSKI B. (1985). Effect of exposure of pregnant rats to cadmium on prenatal

and postnatal development of the young. J Hyg Epidemiol Microbial

Immunol 29:253-262.

BARANSKI B. (1987). Effect of cadmium on prenatal development and on tissue

cadmium, copper and zinc concentrations in rats. Environ Res 42:54-62.

BARRY PSI. (1975). A comparison of concentrations of lead in human tissue. Br J

Ind Med 32:119 139.

BARRY PSI. (1981). Concentrations of lead in the tissues of children. Br J Ind Med

38:61-71.

BATSURA YD. (1969). Electron microscope investigation of penetration of copper

oxide aerosol from the lungs into the blood and internal organs. Biull Eksp

Biol Med 68:1175-1178.

BEARN AG, KUNKEL HG. (1955). Metabolic studies in Wilson's disease using

Cu64. J Lab Clin Med 45:623-631.

72

BEER WH, JOHNSON RF, GUENTZEL MN, LOZANO J, HENDERSON GI,

SCHENKER S. (1992). Human placental transfer of zinc: Normal

characteristics and role of ethanol. Alcoholism: Clinical and Experimental

Research 16(1):98-105.

Bellinger D, Leviton A, Waternaux C, Needleman H, Rabinowitz M. (1987)

Longitudinal analyses of prenatal and postnatal lead exposure and early

cognitive development. N Engl J Med. 316(17):1037-43

BENIRSCHKE K, KAUFMANN P, BAERGEN R N. (2006).Pathology of the

human placenta.

BENTLEY PJ, GRUBB BR. (1991). Experimental dietary hyperzincemia tissue

disposition of excess zinc in rabbits. Trace Elements in Medicine 8:202-207.

BERGDAHL IA, GRUBB A, SCHUTZ A, et al. (1997). Lead binding to δ-

aminolevulinic acid dehydratase (ALAD) in human erythrocytes. Pharmacol

Toxicol 81:153-158.

BERGDAHL IA, SHEVELEVA M, SCHUTZ A, et al. (1998). Plasma and blood

lead in humans: Capacity-limited binding to δ-aminolevulinic acid

dehydratase and other lead-binding components. Toxicol Sci 46:247253.

BERGDAHL IA, VAHTER M, COUNTER SA, et al. (1999). Lead in plasma and

whole blood from lead-exposed children. Environ Res 80:25-33.

BERGLUND M., AKESSON A., BJELLERUP P. VAHTER M. (2000) Metal-bone

interactions, Toxicology Letters 112-113:219–225.

BERNARD A, GORET A, BUCHET JP, et al. (1980). Significance of cadmium

levels in blood and urine during long-term exposure of rats to cadmium. J

Toxicol Environ Health 6:175-184.

73

BHATTACHARYYA MH, WHELTON BD, PETERSON DP, CARNES BA,

MORETTI ES, TOOMEY JM, WILLIAMS LL. (1988) Skeletal changes in

multiparous mice fed a nutrient-sufficient diet containing

cadmium.Toxicology. 50(2):193-204.

BHATTACHARYYA MH, WILSON AK, SILBERGELD EK, WATSON L,

JEFFREY E. 1995. Metal-induced osteotoxicities. In Metal Toxicology, ed.

RA Goyer, CD Klaassen, MP Waalkes, 1: 465– 510.

BLACK RE. (2001).Micronutrients in pregnancy. Br J Nutr; 85: S193 - S197

BOLANOWSKA W, PIOTROWSKI J, GARCZYNSKI H. (1967). Triethyllead in

the biological material in cases of acute tetraethyllead poisoning. Arch

Toxicol 22:278-282.

BRESS WC, BIDANSET JH. (1991). Percutaneous in vivo and in vitro absorption of

lead. Vet Hum Toxicol 33:212-214.

BRZÓSKA M.M. MONIUSZKO-JAKONIUK J. (2001) Interactions between

cadmium and zinc in the organism, Food and Chemical Toxicology 39 : 967–

980.

BUSH JA, MAHONEY JP, MARKOWITZ H, GUBLER CJ, CARTWRIGHT GE,

WINTROBE MM. (1955). Studies on copper metabolism. XVI. Radioactive

copper studies in normal subjects and in patients with hepatolenticular

degeneration. J Clin Invest 34:1766-1778.

CARTWRIGHT GE, WINTROBE MM. (1964). Copper metabolism in normal

subjects. Am J Clin Nutr 14:224- 232.

CENGIZ B, SÖYLEMEZ F, OZTÜRK E, CAVDAR AO. (2004) Serum zinc,

selenium, copper, and lead levels in women with second-trimester induced

abortion resulting from neural tube defects: a preliminary study. Biol Trace

Elem Res. 97(3):225-235.

74

CENTENO JA, PESTANER JP, NIEVES S, RAMOS M, MULLICK FG, KALER

SG. (1996). The assessment of trace element and toxic metal levels in human

placental tissues. Metal Ions in Biology and Medicine, Ed. Ph.

Collery;4:522_524

CHAMBERLAIN A, HEARD C, LITTLE MJ, et al. (1978). Investigations into lead

from motor vehicles. Harwell, United Kingdom: United Kingdom Atomic

Energy Authority. Report no. AERE-9198. 1979. The dispersion of lead from

motor exhausts. Philos Trans R Soc Lond A 290:557-589.

CHAN H, CHERIAN MG. (1993). Mobilization of hepatic cadmium in pregnant

rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 120: 308– 14

CHMĐELNĐCKA J, CHERĐAN MG. (1986). Environmental exposure to cadmium

and factors affecting trace-element metabolism and metal toxicity. Biol.

Trace Elem. Res. 10: 243– 62

CHUNG J, NARTEY NO, CHERIAN MG. (1986). Metallothionein levels in liver

and kidney of Canadians – a potential indicator of environmental exposure to

cadmium. Arch Environ Health 41:319-323.

CONTRACTOR SF, EATON BM. (1987). Uptake of _-2-macroglobulin and its

trypsin complex by the perfused human placenta. J Physiol;386:32P.

COUSINS RJ. (1985). Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and

zinc: Special reference to metallothionein and ceruloplasmin. Physiol Rev

65:238-309.

CRESTA L, PERDELLI F, FRANC0 Y, RAFFO E, CRISTINA ML, DIANI F.

(1989). Possible correlations between urinary cadmium and fetal growth

retardation in pregnant women who smoke. Minerva Genecol 41:85-88.

ÇAVDAR AO, BABACAN E, ASIK S, ARCASOY A, ERTEM U,

HIMMETOĞLU O, BAYÇU T, AKAR N. (1983) Zinc levels of serum,

75

plasma, erythrocytes and hair in Turkish women with anencephalic

babies.Prog Clin Biol Res. 129:99-106.

ÇAVDAR AO, BAHCECI M, AKAR N, DINCER FN, ERTEN J. (1991a) Maternal

hair zinc concentration in neural tube defects in Turkey. Biol Trace Elem Res

30(1):81-85

ÇAVDAR AO, BAHCECI M, AKAR N, ERTEN J, BAHCECI G, BABACAN E,

ARCASOY A, YAVUZ H. (1988) Zinc status in pregnancy and the

occurrence of anencephaly in Turkey. J Trace Elem Electrolytes Health Dis

2(1):9-14

ÇAVDAR AO, BAHCECI M, AKAR N, ERTEN J, YAVUZ H. (1991b)Effect of

zinc supplementation in a Turkish woman with two previous anencephalic

infants. Gynecol Obstet Invest 32(2):123-125

ÇAVDAR AO, BAHÇECI M, AKAR N, DINÇER FN, ERTEN J.(1991c) Maternal

hair zinc concentration in neural tube defects in Turkey. Biol Trace Elem

Res. 30(1):81-5.

DAVIES NT, CAMPBELL JK. (1977). The effect of cadmium on intestinal copper

absorption and binding in the rat. Life Sci 20:955-960.

DEARTH RK, HINEY JK, SRIVASTAVA V, et al. (2002). Effects of lead (Pb)

exposure during gestation and lactation on female pubertal development in

the rat. Reprod Toxicol 16:343-352.

DHAWAN D, SINGH B, CHAND B, SINGH N, MANGAL PC. 1995. X-ray

fluorescence in the assessment of inter-elemental interactions in rat liver

following lead treatment. Biometals 8: 105– 10

DIAZ-BARRIGA F, CARRIZELES L, CALDERON J, BATRES L, YANEZ L,

TABOR MW, CASTELO J. (1995). Measurement of placental levels of

arsenic, lead and cadmium as a biomarker of exposure to mixtures,

76

biomonitors and biomarkers as indicators of environmental change. New

York: Plenum Press.

DIETRICH KN, KRAFFT KM, BORNSCHEIN RL, HAMMOND PB, BERGER O,

SUCCOP PA, BIER M. (1987) Low-level fetal lead exposure effect on

neurobehavioral development in early infancy. Pediatrics. 80(5):721–730.

DIETRICH KN. (1991). Lead toxicity, mineral intake and child development. Clin.

Appl. Nutr. 1: 27– 38

DOMINGO J.L., (1994), Metal-induced developmental toxicity in mammals: a

review, Journal of Toxicology and Environmental Health 42 :123–141.

DRINKER K, DRINKER P. (1928). Metal fume fever: V. Results of the inhalation

by animals of zinc and magnesium oxide fumes. J Ind Hyg 10:56-70.

DUTKIEWICZ B, DUTKIEWICZ T, MILKOWSKA G. (1979). The effect of mixed

exposures to lead and zinc on ALA level in urine. Int. Arch. Occup. Environ.

Health 42: 341– 48

ELINDER CG, KJELLSTROM T, LIND B, LINNMAN L, PISCATOR M,

SUNDSTREDT K. (1983). Cadmium exposure from smoking cigarettes.

Variations with time and country where purchased. Environ Res;32:220_227.

EVANS GW, MAJORS PF, CORNATZER WE. (1970). Induction of ceruloplasmin

synthesis by copper. Biochem Biophys Res Commun 41(5):1120-1125.

FAILLA ML, COUSINS RJ. (1978). Zinc accumulation and metabolism in primary

cultures of adult rat liver cells: Regulation by glucocorticoids. Biochem

Biophys Acta 543:293-304.

FARRER P, MISTILIS SP. (1967). Absorption of exogenous and endogenous biliary

copper in the rat. Nature 213:291-292.

FERNANDEZ, E.L., (2005). Mechanisms behind cadmium-induced teratogenicity,

Thesis. Acta Universitatis Upsaliensis Uppsala, Uppsala Universitet.

77

FIALA J, HRUBA D, REZL P. (1998). Cadmium and zinc concentrations in human

placentas. Cent Eur J Public Health;6Ž3: 241_248.

FLANAGAN PR. (1989). Mechanisms and regulation of intestinal uptake and

transfer of iron. Acta Paediatr. Scand. Suppl. 361: 21– 30

FLEMING DEB, BOULAY D, RICHARD NS, ROBIN JP, GORDON CL,

WEBBER CE, CHETTLE DR. (1997). Accumulated body burden and

endogenous release of lead in employees of a lead smelter. Environ Health

Perspect 105(2):224-233.

FORSSEN A. (1972). Inorganic elements in the human body: I. Occurrence of Ba,

Br, Ca, Cd, Cs, Cu, K, Mn, Ni, Sn, Sr, Y, and Zn in the human body. Ann

Med Exp Biol Fenn 50:99-162.

FOULKES EC. (1978). Renal tubular transport of cadmium-metallothionein. Toxicol

Appl Pharmacol 45:505-512.

FRANKLIN CA, INSKIP MJ, BACCANALE CL, EDWARDS CM, MANTON WI,

EDWARDS E, O'FLAHERTY EJ. (1997). Use of sequentially administered

stable lead isotopes to investigate changes in blood lead during pregnancy in

a nonhuman primate (Macaca fascicularis). Fundam Appl Toxicol 39:109-

119.

GARTNER LP, HIATT JL. (1997) Color Textbook of Histology. W.B. Saunders

Company, Philadelphia.

GIROUX EL, DURIEUX M, SCHECHTER PJ. (1976). A study of zinc distribution

in human serum. Bioinorg Chem 5:211-218.

GLASER U, KLOPPEL H, HOCHRAINER D. (1986). Bioavailability indicators of

inhaled cadmium compounds. Ecotoxicol Environ Safety 11:26 l-271.

GOEL R, MĐSRA PK. (1982). Study of plasma zinc in neonates and their mothers.

Indian Pediatr; 19: 611-614 .

78

GOLDENBERG RL, TAMURA T, NEGGERS Y, COPPER RL, JOHNSTON KE,

DUBARD MB, HAUTH JC (1995) The effect of zinc supplementation on

pregnancy outcome. JAMA. 274(6):463-8.

GOLLAN JL, DELLER DJ. (1973). Studies on the nature and excretion of biliary

copper in man. Clin Sci 44:9-15.

GORDON EF, GORDON RC, PASSAL DB. (1981). Zinc metabolism: Basic,

clinical, and behavioral aspects. J Pediatr 99:341-349.

GOYER R, CHERIAN MG. (1992). Role of metallothionein in human placenta and

rats exposed to cadmium. In: Nordberg GE, Heber RFM, Alessio L, editors.

Cadmium in the Human Environment: Toxicity and Carcinogenicity. Lyon:

Int. Agency Res Cancer 469 pp,; 1:239_247.

GOYER RA, RHYNE BC. (1973) Pathological effects of lead. Int Rev Exp Pathol

12:1-67.

GOYER RA. (1997), Toxic and essential metal interactions. Annu Rev Nutr; 17:37-

50.

GOYER RA. (1995). Nutrition and metal toxicity. Am. J. Clin. Nutr. 61(Suppl.):

646– 50S

GRANT LD, KIMMEL CA, WEST GL, et al. (1980). Chronic low-level lead

toxicity in the rat: II. Effects on postnatal physical and behavioral

development. Toxicol Appl Pharmacol 56:42-58.

GRIFFIN TB, COULSTON F, WILLS H. (1975). Biological and clinical effects of

continuous exposure to airborne particulate lead. Arh Hig Toksikol 26:191-

208.

GROSS SB, PFITZER EA, YEAGER DW, et al. (1975). Lead in human tissues.

Toxicol Appl Pharmacol 32:638-651.

79

GULSON BL, JAMESON CW, MAHAFFEY KR, MIZON KJ, KORSCH MJ,

VIMPANI G. (1997). Pregnancy increases mobilization of lead from

maternal skeleton. J Lab Clin Med 130(1):51-62.

GULSON BL, MIZON KJ, KORSCH MJ, PALMER JM, DONNELLY JB. (2003).

Mobilization of lead from human bone tissue during pregnancy and lactation

- a summary of long-term research. Sci Total Environ 303:79-104.

GULSON BL, MIZON KJ, PALMER JM, KORSCH MJ, TAYLOR AJ,

MAHAFFEY KR. (2004) Blood lead changes during pregnancy and

postpartum with calcium supplementation. Environ Health Perspect.

112:1499–1507

GULSON BL, POUNDS JG, MUSHAK P, THOMAS BJ, GRAY B, KORSCH

MJ.(1999). Estimation of cumulative lead releases (lead flux) from the

maternal skeleton during pregnancy and lactation. J Lab Clin Med

134(6):631-640.

GUPTA A, GUPTA A, MURTHY RC, et al. (1993). Neurochemical changes in

developing rat brain after preand postnatal cadmium exposure. Bull Environ

Contam Toxicol 51:12-17.

HALL AC, YOUNG BW, BREMNER I. (1979). Intestinal metallothionein and the

mutual antagonism between copper and zinc in the rat. J Inorg Biochem

11:57-66.

HAMMER DI, CALOCCI AV, HASSELBLAD V, WILLIAMS ME, PINKERSON

C (1973). Cadmium and lead in autopsy tissues. J Occup Med 15:956-964.

HARRIS ED, QIAN Y, TIFFANY-CASTIGLIONI E, LACY AR, REDDY MC.

(1998). Functional analysis of copper homeostasis in cell culture models: a

new perspective on internal copper transport. Am J Clin Nutr 67:988S-995S.

HARRIS ED. (1993). The transport of copper: Essential and toxic trace elements in

human health and disease. Prog Clin Biol Res 380:163-179.

80

HART BA. (1986). Cellular and biochemical response of the rat lung to repeated

inhalation of cadmium. Toxicol Appl Pharmacol 82:281-291.

HASCHKE F, ZIEGLER EE, EDWARDS BB, FOMON SJ. (1986). Effect of iron

fortification of infant formula on trace mineral absorption. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 5(5):768-773.

HAYWOOD S, COMERFORD B. (1980). The effect of excess dietary copper on

plasma enzyme activity and on the copper content of the blood of the male

rat. J Comp Pathol 90:233-238.

HE LS, YAN XS, WU DC. (1991). Age-dependent variation of zinc-65 metabolism

in LACA mice. Int J Radiat Biol 60(6):907-916.

HEARD MJ, CHAMBERLAIN AC. (1982). Effect of minerals and food on uptake

of lead from the gastrointestinal tract in humans. Hum Toxicol 1:411-416.

HEARD MJ, WELLS AC, NEWTON D, (1979). Human uptake and metabolism of

tetra ethyl and tetramethyl lead vapour labelled with 203Pb. In: International

Conference on Management and Control of Heavy Metals in the

Environment, London, England, September. Edinburgh, United Kingdom:

CEP Consultants, Ltd., 103-108.

HENKIN RI. (1974). Metal-albumin-amino acid interactions: Chemical and

physiological interrelationships. In: Friedman M, ed. Chemical and

physiological interrelationships in protein-metal interactions. New York, NY:

Plenum Press, 299-328.

HERNÁNDEZ-AVILA M, PETERSON KE, GONZALEZ-COSSIO T, et al. (2002).

Effect of maternal bone lead on length and head circumference of newborns

and 1-month-old infants. Arch Environ Health 57(5):482488.

HERNANDEZ-AVILA M, SMITH D, MENESES F, et al. (1998). The influence of

bone and blood lead on plasma lead levels in environmentally exposed adults.

Environ Health Perspect 106(8):473-477.

81

HIRANO S, SAKAI S, EBIHARA H, ET AL. (1990). Metabolism and pulmonary

toxicity of intratracheallly instilled cupric sulfate in rats. Toxicology

64(3):223-233.

HOOGENRAAD TU, KOEVUET R, DERUYTER KORVER EG. (1979). Oral zinc

sulphate as long-term treatment in Wilson's disease (hepatolenticular

degeneration). Eur Neurol 18:205-211.

HORVAT M, STEGNAR P, BYRNE AR, DERMELJ M. (1988). A study of trace

elements in human placenta, blood and hair from the Yugoslav central

adriatic. Trace element analytical chemistry in medicine and biology. Berlin,

New York: Walter de Gruyter and Co,:243-250.

HOVLAND D.N., MACHADO A.F., SCOTT W.J. COLLINS M.D. (1999)

Differential Sensitivity of the SWV and C57BL/6 mouse strains to the

teratogenic action of single administrations of cadmium given throughout the

period of anterior neuropore closure, Teratology 60: 13–21.

HU H, HERNANDEZ-AVILA M. (2002) Invited commentary: lead, bones, women,

and pregnancy—the poison within? Am J Epidemiol. 156(12):1088–1091.

HU H, TÉLLEZ-ROJO MM, BELLINGER D, SMITH D, ETTINGER AS,

LAMADRID-FIGUEROA H, SCHWARTZ J, SCHNAAS L, MERCADO-

GARCÍA A, HERNÁNDEZ-AVILA M. (2006) Fetal lead exposure at each

stage of pregnancy as a predictor of infant mental development. Environ

Health Perspect. 114(11):1730-5.

HUEL G, EVERSON RB, MENGER I. (1984). Increased hair cadmium in newborns

of women occupationally exposed to heavy metals. Environ Res 35:115-121.

HUEL G, IBRAHIM MA, BOUDENE C. (1981). Cadmium and lead content of

maternal and newborn hair: Relationship to parity, birth weight, and

hypertension. Arch Environ Health 36:221-227.

82

HURSH JB, SUOMELA J. (1968). Absorption of 212Pb from the gastrointestinal

tract of man. Acta Radiol 7(2):108-120.

IACR (International Agency for Research on Cancer). (1993). IACR monographs on

the evaluation of carcinogenic risk to humans. 58: 119–237.

INSKIP MJ, FRANKLIN CA, BACCANALE CL, MANTON WI, O'FLAHERTY

EJ, EDWARDS CM, BLENKINSOP JB, EDWARDS EB (1996).

Measurement of the flux of lead from bone to blood in a nonhuman primate

(Macaca fascicularis) by sequential administration of stable lead isotopes.

Fundam Appl Toxicol 33:235-245.

JACOB RA, SKALA JH, OMAYE ST, TURNLUND JR (1987). Effect of varying

ascorbic acid intakes on copper absorption and ceruloplasmin levels of young

men. J Nutr 117:2109-2115.

JAMES AC, STAHLHOFEN W, RUDOLF G, et al. (1994). Deposition of inhaled

particles. Ann ICRP 24(13): 231-299.

JANAKIRAMAN V, ETTINGER A, MERCADO-GARCIA A, HU H,

HERNANDEZ-AVILA M. (2003) Calcium supplements and bone resorption

in pregnancy: a randomized crossover trial. Am J Prev Med. 24(3):260–264.

JANQUEIRA LC, CARNEIRO J, Temel Histoloji, Onuncu Baskı, Türkçe Çevirisi,

Editör: AYTEKIN Y, SOLAKOĞLU S, Nobel Tıp Kitabevi, Istanbul, 2005

JÄRUP L. (2003). Hazards of heavy metal contamination. Br Med Bull.;68:167-82.

JARUP, L., BERGLUND, M., ELINDER, C. G., NORDBERG, G., VAHTER, M.

(1998). Health effects of cadmium exposure;A review of the literature and a

risk estimate. Scand. J. Work Environ. Health 24: 1-52.

83

JELLIFFE-PAWLOWSKI LL, MILES SQ, COURTNEY JG, et al. (2006). Effect of

magnitude and timing of maternal pregnancy blood lead (Pb) levels on birth

outcomes. J Perinatol 26(3):154-162.

JOHNSON PE, HUNT JR, RALSTON NV. (1988). The effect of past and current

dietary Zn intake on Zn absorption and endogenous excretion in the rat. J

Nutr 118:1205-1209.

JOHNSON PE, STUART MA, HUNT JR, MULLEN L, STARKS TL (1988).

Copper absorption by women fed intrinsically and extrinsically labeled goose

meat, goose liver, peanut butter and sunflower butter. J Nutr 118(12):1522-

1528.

JOHNSTON MV, GOLDSTEIN GW. (1998)Selective vulnerability of the

developing brain to lead. Curr Opin Neurol. 11(6):689–693.

JONAH MM, BHATTACHARYYA MH. (1989). Early changes in the tissue

distribution of cadmium after oral but not intravenous cadmium exposure.

Toxicology 58:325-338.

KANTOLA M, PURKUNEN R, KROEGER P, TOOMING A, JURAVSKAIA J,

PASANEN M, SAANKOSKI S, VARTIAINENT T. (2000). Accumulation

of cadmium, zinc and copper in maternal blood and developmental placenta

tissue: differences between Finland, Estonia, and St Petersburg. Environ Res

Section A;83:54-66.

KEHOE RA. (1987). Studies of lead administration and elimination in adult

volunteers under natural and experimentally induced conditions over

extended periods of time. Food Chem Toxicol 25:425-493

KELMAN BJ, WALTER BK, JARBOE GE, et al. (1978). Effect of dietary cadmium

on calcium metabolism in the rat during late gestation. Proc Sot Exp Biol

Med 158:614-617.

84

KINNAMON KE. (1963). Some independent and combined effects of copper,

molybdenum, and zinc on the placental transfer of zinc-65 in the rat. J Nutr

81:312-320.

KIES C, UMOREN J. (1989). Inhibitors of copper bioutilization: fiber, lead phytate

and tannins. Adv. Exp. Med. Biol. 258: 81– 92

KING JC (2000) Determinants of maternal zinc status during pregnancy. Am J Clin

Nutr. 71(5 Suppl):1334S-43S.

KJELLSTROM T, NORDBERG GF. (1978). A kinetic model of cadmium

metabolism in the human being. Environ Res 16:248-269.

KJELLSTROM T, NORDBERG GF. (1985). Kinetic model of cadmium

metabolism. In: Friberg L, Elinder CG, Kjellstrom T, et al., eds. Cadmium

and health: A toxicological and epidemiological appraisal. Vol. I. Exposure,

dose and metabolism. Boca Raton, FL: CRC Press, 179-197.

KOCHEN J, GREENER Y. 1975. Interaction of ferritin with lead and cadmium.

Pediatr. Res. 9: 323

KOSTIAL K, BLANUSA M, SCHONWALD N, et al. (1993). Organ cadmium

deposits in orally exposed female rats and their pups and the depleting

efficiency of sodium N-4-(methoxybenzyl)-d-glucamine-N-carbodithioate

monohydrate (MeOBDCG). Appl Toxicol 13(3):203-207.

KOTSONIS FN, KLAASSEN CD. (1978). The relationship of metallothionein to the

toxicity of cadmium after prolonged administration to rats. Toxicol Appl

Phamacol 46:39-54.

KRACHLER M, ROSSIPAL E, MICETIC-TURK D. (1999). Trace element transfer

from the mother to the newborn-investigations on triplets of colostrum,

maternal and umbilical cord sera. Eur J Clin Nutr;53Ž6.:486_494.

85

KUTZMAN RS, DREW RT, SHIOTSUKA RN, et al. (1986). Pulmonary changes

resulting from subchronic exposure to cadmium chloride aerosol. J Toxicol

Environ Health 17:175-189.

KYNAST G, SALING E. (1986). Effect of oral zinc application during pregnancy.

Gynecol Obstet Invest 21:117-123.

LAUG EP, KUNZE FM. (1948). The penetration of lead through the skin. J Ind Hyg

Toxicol 30:256-259.

LAUWERYS R, HARDEY R, JOB M, BUCHET JP, ROELS H, BRUAUX P,

RONDIA D (1984). Environmental pollution by cadmium and cadmium body

burden: An autopsy study. Toxicol Lett 23:287-289.

LLOBET JM, DOMINGO JL, COLOMINA MT, MAYAYO E, CORBELLA J.

(1988). Subchronic oral toxicity of zinc in rats. Bull Environ Contam Toxicol

41:36-43.

LOIACONO NJ, GRAZIANO JH, KLINE JK, POPOVAC D, AHMEDI X, GASHI

E, MEHMETI A, RAJOVIC B. (1992). Placental cadmium and birthweight

in women living near a lead smelter. Arch Environ Health;47:250_255.

LUTZ J. BECK S. (2000) Caffeine decreases the occurrence of cadmium-induced

forelimb ectrodactyly in C57BL/6J mice, Teratology 62 : 325–331.

MACHEMER L, LORKE D. (1981). Embryotoxic effect of cadmium on rats upon

oral adminstration. Toxicol Appl Pharmacol 58:438-443.

MAHALIK M.P., HITNER H.W. PROZIALECK W.C. (1995) Teratogenic effects

and distribution of cadmium (Cd2+) administered via osmotic minipumps to

gravid CF-1 mice, Toxicology Letters 76: 195–202.

MAHOMED K, JAMES DK, GOLDING J, et al. (1989). Zinc supplementation

during pregnancy: A double blind randomized controlled trial. Br Med J

299:826-833.

86

MANTON WI, ROTHENBERG SJ, MANALO M. (2001). The lead content of

blood serum. Environ Res 86:263-273.

MCMICHAEL AJ, DREOSTI IE, RYAN P, et al. (1994). Neuroal tube defects and

maternal serum zinc and copper concentrations in mid-pregnancy: A case-

control study. Med J Aust 161:478-482.

MENDOLA P, SELEVAN SG, GUTTER S, RICE D. (2002) Environmental factors

associated with a spectrum of neurodevelopmental deficits. Ment Retard Dev

Disabil Res Rev. 8(3):188–197.

MERCER JFB, LAZDINS I, STEVENSON T, CAMAKARIS J, DANKS DM.

(1981). Copper induction of translatable metallothionein messenger RNA.

Biosci Rep 1:793-800.

MOORE MR, MEREDITH PA, WATSON WS, et al. (1980). The percutaneous

absorption of lead-203 in humans from cosmetic preparations containing lead

acetate, as assessed by whole-body counting and other techniques. Food

Cosmet Toxicol 18:399-405.

MULLER L, ABEL J, OHNESORGE FK. (1986). Absorbtion and distribution of

cadmium (Cd), copper and zinc following oral subchronic low level

administration to rats of different binding forms of cadmium (Cd-acetate, Cd-

metallothionein, Cd-glutathione). Toxicology 39:187-195.

MUSCI G, BONACCORSI DI PATTI MC, CALABRESE L. (1993). The state of

copper sites in human ceruloplasmin. Arch Biochem Biophys 306:111-118.

NAGYMAJTENYI L, SCHULZ H, DESI I. (1997). Behavioural and functional

neurotoxicological changes caused by cadmium in a three-generational study

in rats. Hum Exp Toxicol 16(12):691-699.

NARUSE AND Y. HAYASHI, (1989). Amelioration of the teratogenicity of

cadmium by the metallothionein induced by bismuth nitrate, Teratology 40

pp. 459–465.

87

NAS/NRC. (1979). Zinc. Subcommittee on Zinc, Committee on Medical and

Biologic Effects of Environmental Pollutants, Division of Medical Sciences,

National Academy of Sciences/National Research Council. Baltimore, MD:

University Park Press.

NIELSEN T, JENSEN KA, GRANDJEAN P. (1978). Organic lead in normal human

brains. Nature 274:602 -603.

NORDBERG GF, KJELLSTROM T, NORDBERG M. (1985). Kinetics and

metabolism. In: Friberg L, Elinder CG, Kjellstrom T, et al. eds. Cadmium

and health: A toxicological and epidemiological appraisal. Vol. I. Exposure,

dose, and metabolism. Boca Raton, FL: CRC Press, 103-178.

NORDBERG M. NORDBERG G.F. (2000), Toxicological aspects of

metallothionein, Cellular and Molecular Biology 46 :451–463

NORDSTROM S, BECKMAN L, NORDENSEN I. (1979). Occupational and

environmental risks in and around a smelter in northern Sweden: V.

Spontaneous abortion among female employees and decreased birth weight in

their offspring. Hereditas 90:291-296.

NORMAN V. (1977). An overview of the vapor phase, semivolatile and non-volatile

components of cigarette smoke. Recent Adv Tob Sci 3:28.

O’FLAHERTY EJ, HAMMOND PB, LERNER SI. (1982). Dependence of apparent

blood lead half-life on the length of previous lead exposure in humans.

Fundam Appl Toxicol 2:49-54.

OHNO H, DOI R, YAMAMURA K, YAMASHITA K, IIZUKA S, TANIGUCHI N

(1985). A study of zinc distribution in erythrocytes of normal humans. Blut

50:113-116.

ONG CN, LEE WR. (1980). Distribution of lead-203 in human peripheral blood in

vitro. Br J Ind Med 37:78-84

88

OSADA H, WATANABE Y, NISHIMURA Y, YUKAWA M, SEKI K, SEKIYA S.

(2002) Profile of trace element concentrations in the feto-placental unit in

relation to fetal growth.Acta Obstet Gynecol Scand. 81(10):931-7.

OSMAN K, AKESSON A, BERGLUND M, BREMME K, SCHUTZ A, ASK K,

VAHTER M. (2000). Toxic and essential elements in placentas of Swedish

women. Clin Biochem;33Ž2.:131_138.

OTHA H., ICHIKAWA M. SEKI Y. (2002) Effects of cadmium intake on bone

metabolism of mothers during pregnancy and lactation, Tohoku Journal of

Experimental Medicine 196 : 33–42.

PAGE KR, ABRAMOVICH DR, AGGETT PJ, TODD A, DACKE CG. (1988). The

transfer of zinc across the term dually perfused human placental lobule,

Quart. J Exp Physiol;73:585_593.

PERCIVAL SS, HARRIS ED. (1989). Ascorbate enhances copper transport from

ceruloplasmin into human K562 cells. J Nutr 119:779-784.

PERCIVAL SS, HARRIS ED. (1990). Copper transport from ceruloplasmin:

Characterization of the cellular uptake mechanism. Am J Physiol 258:C140-

C146.

PETERING HG, CHOUDHURY H, STEMMER KL. (1979). Some effects of oral

ingestion of cadmium on zinc, copper and iron metabolism. Environ Health

Perspect 28:97-106.

PETERING HG. (1974). The effect of cadmium and lead on copper and zinc

metabolism. In Trace Element Metabolism in Animals–2, ed. WG Hoekstra,

JW Suttie, HE Ganther, W Mertz, 1: 311– 25. Baltimore: University Park

PETERS J.M., DUNCAN J.R., WILEY L.M. KEEN CL. (1995) Influence of

antioxidants on cadmium toxicity of mouse preimplantation embryos in vitro,

Toxicology 99 : 11–18.

89

PETIT TL, LEBOUTILLIER JC. (1979) Effects of lead exposure during

development on neocortical dendritic and synaptic structure. Exp Neurol.

64(3):482–492.

PHILP RB. (1995). Environmental hazards and human health. Boca Raton: CRC

Press,.

PIASEK M., BLANUSA M., KOSTIAL K. LASKEY J.W. (2004) Low iron diet and

parenteral cadmium exposure in pregnant rats: the effects on trace elements

and fetal viability, Biometals 17:1–14.

POND WG, WALKER EF. (1975). Effect of dietary Ca and Cd level of pregnant rats

on reproduction and on dam and progeny tissue mineral concentrations. Proc

Sot Exp Biol Med 148:665-668.

PRASAD A. (1988). Essential and toxic trace elements in human health and disease.

New York: Alan R. Liss Inc, Publishers,.

PRASAD AS, BREWER GJ, SCHOOMAKER EB, RABBANI P. (1978).

Hypocupremia induced by zinc therapy in adults. JAMA 240:2166-2168.

RABINOWITZ MB, KOPPLE JD, WETHERILL GW. (1980). Effect of food intake

on fasting gastrointestinal lead absorption in humans. Am J Clin Nutr

33:1784-1788.

RABINOWITZ MB, WETHERILL GW, KOPPLE JD. (1976). Kinetic analysis of

lead metabolism in healthy humans. J Clin Invest 58:260-270.

RAGHUNATH R, TRIPATHI RM, SASTRY VN, KRISHNAMOORTHY TM.

(2000). Heavy metals in maternal and cord blood. Sci Total

Environ;250:135_141.

90

RCHAS (Reproductive and Cancer Hazard Assessment Section), (1996). Office of

Environmental Health Hazard Assessment (OEHHA), California

Environmental Protection Agency (Cal/EPA)., Evidence on Developmental

and Reproductive Toxicity of Cadmium. p. 1–116.

RIEMSCHNEIDER R, MARTINS AF. (1978). Determination of microelements in

placenta I Commun: specptrophotometric determination of copper content of

human placentas. Geburtsh U Frauenklinik;38:371_375.

RONIS MJJ, ARONSON J, GAO GG, et al. (2001). Skeletal effects of

developmental lead exposure in rats. Toxicol Sci 62:321-329.

ROSS MH, KAYE GI, PAWLINA W. (2003)Histology, A Text and Atlas, 4. ed.

Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore.

ROSSIPAL E. (2000). Investigation on the transport of trace elements across barriers

in humans: studies of placental and mammary transfer. J Trace Microprobe

Tech;18 Ž4.:493_497.

ROSSOWSKA MJ, NAKAMOTO T. (1992). Caffeine decreases zinc and

metallothionein levels in heart of newborn and adult rats. Pediatr Res

32(3):330-332.

SADLER T.W. (1995)Langman’s Medical Embryology, Seventh ed. Williams &

Wilkins Baltimore.

SAENKO, EL, YAROPOLOV AI, HARRIS ED. (1994). The biological functions of

ceruloplasmin expressed through copper-binding sites and a cellular receptor.

J Trace Elem Exp Med 7:69-88.

SANÍN LH, GONZALEZ-COSSIO T, ROMIEU I, et al. (2001). Effect of maternal

lead burden on infant weight and weight gain at one month of age among

breastfed infants. Pediatrics 107(55):1016-1023.

91

SATARUG S, BAKER JR, URBENJAPOL S, HASWELL-ELKINS M, REILLY

PE, WILLIAMS DJ, MOORE MR. (2003) A global perspective on cadmium

pollution and toxicity in non-occupationally exposed population. Toxicol

Lett. 137(1-2):65-83.

SCHLICKER SA, COX DH. (1968). Maternal dietary zinc, and development and

zinc, iron, and copper content of the rat fetus. J Nutr 95:287-294.

SCHRAMEL P, HASSE S, OVCAR-PAVLU J. (1988a). Selenium, cadmium, lead

and mercury concentrations in human breast milk, in placenta, maternal blood

and the blood of the newborn. Biol Trace Elem Res;15:111_124.

SCHRAMEL P, LILL P, HASSE S, KLOSE B-J. (1988b). Mineral- and trace-

element concentrations in human breast milk, placenta, maternal blood, and

the blood of the newborn. Biol Trace Elem Res;16:67_75.

SCHROEDER HA, MITCHENER M. (1971). Toxic effects of trace elements on the

reproduction of mice and rats. Arch Environ Health 23:102-106.

SCHROEDER HA, NASON AP, TIPTON IH. (1967). Essential trace metals in man:

Zinc: Relation to environmental cadmium. J Chronic Dis 20:179-210.

SCHROEDER HA, TIPTON IH. (1968). The human body burden of lead. Arch

Environ Health 17:965-978.

SCHÜTZ A, BERGDAHL IA, EKHOLM A, et al. (1996). Measurement by ICP-MS

of lead in plasma and whole blood of lead workers and controls. Occup

Environ Med 53:736-740.

SCHWARTZ J, ANGLE C, PITCHCR H. (1986). Relationship between childhood

blood lead levels and stature. Pediatrics 77:281-288.

SELEVAN SG, RICE DC, HOGAN KA, et al. (2003). Blood lead concentration and

delayed puberty in girls. N Engl J Med 348(16):1527-1536.

92

SEMCZUK M. SEMCZEK-SIKORA A. (2001) New data on toxic metal

intoxication (Cd, Pb and Hg in particular) and Mg status during pregnancy,

Medicine Science Monitor 7 : 332–340.

SHEN XM, YAN CH, GUO D, WU SM, LI RQ, HUANG H, AO LM, ZHOU JD,

HONG ZY, XU JD. JIN XM, TANG JM (1998) Low-level prenatal lead

exposure and neurobehavioral development of children in the first year of

life: a prospective study in Shanghai. Environ Res. 79(1):1–8.

SIMMER K, LORT-PHILLIPS L, JAMES C, et al. (1991). A double-blind trial of

zinc supplementation in pregnancy. Eur J Clin Nutr 45:139-144.

SIX KM, GOYER RA. 1970. Experimental enhancement of lead toxicity by low

dietary calcium. J. Lab. Clin. Med. 83: 933– 42

SIX KM, GOYER RA. 1972. The influence of iron deficiency on tissue content and

toxicity of ingested lead in the rat. J. Lab. Clin. Med. 79: 128– 36

SMITH D, HERNANDEZ-AVILA M, TÉLLEZ-ROJO MM, MERCADO A, HU H

(2002). The relationship between lead in plasma and whole blood in women.

Environ Health Perspect 110(3):263-268.

SMITH D, OSTERLOH JD, FLEGAL AR. (1996). Use of endogenous, stable lead

isotopes to determine release of lead from the skeleton. Environ Health

Perspect 104(1):60-66.

SNAH Y, MILLER RK. (1985). The pharmacokinetics of phenytoin in the perfused

human placenta. Pediat Pharmacol; 5:165_179.

SORELL TL, GRAZIANO JH. (1990). Effect of oral cadmium exposure during

pregnancy on maternal and fetal zinc metabolism in the rat. Toxicol Appl

Pharmacol 102:537-545.

SPENCER H, KRAMER L, OSIS D. (1985). Zinc metabolism in man. J Environ

Pathol Toxicol Oncol 5:265- 278.

93

SRIRAMACHARI S, JAIN AK, DAS SK, BAPU RAO S, SINDHU JK, (1996). Use

of human placenta for environmental biomonitoring: Observations on

multielemental analysis of placental tissue in a Delhi hospital, International

Symposium on harmonization of health related environmental measurements

using nuclear and isotopic techniques, Hyderabad, India Žreport for the

IAEA.

STAUBER JL, FLORENCE TM, GULSON BL, DALE LS. (1994). Percutaneous

absorption of inorganic lead compounds. Sci Total Environ 145:55-70.

STOHS S.J., BAGCHI D., HASSOUN E. BAGCHI M. (2000) Oxidative mechanism

in the toxicity of chromium and cadmium ions, Journal of Environmental

Pathology and Toxicology and Oncology 19 : 201–213.

STRICKLAND GT, BECKNER WM, LEU ML. (1972). Absorption of copper in

homozygotes and heterozygotes for Wilson's disease and controls: Isotope

tracer studies with 67Cu and 64Cu. Clin Sci 43:617-625.

SUTOU S, YAMAMOTO K, SENDOTA H, SUGIYAMA M. (1980). Toxicity,

fertility, teratogenicity, and dominant lethal tests in rats administered

cadmium subchronically. II. Fertility, teratogenicity, and dominant lethal

tests. Ecotoxicol Environ Safety 4:51-56.

TACNET F, WATKINS DW, RIPOCHE P. (1990). Studies of zinc transport into

brush-border membrane vesicles isolated from pig small intestine. Biochim

Biophys Acta 1024:323-330.

TAMURA T, GOLDENBERG RL, JOHNSTON KE, DUBARD M. (2000).

Maternal plasma zinc concentrations and pregnancy outcome. Am J Clin

Nutr; 71: 109-113.

TRUSKA P, ROSIVAL L, BALAZOVA G, HINST J, RIPPEL A, PALUSOVA O,

GRUNT J. (1989). Blood and placental concentrations of cadmium, lead and

mercury in mother and their newborns. J Hyg Epidemiol Microbiol

Immunol;33Ž2.:141-147.

94

TSUCHIYA H, MITANI K, KODAMA K, NAKATA T. (1984). Placental transfer

of heavy metals in normal pregnant Japanese women. Arch. Environ

Health;39Ž1.:11-17.

TSVETKOVA RP. (1970). [Materials on the study of the influence of cadmium

compounds on the generative function.] Gig Tr Prof Zabol 14:31-33.

[Russian; English translation]

TUMER N, BASKAN S, ARCASOY A, CAVDAR AO, EKIN M. (1991)

Hypozincemia in nephrotic syndrome.Clin Nephrol. 35(3):135-7.

TURLAKIEWICZ Z, CHMIELNICKA J. (1985). Diethyllead as a specific indicator

of occupational exposure to tetraethyllead. Br J Ind Med 42:682-685.

TURNLUND JR, KEYES WR, ANDERSON HL, ACORD LL. (1989). Copper

absorption and retention in young men at three levels of dietary copper by use

of the stable isotope 65Cu. Am J Clin Nutr 49:870-878.

TURNLUND JR, KING JC, GONG B, et al. (1985). A stable isotope study of copper

absorption in young men: Effect of phytate and α-cellulose. Am J Clin Nutr

42:18-23.

TURNLUND JR, MICHEL MC, KEYES WR, MULLEN L, STARKS TL. (1982).

Copper absorption in elderly men determined by using stable 65Cu. Am J

Clin Nutr 36:587-591.

TURNLUND JR, REAGER RD, COSTA F. (1988a). Iron and copper absorption in

young and elderly men. Nutr Res 8:333-343.

TURNLUND JR, SWANSON CA, KING JC. (1983). Copper absorption and

retention in pregnant women fed diets based on animal and plant proteins. J

Nutr 113:2346-2352.

95

TURNLUND JR, WADA L, KING JC, KEYES WR, ACORD LL (1988b). Copper

absorption in young men fed adequate and low zinc diets. Biol Trace Elem

Res 17:31-41.

VALLEE BL, ULMER DD. (1972). Biochemical effects of mercury, cadmium and

lead. Annu Rev Biochem;41:91_128.

VAN CAMPEN DR, MITCHELL EA. (1965). Absorption of Cu64, Zn65, Mo99,

and Fe59 from ligated segments of the rat gastrointestinal tract. J Nutr

86:120-124.

VARADA KR, HARPER RG, WAPNIR RA. (1993). Development of copper

intestinal absorption in the rat. Biochem Med Metab Biol 50(3):277-283.

Varian (1997). Basic Atomic Absorption Theory Australia Pty Ltd (A.C.N. 004 559

540)

VICTERY W, THOMAS D, SHOEPS P, VANDER AJ. 1982. Lead increases

urinary zinc excretion in rats. Biol. Tr. Elem. Res. 4: 211– 19

VURAL N, DUYDU Y. (1995). Biological, monitoring of lead in workers exposed

to tetraethyllead. Sci Total Environ 171:183-187.

WAALKES MP, GOERING PL. (1990). Metallothionein and other cadmium-

binding proteins: Recent developments. Chem Res Toxicol 3:28l-288.

WAKE SA, MERCER JFB. (1985). Induction of metallothionein mRNA in rat liver

and kidney after copper chloride injection. Biochem J 228:425-432.

WARNER C.W., SADLER T.W., TULIS S.A. SMITH M.K. (1984) Zinc

Amelioration of cadmium-induced teratogenesis in vitro, Teratology 30 :47–

53.

WASTNEY ME, AAMODT RL, RUMBLE WF, HENKIN RI (1986). Kinetic

analysis of zinc metabolism and its regulation in normal humans. Am J

Physiol 251:R398-R408.

96

WATANABE Y, TAKUBO Y, YKAWA M, NISHIMURA Y. (1997). Application

of PIXE to determination of elements in the placenta, maternal blood and

cord blood. Int Journal of PIXE;7Ž3_4.:211_217.

WATSON WS, MORRISON J, BETHEL MIF, et al. (1986). Food iron and lead

absorption in humans. Am J Clin Nutr 44:248-256.

WEBER PM, O'REILLY S, POLLYCOVE M, SHIPLEY L (1969). Gastrointestinal

absorption of copper: Studies with 64Cu, 95Zr, a whole-body counter and the

scintillation camera. J Nucl Med 10(9):591-596.

WEBSTER WS. (1978). Cadmium-induced fetal growth retardation in the mouse.

Arch Environ Health 33:36-42.

WEISS KC, LINDER MC. (1985). Copper transport in rats involving a new plasma

protein. Am J Physiol Endocrinol Metab 249(12):E77-E88.

WHO (1996). Trace elements in human nutrition and health. Geneva, WHO press;

72-104

WHO (World Health Organization). (1992). IPCS (International Programme for

Chemical Safety) Environmental Health Criteria 134 Cadmium. Geneva

WU MT, KELSEY K, SCHWARTZ J. (2003). A δ-aminolevulinic acid dehydratase

(ALAD) polymorphism may modify the relationship of low-level lead

exposure to uricemia and renal function: The Normative Aging Study.

Environ Health Perspect 111(3):335-340.

ZAPATA CL, TRUGO NMF, DONANGELO CM. (2000). Zinc uptake by human

placental microvillous membrane vesicles: effects of gestational age and

maternal serum zinc levels. Biol Trace Elem Res;73:127_137.

ZHANG W, ZHANG GG, He HZ, BOLT HM. (1994) Early health effects and

biological monitoring in persons occupationally exposed to tetraethyllead. Int

Arch Occup Environ Health 65:395-399.

97

ZIEGLER EE, EDWARDS BB, JENSEN RL, MAHAFFEY KR, FOMON SJ.

(1978) Absorption and retention of lead by infants. Pediatr Res 12:29-34.

98

EKLER

99

100

101

ÖZGEÇMĐŞ

I- Bireysel Bilgiler

Adı : Özgür

Soyadı : ÖZTAN

Doğum Tarihi : 09/05/1974

Doğum Yeri : Ankara

Iletişim Adresi : A.Ü. Adli Tıp Enstitüsü Tıp Fakülesi Cebeci Kampüsü

Dikimevi/ANKARA

Tel: 0312 319 27 34

II- Eğitimi

2000-1992 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi-ANKARA

1992-1985 Ankara Anadolu Lisesi- ANKARA

1985-1980 Kavaklıdere Đlkokulu-ANKARA

III- Mesleki Deneyimi

2001-2004 MTA Genel Müdürlüğü - Kurum Doktoru

2003- Hairline Saç Ekimi ve Estetik Merkezi – Sorumlu Doktor

2007- Bahar Diyaliz Merkezi - Sorumlu Doktor

IV- Bilimsel Đlgi Alanları

Uluslararası ve Ulusal Bilimsel Toplantılarda Sunulan Bildiri ve Yayınlar:

102

I. Aldığı Kurslar ve Katıldığı Programlar

Haziran -2002 Đşçi Sağlığı ve Đş Yeri Hekimliği Sertifikası-ANKARA

Mayıs -2003 Medikal Estetiysen Hekimlik Sertifikası-ANKARA

Temmuz -2007 Diyaliz Hekimliği Sertifikası-Ankara Hastanesi -

ANKARA