plevral efüzyonda biyo-belirteçler

2012-TTD-Antalya 1

Plevral Efüzyonda Biyo-belirteçler

Dr. Öner DikensoyGöğüs Hastalıkları AD.Gaziantep Üniversitesi

Gaziantep-Tü[email protected]

Bu sunumun içeriği ile ilgili herhangi bir çıkar çakışmam

yoktur

Sunum Planı

• Biyo-belirteçin tanımı • Plevral efzyonların epidemiyolojisi• Yaygın kullanılan biyo-belirteçler• Yeni biyo-belirteçler• Gelecek biyo-belirteçler• Final Özeti

Biyo-belirteç Nedir?

• Biyo-belirteç genellikle vücut sıvılarında ölçülen ve hastalıkların varlığı ya da ciddiyetini yansıtan proteinler için kullanılan bir terimdir.

Wikipedia-Medicine-2011

İdeal Biyo-belirteçin Tanımı

• Metodu kolay ve standardize olmalı• Ucuz olmalı• Her yerde bulunabilmeli• Tekrarlanabilir Cut-off değerleri olmalı• Yüksek duyarlılık ve özgünlüğü olmalı

Biyo-belirteçlerin Potansiyel Yararları

• Transüda-eksüda ayırımı• Malin-benin ayırımı• Spesifik hastalık tanısı• PPE’da drenaj gereksinimini belirleme• Tedaviye yanıtın moniterizasyonu• Riskli vakaları belirleme

EpidemiyolojiCHF 500,000 (%36)PNEUMONIA 300,000 (%22)MALIGNANT EFFUSION200,000 (%14)PULMONARY EMBOLI 150,000 (%11)UNDIAGNOSED (?VIRAL) 100,000 POST-CABG 50,000CHIROSSIS-ASCITES 50,000GASTROINTESTINAL 25,000CONNECTIVE TD 6,000TUBERCULOSIS 3,000

Light RW.Pleural Diseases 4th ed.2001

%83

%17

1.384.000 cases/yr

Plevral Efüzyonların Sık Görülen Sebepleri

• KKY (Tüm Transüdaların >%90)• MALIGN EFUZYON • PNÖMONİ• TUBERKULOZ • PULMONER EMBOLI

85%

En sık Görülen Plevral Efüzyonlarda Biyo-belirteçler?

• KKY

• PNÖMONİ

• MALİGN EFF

• PULMONER EMBOLİ

• TUBERKÜLOZ

Natriuretic peptides

Ph, LDH, Glucose

Tm markers, mesothelinosteopontin

??

ADA, Gama-IF

Klinik Pratikte Kullanılması Önerilenler

• Adenosine deaminase• BNP, NT-proBNP• Mesothelin

***Tümü klinik ve diğer laboratuar verileri ile birlikte kullanılmalı

Klinik Pratikde Kullanılması Önerilmeyenler

• Klasik tümör belirteçleri (CEA, CA 125, CA 15–3 ve CYFRA 21–1, vb.)

Porcel JM, et al. Chest 2004;126:1757

Tüberkülozda Biyo-belirteçler:Adenosine deaminase (ADA)

• Başlıca T-lenfosit enzimi• adenosine/deoxyadenosine inosine/deoxyinosine

• Yöntem kolay/ucuz

• Çok düşük CD4’lü HIV hastalarında yüksek

• En yaygın kabul edilen cut-off : 35 U/L (35-47)

• Moleküler formlar: ADA1 ve ADA2 1. Porcel JM. Lung 2009; 187: 263–702. Liang QL, Shi HZ,Wang K et al. Respir.Med.2008; 102: 744–54.3. Baba K, Hoosen AA, Langeland N et al. PLoS One 2008; 3:e2788.4. Perez-Rodriguez E, Castro DJ. Curr.Opin.Pulm.Dis. 2000; 6: 259–66.

ADA’yı Nerede Ölçebiliriz?

• Her türlü sıvıda (peritonitis, pericarditis, menengitis, pus)1

• Yeni çalışmalarda önerilen: balgam2, kan3

1. Koc I, Arslan E, Isik F, Dikensoy Ö. IJCRI 2011;2(3):5-8. 2. Dimakou K, etal. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13:744–748. 3. Erer B, et al. Rheumatol Int 2009; 29:651–654.

ADA1 veya ADA2 ?

• ADA1 tüm hücrelerde var (lenfosit ve monosit)

• ADA2 sadece monosit ve makrofajlarda var

• ADA2 Tbc plörezide daha baskın

• ADA1 / total ADA < 0.42 (hafifçe duyarlık ve özgünlüğü arttırıyor)

Current Opinion in Pulmonary Medicine. 16(4):367-375, 2010.

Ayırım Gerekli Değil

ADA İdeal bir Biyo-belirteç mi?

• Yeni bir meta-analiz (63 çalışma)• Tbc plörezili 2796 hasta• Non-Tbc plörezili 5297 hasta• Duyarlılık/özgünlük: % 92 / % 90• Pozitif olasılık oranı: 9.03, • Negatif olasılık oranı : 0.10,

Liang QL, Shi HZ,Wang K et al. Respir.Med.2008; 102: 744–54.

ADA İdeal bir Biyo-belirteç mi?

İki Önemli Endişe Var: • Yanlış negatiflik:

– Erken evre tbc plörezide düşük olabilir • Yanlış pozitiflik:

– Parapnömonik, ampiyem, malin, romatoid sıvılarda ADA >40 IU olabilir

– Artmış ADA düzeyleri beklenebilen durumlar:• ampiyemlerin 1/2 - 2/3’ ünde• PPE ların 1/10 - 1/3 ‘unda

Valdés L, etal. Eur J Intern Med 2003; 14:77–88 Dikensoy O, et al. Respirology 2008; 13:473–474.Porcel JM. Lung 2009; 187:263–270.

ADA’nın önceden belirleyiciliği lokal tbc prevalansına bağlı :

• Düşük prevalans (%5) : Yüksek ADA’nın pozitif prediktif değeri %41

• Yüksek prevalans (%85) Yüksek ADA’nın pozitif prediktif değeri % 99

Negatif prediktif değer için tersi söz konusu:• Düşük prevalans (%5): Düşük ADA’nın negatif

prediktif değeri %99.6 • Yüksek prevalans (%85) Düşük ADA’nın negatif

prediktif değeri % 86

Düşük ve Yüksek ADA Her Ülke için Aynı Anlama Gelir mi?

Greco S, Girardi E, Masciangelo R, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7:777–786

Bunlar ne anlama geliyor: •Tbc prevalansı yüksek yerlerde: •Yüksek ADA=Tbc çok olası•Tbc prevalansı düşük yerlerde: •Düşük ADA = Tbc çok düşük olasılık

Tüberkülozda Biyo-belirteçler:Gama-interferon (IF)

• Aktive CD4 (+) T lenfositlerden salgılanan bir sitokin

• Makrofajların bakterisidal etkisini arttırır

ADA veya Gama-IF

Greco S, et al. IJTLD 2003:7:777

Özet: •Bir cut-off değeri belirlemek imkansız•Yükseldikçe olasılık artıyor•ADA Gama-IF’dan daha basit ve ucuzDaima klinik+laboratuar la birlikte değerlendir

KKY’de Biyo-belirteçler: Kardiyak Natriüretik Peptidler

• Gerilme ve artmış basınca yanıt olarak

kardiyomyositlerden salınırlar

• Diüretik, natriüretik ve hipotansifdirler

• KKY de hem serum hem de plevral

değerler artar

Porcel JM. COPM 2011,17:215–219

Natriüretik Peptid Ailesi

1. A-tipi natriüretik peptidler: (ANP, proANP, NT-proANP, ve mid-regional-proANP),

2. B-tipi natriüretik peptidler: (BNP, NT-proBNP, and pro-BNP),

3. C-tipi natriüretik peptidler (CNP and NT-proCNP),

4. Urodilatin (ANP’nin bir izoformu), 5. Dendroaspis natriüretik peptid (DNP)

Taub PR, et al. Congest Heart Fail 2010; 16 (Suppl 1):S19–S24.

BNP ve NT-proBNP

• En yaygın çalışılmış Natriüretik Peptidler• Otomatik sistemler mevcut • Kanda ölçüldüğünde her ikisi de yeterli ve

klinik olarak faydalı gözüküyor • NT-proBNP’nin stabilitesi ve daha uzun

yarı ömrü nedeniyle teorik avantajları var

Porcel JM. COPM 2011,17:215–219

• serum BNP < 100 pg/ml • NT-proBNP < 300 pg/ml

• serum BNP > 500 pg/ml • NT-proBNP >450-1800 pg/ml*

• (*cut off değerleri yaşa bağlı ve doğru orantılı artıyor)

KKY düşük olasılık

KKY olası

Cut-off Düzeyleri Nedir?

Mohammed AA, Januzzi JL Jr. Heart Fail Clin 2009; 5:489–500.

Plevral Natriüretik Peptid Ölçümüne Gerek Var mı ?

• NT-proBNP > 1500 pg/mL – KKY ye bağlı PE nu belirleme doğruluğu: – serum için % 89, plevra için % 90

• KKY’ne bağlı PE tanısında AUC – Plevral NT-proBNP için: 0.931, (95% CI: 0.871-

0.991)– Serum NT-proBNP için: 0.919, (95% CI: 0.855-

0.984)Porcel JM, Chorda J, Cao G, et al. Respirology 2007; 12:654–659.

Plevral Natriüretik Peptid Ölçümüne gerek yok

gibi gözüküyor

Sınırda Eksüdalarda (Psödoeksuda) Kullanılabilir mi?

• Light kriterleri transüdaların %25’ini yanlış olarak eksüda olarak tanır– Pleural NT-proBNP>1300 pg/ml 27/31 olguyu

doğru tanımış (%87) – Protein gradiyenti 16/30 (%53), – Albumin gradiyenti 11/14 (%79)

Porcel JM, Vives M, Cao G, et al. Am J Med 2004; 116:417–420..Porcel JM, Chorda J, Cao G, et al. Respirology 2007; 12:654–659. Porcel JM, Martı´nez-Alonso M, Cao G, et al. Chest 2009; 136:671–677

Özet

• Natriüretik peptidler en çok orta olasılıklı KKY durumlarında faydalı

• Değer arttıkça olasılık artıyor• cut-off değerinin altında KKY dışlıyor• Psödoeksüdalarda en iyi parametre• Serum değerini ölçmek KKY’ne bağlı PE

tanısı için yeterli görünüyor

Mezotelyoma için Biyo-belirteçler

• Ölümcül bir hastalık ve Batı Avrupa’da sıklığı gittikçe artıyor

• Asbest gelişmekte olan ülkelerde halen sıklıkla kullanılıyor

• Malin mezotel hücrelerinin sitolojik olarak normal veya reaktif mezotel hücrelerinden ayırımı çok zor

• Güvenilir bir biyo-belirteç çok faydalı olurdu

Çözünebilir Mesothelin İlişkili Peptidler (SMRPs)

• Mesothelin: – Mezotel hücrelerinde bulunan bir

diferansiyasyon antijeni • Soluble Mesothelin:

– Mezotelini hedef alan antikorlar kullanılarak saptanan serumda çözünebilir bir protein

• SMRPs aşırı mezotelin içeren malin hücreler tarafından dolaşıma verilir

Hassan R, Bera T, Pastan I.Clin Cancer Res 2004; 10:3937–3942.Maeda M, Hino O. Pathol Int 2006; 56:649–654.

• SMRP’nin duyarlılık ve özgünlüğü: – %77-%76 Fransız çok merkezli

çalışması– %67-%98 234 hastalık Batı Avusturalya

kohortu• Plevral sıvı SMRP nin tanısal doğruluğu

serum SMRP kadar iyi

SMRP İdeal bir Biyo-belirteç mi?

Scherpereel A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1155Creaney J, et al.Thorax. 2007 ;62:569-76.

• Yalancı pozitif: – over kanseri, pankreatik, Akciğer Kanseri ve

non-Hodgkin lenfoma• Yalancı negatif:

– Sarkomatoid MM

SMRP İdeal bir Biyo-belirteç mi?

Scherpereel A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1155Creaney J, et al.Thorax. 2007 ;62:569-76.

SMRP Asbeste Maruz Kalanlarda Tarama Amaçlı Kullanılabilir mi?

• Asbeste maruz kalan 40 olgu– 7 kişide yüksek serum SMRP düzeyleri– 3/7 kişide 5 yıl içinde MPM oldu– 1/7 kişi Akciğer Kanseri– 33/40 8 yıl takipte hastalık saptanmadı

Robinson BWS, et al. Lancet 2003; 362:1612–1616

Şu an için: 1-Etkin Tedavi Yok2- Erken tanının sonucu değiştirdiğiYönünde bir veri yok

• Serum osteopontinin, mezotelyomayı metaztatik plevral karsinomlar veya asbeste bağlı benin plevral hastalıklardan ayırmada küçük bir değeri var.

Mezotelyoma için Bio-belirteçler :Osteopontin

Scherpereel A, Lee YCG. Curr Opin Pulm Med 2007;13:339–343

Mezotelyoma belirteçlerini hastalık takibinde kullanabilirmiyiz?

• Serum SMRP düzeyleri yüksek tümör yükü olan hastalarda daha fazla

• Serum SMRP tümör debulking yapılan Over CA’lı hastalarda düşüyor

Robinson BWS, et al. Lancet 2003; 362:1612–1616Hassan R, etal. Clin Can Res 2006;12:447

Özet

• SMRP mesotelyoma tanısında en iyi duyarlılık ve özgünlüğe sahip

• Over, pankreas ve Akciğer CA da yüksek• Sarcomatoid tip MM da düşük• Taramada önerilmiyor• Hastalık takibinde umut var• SMRP tanıyı desteklemede kullanılabilir

Yeni biyo-belirteçler:İskemi Modifiye Albumin (IMA):

– IMA kardiyak iskeminin erken tanısında önerilen nisbeten yeni bir biyo-belirteç

– KKY ne bağlı plevral efüzyonlarda IMA’nın daha yüksek olması gerektiğini düşündük

Dikensoy O, et al. Respir Med. 2011;105:1712-7.

• Özellikle KKY ne bağlıtransüdalarda daha yüksek


•Umut verici gözüküyor•Yeni çalışmalara gerek var


Gelecek Vaat Eden Biyo-belirteçler

• Proteomics• FISH • PCR• Elektronik Burun• Nano-mekanik hücre analizi

Final Özeti

• Mükemmel bir biyo-belirteç yok• Çok sayıda yürüyen çalışma var• Ancak biyo-belirteçler klinik ve laboratuarla

birlikte kullanıldığında faydalı

plevral efüzyonda biyo-belirteçler

Documents