Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak

NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI

Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii P ediatrycznej II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego

im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI

• NIEDOKRWISTOŚCI POKRWOTOCZNE- ostre- przewlekłe

• NIEDOKRWISTOŚCI ZWIĄZANE Z ZABURZENIAMI SYNTEZY HEMOGLOBINY I/LUB WYTWARZANIA ERYTROCYTÓW

- niedoborowe- megaloblastyczne- hipo- lub aplastyczne- o zło Ŝonej etiologii

• NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE- wrodzone- nabyte

OBJAWY NIEDOKRWISTO ŚCI

• objawy podmiotowe- niemowl ęta i małe dzieci : mniejsza aktywno ść, senno ść, rozdra Ŝnienie,

utrata łaknienia- starsze dzieci : osłabienie, zm ęczenie, bóle i zwroty głowy, plamy w polu

widzenia, szum w uszach, kołatanie serca

• objawy przedmiotowe- blado ść powłok skórnych ew. Ŝółtaczka lub woskowo Ŝółte zabarwienie

skóry- blado ść spojówek i śluzówek- nadŜerki w k ącikach ust, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej,

łamliwo ść paznokci, łamliwo ść włosów- tachykardia, czynno ściowy szmer skurczowy nad koniuszkiem serca

WAśNE ! Zwróci ć uwagę na objawy skazy krwotocznej

oraz powi ększenie w ęzłów chłonnych, w ątroby i/lub śledziony

BADANIA PRZYDATNE W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ I.

• stęŜenie hemoglobiny ( Hb ) we krwinoworodek 13,7 - 20,0 g% ( 8,49 - 12,5 mmol/l )3 miesi ące 9,5 - 14,5 g% ( 5,89 - 8,99 mmol/l )6 miesi ęcy - 6 lat 10,5 - 14,0 g% ( 10,5 - 14,0 mmol/l )powy Ŝej 6 r. Ŝ. 11,0 - 16,0 g% ( 6,82 - 9,92 mmpl/l )

• hematokrytnoworodek 45 - 65% 3 miesi ące 31 - 41%6 miesi ęcy - 6 lat 33 - 42%powy Ŝej 6 r. Ŝ. 34 - 47%

• średnie st ęŜenie Hb w krwince czerwonej ( MCHC )niemowl ęta i małe dzieci 30-32 g/dl ( 19-20 mmol/l )starsze dzieci i młodzie Ŝ 32-36 g/dl ( 20-22 mmol/l )

• średnia obj ętość krwinki czerwonej ( MCV ) 80 - 94 femtolitrów (fl)• średnia masa Hb w krwince czerwonej ( MCH ) 27 - 34 pg ( 1,7 - 2,1 fmol )• rozpi ętość rozkładu obj ętości erytrocytów ( RDW ) 11,5 - 14,5%

BADANIA PRZYDATNE W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ II

• liczba leukocytów;• rozmaz krwi obwodowej :

odsetek granulocytów, limfocytów i monocytów i ich morfologiaobecno ść erytroblastówmorfologia erytrocytów

• liczba płytek krwi :150-350 x 109/l

• retykulocyty : 5 - 15%o

• stęŜenie Ŝelaza w surowicy : 14,9 - 21,5 umol/l ( 80 - 120 ug% )

• całkowita zdolno ść wiązania Ŝelaza (TIBC) / średnie st ęŜenie transferyny: 52 - 64 umol/l ( 290 - 360 ug% )

• stopie ń wysycenia surowicy Ŝelazem :20 - 30%

• wchłanianie Ŝelaza : < 17,9 umol / l, tj. < 100 ug% stęŜenie kwasu foliowego w surowicy :3 - 15 ng/ml

BADANIA PRZYDATNE W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTOŚCI U DZIECI. CZĘŚĆ III

• oporno ść osmotyczna krwinek czerwonych :- początek hemolizy 0,42 - 0,46% NaCl- całkowita hemoliza 0,28 - 0,32% NaCl

• odczyn antyglobulinowy Coombsa :- bezpośredni + (powierzchnia erytrocytów pokryta niepełnym i p-ciałami)- pośredni + (obecno ść wolnych autoprzeciwciał typu ciepłego we krwi)

• rozmaz szpiku (mielogram);

NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU śELAZA

• Przyczyna główna- niedostateczna ilo ść Ŝelaza w posiłkach

• Czynniki sprzyjaj ące- duŜe zapotrzebowanie na Ŝelazo- skąpe zapasy Ŝelaza, zwłaszcza u wcze śniaków, dzieci z nisk ą

urodzeniow ą masą ciała, dzieci z ci ąŜy mnogich i dzieci wieloródek

• Charakterystyczne objawy- zmiany troficzne błon sluzowych, paznokci i włosów

• Charakterystyczne wyniki bada ń laboratoryjnych- mikrocytoza, anizocytoza (ró Ŝna wielko ść), poikilocytoza (ró Ŝny

kształt), hipochromia, anulocyty- obni Ŝone MCV i MCHC- obni Ŝone st ęŜenie Fe i stopie ń wysycenia Fe, wzrost TIBC i wchłanianiaŜelaza po obci ąŜeniu doustnym

- Ŝywa, ale zahamowana w dojrzewaniu erytropoeza

Prawidłowe erytrocyty krwi obwodowej

Erytrocyty krwi obwodowej u chorego z niedokrwisto ścią spowodowan ą niedoborem Ŝelaza

NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU śELAZA

• RóŜnicowanie- niedokrwisto ść śródzaka źna- niedokrwisto ść z niedoboru kwasu foliowego

• Zapobieganie- karmienie piersi ą- prawidłowe Ŝywienie ( jarzyny, Ŝółtko, mi ęso )- 2 mg Fe/kg m.c./dzie ń od 2 m. Ŝ. u wcze śniaków, dzieci z nisk ą urodzeniow ą

masą ciała, dzieci z ci ąŜy mnogich i dzieci wieloródek

• Leczenie- doustnie 4 - 6 mg Fe/kg m.c./dzie ń przez 2 - 3 miesi ące nie przekraczaj ąc

100 -150 mg/dzie ń do 14 r. Ŝ. - domi ęśniowo tylko w przypadku nietolerancji Fe podawanego doustnie

lub zaburze ń wchłaniania jelitowego (Ferrum Hausman, Ferrum Le k, Jectofer, 100 mg Fe/amp.)

- korekta sposobu od Ŝywiania dziecka- z reguły nie stosuje si ę przetocze ń koncentratu erytrocytarnego !

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE

• Przyczyny- niedobór kwasu foliowego - u dzieci cz ęsto !- niedobór witaminy B 12 - u dzieci rzadko

• Przyczyny niedoboru kwasu foliowego> niedobory pokarmowe- karmienie wył ącznie mlekiem, zwłaszcza kozim- karmienie wył ącznie gotowanymi posiłkami- atrepsja, w tym spowodowana zaburzeniami wchłanian ia- niektóre diety eliminacyjne, np. w fenyloketonurii> zwiększone zapotrzebowanie - wcześniactwo- przewlekła niedokrwisto ść hemolityczna> zwiększona utrata kwasu foliowego- przelekłe dializy

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE

• Charakterystyczne objawy- woskowo Ŝółte zabarwienie skóry, dyskretna skaza krwotoczna, obrzęki,

powi ększenie w ątroby i/lub śledziony

• Charakterystyczne wyniki bada ń laboratoryjnych- makrocyty i megalocyty w rozmazach krwi obwodowej (MCV > 100 fl)- nieznaczna małopłytkowo ść i neutropenia- w szpiku erytropoeza megaloblastyczna, olbrzymie metamielocyty

i pałeczki oraz nietypowe postacie megakariocytów- stęŜenie kwasu foliowego w surowicy poni Ŝej 3 ng/ml- zwiększone wydalanie kwasu formiminoglutaminowego ( FIG LU )

z moczem po doustnym obci ąŜeniu 10 g L-histydyny

Erytrocyty krwi obwodowej w niedokrwisto ści megaloblastycznej

Prawidłowa erytropoeza

Erytropoeza megaloblastyczna

NIEDOKRWISTOŚCI MEGALOBLASTYCZNE

• Leczenie- doustnie kwas foliowy 5 - 15 mg/dzie ń

- w zespołach zaburze ń wchłaniania jelitowego do Ŝylnie Leucovorin -Calcium 2-5 mg/dzie ń przez ok. 10 dni

NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE- niewydolno ść układu krwiotwórczego

• Przyczyny- genetyczne ( rzadziej ) - niewydolno ści wrodzone- czynniki chemiczne, fizyczne lub infekcyjne ( c zęściej ) – niewydolno ści nabyte

• Charakterystyczne objawy> nabyta niedokrwisto ść aplastyczna- niedokrwisto ść, skaza krwotoczna, zaka Ŝenia> wrodzona niedokrwisto ść aplastyczna Fanconiego (FA)- niedokrwisto ść, skaza krwotoczna, zaka Ŝenia- hiperpigmentacja, mikrocefalia, hipogenitalizm, br ak kości promieniowych i inne wady wrodzone

- transformacja w kierunku ostrej białaczki szpikowe j• Charakterystyczne wyniki bada ń laboratoryjnych

- zmniejszona liczba lub brak retykulocytów, granul ocytopenia, trombocytopenia- komórkowo ść szpiku znacznie zmniejszona lub szpik “pusty”, w sz piku obecnewyłącznie komórki limfoidalne

- w FA, tak Ŝe zwiększona łamliwo ść chromosomów, podwy Ŝszone st ęŜenie HbF i Epo oraz 13 typów mutacji FANC A, B, C, D1/(BRCA2), D2, E, F , G (CRCC9), I (KIAA 1794), J (BACH1/BRIP1), L (PHF9/POG), M (Hef) i N (PALB2)

Prawidłowy mielogram Preparat histopatologiczny trepanobioptatu szpiku - aplazja utkania krwiotwórczego i hiperplazja komór ek tłuszczowych

NIEDOKRWISTOŚCI APLASTYCZNE- niewydolno ść szpiku

• Typy nabytej niedokrwisto ści aplastycznej (wg Camitty):- umiarkowana (komórkowo ść szpiku < 50% oraz co najmniej

2 spośród 3 kryteriów: Hb < 10g/dl, ANC 0.5-1.5x10 9/l i płytki 20-50x10 9/l) - cięŜka (komórkowo ść szpiku < 25% oraz co najmniej 2 spo śród 3 kryteriów:

ANC < 0.5x109/l, płytki < 20x10 9/l, retikulocyty < 10x10 9/l) - bardzo ci ęŜka (ANC < 0.2x10 9/l)

• RóŜnicowanie- ostra białaczka limfoblastyczna lub mieloblastyczn a- zespół mielodysplastyczny- małopłytkowo ść nabyta

• Leczenie ci ęŜkiej i bardzo ci ęŜkiej nabytej niedokrwisto ści aplastycznej- allogeniczna transplantacja szpiku - leczenie z wyboru !- leczenie immunosupresyjne ( ALG/ATG, CsA, KS ) + HG F (G-CSF, GM-CSF)

SAA 05 – StudyM. Führer for German/Austrian AA SG and AA WP EBMT

vSAASAA

MSD-BMT.

IST

ALG/ATG

CSA

G-CSF

diagnosis day 112

response

BM BM

2 weeks

CR: CSA z red. o 10% / miesiąc

PR: CSA przez 12 miesięcy

NR: poszukiwanie dawcy (MD, MMD), jeśli po 6 m-cachnadal NR

EWOG-SAA Consensus:postępowanie u chorych z SAA bez zgodnego dawcy dawcy szpiku wśród rodzeństwa i z niekorzystną odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne

• Wszczęcie poszukiwania dawcy niespokrewnionego w chwili r ozpoznania SAA;

• W przypadku braku odpowiedzi na leczenie immunosupr esyjne po upływie 4 miesi ęcy transplantacja szpiku od dawcy niespokrewnionego zgodnego w HLA na poziomie allelicznym 10/10 lub 9/10

• Jeśli brak zgodnego dawcy niespokrewnionego i brak odp owiedzi na leczenie immunosupresyjne po 6 miesi ącach przeprowadzi ć transplantacj ę szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego cz ęściowo zgodnego w HLA;

• Jeśli po upływie 12 miesi ęcy leczenia immunosupresyjnego stwierdza si ę tylko częściow ą remisj ę SAA, wtedu rozwa Ŝyć transplantacj ę szpiku od zgodnego dawcy niespokrewnionego lub drugi cykl leczenia imm unosupresyjnego;

• Wskazania : - metoda leczenia z wyboru

• Termin transplantacji : - między 5-10 r. Ŝ. u chorych z genotypem FANCC IVS4 lub mutacj ą exonu 14

- u pozostałych pacjentów, gdy rozwija si ę pancytopenia(Hb<8 g/dL, ANC<0,5x10 9/L, płytki<20x10 9/L) i pojawia się potrzeba transfuzji

• Dawca komórek krwiotwórczych :- optymalny dawca – MSD, u którego wykluczono FA !- dawca zgodny (MD) (10/10, 9/10) - dawca cz ęściowo zgodny (MMD) (CP)

ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z NIEDOKRWISTOŚCIĄ FANCONIEGO (FA)

NIEDOKRWISTOŚĆ HIPOPLASTYCZNA WRODZONATYPU DIAMONDA-BLACKFANA

• Przyczyna- wyst ępowanie rodzinne, prawdopodobnie dziedziczy si ę się jako cecha

autosomalna domnuj ąca • Charakterystyczne objawy

- niedokrwisto ść wkrótce po urodzeniu ( u 75% dzieci do 4 m. Ŝ. )- bez skazy krwotocznej i zaka Ŝeń- niski wzrost, szeroka nasada nosa, płowe włosy, w ady ko śćca

• Charakterystyczne wyniki bada ń laboratoryjnych- brak lub znaczne obni Ŝenie liczby retykulocytów- normochromia - wysokie st ęŜenie Ŝelaza w surowicy- brak współistniejacej granulo- i trombocytopenii- w szpiku wybiórcza depresja układu czerwonokr winkowego

• Leczenie- kortykosteroidy- w przypadku oporno ści na kortykosteroidy lub kortykosteroidozale Ŝności

z powikłaniami - allogeniczna transplantacji szpiku

Hipoplastyczna erytropoeza u dziecka z niedokrwisto ścia Blackfana-Diamonda

• Wskazania : - oporno ść na kortykosteroidoterapi ę (ok. 50%)- kortykosteroidozale Ŝność z powikłaniami terapii

• Dawca komórek krwiotwórczych :- optymalny dawca – MSD - dawca niespokrewniony (MD)- dawca rodzinny cz ęściowo zgodny (MMD)

• Termin transplantacji : - wkrótce po stwierdzeniu ww. wskaza ń do HSCT

i znalezieniu odpowiedniego dawcy komórekkrwiotwórczych

ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z WRODZON ĄNIEDOKRWISTOŚCIĄ HIPOPLASTYCZNĄ

BLACKFANA-DIAMONDA NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEBIEGU CHORÓB

ROZROSTOWYCH UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO

NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEBIEGU ZAKA śEŃ

1. Nadmierne wychwytywanie Ŝelaza przez układ siateczkowo-śródbłonkowy

2. Skrócenie czasu prze Ŝycia krwinek czerwonych ( hemoliza )- toksyny bakteryjne- przeciwciała autoimmunohemolityczne- mikroangiopatia- leki

3. Niedobór erytropoetyny

NIEDOKRWISTOŚĆ W CHOROBACH NEREK

1. Niedostateczna produkcja lub całkowicie zahamowa newytwarzanie erytropoetyny

2. Hemoliza

3. Straty krwi i zwi ązany z tym niedobór Ŝelaza

4. Niedobory białek, aminokwasów, wit. B 6 i kwasu foliowego

NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE

• Przyczyny

1. niedokrwisto ści hemolityczne wrodzone - czynniki wewn ątrzkrwinkowe- defekt błony komórkowej ( sferocytoza )- niedobory enzymatyczne ( niedobór dehydrogenazy gl ukozo-6-fosforanowej, niedobór kinazy pirogronianowej )

- hemoglobinopatie ( talasemie, niedokrwisto ść sierpowata )

2. niedokrwisto ści hemolityczne nabyte - czynniki zewn ątrzkrwinkowe- czynniki immunologiczne

( autoprzeciwciała lub alloprzeciwciała hemolizuj ące )- czynniki nieimmunologiczne

( uszkodzenie śródbłonka, leki, oparzenia, długotrwały uraz mechaniczny, zmiany osmolarno ści osocza )

NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE

• Charakterystyczne objawy- Ŝółtaczka, powi ększenie śledziony

• Charakterystyczne wyniki bada ń laboratoryjnych- obecno ść nieprawidłowych erytrocytów we krwi obwodowej- retykulocytoza > 2%- obecno ść erytroblastów we krwi obwodowej- wysokie st ęŜenie Fe w surowicy i wysoki stopie ń wysycenia Fe, obni Ŝona TIBC- podwy Ŝszone st ęŜenie bilirubiny bezpo średniej w surowicy, zwi ększonedobowe wydalanie sterbilinogenu i urobilinogenu

- w szpiku znacznie nasilona erytropoeza (w kryzie h emolitycznej)lub hipoplazja/aplazja (w kryzie aplastycznej )

- sferocytoza (sferocyty w krwi obwodowej, obni Ŝona oporno ść osmotyczna, skrócenie czasu prze Ŝycia erytrocytów znakowanych Cr 51 i wzmo Ŝone ich niszczenie w śledzionie)

- niedokrwisto ści autoimmunologiczne (dodatni bezpo średni odczyn Coombsa (BTA), dodatni po średni odczyn Coombsa (PTA) je śli w surowicy obecne s ą ciepłe autoprzeciwciała klasy IgG, dodatni test bezposredn iej aglutynacji (TBA) je śli w surowicysą obecne autoprzeciwciała typu zimnego, dodatni test Donatha-Landsteinera je śli obecnesą hemolizyny dwufazowe obni Ŝone st ęŜenie haptoglobiny, podwy Ŝszona aktywno ść LDH)

Sferocytoza Niedokrwisto śćsierpowata

Retykulocyza w krwi obwodowej w przebiegukryzy hemolitycznej

Odczyn erytroblastyczny w szpiku w przebiegu kryzy hemolitycznej

Erytroblasty i uszkodzone erytrocyty w krwi obwodow ej w przebiegu kryzy hemolitycznej

Schizocyty w krwi obwodowej w przebiegu zespołu hemolityczno-mocznicowego

NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE

• Leczenie- objawowe

przetoczenia masy erytrocytarnejkwas foliowy

- niedokrwisto ści hemolityczne wrodzone - sferocytoza - splenektomia- hemoglobinopatie i defekty enzymatyczne - allogen iczna transplantacja szpiku

- niedokrwisto ści autoimmunologiczne ( nabyte )- plazmafereza- leczenie immunosupresyjne (kortykosteroidoterapia, ew. azatiopryna,

merkaptopuryna lub cyklofosfamid )- wysokie dawki poliwalentnej immunoglobuliny 7S- przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (Mabthera)- splenektomia

- zespół hemolityczno-mocznicowy- plazmafereze, osocze świeŜe mro Ŝone, hemodializa