Poremećaji funkcije jetre

Jetra je centralni metabolički organ i najveća žlezda u organizmu.

U njoj se skladište brojne hranljive materije i neutrališu štetne.

U cilju bolje dijagnostike oboljenja jetre najčešće se primenjuje kombinovanje više testova.

Jetra (hepar) je najveća žlezda u organizmu i ima ulogu centralnog metaboličkog organa. Nalazi se na desnoj strani abdomena ispod dijafragme, najvećim delom je zaštićena rebrima i kod odrasle osobe prosečno teži 1,2 do 1,5 kg. Sastoji se iz nekoliko različitih strukturnih sistema, od kojih su najzastupljenije ćelije jetrenog parenhima hepatociti. Jetra ima važnu ulogu u nizu metaboličkih procesa, kako kataboličkih tako i anaboličkih, zbog čega se naziva i “centralnom laboratorijom organizma”. Ona prihvata i skladišti materije koje se apsorbuju iz digestivnog trakta, budući da sva krv prvo prolazi kroz jetru, a tek nakon toga ulazi u opšti krvotok. Isto tako se u jetri vrši sinteza ugljenih hidrata, lipida i brojnih proteina. Najveći deo skladištenog prostora jetre zauzima glikogen, koji se u njoj stvara iz glukoze. Pored toga, u jetri se deponuju i gvožđe, vitamini rastvorljivi u mastima (liposolubilni vitamini A, D, E, K), a od hidrosolubilnih vitamina folna kiselina i vitamin B12. U hepatocitima se vrši i sinteza brojnih proteina: albumina, imunoglobulina, enzima, faktora zgrušavanja (koagulacije) krvi, lipoproteina važnih za metabolizam i prenos masti u krvi. Takođe, jetra je najodgovornija za detoksikaciju organizma, jer se u njoj degradiraju neki hormoni, metabolišu i inaktiviraju mnogi lekovi, odstranjuju produkti metabolizma poput bilirubina, koji nastaje razgradnjom eritrocita. U jetri se u tzv. ciklusu ureje vrši detoksikacija amonijaka koji nastaje razlaganjem proteina. Zbog intezivnog metabolizma u jetri nastaje velika količina toplote na osnovu čega ona ima značajnu ulogu u termoregulaciji.

Bilijarni sistem jetre obuhvata žučnu kesu i žučne kanale, koji se od najsitnijih izvoda hepatocita spajaju u veće kanale sve do glavnog žučnog kanala, kojim se žuč odvodi u tanko crevo. Žuč je vodeni rastvor elektrolita, holesterola, žučnih kiselina, bilirubina i ona omogućava varenje masti tako što vrši njihovu emulzifikaciju (prevodi ih u sitne kapljice).

Jetra sa žučnim putevima, pankreasom i dvanaestopalačnim crevom formira funkcionalnu jedinicu u gornjem abdomenu. Oštećenje bilo kog od ovih organa često zahvata i susedne sisteme, tako da se oboljenje jetre može javiti i kao posledica sekundarnog oštećenja. Oboljenja jetre mogu biti infektivne (virusne), nasledne (genetski uzrokovane) ili autoimune etiologije, ali isto tako oštećenje jetre može biti posledica hroničnog prekomernog konzumiranja alkohola, dejstva toksina ili primene nekih lekova sa hepatotoksičnim dejstvom (acetaminofen, izonijazid). Prema internacionalno prihvaćenoj nomenklaturi, oboljenja jetre su klasifikovana kao: hepatocelularna (akutni i hronični hepatitis, ciroza), holestatska (opstruktivna oboljenja bilijarnog trakta), neoplastična i infiltrativna.

Medicinski termini koji se odnose na jetru počinju sa hepato ili hepatički. Specifične bolesti prvenstveno zahvataju određene delove hepatobilijarnog trakta, tako npr. u akutnom virusnom hepatitisu primarno dolazi do hepatocelularnog oštećenja, dok je u primarnoj bilijarnoj cirozi poremećeno izlučivanje žuči. Jedna od najučestalijih bolesti hepatobilijarnog trakta je masna jetra (hepatička steatoza), stečeni poremećaj metabolizma koji

se karakteriše povećanim taloženjem masti u jetri, odnosno akumulacijom triglicerida u hepatocitima. Ovaj poremećaj izazivaju brojni faktori kao što su alkoholizam, gojaznost, šećerna bolest, lekovi, infektivna oboljenja. Ako se uzrok eliminiše, u zavisnosti od postojećeg stanja ovaj poremećaj je manje ili više reverzibilan, međutim ukoliko se ne sanira ovo stanje može preći u hepatitis ili cirozu. Hepatitis podrazumeva upalne i nekrotične promene hepatocita, koje rezultuju smanjenom funkcionalnom sposobnošću jetre. Uzroci ovakvih akutnih ili hroničnih promena mogu biti virusi, bakterije, paraziti, lekovi, toksini, radioaktivno zračenje. Ciroza jetre je hronično oboljenje koje karakteriše poremećaj normalne građe jetre, okarakterisan fibrozom (prožimanje organa vezivnim tkivom), formiranjem ožiljaka i nodularnom (zrnastom) regeneracijom. Klinički, ciroza predstavlja terminalno stanje oštećenja jetre koje izazivaju alkoholizam, virusni hepatitis, lekovi i otrovi, produžena holestaza, urođene greške metabolizma. Najozbiljniji ishod ciroze jetre je hepatocelularni karcinom, koji obuhvata 70-90% primarnih karcinoma jetre. U poređenju sa primarnim tumorima jetre, učestalost metastatskih lezija je mnogo veća. Holestaza nastaje zbog delimičnog ili potpunog poremećaja protoka žuči, koji može biti izazvan opstrukcijom izvodnih žučnih kanala ili nedovoljnim izlučivanjem žuči iz hepatocita. Ukoliko proporcije komponenti žuči variraju iz bilo kog razloga, unutar žučne kese se mogu nataložiti kristali holesterola, koji u kombinaciji sa žučnim solima i pigmentima formiraju kamen u žučnoj kesi (holelitijaza).

Klinička slika bolesti jetre je često nespecifična, tako da se tačna dijagnoza ne može postaviti samo na osnovu simptoma i vidljivih znakova bolesti. Po pravilu akutna oboljenja imaju mnogo intezivniju kliničku manifestaciju u odnosu na hronična. Tegobe mogu biti posledica same bolesti jetre (žutica) ili komplikacija jetrene bolesti (akutno krvarenje iz digestivnog trakta u cirozi jetre). Prognoza bolesti je lošija kod starijih pacijenata, zbog smanjene sposobnosti oporavka od teškog fiziološkog opterećenja i smanjene tolerancije na nakupljanje toksina.

Najčešći klinički znaci i simptomi poremećaja funkcije jetre su: žuticа (ikterus) - žućkasta obojenost kože i vidljivih sluznica bol u desnom rebarnom luku, uvećanje jetre i slezine (hepatomegalija, splenomegalija) hroničan umor, gubitаk аpetitа, mučninа i/ili povrаćаnje tаmna boja urinа, poremećaj pražnjenja stolice (zatvor) pojava otoka (edema) i nakupljanja tečnosti u abdomenu (ascites) promene na koži (paukoliki angiomi), crvenilo dlanova (palmarni eritem) nutricioni, metabolički, hormonski, hemostazni poremećaji napetost, razdražljivost (neuropsihijatrijski sindrom – portalna encefalopatija) svrаb (pruritus), kožni depoziti lipida (ksantomi) hronična holestaza

Jetra ima veliki rezervni kapacitet u izvršenju brojnih funkcija, pa nije redak slučaj da osobe sa oboljenjima jetre imaju normalnu funkciju jetre uprkos značajnom oštećenju. Ukoliko se ukloni uzrok oštećenja, ćelije jetre imaju sposobnost obnavljanja (regeneracije). Moguće je da se ošteti i do tri četvrtine jetre, pre nego što zdravlje bude ozbiljno ugroženo.

Zajedno sa anamnestičkim podacima i fizičkim pregledom, laboratorijske analize sugerišu generalni poremećaj (hepatocelularni ili holestatski), a ostale procedure kao što su ultrazvuk i biopsija jetre su neophodne za potvrdu dijagnoze. Zbog bolje dijagnostike uzroka i težine bolesti najčešće se primenjuje serijsko testiranje i kombinovanje više testova. U slučaju sumnje na postojanje oboljenja jetre uobičajeno su prvo ispituje eventualno prisutvo bilirubina i urobilinogena u urinu i određuje koncentracija ukupnog i direktnog bilirubina u krvi. Kod različitih oboljenja jetre menja se aktivnost nekih enzima, koji usled oštećenja ćelija i izmenjene membranske propustljivosti prelaze u krv. Stepen povišenja aktivnosti enzima zavisi od tipa oboljenja, a najčešće se određuje aktivnost sledećih enzima, tzv. panela - hepatograma: alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST), alkalne fosfataze (ALP) i gama-glutamiltransferaze (GGT).

Laboratorijske analize za praćenje funkcije jetre – osnovni panel (hepatogram)

Bilirubin primarno nastaje razgradnjom eritrocita (crvenih krvnih zrnaca). Zbog slabe rastvorljivosti bilirubin se po formiranju transportuje u jetru vezan za albumin. Ova frakcija bilirubina se naziva indirektni (nekonjugovani) bilirubin. U jetri se bilirubin konjuguje sa glukuronskom kiselinom, a konjugovane frakcije čine direktni (konjugovani) bilirubin, koji se ekskretuje putem žuči u digestivni trakt gde se pod dejstvom bakterija metaboliše. Bilirubin se skoro potpuno eliminiše iz organizma tako da je koncentracija u krvi normalno vrlo mala. Hiperbilirubinemija (žutica, ikterus) je posledica povećanih koncentracija konjugovanog, nekonjugovanog ili oba bilirubina u krvi. Nalaz izolovane hiperbilirubinemije bez znakova jetrene bolesti ili hemolize, upućuje na poremećaj metabolizma bilirubina usled naslednog deficita enzima bitnih za transport ili konjugaciju bilirubina (familijarna hiperbilirubinemija: Gilbert-ova bolest, Crigler-Najjarov-ov sindrom).

Aminotransferaze: alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) su zastupljene u različitim tkivima (srcu, jetri, mišićima). ALT ima veću dijagnostičku osetljivost za hepatobilijarna oboljenja u odnosu na AST i smatra se indikatorom parenhimalnog jetrenog oboljenja, budući da je specifična aktivnost ALT u jetri deset puta viša od one u srcu i skeletnim mišićima. Nivoi ALT koji su viši 15 puta od gornje referentne granice uvek su indikativni za akutnu hepatocelularnu nekrozu virusnog, toksičnog ili perfuzionog porekla. Odnos AST/ALT (De Rittis-ov koeficijent) je koristan indikator oštećenja jetre. Odnosi AST/ALT koji su <1,0 karakteristični su za blaga oštećenja jetre i specifično su povezani sa oboljenjima inflamatorne prirode. Povišenje AST u odnosu na ALT (odnos AST/ALT >1,0) ukazuju na teško oboljenje jetre (trovanje alkoholom, organskim rastvaračima), odnosno da je oštećenje ćelija jetre jako duboko i da obično uključuje nekrozu.

Alkalna fosfataza (ALP) se sastoji iz grupe tkivno specifičnih izoenzima, tako da se u krvi nalazi smeša enzima koji potiču iz kostiju, intestinalnog i hepatobilijarnog trakta. Povećanje aktivnosti ALP se može detektovati u različitim patološkim stanjima. Najčešći uzrok povišenja ALP su hepatobilijarna oboljenja u kojima čak i kod delimične opstrukcije hepatobilijarnog trakta dolazi do značajnog povišenja ALP, dok vrednosti bilirubina još uvek mogu biti u referentnom opsegu.

Gama-glutamiltransferaza (GGT) se nalazi u svim ćelijama organizma, osim u mišićima. Iako se najviši nivoi GGT u bubrezima, enzim prisutan u krvi potiče primarno iz hepatobilijarnog trakta tako da je aktivnost GGT povećana u mnogim bolestima jetre. Povećanje aktivnosti GGT je rani marker opstruktivne žutice. Određivanje aktivnosti GGT ima ulogu u detekciji alkoholizma, praćenju stepena oštećenja jetre alkoholom i sprovođenja alkoholne apstinencije.

Sintetska funkcija – Jetra ima veoma intezivnu metaboličku funkciju. Hepatociti proizvode ureju, albumin, faktore koagulacije, enzime i brojne druge proteine. Sintetska funkcija jetre se ispituje sledećim testovima: određivanjem koncentracije albumina, ureje, lipida; određivanjem protrombinskog vremena (PV) i aktivnosti enzima holin esteraze (ChE). Albumin se sintetiše isključivo u jetri i njegova koncentracija u krvi je mera sintetske sposobnosti jetre. Međutim, jetra može pojačano stvarati albumin kao odgovor na bilo koji proces koji uzrokuje oštećenje njene sintetske funkcije, zbog čega čak 80% bolesnika sa cirozom jetre ima normalnu koncentraciju albumina. Takođe, snižena koncentracija albumina u krvi (hipoalbuminemija) nije specifična za jetrenu bolest, pa ako su druge analize jetrene funkcije u okviru definisanog referentnog opsega tada treba razmotriti i druge moguće uzroke hipoalbuminemije. U poređenju sa albuminom, PV je korisniji marker kod akutnih bolesti jetre jer faktori koagulacije imaju kraći poluživot od albumina. Iako je PV jasan pokazatelj sintetske funkcije jetre, vrednosti ovog testa mogu biti normalne sve dok se ne ošteti 80% funkcije. Bolesti jetre su praćene sniženjem aktivnosti ChE, što ukazuje na smanjenje sintetske funkcije ili mase ćelija jetre. Kod akutnog virusnog hepatitisa određivanje ChE je značajnije za prognozu, jer veći pad aktivnosti znači da oboljenje postaje teže, dok se porast aktivnosti vidi u regenerativnoj fazi. Uznapredovala ciroza i karcinom jetre dovode do značajnog smanjenja aktivnosti ChE.

Glavne autoimune bolesti jetre su autoimuni hepatitis, primarna bilijarna ciroza i primarni sklerozirajući holangitis. Dijagnoza zahteva isključivanje drugih hroničnih bolesti jetre i prisustvo autoantitela u krvi tzv. seroloških markera, koji se u tu svrhu određuju: antinuklearna antitela (ANA), antimitohondrijalna antitela (AMA), antiglatkomišićna antitela (AGMA/ASMA), antitela na mikrozome jetre i bubrega tipa 1 (anti–LKM1).

U najučestalije nasledne bolesti jetre spadaju: hemohromatoza, Wilson-ova bolest i nedostatak alfa-1-antitripsina (AAT). Hemohromatozu karakteriše prekomerno nakupljanje gvožđa u organizmu, pre svega u jetri i pankreasu, što je praćeno visokom koncentracijom gvožđa i feritina u krvi. Wilson-ova bolest je genetski uzrokovan poremećaj metabolizma bakra koji karakteriše njegovo nakupljanje u različitim organima (jetri, mozgu, očima), a dijagnoza se postavlja određivanjem koncentracije ceruloplazmina u krvi i bakra u urinu. AAT je protein akutne faze koji se stvara u hepatocitima i inhibiše aktivnost proteolitičkih enzima čime štiti tkiva od njihovog dejstva. U slučaju nedostatka AAT, neutrofilna elastaza nesmetano razlaže elastin koji je neophodan za očuvanje elastičnosti pluća što dovodi do pojave plućnog emfizema.

U hroničnoj bolesti jetre najviše je izražen porast serumskih imunoglobulina. Porast pojedinih vrsta imunoglobulina nije naročito značajan za pojedine vrste bolesti jetre, mada je IgM karakteristično povišen u primarnoj bilijarnoj cirozi, IgA u alkoholnoj bolesti jetre, a IgG u hroničnom aktivnom hepatitisu.

Dobar indikator karcinoma jetre je koncentracija tumorskih markera: alfa-fetoproteina (AFP) i karcinoembriogenog antigena (CEA). Istovremeno određivanje AFP i CEA omogućava razlikovanje hepatocelularnog karcinoma i metastatskog karcinoma jetre, budući da su vrednosti CEA značajno povišene u slučaju metastatskih lezija.

Talija Lab - Ustanička 170, 11000 Beograd, +381 60 334 98 86, www.talijalab.com