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Thérapie ciblée et inhibiteurs d’angiogenèse
Pr Jean-Louis MerlinUnité de Biologie des Tumeurs
Centre Alexis Vautrin, Nancy
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Depuis la découverte de proto-oncogènes, le cancer est une maladie de la signalisation cellulaire
MAPK
PI3K
AKT
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…et les intermédiaires sont très nombreux...
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Thérapeutiques ciblées en oncologie
• Les altérations spécifiques des cellules cancéreuses constituent des cibles privilégiées pour des traitements innovants.
• Compte tenu de la spécificité, on peut en attendre:
- Plus d’efficacité
- Moins d’effets secondaires
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1. LES RECEPTEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE
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1.1 Définition
• Importante famille de récepteurs membranaires impliqués dans de nombreux processus cellulaires
• 18 familles chez les vertébrés
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2. HER(Human Epidermal Growth
Factor Receptors)
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2.1 Famille HER
• 4 récepteurs homologues
• Activation par différents ligands
• Aucun ligand pour HER-2HER-1
REGFerbB1
EGF, TGFα,Amphiréguline
,β-celluline,HB-EGF
Epiréguline HérégulinesInconnu
Facteurs de croissance
Domaine tyrosine kinase
NRG2, NRG3
Hérégulines
β-celluline
HER-2
erbB2neu
HER-3
erbB3
HER-4
erbB4
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Structure schématique des récepteurs HER
• Commune à celle des RTK
• 1 seule chaîne polypeptidique
- Domaine extracellulaire :
1 site fixation ligand
2 domaines riches en cystéine
- Domaine transmembranaire : hélice alpha (ancrage durécepteur)
-Domaine intracytoplasmique : activité TK
Membrane cellulaire
K
K
Ligand
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2.3 Activation de HER
• Par dimérisation avec un Récepteur :
- d’un sous groupe différent :
→ Hétérodimère
- d’un sous groupe identique :
→ Homodimère
HER HER HER HER
HER HER HER HER HER HER
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Voies de transduction du signal par HER
• Voie de signalisation des MAP kinases
• Voie de signalisation de PI3k/Akt
AP-1Noyau Cytoplasme
GRB2SOS PPP P
PP
ERK
ERK
MEKK1
JNK1
JNK1
MEK JNKK1
RAS
RAS
GTP
GDP
RAF
PROLIFERATION
PDK1Akt
PPP P
PP PI3K
PIP2
PIP3
Survie cellulaire
Synthèseprotéique
Métabolisme cellulaire
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3. HER COMME CIBLE BIOLOGIQUE DU CANCER
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Rôle de HER-1
• Essentiel pour promouvoir la division et la survie cellulaire
• Impliqué dans l’angiogenèse
• Rôle dans l’invasion
- Inhibe l’apoptose
- Stimule la progression du cycle cellulaire
- Le signal médié par HER-1 stimule la production de
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
- Corrélation avec le niveau d’expression des
Métalloprotéinases (MPPs) de la matriceMPPs
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Rôle de HER-2
• Oncogène impliqué dans les phénomènes
de croissance cellulaire anormale
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3.2 Tissus tumoraux
• Découverte de mutation sur les gènes codant pour les récepteurs HER
• Principalement, surexpression dans certains types de cancers (sein, poumon, gastointestinaux...)
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Expression de HER-1 dans les tumeurs humaines
Cancer colorectal
Cancer tête et cou
Cancer poumon non à petites cellules
40-63%Gliomes
50-90%Rein
31-48%Vessie
65%Prostate
35-70%Ovaire
14-91%Sein
90%Col utérin
33-74%Estomac
43-89%Oesophage
28-77%Côlon-rectum
30-50%Adénocarconome pancréas
45-90%Bronchique
80-100%Tumeurs tête et cou
HERHER--11Type tumoralType tumoral
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HER-1 : facteur pronostique de nombreuses tumeurs solides
• Son expression :
- indicateur de l’agressivité tumorale
• ↑ niveaux d’expression :
- survie + courte
- et/ou potentiel métastatique ↑ dans de nombreux cancers
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Expression de HER-2 dans les tumeurs humaines
17-71%Vessie
35-56%Prostate
4-30%Ovaire
25-30%Sein
25%Estomac
10%Oesophage
51%Côlon-rectum
17-82%Adénocarconome pancréas
20-30%Bronchique
33-76%Tumeurs tête et cou
HERHER--22Type tumoralType tumoral• L’amplification du gène HER2
ou la surexpression de la protéine transcrite produit une activation des récepteurs qui stimulent la croissance cellulaire
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Surexpression de HER2 : facteur pronostique défavorable
• La surexpression de HER2 est un facteur pronostique défavorable pour différents types de tumeurs :
- Cancer du sein
- Cancer de l’ovaire
- CBNPC
- Cancer de vessie
- Cancer des glandes salivaires
- Cancer du pancréas
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Métastases
Inhibition de l’apoptose
physiologique
Conséquences des dérégulations
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• Famille HER fortement impliquée dans le développement tumoral
(surexpression HER-1 et HER-2)
• L’inhibition de HER-1 et HER-2 : cible de choix pour le traitement de certains cancers
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4. STRATEGIES D’INHIBITION ET NOUVELLES
THERAPEUTIQUES ANTI-HER
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Buts ?
• Interférer avec les différentes étapes d’activation du récepteur HER
• Thérapeutique ciblée : molécules plus sélectives et moins toxiques
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Moyens ?
KKP P
• Anticorps monoclonaux- ciblage partie extracellulaire
du Récepteur HER
• Petites molécules inhibitrices spécifique de la tyrosine kinase (TK)
- ciblage partie intracellulaire
du Récepteur HER Blocage de la transduction du signal
Membrane cellulaire
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- Anti-HER1 :
cétuximab ou Erbitux®Panitumumab ou Vectibix®
Anticorps monoclonauxAnticorps monoclonaux
((……mab)mab)
- Anti-HER2 :
trastuzumab ou Herceptin®pertuzumab ou Omnitarg®
Inhibiteurs de tyrosine Inhibiteurs de tyrosine kinase (kinase ( ……tinibtinib ))
- Anti-HER1 :
erlotinib ou tarceva®gefitinib ou Iressa®
- Anti-HER1 et HER2 :
lapatinib ou Tyverb®
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4.1 Les anticorps monoclonaux anti HER
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Structure schématique d’un anticorps (IgG)
• Deux fragments Fab (Fragment antibody binding), complémentaires de la forme moléculaire de l’Ag, différentes d'un Ac à l'autre : pour chaque Ag, il existe un Ac avec des extrémités de Fab adaptées.
• Un fragment constant (id. pour tous les Ac d'une même espèce) capable de se fixer sur des récepteurs membranaires particuliers des cellules du système immunitaire de l'espèce.
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Intérêt des Ac monoclonaux
• Haute spécificité / cible
• Effet « suppresseur »
• Effet immunogène : ADCC
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Inconvénients de Ac monoclonaux
• Masse moléculaire élevée :
- Usage limité aux cibles extracellulaires - Administration en IV
•• ImmunogImmunogéénicitnicitéé :
- Réponse immune contre l’Ac monoclonal
•• CoCoûût trt trèès s éélevlevéé :
- Exigent une définition sévère de l’indication thérapeutique
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de souris 1975…momab
chimériques 1984…ximab
humanisés 1988-1991…zumab
Humanisation
humains 1994–1999…mumab
ImmunogéniquesMoins
immunogéniques
Ac Monoclonaux à usage humain
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Anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs HER
Cancers sein, ovaire, poumon
Phase II et IIIpertuzumab
Cancers prostatePhase IIMDX-H210
Cancers du sein surexprimant HER-2commercialisétraztuzumab
HER-2
--EMD 55900
Cancers tête et cou, peau
Phase IIhR3
Cancers tête et couPhases I et II
ICR62
Cancers tête et cou, cerveau, vessie,
poumon
Phases I et IIMDX- 447
Cancers rein, côlon, poumon NPC,
prostatePhases I et IIABX- EGF
Cancers estomac, col utérin
Pré-cliniqueEMD-7200
Cancers côlon, ORLCommercialisécetuximabHER-1
IndicationPhase d’étudeComposéSpécificité
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Anticorps monoclonal anti HER-1
cetuximab ou ERBITUX®
panitumumab ou VECTIBIX®
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Cetuximab
• Cancer colorectal métastatique
• Cancer ORL en association avec la radiothérapie
• Poursuite du développement :- cancer colorectal,- cancers des VADS,-cancer bronchique-cancer du sein
• AMM juillet 2004 (spécialité ERBITUX®)
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Panitumumab
• Vectibix®
• AMM 2008
• Cancer colorectal métastatique no porteur de mutations KRAS
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Mutation K-Ras et réponse au cétuximab
Lièvre et al, JCO, 2008
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Mutations KRAS dans les CRC
Prescription
1 - Oncologue 2 - Pathologiste
3 - Plateforme de génotypage
Sélection du bloc et expédition
Analyses de biologie moléculaire
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Anticorps monoclonal anti HER-2
trastuzumab ou HERCEPTIN®
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HERCEPTIN
: Mécanisme d’action
Blocage sélectifdes récepteurs
HER-2
Effetantiprolifératif
Activationde l’ADCC
Effet cytotoxique
puissant
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Indications du trastuzumab
Première ligne du traitement du cancer du sein
métastatique avec surexpression
tumorale de HER-2 (score 3+ par IHC)
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HER2 Mise en évidence(diagnostic moléculaire)
SUREXPRESSIONSUREXPRESSIONPROTEINEPROTEINE
HER2HER2
IMMUNOHISTOCHIMIE(IHC)
AMPLIFICATIONAMPLIFICATIONGENEGENEHER2HER2
FISH(Fluorescence In Situ Hybridization)
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Herceptin ® + chimio
Chimio seule
p<0.05
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.020 29
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Time (months)
Pro
babi
lity
of s
urvi
val
Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92
Impact d’Herceptin sur la survie des patientes HER2+++
↑↑↑↑45
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PTEN et réponse au Trastuzumab
47 patientes traitées par trastuzumab + taxane
Nagata et al, Cancer Cell 2004
Rép
onse
RC
+R
P
0
10
20
30
40
50
60
70
Perte PTEN PTEN intact
perte de PTEN => réduction du taux de réponse au trastuzumab
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4.2 Inhibiteurs de tyrosine kinasenhibiteurs de tyrosine kinase(TKI)(TKI)
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Définition des ITK
• Petites molécules inhibant l’activité TK par compétition avec l’ATP
• Inhibition intracellulaire de la phosphorylation de la tyrosine et de la transduction intracellulaire du signal
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Particularités des petites molécules inhibitrices de TK
• Spécificité pour la cible et pour d’autres TK
• Cible intracellulaire
• Faible PM :
- Atteinte facile des tumeurs
- Administration orale
• Limites :
- toxicité limitante : diarrhées
- molécules en développement
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Inhibiteurs de tyrosine-kinase anti-HER
Cancers poumon NPC, seinPhase IICI 1033Pan HER
--SU 11925
--PD 168393
Cancers du seinAMM mars 2008lapatinib
-Phase IPKI 166HER-1 et HER-2
Cancers sein métastatiquesPhase ITAK 165
Cancers surexprimant HER-2 (sein, ovaires, bronches, pancréas)
-SU 1164HER-2
--PD 158780
--EKI 785
-Phase précliniqueAG 1478
-Phase précliniqueCGP 59326
-Phase précliniquePD 153035
-Phase IIEKB 569
Cancers poumon NPCAMMerlotinib
Cancers poumon NPCATUgefitinibHER-1
IndicationPhase d’étudeComposéSpécificité
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TKI anti HER-1
erlotinib ou TARCEVA®
N
N
HN
OO
OO.HCl
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Inhibition de HER-1 par l’erlotinib TARCEVA®
K
R
K
R
TarcevaTarceva ��
Ligand Ligand• Dérivé quinazoline
• Voie orale
• inhibiteur sélectif et réversible de la tyrosine kinase de HER-1
• Inhibiteur compétitif de l’ATP
• Synergie avec le CPT
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• 2004 : AMM aux EU dans le traitement du CPNPC
• 2005 : homologation européenne- en France : ATU nominative (150 mg/j)2ème ligne de traitement du CPNPC métastatique, en association avec un sel de Pt
Utilisations actuelles
• 2006 : AMM cancer bronchique NPC
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TARCEVA®
• Agent actif et bien-toléré
• Profil pharmacologique favorable
• Employé en monothérapie, ou en combinationavec diverses drogues cytotoxiques
• Bénéfices intéressants pour les patients atteintsde CPNPC
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Conclusion TKI
• Traitement facile et bien toléré
• Activité indépendante du nombre de récepteurs HER exprimés en surface
• Molécules actives sur les hétérodimères de HER et sur les récepteurs capables de s’autoactiver
• Il y a beaucoup à attendre de l’individualisation des traitements
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Conclusion
• Thérapeutiques ciblées = avancée thérapeutique majeure
• Efficacité + spécificité = peu effets indésirables
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3. VEGF / VEGFR : AGENTS ANTI-ANGIOGENES
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Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10
Small tumour (1–2mm)
• avascular
• dormant
Larger tumour
• vascular
• metastatic potential
Angiogenic switchResults in overexpressionof pro-angiogenic signals,such as VEGF
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L’angiogenèse est largement impliquée dans la prolifération tumorale
Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Premalignantstage
Malignanttumour
Tumourgrowth
Vascularinvasion
Dormantmicrometastasis
Overtmetastasis
(Avasculartumour)
(Angiogenicswitch)
(Vascularisedtumour)
(Tumour cellintravasation)
(Seeding indistant organs)
(Secondaryangiogenesis)
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Stratégies anti-angiog éniques
VEGF
VEGF receptor-2
Cation channel
↑ Permeability
Antibodies inhibiting VEGF(e.g. bevacizumab)
Antibodies inhibiting VEGF receptors Soluble VEGF receptors
(VEGF-TRAP)
Small-molecules inhibiting VEGF receptors
(TKIs)(e.g. sunitinib, sorafenib,
vandetanib)
Ribozymes(Angiozyme)
– P– PP–
P–
– P– P
P–P–
– P– P
P–P–
Migration, permeability, DNA synthesis, survival
LymphangiogenesisAngiogenesis
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CONCLUSION
La La comprcomprééhension hension des des mméécanismes canismes de de rréégulation gulation de la de la prolifproliféération tumorale permet ration tumorale permet de de proposer proposer de de nouvelles nouvelles stratstratéégies thgies théérapeutiques rapeutiques ((ththéérapies ciblrapies ciblééeses))
Ces stratCes stratéégies reposent sur gies reposent sur la validation de la validation de marqueurs marqueurs molmolééculaires diagnostiques applicables culaires diagnostiques applicables en en cliniqueclinique
Thérapeutiques ciblées + diagnostic moléculaire
=> thérapeutique à la carte ???
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