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Predisposizioniereditarie allo sviluppo
di tumori neuroendocriniMEN2 e MEN1
barbara pasini
Università di TorinoDipartimento di Genetica
Biologia e Biochimica
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iperplasia /adenomaparatiroidi
feocromocitoma
carcinomamidollare della tiroide
MEN2
tumori endocrinipancreatici
adenoma ipofisi
gastrinomi duodenalicarcinoidi ecc.
MEN1
angiomatosi retinicaemangioblastoma SNCcarcinoma renale (CC)
VHL
HPT-JT
AIPPRKAR1A
CDK-Inhibitors
SDHB-SDHD SDHC, SDHAF2SDH5, SDHATMEM127 e NF1
paraganglioma
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caratteristiche generali delleneoplasie endocrine multiple
• autosomiche dominanti • combinazione di “lesioni” specifiche
- istologia / clinica caratteristica- PT: iperplasia in MEN2A / adenomi in MEN1 / adenoma cistico HPT-JT- PiA: frequente PRL in MEN1 – frequente GH in AIP- PNET: spesso secernenti in MEN1 / non secernenti VHL- MTC con CCH in MEN2
- età caratteristiche di insorgenza- più manifestazioni presenti contemporaneamente- sviluppo di manifestazioni in successione
- manifestazioni cutanee, cistiche ecc.
- malformazioni, dismorfismi (MEN2B)
• penetranza alta ma espressività variabile• correlazione genotipo-fenotipo
- MEN2, VHL, SDH (no MEN1)
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test genetico nelleneoplasie endocrine multiple
• indicazione al test• sospetto clinico: almeno due segni di malattia o famigliarità• vantaggio del test genetico rispetto alla diagnosi clinica
- paziente giovane alla prima manifestazione
- le altre manifestazioni attese sono più tardive
- lo screening clinico è costoso / impegnativo
- il test genetico è informativo
• utilità del test• confermare la diagnosi (può venire negativo !)• correlazioni genotipo-fenotipo• stimare il rischio per ulteriori manifestazioni di malattia• curare in modo opportuno le manifestazioni di malattia• screening dei famigliari a rischio (età precoce)• diagnosi prenatale
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MEN 2 (AD)
MEN 2A: 95% carcinoma midollare della tiroide
50% feocromocitoma 15-30% iperparatiroidismo (iperplasia >> adenoma) raramente lichen amiloidosico interscapolare
malattia di Hirschsprungnervi corneali prominenti
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MEN 2 (AD)
MEN 2A - 1 : MTC + pheo + HPT
MEN 2A - 2 : MTC + pheo
MEN 2A - 3 : MTC + HPT
FMTC : almeno 4-8 casi di MTC in famigliaparenti affetti viventi con sorveglianza clinica
negativa per pheo e HPT
MEN 2B : insorgenza precoce di MTC con o senza pheo
dismorfismi facciali, neuromi delle mucose (labbra) habitus marfanoide, cifoscoliosi
ganglioneuromatosi intestinale
pectus excavatum, pes cavus
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Spinelli e Berniniin Endocrinopatie pediatriche di interesse chirurgico R. Domini et al.
Andrioli M.
MEN 2B
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proto-oncogene RET (10q11.2)
RTK (receptor tyrosine kinase)
cys-rich region
trans-membrane
tyrosine kinasedomain
cadherine-like
3 isoforms:- 1072 (ex 19)- 1114 (ex 20)- 1106 (ex 21)
Ligandi : fattori neurotrofici della famiglia del transforming growth factor :
GDNF, Neurturina, Persefina, Artemina
Co-recettori : Proteine legate al glicosil-fosfatidil-inositolo
GFR1, GFR2, GFR3, GFR4
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Mutazioni “germinali” in recettori TK
• RET : neoplasie endocrine multiple tipo 2
• MET : carcinoma renale ereditario papillare
• KIT : GIST (gastro-intestinal stromal tumors) famigliari
• PDGFR : GIST e neurofibromatosi intestinale
“Caratteristiche comuni” :- predisposizioni ai tumori AD- pattern limitato di espressione dei geni- origine dei tumori dalle cellule che li esprimono- possible presenza di difetti di sviluppo
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ex 10
ex 11
ex 15
ex 13
ex 14
ex 16
Gly321Arg (1 family)
Gly533Cys (1 family)
Cys855Tyr (HD, MEN2 ??)
Lys603Gln (1 family FMTC – PTC ??)Cys609 , Cys611 (mut Cys611 + Arg886Trp in cis)Cys618, Cys620
Cys630Asp631Tyr ??Cys634 (mut Cys634 + Asp631Glu, Arg635Gly, Ala640Gly, Ala641Ser in cis) (mut Cys634 + Val 648Ile in trans in ACTH producing Pheo)Ser649Leu (CCH ??), Lys666Glu (??)
Glu768Asp (GAT, GAC)Asn777Ser Val778Ile (multifocal MTC ??), Gln781Arg (FMTC ??)Leu790Phe (TTT, TTC)
Val804Leu, Met Val804Met + Tyr806Cys in cis, Val804Met + Ser904Cys in cisVal804Met + Arg844Leu in cisMet848Thr (MTC ??), Ile852Met (MTC ??)
Ala883Phe, Ala883Thr (MTC ??)Ser891Ala, Ser904Phe (MTC ??)
Arg912Pro (1 family)Met918Thr, Ser922Pro/Tyr (MTC ??)
Asp623Lys ??Asp631Val+His665Gln ??Ile647 (ATC>ATT)Gly691Ser
Leu769 (CTT>CTG)Tyr791Phe (TAT>TTT)
Ser904 (TCC>TCG)
Polimorfismi Mutazioni
Tyr806Cys ??Ser836 (AGC>AGT)
ex 8
ex 5
ex 9
Glu616del ??
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ex 10
ex 11
Cys609 #Cys611Cys618 #Cys620 #
12 bp dup(634-635)
Cys630Cys634cys-rich region
trans-membrane
tyrosine kinasedomain
Mutazioni RET extra-cellulari: livello di rischio 2, 3
Effetto biologico : dimerizzazione ligando-indipendente del recettore RET
MEN2A-1: 8%MEN2A-2: 31%MEN2A-3: 20%FMTC : 60 %HSCR: 65 casi
MEN2A-1: 92%MEN2A-2: 69%MEN2A-3: 80%FMTC : 30 %
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RET esone 11 p.Cys634Tyr
mut
wt
05/15/2003
Uterus MTC
Pheo Bil HPT
3 9
MTC 33
Pheo Bil 40
MTC 17
Pheo Bil 35
3 4
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05/15/2003
Uterus MTC
Pheo Bil HPT
3 9
MTC 33
Pheo Bil 40
MTC 17
Pheo Bil 35
3 4
+
wt
wt wt wt+
+ +
wt + +
+ + + +wt wt
RET esone 11p.Cys634Tyr
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05/15/2003
Uterus MTC
Pheo Bil HPT
3 9
MTC 33
Pheo Bil 40
MTC 35
MTC 30Pheo 31
MTC 17
Pheo Bil 35
3 4
MTC 18
MTC 13
CCH 14
CCH 11
MTC 11
MTC 10
RET esone 11p.Cys634Tyr
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RET esone 14p.Val804Met
CT al test geneticobasale : 10.36 pg/mlpicco : 215.36 pg/ml
05/14/2003
64 MTC 52
80 70
36 34 micro MTC 30
8 57 51
2
30 27 18
wt
wt wt mutmut mut
mutmut CT al test geneticobasale : 2.60 pg/mlpicco : 18.20 pg/ml
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RET esone 10p.Cys618Arg
27/05/2004
MTC 41HPT
7
MTC 45
6
MTC 37
84 5
MTC 34
9
Pheo 74MTC 75
2 3
1 2
1 4 5 7 8
CNS 44
1 2 3
1
2
2
3
3
3
4 5
2
6
CCH 12
7
CCH 9
8 9
3
10
MTC 8
11 12 13
CCH 7
14
NO CCH 9HSCR
15
3
10
6
2
11
2
12
2
13 14
16
wt wt wt
wt wt wt
wt wt
wt wt
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27/05/2004
MTC 41HPT
7
MTC 45
6
MTC 37
8
MTC 34
9
Pheo 74MTC 75
2 3
CCH 12
7
CCH 9
8 9
3
10
MTC 8
11 12 13
CCH 7
14
NO CCH 9HSCR
15 16
wt wt wt
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23 famiglie 65casi
Mutazioni RET in Cys esone 10 : MEN2A-FMTC e malattia di Hirschsprung
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MEN2A – HDaganglionosi del colon distaleostruzione e megacolon a monte
MEN2B – ganglioneuromatosiperdita del “tono” muscolaredistensione,dilatazione segmentariamegacolon
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ex 15
ex 13
ex 14
ex 16
Glu768 Asp Leu790 Phe
Tyr791 Phe (variante genetica con modesto effetto biologico)
Val804 LeuVal804 Met
Ala883 PheSer891 Ala
Met918 Thr
trans-membrane
Livello di rischio 1 (MEN2B)Effetto biologico: cambiamento della
specificità di substrato
ATPbindingdomain
Catalyticcorepocket
inter-TK
Mutazioni RET intra-cellulari:
Livello di rischio 3 (FMTC) (raramente MEN2A)
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08/06/2010
11 CMT Tiroide
+
55 52 Mammella (F) 41
54
51 89 85
71 73 85
80
83 91
56 Endometrio (ginecologica?) 83 50Polmone
75
70 71
RET esone 16p.Met918Thr
Nato nel 1998:- labbra e neurofibromi linguali tipici- dal 2001, accertamenti per ripetuti episodi di stipsi-2007: biopsia lesione linguae dosaggio calcitonina (187.6 pg/ml vn < 10) cromogranina A (143.7 ng/ml vn < 98) normali valori del paratormone (27.4), calcemia (9.7) e catecolamine urinarieeco tiroide: nodulo di 5 mm del lobo destro e nodulo solido, ipoecogeno, a margini irregolari di 6 x 5 mm del lobo sinistrotest da stimolo: calcitoninemia basale di 90.6 ng/lpicco al 3' di 1032.0 e al 5' di 811.3, cromo A: 90 ng/mlEI: carcinoma midollare della tiroide bilaterale (dx: 4 mm, sin: 5 mm) associato ad iperplasia delle cellule C, iperplasia reattiva in 12 linfonodi analizzati2008: calcitonina basale 13 pg/ml (picco a 3’: 58, a 5’: 51), CromoA 117 ng/ml2009: calcitonina 21 pg/mL, cromoA 91 ng/m
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20/05/2010
41 CMT Tiroide 36
Genitale (M) (stromale testicolo) 32
+
33
1
33
+
46
-
74
+
+
-
-
+
37
64 Colon 45
Pancreas 62
66 Prostata
62
83
RET esone 10c.1852T>A (p.Cys618Ser)
Nato nel 1968 con stenosi del piloro 12.2000 (32): tumefazione del testicolo sinistro Ecografia: lesione nodulare solida di circa 1,5 cm CEA 71.1 ng/ml (vn < 5), aFP 1.7 UI/ml (vn < 5)BHCG < 1 mUI/ml intervento di orchi-funicolectomia sinistraEI: neoplasia stromale del testicolo (basso grado di atipie, CEA negativo)TC addome completo nella normaCEA 77.3 ng/ml (vn < 5)2005 (36): CEA 92.6esame PET: area di captazione in regione paratracheale sinistra alla base del collo cui segue esame ecografico nodulo tiroideo sinistro di 2,9 cm risultato negativo per CTMcalcitonina 621 pg/ml, PTH (28) e catecolamine urinarie neg.
12.05.2005tiroidectomia totale con linfoadenectomialaterocervicale bilateraleasportazione del timoreimpianto di tessuto paratiroideoEI: carcinoma midollare della tiroidemonolocale di 3,5 x 1,8 cmnon segnalata iperplasia delle cellule C, pT2N0
RR 50% MEN210% stenosi piloro< 2% HSCR
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RET esone 13p.Glu798Asp
05/14/2003
59 MTC 54Pheo 59
Paraganglioma 59
31 27
6967 Leukemia
24
2
89 83
93 92
2
40 46
35 85
Breast Cancer 58
mut
wtwt
HUMARA TEST
Blood Pheo Celiac mass
+ - + - + -Hpa II
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RET esone 13p.Leu790Phe
Calcitoninemia9.7 pg/ml
05/14/2003
62 Pheo 31MTC 62
40 38
51 46 83
2
50 40
23
80
94 40
mut
mut
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14/01/2005
66 Feocromocitoma 31
CMT 62
+
45
-
42 CMT 39
+
15178
+
51 46
41
RET esone 13p.Leu790Phe
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analisi RET nelcarcinoma midollare della tiroide - apparentemente sporadico
e nel feocromocitoma
138 casi analizzati di CMT sporadico:mutazioni RET in 12 casi (8.7%):
- 7 in cisteine esone 10 (Cys611, 618, 620)- 1 esone 13 (p.Glu768Asp)- 3 esone 14 (p.Val804Met)- 1 esone 16 (p.Met918Thr metastatico a 29 aa)
età alla diagnosi dai 28 ai 77 anni
1 2 3 4 6 7 12 14 17 195 8 9 10 13 15 16 18 2011 21
gene RET
35 casi analizzati di PHEOsporadici, bilaterali, famigliari:nessuna mutazioni RET (0%)
p.s. 8 mutazioni VHL (23%)
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Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) - paragangliomi
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Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi maligni
![Page 29: Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1 barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062418/5542eb6a497959361e8d633f/html5/thumbnails/29.jpg)
Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi “sospetti” ereditari
![Page 30: Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1 barbara pasini Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062418/5542eb6a497959361e8d633f/html5/thumbnails/30.jpg)
analisi RET in sospetta MEN2 e altri fenotipi
CMT famigliare:1 mut / 3 (33%): esone 14 (p.Val804Met)
sospetta MEN2A:
4 mut / 9 (44%): esone 10 (1) e 11 (3)casi negativi: CMT + HPT, PHEO con CCH
sospetta MEN2B:3 mut / 3 (100%): esone 16 (p.Met918Thr)
1 2 3 4 6 7 12 14 17 195 8 9 10 13 15 16 18 2011 21
gene RET
nessuna mutazioni RET in:- 6 casi con CCH- 4 casi di iperparatiroidismo- 3 casi con diade/ triade di Carney
Screening dei famigliari permutazione RET nota in fam. (73):- 26 mutati- 47 non portatori
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MEN2: Gestione clinica
611, 618, 620, 634
609, 768, 790, 804, 891
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Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (AD)
Autosomicadominantealta penetranzama espressività variabile
Altre manifestazioni• lipomi• angiofibromi facciali• collagenomi• ependimoma• feocromocitoma• noduli corteccia surrenalica
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Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (AD)
Penetranza del 50% a 20 anni – 95% a 40 anni
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Gastrinomi:- in circa il 40% dei casi- sintomi di ZES di solito < 40 anni- spesso multipli e < 1 cm- triangolo del gastrinoma:
duodenotesta del pancreaslegamento epatoduodenale (NO gastrici !!!)
- trattamento alla diagnosi (segni biochimici o > 1 cm)- metastasi alla diagnosi nel 50% (pancreas > duodeno)- mortalità nel 30% dei casi metastatici al fegato
<> Insulinomi:- in circa il 10% dei casi- tumori per lo più unici e solitamente benigni- iper-insulinismo se 1- 4 cm- associati a macro-adenomi
<> VIPoma: 2% dei casi
<> Glucagonoma: 2% dei casi
<> Non funzionanti: frequenti
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gene MEN1
clonatonel 199710 esoni in 9 Kb
localizzatonel 1988 in 11q13
proteina menina di 610 aa – 67 kDaespressa in molti tessutilocalizzazione nuclearenelle cellule quiescentilocalizzazione citoplasmaticanelle cellule in divisione
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Mutazioni germinali MEN1
riportate 1133 mutazioni (459 differenti)
• 73% mutazioni troncanti- 41% delezioni / inserzioni
(0/11)- 23% nonsenso (1/11)- 9% difetti di splicing (6/11)
• 6% inserzioni / delezioni in frame• 20% missenso (4/11)
- 68% in aa conservati nei geni omologhi- 27% in aa non identici ma affini- 5% in aa non conservati
• 1% delezioni genomiche(0/11)
assenza di correlazioni tra genotipo e fenotipo(nel FIHP le mutazioni missenso sono il 38%)4 hot-spots mutazionali (12.3% delle mutazioni)
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• 77 % dei casi famigliari MEN1• 64 % dei casi isolati di MEN1• 20 % dei casi famigliari di HPT• assenti nei casi famigliari di prolattinoma o
acromegalia (gene AIP in 11q13)
• rare nei casi sporadici di :- gastrinoma (5%)- carcinoide timico (7%)- adenoma delle paratiroidi (< 1%)- prolattinoma (< 1%)- angiofibroma (< 1%)
Mutazioni germinali MEN1
11/71 (15.5%)
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MEN1IVS3+1G>A
17/05/2005
16/10/2009
51 Adenoma Ipofisi 35
Adenoma Paratiroide 35Tumore endocrino Pancreas 37Tumore endocrino Stomaco 37Tumore endocrino Duodeno 37
+
25
-
20
+
37 83
MEN1p.Lys557X
17/05/2005
41Carcinoide 36
Tumore endocrino 39
+
49 41
10
-
65 74
3 2 3
Carcinoide mediastino 36Tumore endocrino Pancreas 39
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16/10/2009
40 Adenoma Paratiroide 23
Tumore endocrino Pancreas 26
+
35
54Tumore endocrino Pancreas
68
80Colon
70Mammella (F)
Stomaco Esofago MEN1IVS6-2A>G
16/10/2009
27
-
27
-
58 Adenoma Ipofisi 49
Tumore endocrino Pancreas 49
+
60 Adenoma Paratiroide 52
55 Adenoma Paratiroide 47
80 84
4
2
79Stomaco 78
81
47 57 54 51
32 28 21 27 26 13
43 Adenoma Paratiroide 41
26 11 7
45 70 82 84
26Leucemia 25
MEN1p.Arg415X
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16/10/2009
58 Adenoma Ipofisi 29
Tumore endocrino Pancreas 44Tumore endocrino Pancreas 44Tumore endocrino Pancreas 44
Adenoma Paratiroide 44Adenoma Paratiroide 44
Pancreas (cistoadenoma mucinoso) 44
+
60 61 Adenoma Ipofisi 44
Tumore endocrino Pancreas 48Adenoma Paratiroide 51Adenoma Paratiroide 48
41 Adenoma Paratiroide 36
Tumore endocrino Pancreas 36
+
41 Adenoma Paratiroide 40
Carcinoide Timo 40
+
38 Tumore endocrino Pancreas 30
+
32
-
26 Adenoma Paratiroide 13Adenoma Paratiroide 24
+
19
+
13
-
10 3 2
32 29 15 36 Adenoma Paratiroide 22Adenoma Paratiroide 33
Adenoma Ipofisi 25Tumore endocrino Pancreas 31
47 63Fegato
65
76
1
MEN1IVS4-9G>A
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16/10/2009
67 CMT Tiroide 60
-
38 Adenoma Paratiroide 30Adenoma Paratiroide 30
-
27
67 79
45 42
80Stomaco 75
92
3
Stomaco
Mammella (F)
45Stomaco 40
16/10/2009
30 Feocromocitoma Midollare surrene 15
Paraganglioma Addome 20Feocromocitoma Midollare surrene 28
Ganglioneuroblastoma (pelvi) 1
-
SNC
16/10/2009
71 CMT Tiroide 63
Adenoma Paratiroide 63Tumore endocrino Pancreas 68
Adenoma Paratiroide 63
-
68 Meninge 62
SNP (neurinoma dx) 63
76 7
35 46 Melanoma cutaneo gamba sx 31
10
46 58
Mammella (F)
5
2
3
2
Polmone
3
3
3
Mammella (F)
2
4
?
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