preformulacija - Фармацевтски факултет - Скопје, … · ppt file · web...

preformulacija

koncept

05/09/23 K.Goracinova, preformulacija, FT

• Predklinicka faza ( farmakologija i toksikologija kaj zivotni)– Investigational new drug application (samo mal broj stignuvaat do marketing)????

• Faza I klinicki ispituvanja (zdravi dobrovolci) posle IND aplikacijata – izrabotena dozirana forma za IND studiite, na pr kapsula– Toksikoloski studii na akutna, hronicna, subhronicna toksicnost, mutagenost kaj zivotinski vidovi moze da se vo tek

• Faza II klinicki ispituvanja so limitiran broj na pacienti pod striktna supervizija– Doza-odgovor ispituvanja i rezim na doziranje– Terapevtski indeks i bezbednost– Formuliranje na finalna FDF bioekvivalentna na prvata od faza I klinickite ispituvanja– Studii na hronicna toksicnost kaj dva vida (poveke od 2 god.)

• Faza III– Multicentricni klinicki ispituvanja so finalnata FDF od faza II na pacienti– Nesakani dejstva

• Podnesuvanje na NDA (new drug application) posle uspesnite klinicki ispituvanja• Faza IV (proizvodstvo, scale up batch i serija koja se podnesuva, do potpolno

proizvodstvo) i mozna modifikacija na FDF (mali modifikacii za podobruvanje na odredeni osobini)

• Faza V– Otkako ke se dobie dozvola za marketing moze da se podobruva formulacijata vo zavisnost od dostapnost na ponova oprema,

regulatorni potrebi ili pazarni potrebi– Dodatni klinicki ispituvanja na postara populacija, pedijatriski pacienti, pacienti so renalno ostetuvanje– Dodatni klinicki studii za dopolnitelni indikacii– Vo fazite III, IV i V moze da se voveduvaat dopolnitelni promeni kako voveduvanje na dopolnitelna FDF so

druga doza ili jacina, fizicka forma, no ne smee da se vovede nova indikacija

Drug product development in pharmaceutical industry (drug product containing NCE)

• PRODUCT DEVELOPMENT pretstavuva razvoj na sigurna efikasna i stabilna dozirana forma ili farmacevtski sitem – za nov lek (New chemical entity)

• Preformulaciski studii– Fizicko-hemiski osobini na LS– Farmakokinetskite/farmakodinamskite (F-H osobini), terapevtskata indikacija kako i odbraniot nacin na

administracija ke go diktiraat vidot na FDF (dosage form) ili farmacevtskiot sistem (DDS – drug delivery system) koj ke go razvivame

– Za vreme na preformulaciskite studii za NDE koi se odvivaat voglavno vo faza I i II se odreduvaat fizicko-hemiskite osobini i se razviraat analitickite metodi za karakterizacija na LS, odreduvanje, namaluvanje i odreduvanje na limitite za onecistuvanjata kako i stabilnosta na LS

• Razvoj na formulacija– Se razviva prototip na finalnata formulacija za klinicki studii za skoro site FDF osven za parenteralija

• Razvoj na finalna FDF ili DDS• Razvoj na novi FDF ili dopolnuvanje na veke razvienata FDF so novi doziranja (ispituvanjata koi treba da se napravat i

podnesat za odobruvanje zavisat od vidot na FDF)– Za odobruvanje (na pr na dopolnitelni cvrsti FDF) se podnesuvaat studii na stabilnost, analiticki i proizvodni

kontroli, studii na bioekvivalentnost, klinicki ispituvanja ako se raboti za FDF so modificirano deluvanje– Vokolku prvicnata FDF e cvrts FDO za odobruvanje na tecnata forma vo Line extension programata poradi

razlikite vo osloboduvanjeto i apsorpcijata na dvata vida FDF moze da bidat pobarani osven voobicaenite podatoci od proizvodnata dokumentacija i analitickata dokumentacija i studii na bioekvialentnost kako i kliciki studii i studii na bezbednost

• Kombinirani produkti (na pr. kade i FDF i kontejnerot i aplikatorot se bitni za efikasnoto doziranje, efikasnosta, stabilnosta i sigurnosta na FDF)

• Inspekcii pred odobruvanje i za odobruvanje• Studii na zgolemuvanje i promeni posle odobruvanjeto (post approval changes)

Drug product development in pharmaceutical industry

Drug development steps:

• Pretklinicki ispituvanja• Investigational new drug application (IND)• Klinicki ispituvanja• New drug application (NDA)• Odobruvanje (approval)


• Posle istekuvanjeto na patentot za brendiraniot proizvod moze da se pojavuvaat na pazarot i genericki proizvodi

• Genericki proizvod pretstavuva terapevtski ekvivalent za zastiteniot lek, koj sodrzi ista doza vo ista FDF (tableta, kapsula i sl) a moze da se razlikuva samo po boja, golemina, oblik ili kolicestvo na ekscipiensi

• Generickiot lek treba da bide bioekvivalenten• Generickiot lek ne smee da se razlikuva spored

kvalitativniot i kvantitativniot sostav za inhalacii, kapki za oci, transdermalni preparati, inekciski preparati, farmacevtski tecnosti, vokolku ne se izvedeni soodvetni studii za sigurnost i efikasnost

• ANDA (abbreviated new drug application) za odobruvanje

Drug product development in pharmaceutical industry (genericki lek)

Def. Preformulaciski studii

Kompletno proucuvanje na fizicko-hemiskite i mehanickite svojstva na LS so cel da se formulira stabilna, sigurna i efikasna FDFZapocnuvaat vo ranite fazi na procesot na otkrivanje na nova LS bidejki ovie parametri se od golemo znacenje za izbor na supstancijata za farmakoloskite i toksikoloskite ispituvanja kako i za formulacijata na FDF

Rastvorlivost, stabilnost, izbor na solKristalna forma, polimorfizam i sl


PREFORMULACIJA Cel - da se napravi porfolio na informacii za API, kako zbir na parametri

vrz baza na koi moze da se napravi formulacija. Preformulaciskite ispituvanja se pravat so cel da se identifikuvaat fiz.-

hem. karakteristiki na API i ekscipiensite, koi moze da vlijaat vrz: Dizajnot na formulacijata Metodot na proizvodstvo biofarmacevtskite osobini na finalnata DF.

Istite opfakaat: Identifikacija i cistota na API Kristalni karakteristiki i polimorfizam Golemina na cesticki, forma, spec. povrsina Rastvorlivost i permeabilnost API-ekscipiens studii na kompatibilnost

Farmacevtsko profiliranje na ls vo preformulaciskite studii


Nezavisno od formulatorot i analiticarot ke generira podatoci so cel da go dokaze kvalitetot na LS, strukturata, onecistuvanjata i ovie podatoci se dopolnitelni i komplementarni podatoci na

preformulaciskite studii


Vodic za preformulaciski ispituvanja

• Rastvorlivost• pKa• Particionen koeficient• Hemiska stabilnost• Kristalni svojstva i polimorfizam• Golemina na cesticite, oblik i povrsina

(specificna povrsina)• Postavuvanje na specifikacii za lekovitata

supstancija i proizvodot• Razvoj na FDF


Preformulaciski i formulaciski studii


Preformulaciski ispituvanja • Rastvorlivost - Rastvoruvaci vo koi se ispituva rastvorlivosta • Voda• Propilen glikol• Glicerol• Sorbitol• Etil alkohol• Metanol• Benzil alkohol• Isopropil alkohol• Tween-ovi• Polisorbati• Masla (castor oil, sesame oil)• Puferi so razliucno pH


Preformulaciski ispituvanja

• Particionen koeficient; Pmaslo/voda (podatoci za lipofilnosta/hidrofilnosta i moznost za preod preku membranite no kako empiriski skrining na bioloskite osobini kombinirano so podatocite od pKa i rastvorlivosta)– Mng pogolemi od 1 – lipofilni– Mng pomali od 1 – hidrofilni

• Formulacija i izbor na soli


Preformulaciski ispituvanja• Hemiska stabilnost (vazni sogleduvanja za nacin na rabota

so LS, mozen proizvoden proces, potrebna zastita na LS, mesto na administracija, mozni formulaciski aspekti koi ke poteknuvaat od ovie informacii) – Stabilnost vo cvrsta sostojbaStabilnost vo cvrsta sostojba, temperatura, vlaznost– Stabilnost vo rastvorStabilnost vo rastvor, razlicni pH sredini, temperatura

• (cesto presudni i za izborot na metodot za sterilizacija kaj parenteralnite FDF, nacin na izrabotka, nacin na cuvanje)

• Cesto presudni za izbor na nacin na administracija i mozna/potrebna stabilizacija, na pr. antibioticite se nestabilni vo kisela sredina i vo zeludnikot hidroliziraat so sto se namaluva nivnata aktivnost, ili pak lekot hidrolizira na pH 6,5 e znacaen podatok za podgotovka na rastvori, oralni, parenteralni i sl.

– Stabilnost vo prisustvo na razlicni ekscipiensi ili studii na Stabilnost vo prisustvo na razlicni ekscipiensi ili studii na kompatibilnost kompatibilnost (inkompatibilii)

Zabeleska:Potsetete se na protokolot za stabilnost na lekoviti supstancii od Osnovi na farmacevtska tehnologija (toj e del od preformulaciskite ispituvanja – stabilnost na visoki temperaturi, niski temperaturi, visoka vlaznost, fotoliticka stabilnost, stabilnost naspram oksidacija)


Preformulaciski ispituvanja • Nekolku prasanja preku koi ke sogledate skolski primeri z aprimena na Nekolku prasanja preku koi ke sogledate skolski primeri z aprimena na

informaciite od preformulaciskite ispituvanja vo dizajnot na formulacijata i informaciite od preformulaciskite ispituvanja vo dizajnot na formulacijata i procesot procesot

• Sto ke prezememe vokolku supstancijata e podlozna na oksidacija vo tekot na formulacijata

• Kako ke postapime ako e fotonestabilna• Dali ni se korisni podatocite deka supstancijata e podlozna na hidroliza• Za podgotovka na rastvori koi informacii od ovoj del na preformulaciskite

studii vi se od znacenje? (profil na degradacija, stabilnost vo siroko pH podracje, vo prisustvo na kosolvensi, razlicni jonski jacini na rastvorite)

• Vokolku lekot nestabilen vo prisustvo na vlaga (fizicko-hemiska nestabilnost) sto ke odberete od aspekt na vid na FDF? Vokolku odberete tableta togas koj metod na izrabotka, odnosno dali ke vnimavate na vidot na granulacija?Dali ke primenite granulacija? Ako morate da primenite, togas koj vid?

• So koi tehniki gi izveduvate prethodnite ispituvanja?



• Kristalni svojstva i polimorfizam• Polimorfnite formi: stabilnost (termodinamicki

stabilna forma i metastabilni formi), rastvorlivost, TTo, drugi razliki vo fizickite svojstva i mehanickite svojstva na materijalite (morfologija, jakost na materijalot, gustina, kompresibilnost) i odnesuvanje vo tekot na proizvodstvoto

• Ispituvanje i pratenje so DSC, X-ray, FTIR


Postavuvanje na kriteriumi pri postoenje na polimorfni formi na LS

K.Goracinova, preformulacija, FT

Amorfnite formi se:Por-rlivi od kristalnite formi;Pogolema brzina na osloboduvanje;Pomala stabilnost;Amorfnite formi se dobivaat so brzo ladenje, liofilizacija, mikronizirano melenje ili sprej-susenje;Moze da vlijaat vrz rastvorlivosta a so toa i vrz terapevtskata efikasnost, pr. amorfniot antibiotik amorfniot antibiotik NovobiocinNovobiocin, koj pokazuva 10x > r-rlivost, dobra , koj pokazuva 10x > r-rlivost, dobra apsorpcija i terapevtska efikasnost vo sporedba so apsorpcija i terapevtska efikasnost vo sporedba so kristalnata forma.kristalnata forma.Moze da vlijaat vrz stabilnosta pr. Moze da vlijaat vrz stabilnosta pr. Pogolema stabilnost od soodvetnata amorfna forma, pr. kristalnata forma na Penicilin G, K ili Na sol e postabilna i dava odlicen terapevtski odgovor vo odnos na amorfnata forma.Moze da vlijaat vrz izvedbata na tehnoloskiot Moze da vlijaat vrz izvedbata na tehnoloskiot procesproces

od prethodno kazanoto se podrazbira deka kristalnite osobini na l.s. ke vlijaat vrz :od prethodno kazanoto se podrazbira deka kristalnite osobini na l.s. ke vlijaat vrz :

HEMISKATA STABILNOST, HEMISKATA STABILNOST, FIZICKATA STABILNOST,FIZICKATA STABILNOST, ODNESUVANJETO NA SUPST. PRI GRANULIRANJE, TABLETIRANJE, KOMPAKTIRANJEODNESUVANJETO NA SUPST. PRI GRANULIRANJE, TABLETIRANJE, KOMPAKTIRANJE

pr. Eden od polimorfnite oblici moze da ima podobra kompresibilnost),pr. Eden od polimorfnite oblici moze da ima podobra kompresibilnost), ili polimorfna transformacija moze da nastane vo nekoja faza od proizvodstvoto na tabletiili polimorfna transformacija moze da nastane vo nekoja faza od proizvodstvoto na tableti

BIORASPOLOZLIVOSTA.BIORASPOLOZLIVOSTA.

Ctd.


Algoritam za disperzii so l.s. so polimorfni oblici

PRIMERIPRIMERI• Kalcium pantotenat (kristalna i amorfna forma).Kalcium pantotenat (kristalna i amorfna forma).

– Vokolku se koristi vo multivitaminski tableti dobieni so Vokolku se koristi vo multivitaminski tableti dobieni so vlazna granulacija vlazna granulacija mora da se mora da se izbegnuva amorfnata forma izbegnuva amorfnata forma i da se monitorira dali e stabilna kristalna forma.i da se monitorira dali e stabilna kristalna forma.

– ????????????Pri vlazna granulacija amorfnata forma e nestabilnaPri vlazna granulacija amorfnata forma e nestabilna. Poradi polimorfna transformacija, . Poradi polimorfna transformacija, masata stanuva tolku lepliva sto duri ja onevozmozuva ponatamosnata granulacijamasata stanuva tolku lepliva sto duri ja onevozmozuva ponatamosnata granulacija ..

PRIMERI

Preformulaciski ispituvanja• Golemina na cestici, distribucija na cesticite spored

goleminata, oblik, morfologija, specificna povrsina vlijaat, vlaznost vrz:– rastvorlivost i brzinata na rastvaranje, biofarmacevtski

svojstva na FDF, stabilnost, interakcii so ekscipiensi (kako efektivna povrsina za rastvaranje, interakcii so nadvoresna sredina i sl)

– Protocnost, mesanje, kompresibilnost stabilnost– Odreduvanje: mikroskopija, sedimentaciska metoda, promena

na elektrokonduktivnosta, laserska difrakcija, seenje


Vospostavuvanje na kriteriumi za golemina na cestickite


Kriteriumi na prifatlivost za onecistuvanja i degradaciski produkti


Ctd.


preformulacija

• Vokolku LS pretstavuva racemska smesa se vospostavuvaat kriteriumi vo specifikacijata i tkn.

• Vospostaveno e dosie za kvalitetot ns LS, postaveni se site kriteriumi za kvalitet, vo specifikacijata site parametrina kvalitet spored koi treba da odgovara LS se prisutni so vospostaveni granici i validirani analiticki metodi za nivno odreduvanje


Preformulaciski ispituvanja• Prodolzenie na prasanjata • Aspirin i mg stearat vo formulacija?• Skrining na inkompatibiliite se vrsi so hromatografski

metodi, DSC, FTIR, DR UV ili DR Fourier transform infrared (DRIFTS) spectroscopy (diffuse reflectance spectroscopy)


API

Ekscipiens

50% smesa DSC

Nema interakcija

Interakcija Preporaka na

ekscipiens

Alternativen ekscipiens

Izbor na ekscipiensi

•Poznavaweto na API-ekscipiens interakciite e osnoven ~ekor vo formulacijata na FDF. Istiot mo`e da e potreben i pokasno pri scale-up.•Interakciite naj~esto se povrzani so:

• prisutnata vlaga vo nekoja od komponentite• interakcii pri nivno zaemo procesirawe i ~uvawe

Pred da pristapime kon formulacijata veke gi imame podatocite od preformulaciskite studii za toa kakvi fizicki i hemiski osobini treba da poseduva LS za da moze da formulirame stabilen, efikasen i siguren FDF (dali treba da koristime odredena sol, dali e potreben odreden

polimorfen oblik, koj i dali e stabilen, kolkava treba da bide goleminata na cestickite, kakva treba da e protocnosta, site prasanja ke ni se odgovoreni od aspekt na stabilnosta (fizicko-hemiska), ke moze da go napravime izborot na ambalazata, kompatibilnosta so ekscipiensite i

stabilnosta ke ni e poznata i vo zavisnost od toa sto sakame da postigneme i kakva FDF treba da podgotvime ke gi izbereme i ekscipiensite za dizajn na formulacijata kako i proizvodstveniot proces, sledi optimizacija, scale up, validacija ………………………………………………..


F-H osobini na LS i studii na

stabilnost i kompatibilnost

Farmakokinetski i farmakodinamski

svojstva na LSBCS, disolucija i preod preku membraniapsorpcija


Pharmaceutical FormulationPharmaceutical Formulation


DbD (EMEA) PAT (FDA)zasega samo generalni soznanija

• PAT (procesna analiticka tehnologija) I QbD (kvalitet so dizajnot) se baziraat na detalno proucuvanje na site procesi vo farmacevtskata industrija na naucna osnova i postavuvanje na standardi koi kontinuirano ke se pratat i kontroliraat so cel postignuvanje na baran kvalitet

• Finalnata kontrola na kvalitet na FDF na limitiran broj na slucajni primeroci Finalnata kontrola na kvalitet na FDF na limitiran broj na slucajni primeroci ne e potvrda na kvalitet. Farmacevtskata industrija i regulatornite organi ne e potvrda na kvalitet. Farmacevtskata industrija i regulatornite organi kvalitetot go gradat/priznavaat preku kontinuiraniot pristap na kvalitetot go gradat/priznavaat preku kontinuiraniot pristap na vgraduvanje i pratenje na kvalitetot vo tekot na celiot proizvoden ciklus vgraduvanje i pratenje na kvalitetot vo tekot na celiot proizvoden ciklus (QbD, PAT)(QbD, PAT)

• Preku naucnoto proucuvanje na procesite i primena na statisticki metodi za postavuvanje na zavisnostite kako i kriticnite granici na parametrite na kvalitet se kombiniraat statistickite metodi i soznanijata koi se dobivaat vo tekot na preformulaciskite i formulaciskite studii so sovremeni analiticki metodi za kontinuirano pratenje na sekoj znacaen faktor kontinuirano vo tekot na izvedba na procesot = standarden kvalitet na FDF (QbD i PAT)


Primer za formulacija tbl so ibuprofen


Primer za formulacija na ibuprofen tbl


Screening formulacii (napravete svoj predlog)


mg/tbl. % w/w Ibuprofen 400 mg 57.14 % Starch pregelatinized (Lycatab PGS) 70 mg 10 % HPMC (Methocel E5 LV) 21 mg 3 % Prosolv HD 90 (silicified microcrystalline cellulose)

142.56 mg (93+ 49.56 mg)

20.86 % (13.28 + 7.08 %)

Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol) 35 mg (17.5 + 17.5 mg)

5 % (2.5+2.5%)

Aerosil

7 mg (3.5+3.5 mg)

1 % (0.5 + 0.5 %)

Talc 10.5 mg 1.5 % Sodium lauryl sulphate (Texapon K12P)

3.5 mg 0.5 %

Glyceryl behenate (Compritol ATO 888)

10.5 mg 1.5 %

Vkupno

700 mg

100 %

preformulacija - Фармацевтски факултет - Скопје, … · ppt file · web...

Documents