1

TÜRKİYE CUMHURİYETİ

ANKARA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

PREMATÜRE RETİNOPATİSİNDE TANI,

TARAMA, TEDAVİ VE İZLEM SONUÇLARI

Dr. Elçin BAŞKAN SÜREN

GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

TIPTA UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Figen BATIOĞLU

ANKARA - 2011

i

KABUL VE ONAY

ii

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim süresince bilimsel ve cerrahi deneyimlerini benimle

paylaşan ve yol gösteren sayın hocam anabilim dalı başkanımız Prof. Dr. Emin

Özmert‘e ve değerli hocalarım Prof. Dr. Teksin Eryılmaz, Prof. Dr. Ayfer Kanpolat,

Prof. Dr. Kudret Dürük, Prof. Dr. A. Kaan Gündüz, Prof. Dr. Huban Atilla, Prof. Dr.

Oya Tekeli, Doç. Dr. Ö. Ömür Gündüz, Doç. Dr. M. Banu Hoşal, Doç. Dr. Nilüfer

Yalçındağ‘a,

Tez çalışmamın planlanmasında, yürütülmesinde, ihtiyaç duyduğum anlarda

yol gösteren, bilimsel ve cerrahi deneyimlerini paylaşan, tüm asistanlık süresinde

desteğini ve sevgisini esirgemeyen sayın tez hocam Prof. Dr. Figen Batıoğlu‘na,

Uzmanlığa giden yolda, beş yıl boyunca sevgi, saygı ve uyum içinde

çalıştığım asistan arkadaşlarıma, klinik hemşire ve personellerine,

Beni bu günlere getirirken hiçbir fedakarlığı esirgemeyen ve hep yanımda

olan sevgili annem ve babama, sevgili ablam ve ağabeyime, her zaman arkamda olan

sevgili eşim Dinç‘e ve varlığıyla bana dünyanın en büyük mutluluğunu yaşatan

Can‘ım oğluma sonsuz teşekkür ederim.

Dr. Elçin BAŞKAN SÜREN

iii

İÇİNDEKİLER

Sayfa No:

KABUL VE ONAY ...................................................................................................... i

ÖNSÖZ ........................................................................................................................ ii

İÇİNDEKİLER ........................................................................................................... iii

KISALTMALAR ........................................................................................................ iv

TABLOLAR DİZİNİ ................................................................................................... v

RESİMLER VE ŞEKİLLER DİZİNİ......................................................................... vii

1. GİRİŞ ....................................................................................................................... 1

2. GENEL BİLGİLER ................................................................................................. 3

2.1. TARİHÇE ......................................................................................................... 3

2.2. EPİDEMİYOLOJİ ............................................................................................ 4

2.3. PATOFİZYOLOJİ ............................................................................................ 6

2.4. SINIFLANDIRMA ........................................................................................... 9

2.5. RİSK FAKTÖRLERİ ...................................................................................... 14

2.6. TARAMA VE TAKİP .................................................................................... 15

2.7. AYIRICI TANI ............................................................................................... 18

2.8. TEDAVİ .......................................................................................................... 23

2.9. PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR ...................................................... 35

3. GEREÇ VE YÖNTEM .......................................................................................... 39

4. BULGULAR .......................................................................................................... 41

5. TARTIŞMA ........................................................................................................... 61

6. SONUÇLAR...........................................................................................................71

7. ÖZET...................................................................................................................... 73

8. SUMMARY ........................................................................................................... 75

9.KAYNAKLAR ....................................................................................................... 77

iv

KISALTMALAR

AP-PR : Agresif Posterior Prematüre Retinopatisi

BLOCK-ROP : Pan-VEGF Blockade for Treatment of Retinopathy of

Prematurity, Prematüre Retinopatisi Tedavisi için Pan-VEGF

Blokajı

CPAP : Continuous Positive Airway Pressure, Devamlı Pozitif Basınçlı

Hava yolu

CRYO-ROP : Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity, Prematüre

Retinopatisi için Krioterapi Çalışma Grubu

ERG : Elektroretinogram

ET-ROP : Early Treatment for Retinopathy of Prematurity, Prematüre

Retinopatisi için Erken Tedavi

IC-ROP : International Classification of Retinopathy of Prematurity,

Uluslararası Prematüre Retinopatisi Sınıflaması

IGF : Insulin Like Growth Factor, İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü

İMV : Invasive Mechanical Ventilation, İnvaziv Mekanik Ventilasyon

İVK : İntraventriküler Kanama

LFK : Laser Fotokoagülasyon

LIGHT-ROP : Light Reduction in Retinopathy of Prematurity, Prematüre

Retinopatisini Önlemek için Işığı Azaltma

NEK : Nekrotizan Enterokolit

NO : Nitrik Oksit

NOS : Nitrik Oksit Sentaz

PaO2 : Parsiyel Arteriyel Oksijen Basıncı

PDA : Patent Duktus Arteriozus

PR : Prematüre Retinopatisi

RDS : Respiratuar Distress Sendromu

STOP-ROP : Supplemental Therapeutic Oxygen for Prethreshold Retinopathy

of Prematurity

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor, Vasküler Endotelyal

Büyüme Faktörü

VEP : Visual Evoked Potentials, Görsel Uyandırılmış Potansiyeller

v

TABLOLAR DİZİNİ

Sayfa No:

Tablo 1. PR olan ve olmayan bebeklerde ortalama doğum ağırlığı ve

doğum haftası ....................................................................................... 41

Tablo 2. PR olan ve olmayan bebeklerin doğum ağırlığı gruplarına göre

dağılımı ................................................................................................. 42

Tablo 3. PR olan ve olmayan bebeklerin doğum haftası gruplarına göre

dağılımı ................................................................................................. 42

Tablo 4. Doğum ağırlığı gruplarına göre PR insidansı ....................................... 42

Tablo 5. Doğum haftası gruplarına göre PR insidansı ........................................ 42

Tablo 6. Doğum ağırlığı gruplarının evrelere göre dağılımı .............................. 44

Tablo 7. Doğum haftası gruplarının evrelere göre dağılımı ............................... 45

Tablo 8. Eşik ve eşik öncesi dönemde uygulanan tedavi yüzdeleri ................... 45

Tablo 9. PR saptanıp tedavi edilen ve edilmeyen bebeklerdeki ortalama

doğum ağırlığı ve doğum haftası .......................................................... 47

Tablo 10. Doğum ağırlığı gruplarının tedavi edilip edilmeme durumuna

göre dağılımı ........................................................................................ 47

Tablo 11. Doğum haftası gruplarının tedavi edilip edilmeme durumuna

göre dağılımı ........................................................................................ 48

Tablo 12. Cerrahi uygulanan bebekler ................................................................. 49

Tablo 13. Sonuç fundus bulgularına göre ortalama doğum ağırlığı ve

ortalama doğum haftası ........................................................................ 51

Tablo 14. Sonuç fundus bulgularının zon ile ilişkisi ............................................ 51

Tablo 15. Sonuç fundus bulgularının evre ile ilişkisi ........................................... 51

Tablo 16. Sonuç fundus bulgularının eşik ve eşik öncesi dönem ile ilişkisi ........ 52

Tablo 17. Agresif Posterior PR saptanan bebekler ............................................... 52

Tablo 18. Çoğul gebelik ve PR ilişkisi ................................................................. 54

Tablo 19. Respiratuar distress sendromu ve PR ilişkisi ....................................... 54

vi

Tablo 20. Sürfaktan tedavisi ve PR ilişkisi........................................................... 55

Tablo 21. Oksijen ve PR ilişkisi ........................................................................... 55

Tablo 22. Nekrotizan enterekolit ve PR ilişkisi .................................................... 56

Tablo 23. Sepsis ve PR ilişkisi ............................................................................. 56

Tablo 24. İntraventriküler kanama ve PR ilişkisi ................................................. 57

Tablo 25. Anemi ve PR ilişkisi ............................................................................. 57

Tablo 26. Hiperbilirubinemi ve PR ilişkisi ........................................................... 58

Tablo 27. Patent duktus arteriozus ve PR ilişkisi ................................................. 58

Tablo 28. Annede preeklampsi olması ve PR ilişkisi ........................................... 58

Tablo 29. Antenatal steroid uygulaması ve PR ilişkisi ......................................... 59

Tablo 30. Refraksiyonu bilinen bebeklerin sonuç fundus bulguları ..................... 60

vii

RESİMLER VE ŞEKİLLER DİZİNİ

Sayfa No:

Resim 1. Evre 1 PR ............................................................................................... 11

Resim 2. Evre 2 PR ............................................................................................... 11

Resim 3. a, b Evre 3 PR ........................................................................................ 11

Resim 4. a,b Agresif posterior PR‘a ait fundus görünümü ................................... 13

Resim 5. a,b Ailesel eksudatif vitreoretinopatili olgunun sağ gözünde

retinal katlantı (a), sol gözünde eksudatif makula dekolmanı (b) ......... 20

Resim 6. a,b İnkontinentia pigmenti olgusunun cilt bulguları (a), fundusta

zon 1‘de damarlı damarsız retina ayrımı, yaygın şant ve

telenjiektaziler (b) .................................................................................. 20

Resim 7. a,b Koroid kolobomu olan olguda lökokori (a), fundusta

kolobomlu alanda sklera görüntüsü (b) ................................................. 22

Resim 8. Evre 3 PR ............................................................................................... 43

Resim 9. Laser fotokoagülasyon uygulanmış PR olguları .................................... 46

Resim 10. Retinopatinin komplikasyonsuz gerilediği bebekte fundusta laser

spotları ................................................................................................... 49

Resim 11. Papillada çekinti, solukluk ve damarlarda düzleşme ............................. 49

Resim 12. Skatrisyel fundus bulguları……………………………………………..50

Resim 13. a,b Laser öncesi (a) ve sonrası (b) Agresif posterior PR ....................... 52

Şekil 1. VEGF ve IGF‘nin PR deki rolüne ait şema ............................................ 9

Şekil 2. Prematüre retinopatisinde hastalık zonlarının şematik olarak

gösterilmesi ........................................................................................... 10

1

1. GİRİŞ

Prematüre Retinopatisi (PR), erken doğan ve düşük doğum ağırlıklı

bebeklerde görülen ve retina damarlarının normal olmayan proliferasyonu ile

seyreden bir proliferatif vitreoretinopatidir. Günümüzde yardımcı üreme

tekniklerindeki gelişmeler nedeniyle giderek artan sayıda prematüre doğum

görülmekte ve neonatalojideki gelişmeler sayesinde de bu bebeklerin yaşam şansı

artmaktadır. Bu nedenle de prematüre retinopatisinin insidansı son yıllarda giderek

artmaktadır. Hastalık ilk olarak Terry tarafından 1942 yılında tanımlanmıştır.

Hastalığın patogenezinde birçok neden sorumlu tutulmuştur. Bunların başında düşük

doğum ağırlığı ve gestasyonel yaş ile belirlenen immatürite gelir. Patofizyolojisi çok

açık olmamakla birlikte, hiperoksinin ve diğer çevresel faktörlerin retina damar

endotelinde hasar oluşturduğu varsayılmaktadır. Hasarlanmanın nedeni oksijenlenme

artışı ve preterm retinanın immatür antioksidan sistemini aşan serbest radikal

oluşumudur. Oksijen patogenezde çok önemli bir faktör olmakla birlikte, hiç oksijen

tedavisi uygulanmadan ölen bebeklerde bile PR gelişebildiği için, oksijen dışında

başka faktörlerin de rol oynadığı düşünülmektedir. Bugüne kadar yapılan

çalışmalarda hastalık gelişiminde düşük doğum ağırlığı, düşük gestasyonel yaş,

beyaz ırk, çoğul doğum, hastane dışı doğum, hiperkarbi, fototerapi, prostaglandin

salınımı, anemi, kan transfüzyonu, serum demir düzeyinin yüksekliği, metabolik

asidoz-alkaloz, sepsis, metil ksantin tedavisi, E vitamini, magnezyum, selenyum ve

bakır eksikliği, beta bloker kullanımı, Candida albicans koryoretiniti, patent duktus

arteriosus, intraventriküler kanama, bronkopulmoner displazi, hyalin membran

hastalığı, respiratuar distres sendromu, pnömotoraks, perinatal asfiski, uzamış renal

yetmezlik, nekrotizan enterokolit, koryoamnionit, uzamış total parenteral beslenme,

7 günden fazla ventilasyonda kalma, düşük APGAR skoru, postnatal ağırlık artışının

az olması, maternal kanama-eklampsi gibi çok sayıda risk faktörü suçlanmaktadır.

Prematüre retinopatisi gelişimi için risk faktörü veya faktörlerinin iyi bilinmesi, risk

faktörlerini taşıyan tüm prematüre bebeklere, kalıcı görsel hasar oluşmasını önlemek

için rutin tarama programı uygulanması, erken tanı ve tedavi ile körlük gelişiminin

önlenmesi için çok önemlidir.

2

Akut prematüre retinopatisinin yaklaşık %90‘ı kendiliğinden

gerileyebilmektedir. Riskli bebeklerde ise retinopatinin ilerlemesini engellemek için

periferik avasküler retinanın ablasyonuna dayanan krioterapi ve laser tedavileri,

ilerlemesi engellenememiş ve ileri evreye geçiş gösteren olgularda ise cerrahi

tedaviler uygulanır. Tedavi edilmediği takdirde morbiditesi yüksek, ciddi

komplikasyonlara yol açan bir hastalıktır.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. TARİHÇE

Hastalık ilk defa 1942 yılında, prematüre bebeklerde lens arkasındaki

fibroblastik kitlenin varlığını fark eden ‗Terry‘ tarafından ‗retrolental

fibroplazi‘olarak adlandırılmıştır (1). 1943-1953 yılları arasında Amerika‘da PR

sonucu yaklaşık 7000 bebekte körlük geliştiği saptanmıştır (2). O yıllarda prematüre

bebekleri etkileyen bu epidemik körlüğün etyolojisinde ışığa maruz kalma,

enfeksiyon, anoksi, anemi, elektrolit düzensizliği, demir eksikliği, hormon eksikliği,

hiperkapni gibi faktörler suçlanmıştır. 1951-1956 yıllarında yapılan birçok çalışma

hastalığın yenidoğanlara uygulanan kontrolsüz oksijenden kaynaklandığını ortaya

çıkarmıştır. Bunun üzerine 1950‘lerin sonu, 1960‘ların başlangıcında prematürelere

uygulanan oksijen desteğinde kısıtlamaya gidilmiş, buna bağlı olarak da PR sıklığı

anlamlı olarak azalmıştır (3,4). Ancak zaman içerisinde yetersiz oksijen kullanımına

bağlı olarak neonatal mortalite ve morbiditenin arttığı görülmüştür. 1960‘lı yıllarda

yüksek konsantrasyonda oksijen kullanımının tekrar serbestleşmeye başlaması,

indirekt oftalmoskobun kullanımının rutine girmesi ile retinopatinin daha hafif

tiplerinin teşhis edilebilmesi ve neonatolojideki gelişmeler neticesinde çok küçük

infantların hayatta kalma şansının artması sonucu retinopati insidansında tekrar artma

başlamıştır (5). 1970‘li yıllarda umblikal artere yerleştirilen kateterle arter kanındaki

gazlara bakılmaya başlanması ile prematürelerde oksijen konsantrasyonunun

ayarlanabilmesi sağlanmıştır. Kullanılan oksijenin dikkatlice monitörize edilmesine

rağmen, 1970‘li yıllarda ikinci PR epidemi dönemi yaşanmıştır. Tüm bu gözlemler

hastalığın etyolojisinde arteryel oksijen basıncı dışında başka faktörlerin olduğu

fikrini desteklemiştir (6-8). 1980 ve 1990 yılları hastalık komplikasyonlarında

anlamlı azalmanın görüldüğü, vitamin E desteği, kriyoterapi, laser fotokoagülasyon,

yeterli oksijen desteği, bebek odasında ışığın azaltılması gibi koruyucu ve durdurucu

tedavilerle ilgili çok sayıda çalışmanın yapıldığı yıllardır. Yine bu yıllarda,

retrolental fibroplazi olarak adlandırılan hastalık prematüre retinopatisi olarak

adlandırılmaya başlanmıştır. Hastalıkla ilgili tüm bu gelişmeler ve yeniliklere

4

rağmen hala retinopati taramasının düzenli yapılmadığı ülkelerde prematüre

retinopati insidansında artış görülmektedir.

2.2. EPİDEMİYOLOJİ

Otuzyedinci gestasyon haftasını tamamlamadan doğan bebekler prematüre

olarak kabul edilir (9). Gestasyonel 32. haftayı tamamlamadan doğan bebekler ise

aşırı prematüre olarak kabul edilmektedir. Ayrıca doğum ağırlığına göre de 2500

gramın (gr) altında olan bebekler düşük doğum ağırlıklı, 1500 gr‘ın altında doğanlar

çok düşük doğum ağırlıklı, 1000 gr‘ın altında doğanlar ise ileri derecede düşük

doğum ağırlıklı bebek olarak adlandırılır. Prematüre doğumlar tüm canlı doğumların

yaklaşık olarak % 8.2‘sini oluşturmaktadır. Ancak aşırı prematüre ya da çok düşük

doğum ağırlıklı bebeklerin doğum sıklığı daha düşüktür (9,10). Prematüre

retinopatisi 34. gestasyonel haftadan önce doğan bebekleri veya daha geç doğmuş

olup şiddetli hastalık geçiren veya uzun süre oksijen tedavisi alan bebekleri birincil

olarak etkilemektedir. Aynı zamanda hastalık 1500 gramın altında doğmuş olan

bebeklerin %27-40‘ında görülmektedir. Son yıllarda çoğul gebelikler nedeni ile artan

prematüre doğum sıklığı ve neonatolojideki gelişmeler sayesinde yaşam şansının 24.

gestasyonel haftaya inmesi, özellikle son 15 yılda PR insidansının ve başlangıç

zamanının değişmesine yol açmıştır. Ne yazık ki PR günümüzde hala ciddi bir sağlık

sorunu olmaya devam etmektedir ve hastalık çocuklarda görülen körlüklerin 3. en sık

nedenini oluşturmaktadır (11).

Campbell ve ark. (12) yenidoğan yoğun bakım ünitesinde inceledikleri ve

çalışmaya aldıkları 2484 bebekten 72 tanesinde (%2.9) akut PR geliştiğini

göstermişlerdir. Retinopati gelişen 72 bebeğin 60‘ının (%83) 1500 gramın altında

olduğunu ifade etmişlerdir. Bu çalışmada 1000 gramın altındaki bebeklerde akut PR

insidansı (%28), doğum ağırlığı 1001-1500 gram arasında olan bebeklerden yaklaşık

3 kat daha fazla (%10.1) bulunmuştur. Bu çalışmadaki prematüre retinopatisine bağlı

gelişen körlük insidansı; 1000 gramın altındaki bebeklerde %4.5, 1000-1500 gram

arasındaki bebeklerde ise %1.2 olarak bulunmuştur .

5

Phelps 1979 yılında Amerika‘da yaklaşık 546 bebekte PR‘ye bağlı körlük

görüldüğünü ifade etmiştir (13). Fielder ve ark. (14) 1700 gram veya altında doğan

572 bebekte yaptıkları çalışmada akut PR insidansını %50.9 olarak tespit etmişler ve

hastalığın insidans ve şiddetinin doğum ağırlığı ve gestasyonel yaş azaldıkça arttığını

bildirmişlerdir.

Amerika‘da her yıl 1250 gram altında doğan 14.000 ile 16.000 arasında

yenidoğanda PR görülmekte ve bunların %9‘una tedavi gerekmektedir. Tedaviye

rağmen bu çocukların % 3-4‘ünde yasal körlük görülmektedir (15). İsviçre ve

Hollanda‘da ise prematüre bebeklerin %3 ile 5‘inde körlük oluşmaktadır (16,17).

Chiang ve ark. (18) New York eyaletinde 1996‘dan 2000 yılına kadar 1.1 milyon

yenidoğanda PR oranını %0.2, bunların laser fotokoagülasyon oranını ise %9 olarak

bildirmişlerdir. Lad ve ark. (19) Amerika‘da 1997-2005 yılları arasında doğan 34

milyon canlı doğumda PR insidansının %0.17 olduğunu ve 28 günün üzerinde

hastanede kalan prematürelerde bu insidansın %15.8‘e çıktığını, bu bebeklerin ise

%8.18‘ine laser fotokoagülasyon yapıldığını bildirmişlerdir. Teed ve ark. (20)

yaptıkları bir çalışmada aynı merkezde 25 haftanın altında doğan 79 bebeğin 69‘unda

(%87) PR gelişimi olduğunu, 25-27 hafta arasında doğan 152 bebekten 95‘inde

(%62) PR geliştiğini bildirmişlerdir. Rahi ve ark. (21,22) 1985-1990 yılları arasında

İngiltere‘de PR‘ye bağlı çocuk körlüklerinin çocukluk çağı görsel bozukluklarının

%5-8‘ini oluşturduğunu, 2000 yılında bu oranın %3‘e düştüğünü bildirmişlerdir.

Türkiye genelinde PR insidansını bildiren bir çalışma henüz mevcut değildir.

Kavuncuoğlu ve ark. (23) yaptıkları çalışmada 2005 yılında gördükleri 1500 gramın

altında, 32. gestasyon haftasından önce doğan tüm olguları ve risk taşıyan, gestasyon

yaşına göre küçük preterm olguları çalışmaya almışlardır. 1379 bebekte PR

insidansını %23 olarak bildirmişlerdir. Akman ve ark. (24) 37 haftanın altında doğan

801 bebeği PR gelişimi açısından taramışlar ve 32 haftanın altındaki 348 bebeğin

176 (%50.9)‘sında PR saptamış ve bunların 41 (%11.8)‘ini tedavi etmişlerdir. 32-34

gestasyon haftası arasında doğan 335 bebekten 83 (%25) ‘ünde PR görülmüş ve

bunların ise 11(%3.1)‘i tedavi edilmiştir. 34 haftanın üzerinde doğan 98 bebekten 9

(%9.1)‘unda PR saptanmış ve bunların tedavi gereksinimi olmamıştır.

6

Hastalıkla ilgili olarak yapılan önemli çalışmalardan birisi olan CRYO-ROP

(Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity) (1986-1987) 1251 gramın altında

doğan bebeklerde PR sıklığı % 65.8 olarak bildirilmiştir (25). ET-ROP (Early

Treatment for Retinopathy of Prematurity) çalışmasında ise (2004) 1251 gramın

altında doğan bebekler için bu oran %68 olarak tespit edilmiştir (26).

2.3. PATOFİZYOLOJİ

Embriyonik retina, fetal gelişimin 4.ayına kadar avaskülerdir. Bu dönemde

gelişen lens ve ön segmenti hyaloid arter besler. Hyaloid arter başlangıçta hiçbir yan

dal vermediği için gelişmekte olan retina koroid damarlarından difüzyonla beslenir.

Fetusta retinal damarların gelişimi gestasyonun 16. haftasında başlar (27,28). Bu

dönemde mezenkimal kökenli spindle hücreler çoğalarak peripapiller alandan sinir

lifi tabakasına doğru göç eder. Bu hücreler nöroglial hücreler olup, görevleri retina

damar yapısı gelişene kadar retinaya enerji sağlamaktır. Bu hücreler retinanın

gelişimi tamamlandıktan sonra kaybolur. Spindle hücrelerin ardında primitif endotel

hücreler olan artçıl hücreler bulunur. Bu hücreler mezenkim kökenli hücrelerin

posterior kenarında gelişen primitif immatür kapiller ağdan oluşur ve zamanla lümen

kazanıp retinal damarları oluşturur. Prematüre retinopatisinin patogenezinde rol

oynayan neovaskülarizasyonun esas kaynağını bu hücreler oluşturur. Bu şekilde 16.

gestasyon haftasında oluşmaya başlayan damarlar perifere doğru ilerleyerek optik

diskten ora serrataya doğru göç ederler. Matür damarlar, ora serratanın nazal kısmına

35. haftada ulasırken, temporal ora serrataya 40. haftada ulasır. Bu nedenle

zamanından önce doğan bebeklerde retinal vaskülarizasyon tamamlanmamıs

olduğundan periferde avasküler alanlar bulunur. Bebeğin gestasyon yaşı ne kadar

küçükse avasküler alan da o kadar geniştir (27-29).

Embriyonel hayatta bebeklerde arteriyel oksijen basıncı yaklaşık olarak 25–

30 mmHg kadar iken doğumla birlikte aniden 60–80 mmHg‘ya yükselir. Bu

yükselme ile retinal damarlarda birden refleks vazokonstriksiyon ve

vazoobliterasyon olur. Kanlanması bozulan retinada serbest radikaller artmaya

baslar. Ortamda artan radikaller retinal vaskülarizasyondan sorumlu mezankimal

7

hücrelerde araşidonik asit peroksidasyonuna neden olarak hücrelerin çoğalmasını

engeller. Aynı zamanda yüksek oksijen ve sentezi artmış nitrik oksit (NO) retinal

damarlanma için gerekli olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) sentezini

azaltır bu aşamada damar yapısında bozulma ve damar oluşumunda duraklama

yaşanır ve retinada hipoksi gelisir. Sonraki aşamada yapısı bozulan ve hipoksik kalan

retinada VEGF sentezi artar. Artan VEGF‘nin retinal damarlarda anormal

proliferasyona yol açması sonucu PR gelişir (30-32).

Prematüre retinopatisi faz 1 ve faz 2 olmak üzere iki fazda oluşur. Faz 1

hiperoksiye bağlı olarak retinal vaskülarizasyonun inhibisyonunu, faz 2 ise kan

damarlarının anormal proliferasyonunu kapsar. Her iki fazda da çeşitli mediatörler

rol oynar. Faz 1‘de mediatörlerin eksikliği, faz 2‘de ise fazlalığı söz konusudur. Faz

1‘de; fetüsün doğar doğmaz anne karnından çok daha yüksek arteriyel oksijen

basıncına maruz kalması ile rölatif bir hiperoksi oluşur. Bu hiperoksik ortamlar

nedeni ile vasküler gelişimi yavaşlayan retina metabolik olarak aktif hale gelir; fakat

vaskülarizasyonu bozulduğu için oksijen ihtiyacı karşılanamaz ve hipoksik olur.

Retinanın karşılaştığı hipoksi ise 2. fazı başlatır. Prematüre retinopatisinde rol

oynayan mediatörler oksijene bağımlı olan ve oksijene bağımlı olmayan olarak iki

gruba ayrılabilir. VEGF (damarsal kaynaklı büyüme faktörü) oksijene bağımlı faktör

iken, IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü) oksijenden bağımsız bir faktördür. Bu

mediatörlerden VEGF; oksijene duyarlı bir sitokin olup başlangıçta vasküler

permeabilite faktörü, daha sonra da vasküler proliferatif faktör olarak

isimlendirilmiştir (30,33,34). VEGF 45 kDalton ağırlığında, disülfit bağlarıyla bağlı

dimerik bir glikoproteindir. Retinal neovaskülarizasyon için VEGF‘in gerekliliği ilk

kez proliferatif retinopatilerde fareler üzerinde yapılan çalışmalar sonrasında ortaya

çıkarılmıştır. Bu faktörün salınımı hiperoksiye bağlı olarak PR‘nin ilk fazında

baskılanırken, hastalığın 2. fazında retinal hipoksiye bağlı olarak sentezi artar ve

retinal neovaskülarizasyon oluşur. Prematüre bebeğin maruz kaldığı hiperoksi VEGF

mRNA sentezinin inhibisyonuna ve VEGF salımının azalmasına yol açarak normal

vasküler gelişimi bloke eder ve immatür retinal kan damarlarında vazoobliterasyon

ve kayıp görülür. Embriyonel hayatta vasküler dokunun gelişimi için temel

moleküllerden olan VEGF post-embriyonik dönemde ise patolojik koşullarda

anormal damar oluşumuna neden olmaktadır. Diğer bir mediatör olan IGF–1 7

8

kDalton ağırlığında 70 aminoasitten oluşan peptid yapılı bir hormondur. Hem fetal

dönemde hem de çocukluk döneminde normal gelişmede görev alır. Hücresel

metabolizmada rol oynar, hücreler için proliferatif ve antiapopitotik özelliğe sahiptir.

Ortamda insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein–3 (IGFBP–3) adı verilen

proteine bağlı dolaşır. Reseptörleri tirozin kinaz özelligi gösterir. Reseptörler aktive

olduğunda hücre içinde protein fosforilasyonuna neden olup hücrede mitogenezi

uyarır. IGF–1 düzeyi 30–33. gestasyon haftasında amniyon sıvısında artar (35-38).

Bu dönem kan damarlarının göz, beyin ve diğer organlarda maturasyonun

tamamlandığı önemli bir dönemdir. IGF–1‘in fetal dönemdeki başlıca kaynakları

plasental dokular ve bebeğin yuttuğu amniyon sıvısıdır. Fetal ağırlıkla doğru orantılı

olarak amniyon sıvısındaki seviyesi yükselir. Doğum sonrası bu dokuların ortamdan

uzaklaşması ile birlikte IGF–1 düzeyinde düşme yaşanır. Özellikle de düşük doğum

ağırlıklı bebeklerde ve prematürelerde bu düşme daha belirgin olarak gözlenir.

Farelerde yapılan çalışmalarda IGF–1‘in seviyesinin düşük olması ile retinal kan

damarlarının maturasyonunun durakladığı izlenmiştir. Retinanın avasküler

kalmasıyla (faz 1) ve daha sonra artan hipoksi nedeni ile ortamda VEGF‘nin

birikmesi ile IGF–1 düzeyi artar. IGF–1 düzeyinin eşik değerini geçmesi ile birlikte

VEGF etkisini gösterir ve retinada anormal bir vaskülogenezis baslar ve bu süreç PR

gelişimi ile sonuçlanır (Şekil 1). Prematüre retinopatisinde rol oynayan diğer bir

mediatör nitrik oksittir (NO). Nitrik oksit oksijen varlığında L-argininden nitrik oksit

sentaz (NOS) enzimi aracılığıyla sentezlenen, dayanıksız ve gaz yapısında bir serbest

radikaldir (42). Nitrik oksit oksijenle karsılastıgında süperoksid dismutaz (SOD) ile

birlikte reaksiyona girip peroksinitrite dönüsür. Oluşan peroksinitrit NO‘ya oranla

daha yavaş reaksiyona girer ve membranlardan daha kolay geçerek hücre hasarına

neden olan güçlü bir oksidan olma özelligi gösterir. Nitrik oksit sentezi hipoksi,

vazospazm ve anemi durumlarında artar. Hipoksinin arttırdığı VEGF ortamda

endoteliyal NOS (eNOS) düzeyini arttırarak NO üretimini arttırır (42-45).

9

Şekil 1. VEGF ve IGF‘nin PR deki rolüne ait şema

a) İntrauterin normal damar gelişimi (IGF-1 normal, VEGF normal);

b) Prematüre doğumla damar gelişimi durur (IGF-1↓, VEGF↓);

c) Retinanın gelişimi ile göreceli hipoksi ortaya çıkar (IGF-1 ↑, VEGF↑↑);

(Angiogenesis 2007;10:133-140)

2.4. SINIFLANDIRMA

Prematüre retinopatisinde sınıflandırma 1984 yılında kabul edilen ve 1987

yılında geliştirilen ICROP‘a (International Classification of Retinopathy of

Prematurity) göre yapılmaya başlanmıştır (46,47). En son olarak 2005 yılı Temmuz

ayında uluslararası sınıflandırmanın düzeltilmiş şekli yayınlanmıştır. Bu son şekil

orjinal ICROP sınıflandırmasını ve 6 ülkeden 15 oftalmolog tarafından oluşturulan

değişiklikleri içermektedir (48). Uluslararası sınıflandırma sistemi aşağıda belirtilen

3 klinik parametreyi temel almaktadır.

1- Hastalığın yerleşim durumu (zon)

2- Hastalığın vasküler proliferasyon derecesi (evre)

3- Hastalığın yayılım derecesi (saat kadranı)

Hastalığın yerleşim durumunu belirtmek için retina optik sinirin merkez

olduğu 3 bölgeye (zon) ayrılmaktadır.

Zon 1: Merkezi optik disk olan, yarıçapı disk makula mesafesinin 2 katı

olan dairesel bir alandır.

Zon 2: Zon 1 sınırından başlayan, nazalde ora serrataya temporalde

anatomik ekvatora uzanan dairesel bir alandır.

Zon 3: Temporal ora serratada sonlanan yarımay şeklinde alandır.

10

Şekil 2. Prematüre retinopatisinde hastalık zonlarının şematik olarak gösterilmesi

Hastalık vasküler proliferasyon derecesi dikkate alınarak 5 evreye

ayrılmaktadır.

Evre I (Demarkasyon Hattı): Öndeki avasküler retina bölgesi ile arkadaki

vasküler retina bölgesini birbirinden ayıran ince beyazımsı bir çizgidir. Retina

düzlemi içinde bulunan bu çizginin arkasında anormal dallanma gösteren küçük

damarlar mevcuttur (Resim 1).

Resim 1. Evre 1 PR

11

Evre 2 (Ridge): Demarkasyon hattının yükseklik, genişlik ve hacim

kazanması ile karakterizedir. Ridge arkasında yeni, küçük damar kümeleri görülebilir

(Resim 2).

Resim 2. Evre 2 PR

Evre 3 (Ekstraretinal Fibrovasküler Proliferasyon): Ridge’e tutunan

fibrovasküler dokunun vitreus içine doğru ilerlemesi ile karakterizedir. Ridge bu

evrede ikinci evreye göre daha düzensizdir. Evre 3‘te ekstraretinal fibrovasküler

proliferasyon veya yeni damar oluşumu, ridge arka sınırından vitre içine doğru

uzanır. Evre 3‘ün şiddeti, vitreye infiltre olan ekstraretinal fibrovasküler dokunun

yaygınlığına bağlı olarak hafif, orta veya ağır olarak ifade edilebilir (Resim 3).

Resim 3. a,b Evre 3 PR

a b

12

Evre 4 (Subtotal Retina Dekolmanı): Bu evre retina dekolmanı ile

karakterizedir. Dekolman sıvı veya efüzyona bağlı olarak eksüdatif ya da

fibrovasküler dokunun traksiyonuna bağlı olarak traksiyonel tarzda olabilir. Yırtıklı

retina dekolmanı nadir olup, laser veya kriyoterapi sonrası geç dönemde gözlenir.

Evre 4 iki alt gruba ayrılır.

Evre 4a- Retina periferinde görülen makulayı (ekstrafoveal) içine almayan,

konkav traksiyonel tipte retina dekolmanıdır. Dekolman, retinayı 360º içine alacak

şekilde çepeçevre ya da 360º den daha az olacak şekilde segmenter tutmuş olabilir.

Evre 4b- Dekolman posteriora doğru ilerleyerek foveayı da içine alırsa evre

4b olarak sınıflandırılır.

Evre 5 (Total Retina Dekolmanı): Huni şeklinde total retina dekolmanının

görüldüğü evredir. Huninin ön ve arka kısmının açık veya kapalı olmasına göre 4 alt

gruba ayrılır. En sık açık açık tünel tipinde retina dekolmanı görülmekle birlikte

sıklık sırasına göre kapalı kapalı, anterioru açık posterioru kapalı ve en az anterioru

kapalı posterioru açık tünel tipinde retina dekolmanı görülür. Evre 5‘teki bu

anatomik sınıflandırma vitreoretinal cerrahide önem kazanmaktadır.

Hastalığın yayılım derecesi ve genişliği ise 1-12 arası saat kadranları veya

30º‘lik sektörlerle ifade edilir: Bu şekilde hastalığın kaç saat kadranı boyunca

yayıldığı tespit edilebilir. Yayılım devamlı veya kesintili olabilir. Hastalığın

tanımlanmasında kullanılan diğer terimler artı öncesi (preplus) hastalık, artı (plus)

hastalık ve agresif posterior PR‘dır. Artı öncesi hastalık; arka kutupta hastalık

kriterlerine göre yetersiz fakat normalden daha fazla arteriyel kıvrımlanma artışı ve

venöz dilatasyon olmasıdır. Artı hastalık, arka kutup damarlarında en az 2 kadranda

arterlerde kıvrımlanma artışı ve venlerde dilatasyon olması, vitreus kanaması ve

bulanıklığı, iris damarlarında genişleme ve kıvrımlanma artışı, pupil reaksiyonlarında

azalma artı hastalık olarak ifade edilir. Herhangi bir evrede artı hastalık görülebilir.

Artı hastalık mevcudiyetinde PR ilerlemesi hızlı olur.

Prematüre retinopatisinin nadir görülen ve hızlı ilerleyen ağır formu agresif

posterior PR (AP-PR) olarak tanımlanmıştır (48). Tedavi edilmediğinde genellikle

13

evre 5‘e ilerler. Bu PR tipi, arka yerleşim, belirgin artı hastalık varlığı ve

retinopatinin kötü seyirli olması ile karakterizedir. Bu hızlı seyirli retinopati daha

önce ―rush hastalığı‖ veya ―tip II PR‖ olarak ifade edilmiş ancak bu tanımlama

spesifik olarak ICROP‘a dahil edilmemiştir. AP-PR sıklıkla zon 1‘de görülür ancak

zon 2‘de de olabilir. Gelişiminin erken evrelerinde arka kutup damarlarında tüm

kadranlarda genişleme ve kıvrımlanma artışı görülür. Bu damar değişiklikleri hızla

ilerler. Retina damarlar arasında şantlar oluşur ve bunlar arka kutup ile sınırlı değildir

(Resim 4). AP-PR‘ın bir diğer önemli özelliği, I‘den III‘e klasik evre sıralamasını

takip etmemesidir. AP-PR‘da damarlanmış ve damarlanmamış alan sınırında düz,

yassı bir yeni damar oluşumu görülür ve bu sakin görüntü tecrübesiz bir göz

tarafından kolayca gözden kaçırılabilir.

Resim 4.a,b Agresif posterior PR‘a ait fundus görünümü

Treshold (Eşik) Hastalık: CRYO-ROP çalışmasında tanımlanmıştır.

Zon 1 veya Zon 2‘de artı hastalık varlığında ardışık 5 saat kadranı veya

ardışık olmayan 8 saat kadranı boyunca evre 3 hastalık görülmesi eşik hastalık olarak

ifade edilmektedir (49).

Pre-treshold (Eşik öncesi) hastalık: ET-ROP çalışmasında tanımlanmıştır.

Zon 1‘de herhangi bir evre

Zon 2, evre 2 ve artı hastalık birlikteliği veya treshold kriterlerinin hepsini

kapsamayan evre 3 olarak tanımlanır (50).

a b

14

Pre-treshold sınıflaması (ET-ROP çalışmasında tanımlanan): Tip 1 ve tip 2

olmak üzere 2 alt gruba ayrılır.

a-Tip 1(yüksek riskli):

zon 1‘de artı hastalığın bulunduğu herhangi bir evre veya artı hastalığın eşlik

etmediği evre 3

Zon 2‘de artı hastalıkla birlikte olan evre 2 veya evre 3

b - Tip 2 (düşük riskli):

Zon 1 de artı hastalığın eşlik etmediği evre 1 veya evre 2

Zon 2‘de artı hastalığın olmadığı evre 3

2.5. RİSK FAKTÖRLERİ

Bugüne kadar pek çok risk faktörü, PR gelişimindeki rolü açısından

araştırılmıştır. Ancak risk faktörü olarak tanımlananlardan pek çoğunun PR

gelişimindeki bağımsız rolü belirlenememiştir. Prematüre retinopatisi gelişmesinde

rolü en iyi bilinen risk faktörleri düşük doğum ağırlığı ve düşük doğum haftasıdır

(8,51-80). Prematüre retinopatisindeki olası risk faktörlerine ilişkin yapılmış olan

çalışmalarda pek çok faktör irdelenmiştir. Maternal risk faktörleri anne yaşı, uzamış

membran yırtılması, antepartum kanama, çoğul doğum, fetal distress, preeklampsi,

annede enfeksiyon, antenatal beta-agonist kullanımı, antenatal betametazon

kullanımı, perinatal ve postnatal risk faktörleri ise, oksijen tedavisi, siyanoz, apne,

hipoksi, hipokarbi, hiperkarbi, respiratuar distress dendromu (RDS), mekanik

ventilasyon, intraventriküler kanama, anemi, kan transfüzyonü, sürfaktan kullanımı,

sepsis, intrauterin hipoksi, anemi, patent duktus arteriozus (PDA), nekrotizan

enterekolit (NEK) , vitamin E eksikliği, ışık maruziyeti olarak sayılabilir (51-80). Bu

konuda yapılan en kapsamlı çalışmalardan birinde doğum ağırlığı 1500 gram ve

altında olan 402 bebek üzerinde olası 38 risk faktörü araştırılmış ve çok değişkenli

15

analizde 10 faktör bağımsız olarak PR ile ilişkili bulunmuştur. Bu faktörlerden,

düşük doğum ağırlığı, düşük doğum haftası, 7 günden uzun süreli ventilasyon,

yüksek hacimde kan transfüzyonu ve sürfaktan tedavisi PR insidansında artışla,

maternal preeklampsi, antenatal betametazon tedavisi, vitamin E ve fototerapi PR

insidansında azalma ile ilişkili bulunmuştur (81). CRYO-ROP çalışmasında, eşik

ROP gelişimi için bağımsız risk faktörleri; beyaz ırk, düşük doğum ağırlığı, gebelik

yaşının küçük olması, çoğul gebelik ve araştırma merkezi dışında doğmuş olmak

olarak belirlenmiştir (82).

Prematüre retinopatisindeki olası risk faktörlerine ilişkin yapılan çalışmalarda

bazı risk faktörleri istatistiksel olarak anlamlı bulunsa da doğum ağırlığı ve doğum

haftası dışındaki faktörlerin klinik olarak anlamlı olup olmadıkları konusu

tartışmalıdır. Bunun nedeni, bu çalışmaların vardığı ortak sonucun, tüm bu

faktörlerin aslında bebeğin ne kadar erken doğduğu ve ne kadar düşük doğum

ağırlığına sahip olduğu ile ilişkili olmasıdır.

2.6. TARAMA VE TAKİP

Prematüre retinopatisinin ilk tanımlandığı yıllarda ilerleme gösteren olguların

tedavi edilemez olduğu düşünülüyordu. Ancak zamanla, çeşitli tedavi

uygulamalarıyla bu hastalığın kötüye gidişinin azaldığı görülmüştür. Oftalmolojik

problemlerin önlenebilmesi için riskli bebeklerin saptanıp standart tarama

programlarına alınması gerekliliği ortaya çıkmaktadır. Prematüre retinopatisi

taramasının esas amacı eşik hastalığa ilerleme gösterme riski olan bebeklerin

saptanmasıdır. Hastalığın taramasındaki amaç her bebeği incelemek olmamalı, bunun

yerine özellik arz eden bebeklerin incelenmesi olmalıdır. Bu durumda hangi bebeğin

risk altında olduğunu bilmek önemlidir. Aksi taktirde tarama hekim için son derece

yorucu ve etkisiz olur, bebek için ise gereksiz stres faktörü yaratılmış olur. Ayrıca

muayene sırasında bebek açısından oluşabilecek kardiyopulmoner arrest, apne,

bradikardi gibi ciddi komplikasyonlar göz önünde bulundurulmalıdır. Tarama

programında bir göz hekimi ile bir neonatoloğun bulunması önemlidir.

16

American Academy of Pediatrics, American Association for Pediatric

Ophthalmology and Strabismus ve American Academy of Ophthalmology‘nin ortak

kararı doğrultusunda 2006 yılında PR için bildirilen tarama protokolüne göre (83);

Doğum ağırlığı 1500 gramın altında veya

Doğum haftası 30 haftanın altında veya

Doğum ağırlığı 1500-2000 g arasında olup klinik gidişinin dengesiz olması

nedeni ile takip eden çocuk doktoru tarafından riskli olduğu düşünülen tüm

bebekler taranmalıdır.

Aynı grup, prematüre bebeklerde doğum haftasına göre ilk muayenenin ne

zaman olacağına ilişkin şema yayınlamışlardır. Otuz bir haftanın altında optik

ortamlar saydam olmadığından, tunika vasküloza lentis henüz gerilemediğinden

periferik retina muayenesi zor olmaktadır. Buna göre aynı çalışmada doğum haftası

27 hafta ve daha küçük bebeklerin postmenstrual 31. haftada, doğum haftası 28 hafta

ve daha büyük bebeklerin postnatal 4 hafta sonra muayene edilmesi önerilmektedir

(83).

Doğum haftası İlk muayene haftası Kronolojik hafta

22 31 9

23 31 8

24 31 7

25 31 6

26 31 5

27 31 4

28 32 4

29 33 4

30 34 4

31 35 4

32 36 4

Prematüre retinopatisi açısınan önerilen takip sıklığı (83):

17

Haftada 1 veya daha sık Zon 1: Evre 1 veya 2

Zon 2: Evre 3

1-2 haftada bir Zon 1: immatür damarlanma

Zon 2: Evre 2

Zon 1: gerileme

2 haftada bir Zon 2: Evre 1

Zon 2: gerileme

2-3 haftda bir Zon 2: immatür damarlanma

Zon 3: Evre 1 veya 2

Zon 3: gerileme

Daha önce zon 1 veya 2‘de PR görülmeksizin zon 3‘ün vaskülarize olması,

tam retinal vaskülarizasyon, postmenstrüel yaşın 45 haftayı geçmesi ve eşik öncesi

hastalık veya daha ağır PR olmaması, gerileyen PR (reaktivasyona ve ilerlemeye

neden olabilecek anormal vasküler doku olmadığından emin olunmalı) durumunda

PR muayeneleri sonlandırılabilir.

Muayeneden 1 saat önceden 10 dakika ara ile %0.2-0.5 siklopentolat ve %1-

2.5‘lik üç defa damlatılarak pupilla genişletilir. Fenilefrinin intrakranial kanama ve

kan basıncında artış, siklopentolatın nekrotizan enterekolit ve ileus gibi yan

etkilerinin olabileceği akılda tutulmalıdır (84-87). Muayene eğer genel anestezi

altında yapılacaksa 4-6 saat önceden bebeğin beslenmesi kesilir. Eğer yatak başında

muayene yapılacaksa bebeğin hareketini kısıtlamak amacıyla bebek kundaklanır ve

tutulur. Erken doğan bebeklerde Bell refleksi gelişmemiş olması nedeniyle gözünü

kapamaya çalışan bebeğin gözü yukarı doğru hareket etmez . Bu da muayenede

oldukça yardımcıdır. Muayenede kapak spekulumu kullanımı bebeklerde ağrı

yarattığı için spekulum yerleştirilmeden önce bebeğe topikal anestezik bir damla

damlatılmalıdır. Kapak spekulumu yerleştirildikten sonra binoküler indirekt

18

oftalmoskop, 20D veya 28D lens kullanılarak fundus muayenesine başlanır. Önce

20D lens yardımıyla ön segmentte pupilla genişliği ve iris damarları değerlendirilir

ve arka kutup artı ve artı öncesi hastalık varlığı açısından incelenir. Zon1‘in

tamamlanıp tamamlanmadığı kontrol edilir. Küçük bebeklerde aktif taş bebek

refleksi sayesinde bebeğin kafası yana çevrildiğinde gözünün de hareket etmesi ile

retina periferi değerlendirilebilir. Nazal retinanın vaskülarizasyonunun

tamamlandığına ve retinanın tamamen olgunlaştığına karar vermek için skleral

indentasyon yapmak gereklidir. Bu indentasyona bağlı olarak santral retinal arter

tıkanıklığı olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Retina periferi muayene

edilirken önce nazal retina muayene edilerek damarların zon 3‘e ulaşıp ulaşmadığına

karar verilir, sonra temporal retina kontrol edilir. Hastalık tespit edilirse evresini

tespit etmek için avasküler ve vasküler kavşak 360º taranır. Saptanan en yüksek evre

hastalık evresi olarak not edilir. Kapak spekulumunun veya skleral depresör

kullanımının globa yaptığı basıya bağlı olarak gelişen okülokardiak refleks sonucu

bradikardi meydana gelebilir (84-86). Bu nedenle özellikle yatak başında yapılan

muayenelerde mümkünse muayene esnasında bebek monitörize edilmelidir. Ayrıca

bebek muayenesinde el hijyenine dikkat edilmelidir. Her bebekten önce antibakteriyel

solüsyon veya jel ile el temizlenmelidir. Konjonktivitli bebek muayenesinden sonra ise

mutlaka kullanılan lensler ve oftalmoskop temizlenmelidir (88).

2.7. AYIRICI TANI

Prematüre retinopatisinde ayırıcı tanı hastalığın bulunduğu evreye göre

değişir. Erken evrede retinada vasküler değişikliklere yol açan hastalıklar, ileri

evrelerde ise lökokoriye sebep olan hastalıklar ayırıcı tanıda göz önünde

bulundurulmalıdır. Hastalığın klinik görünümü ve anamnez, tanının koyulmasında

oldukça önemlidir. Prematüre retinopatisi olan bebeklerde tipik olarak prematürite,

düşük doğum ağırlığı ve değişen miktarda oksijene maruz kalma söz konusudur.

Herhangi bir herediter patern söz konusu değildir. Ancak zamanında takip altına

19

alınamayan ve retinal vaskülarizasyon durumu değerlendirilmeyen lökokori

geliştirmiş bebekler ayırıcı tanıda önem kazanır (89-96).

Familyal Eksüdatif Vitreoretinopati: X‘e bağlı, otozomal dominant ve

otozomal resesif geçebilen, periferik retinayı etkileyen bir hastalıktır. Vakaların

%80‘i asemptomatiktir. Her iki göz etkilenir, fakat genellikle asimetriktir. Hastalığa

sahip bireylerin retina damarlarında, temporal ekvatorda dantel tarzında ani olarak

kesinti görülür. Avasküler alanın arkasındaki kapiller yatakta belirginleşme,

genişleme ve neovaskülarizasyon görülür. Prematüre retinopatisine benzer şekilde,

genellikle temporal periferde kabarık fibrovasküler skar oluşumu görülebilir, fakat

hastalığa sahip bireylerde prematüre doğum ve antenatal oksijen tedavisine ait hikaye

yoktur. Fibrovasküler skarın organizasyonu sonucu çekinti görülebilir (Resim 5).

Subretinal eksudalar etkilenen gözlerin %10‘unda görülebilir. %4-30 oranında retina

dekolmanına rastlanmaktadır. İlk dekadda görülen retina dekolmanları çekintiye

bağlıyken, yaşamın ikinci dekadında görülen retina dekolmaları yırtıklı

dekolmanlardır. Hastaların %50‘sinde ektopik maküla bulunabilir. Vitreusta tespit

edilebilen patolojik bulgular ise retina dekolmanına yol açabilen vitreus bantları ile

birlikte arka vitreus dekolmanı, avasküler retina üzerinde kalan vitreus membranıdır.

Etkilenen hastaların %50‘sinden fazlasında vitreus patolojisine rastlanmaz. Daha

hafif, asemptomatik vakalarda ise, retinanın temporal periferinde yaşam boyu belirti

vermeyen ve komplikasyon yaratmayan avasküler alan mevcuttur. Tanı tipik klinik

bulgular, pozitif aile hikayesi, belirgin prematürite olmayışı ve diğer olası periferik

retinal patoloji nedenlerinin ekarte edilmesine dayanır. Avasküler alanların tespitinde

flöresein anjiografi ve indirekt oftalmoskopi faydalı olur.

20

Resim 5. a, b, Ailesel eksudatif vitreoretinopatili olgunun sağ gözünde retinal

katlantı (a), sol gözünde eksudatif makula dekolmanı (b)

Inkontinentia Pigmenti (Bloch-Sulzberger Sendromu): X‘e bağlı dominant

geçiş gösteren ve kız çocuklarında görülen bir hastalıktır. Hastalık erkeklerde

öldürücüdür. Periferik retinal damar gelişimi zayıftır ve normal-anormal damar

bileşkelerinde arteriyovenöz anastamozlar, mikrovasküler anomaliler ve

neovaskülarizasyon gelişebilir. Vitreus kanaması, retinal yırtıklar ve retina

dekolmanı oluşabilir. Incontinentia pigmenti hastalarının üçte birinde katarakt,

şaşılık, optik atrofi ve foveal hipoplaziyi içeren oftalmolojik bulgular vardır. Ayrıca

hastalığın oftalmolojik bulgularına ek olarak nörolojik, dental ve dermatolojik

bulguları da mevcuttur (Resim 6). Bebekte daha sonra depigmente alanlara dönüşen

cilt kabarcıkları görülür. Santral sinir sistemi bulguları ise spastik paralizi ve mental

retardasyondur.

Resim 6. a,b İnkontinentia pigmenti olgusunun cilt bulguları (a), fundusta zon 1‘de

damarlı damarsız retina ayrımı, yaygın şant ve telenjiektaziler (b)

a b

a b

21

X’e Bağlı Juvenil Retinoskizis: Erkeklerde görülen ve her zaman bilateral

olan bir hastalık olup taşıyıcı bayanlarda patolojik bulguya rastlanmaz. Hastalık

hayatın erken dönemlerinde ortaya çıkan bir vitreoretinal distrofidir. En tipik klinik

bulgusu 5-10 yaşlarında kendini gösteren ve etkilenen tüm hastalarda ortaya çıkan

foveal skizis ve etkilenen vakaların yaklaşık yarısında görülen periferik retinal

lezyonlardır. Bisiklet tekerleği paterninde radial strialar şeklinde dizilmiş küçük

kistoid boşluklar makulopatinin tipik görüntüsünü oluşturmaktadır. Optik disk

başında çekilmiş damarlar ve vitreus tülleri görülebilir. Hastalara ERG yapıldığında

b dalgasındaki azalma tanı koydurucudur. İlerleyici makülopati ve komplikasyonlar

nedeni ile görsel prognoz kötüdür.

Retinoblastom: İmmatür retina hücrelerinden kaynaklanan primer malign

intraoküler bir tümör olup, en sık görülen belirtisi lökokoridir. Retinopati %80

oranında bilateral ve simetrik iken, retinoblastom %70 oranında tek taraflı görülür.

Bilateral görülen retinoblastom vakaları ise sıklıkla asimetriktir. Retinoblastom

genellikle miadında doğmuş bebeklerde görülürken, prematüre retinopatisi

miadından önce doğmuş bebeklerde görülür. Retinoblastomda pozitif aile öyküsü

olabilirken, prematüre retinopatisinde böyle bir hikaye yoktur Ultrasonografi ve

bilgisayarlı tomografi retinoblastomun solid kitlesi ile prematüre retinopatisine ait

dekolman ve vitreoretinal membran kitlesi ve diğer ayırıcı tanıya giren hastalıklar

arasında ayırıcı tanı yapılmasını sağlar.

Persistan Hiperplastik Primer Vitreus: Persistan fetal vasküler sendrom da

denilen ve hyaloid vasküler sistem ve primer vitreusun gerileyememesi sonucu

gelişen nadir görülen konjenital bir anomalidir. Retrolental yolun membranla birlikte

görülen lökokori ve/veya retina dekolmanı en ciddi belirtisidir. Katarakt, dar açılı

glokom, ftizis bulbi, mikroftalmi, mikrokornea, traksiyonel retina dekolmanı, retinal

displazi, optik sinir hipoplazisi, lökokori hastalığa bağlı olarak gelişebilen diğer

oftalmik patolojik bulgulardır. Tanı genellikle klinikle koyulur. Arka segment

muayenesinde vitreus membranı ve hyaloid arter kalıntısını içeren sap şeklinde bir

yapı görülür. Genellikle tek taraflıdır. Mikroftalmi diğer lökokori ile seyreden

hastalıklarda sıklıkla görülmez. Ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi hastalığın

ayırıcı tanısında kullanılır.

22

Konjenital katarakt: Tek taraflı ya da iki taraflı olabilir. Pozitif aile hikayesi

veya sistemik hastalıklarla birlikte görülebilir. Lökokori ile kendini gösterir. Ayırıcı

tanıda ultrasonografi faydalıdır.

Norrie Hastalığı: X‘e bağlı resesif geçiş gösteren, nadir görülen retinal

displazi sendromudur. Mental retardasyon ve kohlear sağırlık ile ilişkili konjenital

infantil körlüğe yol açan bir hastalıktır. Vitreoretinal displazi, retina dekolmanı,

vitreus kanaması ve retrolental beyaz kitle oluşumu gözlenir. Sonunda katarakt

gelişir. Norrie hastalığında görülen lökokori prematüre retinopatisinde görülenden

daha erken ortaya çıkar. Hastalık prematürite ile ilişkili değildir.

Bu hastalıklardan başka oküler toksokara, intermedier üveit, atipik Coats

hastalığı, orak hücreli anemi, koroid kolobomu (Resim 7) da ayırıcı tanıda

düşünülmesi gereken hastalıklardır.

Resim 7. a,b Koroid kolobomu olan olguda lökokori (a) ve fundusta kolobomlu

alanda sklera görüntüsü (b)

a b

23

2.8. TEDAVİ

Profilaksi

Prematüre retinopatisinde tedavide amaç, hastalık ileri evrelere ulaşmadan

şiddetli PR gelişimine engel olmaktır. Ciddi görsel sekel gelişmeden akut PR seyri

düzeltilmeye çalışılır.

Prematüre retinopatisi için günümüzde etkinliği ispatlanmış profilaktik bir

yöntem bulunmamaktadır. Ancak PR ve oksijen arasındaki ilişkinin ortaya

koyulması ile, oksijen kısıtlaması sonrası PR sıklığında azalma saptanmıştır. Daha

kısa süreli ve daha düşük konsantrasyonlarda oksijen uygulaması yüksek riskli hasta

gruplarında PR sıklığında belirgin azalma olmaktadır. Doğumla birlikte

monitörizasyona başlama, hiperoksiden ve tekrarlayan hipoksi – hiperoksi

dönemlerinden kaçınma, verilen oksijen düzeyinin ölçülmesi ve kısıtlı tutulması, PR

gelişimi ve sıklığının azaltılması için en önemli koruyucu faktörlerdir (57,61,97).

Çok merkezli STOP-ROP (Supplemental Therapeutic Oxygen for Prethreshold

Retinopathy of Prematurity) çalışmasında eşik öncesi hastalığı olan hastalar rastgele

2 gruba ayrılmış, çalışma grubuna oksijen satürasyonu %96-99 olacak şekilde destek

oksijen tedavisi uygulanmıştır. Destek oksijen tedavisi alan grupta %48.5 oranında

eşik hastalıktan eşik öncesi hastalığa gerileme olduğu görülmüştür (98). Destek

oksijen tedavisi almayan grupta ise bu oran %40.9 olarak tespit edilmiştir. Oranlar

arasındaki bu fark anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Çalışmada destek oksijen

tedavisi alan grupta eşik hastalığa ilerleme süresi uzamış olarak tespit edilmektedir.

Gaynon ve ark. (99) ile Seiberth ve ark.‘nın (100) yaptığı çalışmalarda destek oksijen

tedavisi alan hastalarda eşik hastalık insidansında azalma tespit edilmiştir.

Günümüzde destek oksijen tedavisine ilişkin herhangi bir genelleme

yapılamamaktadır.

Oksidasyon ile hücresel hasar gelişiminin PR‘de ortaya koyulması ile serbest

radikal üretimi ve hasarına engel olmak teorik olarak mümkündür. Diyet ile alınan E

vitamini antioksidan özelliğe sahip olup, E vitamini serbest radikalleri nötralize eder

(101). Prematüre bebeklerde doğumdaki plesanta permeabilite faktörün etkisi ve

24

düşük plazma lipid ve protein seviyeleri nedeni ile erişkin dönemde 1-3 mg/dl

seviyesinde bulunan E vitamini 0.4mg/dl seviyesindedir. Lipidde çözünen E

vitamini, hücre membranına saldıran serbest oksijen radikallerini nötralize eder. E

vitamini çoklu doymamış yağ asidinden zengin beyin, göz gibi dokular için çok

önemlidir. Ancak E vitamininin immatür retinaya ulaşması geç olmaktadır. Matür

retinaya göre immatür retinada E vitamini düzeyi özellikle avasküler retinada daha

düşüktür. Bunun nedeni kısmen fonksiyonel transport sistemlerindeki eksikliktir. E

vitamininin derin retina tabakalarına transferini sağlayan interstisyel retina bağlayıcı

protein (IRBP) 28-32. gestasyonel haftadan sonra işlev görmeye başlamaktadır

(101,102). Hittner ve ark.(103) ile Kretzer ve ark. (104) ileri evre akut PR

tedavisinde E vitamininin farmakolojik düzeylerinin etkili olduğunu ortaya

koymuştur. Bu çalışmalardan sonra farmakolojik dozda E vitamininin etkinliği

tartışılmaya başlanmış ancak tedavinin olası komplikasyonları nedeni ile kullanımı

konusunda fikir birliğine varılamamıştır. Yüksek doz E vitamini kullanımının sepsis

ve nekrotizan enteroklit gibi ciddi komplikasyonlara sebep olabileceği bildirilmiştir

(101-106). Johnson ve ark. (105,106) farmakolojik dozda E vitamininin kar-zarar

oranının düşük bulunması nedeni ile orta ve ileri evre PR tedavisinde

uygulanabilmesi için daha fazla çalışmaya gerek olduğu fikrini desteklemektedirler.

Clement ve ark. (107) ise çalışmalarında E vitamini tedavisinin PR profilaksisinde

faydalı olmadığını, fakat şiddetli evre 3 artı hastalık sıklığını azalttığını göstermiştir.

1986 yılında Amerika Birleşik Devletleri Tıp Enstitüsü Ulusal Bilimler Akademisi E

vitamini profilaksisinden yarar ya da zarar geleceğine dair kesin kanıt olmadığı

sonucuna varmıştır (108).

Prematüre bebeklerde solunum sıkıntısını önlemek ya da tedavi etmek amacı

ile kullanılan suni ya da doğal sürfaktanın da prematüre retinopatisi üzerine etkisi

çeşitli çalışmalarla araştırılmıştır. Repka ve ark. (109) yaptıkları retrospektif bir

çalışmada kontrol grubunu sürfaktan ile tedavi edilmiş bebeklerle karşılaştırmışlar ve

çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde PR insidansı ve şiddetinde azalma tespit

edilmiştir. Daha sonra yaptıkları prospektif bir çalışmada ise kontrol grubu ile

sürfaktan tedavisi gören grup arasında fark saptanmamıştır (110). Bu araştırmacılar

PR hastalarının sayısındaki artışın, sürfaktan tedavisi gören çok düşük doğum

ağırlıklı bebeklerin mortalitesindeki azalmadan dolayı olabileceğini öngörmüşlerdir.

25

Sürfaktan kullanımının herhangi bir etkisinin bulunmadığını savunan yazarlar da

mevcuttur (111-113). Sürfaktanın en azından skatrisyel PR gelişimine engel olduğu

düşünülmektedir.

Işık maruziyeti sonrasında fazla miktarda serbest radikal ortaya çıkmaktadır.

Çok merkezli randomize bir çalışma olan LIGHT-ROP çalışması yenidoğan yoğun

bakım ünitelerinde ışığa maruz kalan bebeklerde artmış PR insidansını tespit etmeye

yönelik bir çalışmadır (114). Bu çalışmada prematüre doğan bebeklere doğduktan

sonraki 24 saat içinde ışıktan koruyan, görülebilir ışığı %97, ultraviyole ışığı %100

oranında baskılayan gözlükler takılmıştır. Gözlükler ilk fundus muayenesinin

yapıldığı postnatal 4. hafta ya da 31. postmenstrual haftaya kadar bebeklere

takılmıştır. 410 hastayı içeren bu çalışma ışık maruziyetinin azaltılmasının yüksek

riskli bebeklerde PR insidansını azaltmayacağını göstermiştir.

Periferik retina ablasyon tedavisi

Laser fotokoagülasyon / Krioterapi

Kriyoterapi ve laser fotokoagülasyon teknikleri gibi ablatif tekniklerin

iskemik retinopatilerde vasoaktif madde miktarını azaltarak neovaskülarizasyonda

gerilemeye yol açtığının görülmesinden sonra ilk defa 1970‘li yıllarda Japonya‘da

PR‘li bebeklerde avasküler retinaya kriyoterapi uygulanmaya başlanmıştır (115).

Kriyoterapi veya laser fotokoagülasyon ile periferik retinanın ablasyonu iskemik

retinanın ortadan kalkmasını sağlar, vazoproliferatif maddelerde (VEGF gibi)

azalmaya neden olarak akut neovaskülarizasyonda gerilemenin hızlanmasını sağlar.

Ayrıca koryoretinal yapışıklık yaratarak etkili olur. Bu tedavi diabetik retinopati

tedavisi ile benzerlik gösterir.

Kriyoterapi, PR tedavisinde ilk defa 1971 yılında Japonlar tarafından

kullanılmaya başlanmış (115) ve ilk kez Ben Sira (116) tarafından etkinliği

savunulmuştur. Transkonjunktival olarak topikal, lokal veya genel anestezi altında

gerçekleştirilebilir. Tedavi öncesi pupilla genişletilir. Arka yerleşimli hastalıklarda

(zon 1 veya arka zon 2) kriyoterapinin yeterince uygulanabilmesi için konjunktiva

insizyonu yapmak gerekebilir. Ön segment değişiklikleri veya vitreus kanaması

26

nedeni ile fundusu seçilemeyen olgulara kriyoterapi uygulanamaz. Kriyoterapi

tedavisi standart retinal prob, pediatrik prob veya katarakt probu ile yapılabilir. Ridge

ön tarafında bulunan tüm avasküler retina bölgesine 360 derece kriyoterapi

uygulanır. Uygulama kesintisiz olmalı ve üst üste binmemelidir. Ekstraretinal

fibrovasküler proliferasyon alanlarının direkt tedavisinden kaçınılması

gerekmektedir. Dondurma işlemi arasında arka segment kan akımının düzelmesi için

bir süre beklenmesi gerekmektedir. Genellikle 20-30 dakikalık zaman süresinde

standart retinal prob ile ortalama 30-50 dondurma yapılır. Daha küçük prob

kullanıldığı taktirde daha fazla uygulamaya gerek duyulacaktır. Uygulama sonrası

bebek neonatalog tarafından gözetim altında tutulmalıdır. Postoperatif topikal

tedaviye gerek duyulduğuna dair kanıtlanmış bilgiler bulunmasa da, topikal

antibakteriyel bir damla kullanmak uygun olmaktadır. Erken postoperatif dönemde

arka sineşi ciddi bir problem olmamakla birlikte, midriatik ajan ile pupilla

dilatasyonu faydalı olmakta, aynı zamanda ağrının giderilmesini de sağlamaktadır.

İşlemi takip eden 5-7. günler içinde atlanmış bölgelerin varlığının araştırılması için

fundus muayenesi gerçekleştirilir. Eğer atlanmış alanlar persistan artı hastalığı ile

ilişkili olarak ridge bölgesinin yakınında ise ve aynı kadranda ekstraretinal

fibrovasküler proliferasyonda ilerleme veya segmantal sığ bir dekolman tespit

ediliyorsa tedavi edilmemiş avasküler retina bölgesinin tedavi edilmesi gerekir.

Kriyoterapi sonrası artı hastalıkta birkaç gün içinde, ekstraretinal fibrovasküler

proliferasyonda ise 10-21 gün içinde gerileme gözlenir (49,117,118).

Kriyoterapi tedavisi ile ilgili olarak çok sayıda çalışma yapılmıştır (116-121).

Kriyoterapi ile ilgili çelişkileri gidermek, tedavinin etkinlik ve güvenilirliğini

değerlendirmek için yapılmış en önmeli çalışmalardan biri CRYO-ROP çalışmasıdır.

CRYO-ROP çalışması, Ocak 1986- Kasım 1987 yılları arasında 23 merkezden 1251

gramın altındaki 4099 bebeğin bir protokol dahilinde incelendiği prospektif, çok

merkezli ve randomize bir çalışmadır. Çalışmada iki gözünde eşik hastalık gelişen

bebeklerin bir gözleri kontrol grubu olarak takip edilerek tedavi uygulanmamış, diğer

gözlerine ise kriyoterapi uygulanmıştır. Tek gözlerinde eşik hastalık gelişen bebekler

ise randomize olarak ya tedaviye alınmış ya da takip edilmiştir. Gözlerinde evre 4

hastalık gelişen bebekler ise çalışma dışında bırakılmıştır. 291 bebekte eşik hastalık

gelişmiş ve kriyoterapi tedavisi için gruplara ayrılmıştır. 265 göze kriyoterapi

27

uygulanmıştır. Kriyoterapiden 3-17 gün sonra, tedavi edilmemiş avasküler retina

sahasının bitişiğinde devam eden artı hastalığı mevcudiyeti olan 17 göze ek tedavi

uygulanmıştır. Tedavi sonrası 3 ve 12. aylarda ayrıntılı fundus muayenesi yapılmış

ön ve arka segmentlerin stereoskopik fotoğrafları alınmıştır. CRYO-ROP çalışma

grubu tarafından makulayı da içine alan retinal katlantı varlığı, zon 1‘i kapsayan arka

kutupta retina dekolmanı gelişimi, retrolental kitle gelişimi olumsuz sonuç olarak

tanımlanmıştır. Üçüncü ayda kontrol grubunda %51.4 oranında olumsuz sonuç elde

edilirken, bu oran tedavi edilen grupta %31.1 olarak tespit edilmiştir. 12. ayda

yapılan muayene sonrasında ise kontrol grubunda olumsuz sonuç oranı %47.4 iken

tedavi edilen grupta bu oran %25.7 olarak tespit edilmiştir. 3.5 yıllık takip sonrasında

CRYO-ROP çalışmasının sonuçları yayınlanmıştır. Sonuçlar şiddetli PR‘de

kriyoterapi tedavisinin uzun dönem etkin ve güvenilir olduğu fikrini

desteklemektedir (122). Kriyoterapi sırasında saptanan oküler komplikasyonlar;

subkonjonktival kanama, konjonktivada yırtılma, retina, retina önü veya vitreus

kanaması, geçici santral retinal arter tıkanıklığı, hedef sahanın dışında optik sinir ve

makulanın yanlışlıkla dondurulması, ambliyopi, göz içi basıncında artış, preretinal

membran oluşumu, glob perforasyonu, orbita duvarı hasarı, görme alanında daralma

olup, sistemik komplikasyonlar ise bradikari, taşikardi, aritmi, kardiyorespiratuar

arrest, apne, siyanoz, hipoksi, geçici kan basıncı değişiklikleri ve konvülziyondur

(116-124).

Periferik retinanın ablasyonuna dayanan diğer tedavi şekli laser

fotokoagülasyondur (LFK). Laser fotokoagülasyon akut prematüre retinopatisinin

tedavisinde ilk kez 1967 yılında Nagata ve ark. (125) tarafından kullanılmıştır.

Nagata bu amaçla xenon fotokoagülasyonu uygulamıştır. Prematüre retinopatisinde

laser fotokoagülasyonun kullanımı 1980‘lerin sonlarında indirekt oftalmoskobun

rutin kullanıma girmesi ile yaygınlaşabilmiştir. Geçmişte eşik hastalığın tedavisinde

kriyoterapi standart tedavi yöntemi iken, 1980‘lerin sonunda laser fotokoagülasyon

kullanılmaya başlanmış ve sonuçlarının en az kriyoterapi tedavisinin sonuçları kadar

etkili hatta daha iyi olduğunun gösterilmesi üzerine günümüzde tercih edilen tedavi

yöntemi olmuştur (125-132). LFK tedavisi PR‘nin erken döneminde günümüzde de

tercih edilen tedavi yöntemidir. Laser fotokoagülasyonun etkisi kriyoterapide olduğu

gibi avasküler retinanın harabiyetine dayanmaktadır. LFK‘nın kriyoterapiye

28

üstünlükleri vardır. Kriyoterapi uygulanmış gözlerde damarlarda distorsiyon görülme

olasılığı, dondurulmuş retina bölgelerinde pigment epiteli ve koroidal kapiller

tabakadaki atrofinin eşlik ettiği ince glial skar oluşumu daha fazladır (132-138).

Kriyoterapi tedavisi ile kan retina bariyeri daha çok hasar görür. Laser tedavisinin

Zon 1 hastalıkta da kriyoterapiye üstünlükleri mevcuttur. CRYO-ROP çalışmasında

Zon1 hastalıkta tedavi edilen grupta %75 oranında istenmeyen sonuç elde edilmiştir.

Bu oran kontrol grubunda ise %91.7 oranındadır (137).

Laser fotokoagülasyon tedavisinde dalga boyu 514 nm olan argon laser ve

dalga boyu 810 nm olan diod laser kullanılmaktadır. Diod laser primer olarak koroid

melanin pigmenti ve retina pigment epiteli tarafından absorbe edilir ve hemoglobin

tarafından absorbe edilmez. Argon laser hemoglobin tarafından absorbe edilir. Bu

nedenle tunica vasküloza lentis varlığında diod laser tercih edilmelidir. Diod laser

kan damarlarındaki hemoglobin tarafından argon lasere göre daha az emilir, daha az

ısı üretimi meydana gelir. Bu nedenle diod laser argon lasere göre daha az katarakt

oluşumuna yol açar (122,123,139). Argon laser iç ve dış retinal tabakalarında

hasarlayıcı etki oluştururken, koroid üzerinde çok az etki yaratır. Laser

fotokoagülasyon genel anestezi altında uygulanabilir. Yeterli pupilla genişliği elde

edildikten sonra kapak spekulumu takılır ve globa yön verilerek avasküler alana laser

uygulanır. Bu sırada laser ışınının vaskülarize retina alanına, kornea, iris ve lense

gelmemesine dikkat edilmelidir. LFK tedavisinde saydam ortama ihtiyaç vardır. Ön

segment değişiklikleri, katarakt, korneada bulanıklık ve vitreus kanaması gibi

nedenler LFK tedavisine engeldir. Tedavi ridge kenarına yakın uygulanmalıdır. Laser

spotları arasında ¼ spot genişliğinden fazla aralık olmamalıdır. Perifere doğru

gidildikçe laser spotları arasında bir spot genişliği kadar aralık bırakılabilir. Toplam

spot sayısı avasküler sahanın büyüklüğüne göre değişmekle birlikte ortalama 600-

2000 arasındadır. Kriyoterapide olduğu gibi LFK tedavisi sırasında da çeşitli

komplikasyonlar meydana gelebilir. Tedavi sırasında skleral depresyona bağlı

bradikardi gelişebilir. Tedavi sonrası hafif konjonktival kanama gelişebilir ancak

kriyoterapiye göre daha az ön segment komplikasyonlarına sahiptir. İris, kornea ve

lenste termal yanıklar oluşabilir. Laser tedavisi sırasında saat 3 ve 9 meridyenlerinde

bulunan uzun arka silyer arter hasarı, ön segment iskemisi ve ön segment hasarına

(korneal opasifikasyon, pupiller membran, sığ ön kamara, arka sineşi, katarakt,

29

hifema) neden olabilir. Lens opasiteleri oluşabilir. Direkt ısı etkisine bağlı olarak

gelişen küçük fokal lens opasiteleri spontan olarak gerileyebilir. Persistan tunika

vasküloza lentisin laser ablasyonunda ise lens total olarak opaklaşır. Laser

fotokoagülasyon tedavisi sırasında vitreus kanaması ve bruch membranı yırtılmasına

bağlı olarak koroid kanaması oluşabilir. LFK tedavisine bağlı görme alanında

daralma riski kesin olarak ortaya koyulamamıştır. Panretinal fotokoagülasyon göz içi

basıncını artırabilir. Göz içi basıncı yüksekliği koroid efüzyonuna bağlı açı

kapanmasına ya da dışa akımda geçici azalmaya bağlı olarak görülebilir. Vitreus

likefaksiyonu, vitreus membranı ve vitreoretinal yapışıklık oluşumu ile vitreoretinal

çekintiye yol açarak retinada yırtık ve dekolmana neden olabilir (139-143).

Prematüre retinopatisinde tedavi kriterleri, ―Early Treatment for Retinopathy

of Prematurity‖ çalışmasının sonuçlarına göre yeniden belirlenmiştir (144). Bu

çalışmada iki taraflı yüksek riskli eşik öncesi retinopatisi olan bebeklerin bir gözü

erken tedavi grubuna alınırken diğer göz eşik hastalık gelişimi sonrası tedavi

edilmiştir. ―Eşik öncesi PR‖ (prethreshold PR), zon 1‘de herhangi bir evre PR, zon

2‘de artı hastalık varlığında evre 2 PR, zon 2‘de artı hastalık olmaksızın evre 3 PR,

zon 2‘de artı hastalık varlığında eşik hastalıktan daha hafif evre 3 PR olarak

tanımlanmıştır. Yüksek riskli eşik öncesi prematüre retinopatisi olan bebeklerde

erken tedavinin, dokuzuncu ayda, istenmeyen görme keskinliği sonuçlarında

(%19.5‘ten %14.5‘e) ve yapısal sonuçlarda (%15.6‘dan %9.1‘e, p<0.001) azalma ile

ilişkili olduğu bulunmuştur (145). Yapılan analiz sonuçları, zon 1‘de artı hastalık

varlığında herhangi bir evre PR, zon 1‘de artı hastalık olmaksızın evre 3 PR veya zon

2‘de artı hastalık ile birlikte evre 2 veya evre 3 PR olarak tanımlanan ―tip 1‖ de

retinal ablatif tedaviyi desteklemektedir. Zon 1‘de artı hastalık olmaksızın evre 2

veya evre 3 PR veya zon 2‘de artı hastalık olmaksızın evre 3 PR olarak tanımlanan

―tip 2‖de ise ―bekle-ve-gör‖ yaklaşımı önerilmekte ve ancak tip 1 PR‘de ya da eşik

evreye ilerleme durumunda ablatif tedavi önerilmektedir (48,125,144-148).

Anti VEGF tedavi

Son yıllarda VEGF‘nin PR gelişimindeki rolünün daha iyi anlaşılması ile

birlikte PR tedavisinde anti-VEGF ilaçlar gündeme gelmiştir. Retinal ablatif

30

tedavilerle periferik retinada VEGF salgılayan hücresel elemanların tahrip

edilmesinin PR tedavisindeki etkisi kanıtlanmıştır. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu

başta olmak üzere nevaskülarizasyonun neden olduğu oküler hastalıkların vitre içi

anti-VEGF enjeksiyonu ile tedavi edilmesi, bu tedavinin PR‘deki neovasküler

cevabın baskılanmasında da kullanılabileceğini düşündürmüştür (149-157). VEGF

gelişmekte olan retinada normal anjiogenez için gerekli olduğundan tedavi hedefi

vitre içinde bulunan aşırı miktardaki VEGF‘i engellemektir. VEGF aktivitesi endojen

olarak bir süre sonra engelleneceği için o zamana kadar VEGF etkisini azaltmak

yeterli olacaktır. VEGF gelişmekte olan retinada retinal nöronlar için bir sağ kalım

faktörüdür. RPE ve koriokapillaris arasında fizyolojik parakrin etki ile ilişki sağlar.

Ayrıca nörotropik etkileriyle nöronların büyümesini ve farklılaşmasını sağlar.

Merkezi sinir sisteminin iskemiye uyum yanıtında da nöroprotektif etkisi nedeniyle

kritik rolü vardır. Bu nedenle PR‘de görülen patolojik neovaskülarizasyon tedavi

edilirken gelişmekte olan retinada VEGF‘nin bu önemli fizyolojik etkileri

korunmalıdır.

Anti VEGF tedavi ile ilgili sonuçları bildirilen olgu bazında çeşitli çalışmalar

mevcuttur. Ortam bulanıklığından dolayı veya pupilla genişlemediği için laser

yapılamayan olgularda laser öncesinde, primer tedavi olarak, laser tedavisi ile

kombine, laser tedavisine rağmen vasküler aktivitesi gerilemeyen olgularda ek tedavi

olarak, evre 4 hastalarda vitrektomi öncesinde vasküler aktiviteyi azaltmak amacıyla

0.62-1,25mg arasında değişen dozlarda intravitreal anti-VEGF kullanımı

bildirilmiştir (149-160). 2007 yılında standart laser tedavisine yanıtsız gözlerde tek

doz intravitreal bevacizumabın etkinliğini belirlemek üzere BLOCK-ROP (Pan-

VEGF Blockade for treatment of retinopathy of prematurity, PR tedavisi için Pan-

VEGF blokajı) isimli bir faz-1çalışma planlanmış, ancak çalışmada uyulması

gereken sıkı şartlar nedeniyle yeterli vaka toplanamamasından dolayı çalışma

gerçekleştirilememiştir. Anti-VEGF tedavinin PR‘deki kullanımı ile ilgili yapılmış

olan prospektif, çok merkezli, kontrollü klinik çalışma olan BEAT ROP çalışma

grubunun sonuçları ise 2011 Şubat ayında yayınlanmıştır. Bu çalışmaya göre

özellikle zon 1 evre 3 artı hastalığı bulunan olgularda intravitreal bevacizumab laser

tedavisine oranla daha iyi sonuç verdiği bildirilmiştir (161).

31

Anti-VEGF tedavisinin şiddetli PR‘de uygulanmasında büyük farklılıklar

mevcuttur. En etkili uygulama zamanı, tedavi dozu, retinal veya sistemik damarların

gelişimi üzerinde etkisi bilinmemektedir. Tedavinin uygulandığı hastaların uzun

süreli takip sonuçları henüz açığa çıkmamıştır. Prematüre retinopatisinde anti VEGF

tedavinin etkinliğinin daha net anlaşılabilmesi için çok merkezli ve daha çok sayıda

olgu içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.

Cerrahi tedavi

Dekolman Cerrahisi

Prematüre retinopatisinde görülen retina dekolmanı eksudatif veya çekintiye

bağlıdır. Yırtıklı retina dekolmanı ise olgularda geç komplikasyon olarak

görülmektedir. Eksudatif ve çekintili retina dekolmanı hastalığın akut safhasında

görülür. Ortaya çıkan eksudatif dekolmanın sebebi ekstraretinal fibrovasküler

dokudan salınan seröz sıvının birikmesi, çekintili dekolmanın sebebi ise oluşan

ilerleyici fibröz proliferasyondur. Prematüre retinopatisinde dekolman cerrahisindeki

amaç retinanın mümkün olduğunca yatışmasını sağlamaktır. PR ilişkili retina

dekolmanları oluştuğu zaman, bunlar yıllar boyunca ilerleyebilir. Dekolman cerrahisi

ne kadar erken, dekolman ne kadar az ilerlemişken yapılırsa o kadar iyi görme

prognozu mevcuttur. Tam periferik retinal ablasyon yapılmış evre 4 gözlerde cerrahi

tipik olarak postkonsepsiyonel 38 ile 42. haftalar arasında yapılır (162). Bu kurala

istisna aktif artı hastalık bulunan daha önce periferik retinal laser ablasyonu

yapılmamış gözlerdir. Bu gözlerde kontrol altına alınamayan kanama riski oldukça

yüksektir. Bu nedenle önce periferik laser ablasyonu yapılmalı ve cerrahi için

beklenmelidir. Evre 5 retina dekolmanlarında belirgin vasküler aktivite varsa

vasküler aktivite yatışıncaya kadar birkaç hafta beklenmelidir (163).

Skleral çöktürme

Yırtıksız dekolmanı tedavisinde uygulanmakta olan skleral çevrelemenin

vitrektomiye olan en önemli üstünlüğü lensin korunmasıdır. Gelişen lens koruyucu

vitrektomi teknikleri, skleral çevrelemeye üstünlük sağlamaktadır. Skleral çöktürme

32

uygulanacak olan gözler genellikle evre 4b veya hafif vitreus çekintisi olan evre 5

gözlerdir (164).

Skleral çöktürmede 2-2.5 mm genişliğindeki silikon bant episklera üzerine

360 derece çepeçevre sarılır. Bant fibrovasküler dokunun en yüksek bulunduğu

bölgeye yerleştirilir. Eğer hala neovasküler aktivite mevcut ise veya daha önce

kriyoterapi uygulanmamış ise, ya da uygulanan tedavi yetersiz ise işlem sırasında

avasküler retinaya kriyoablasyon yapılabilir. Gerekli görüldüğünde subretinal sıvı

drenajı veya ön kamara parasentezi yapılabilir. Komplikasyonlar aritmiye bağlı

ölümler, serklaj bantının sklera içine gömülmesi ve konjonktival hasar gelişimidir.

Skleral çöktürme uygulanmış gözlerde 12 diyoptriye kadar miyopi gelişebilir

(165,166). Serklaj bantı uygulanan gözlerde gözün büyümesi ile birlikte bantın gözü

sıkıştırması potansiyel bir problemdir. Bu nedenle bant, gözün büyümesine olanak

sağlamak ve skleral erozyona engel olmak için 6-12 ay sonra ikinci bir operasyonla

çıkarılmalıdır. Bant çıkarıldıktan sonra miyopide de gerileme görülebilir. Skleral

çöktürme hastalığın evre 4‘ten evre 5‘e ilerlemesini önlemektedir. Skleral çöktürme

ile ilgili yapılmış olan çalışmalarda, anatomik başarıya rağmen fonksiyonel başarı

istenilen düzeyde değildir. Postoperatif yetersiz görme keskinliğinin sebepleri

tartışmalıdır. Bu olgularda intraventriküler kanama gibi nedenlerle oluşan serebral

disfonksiyon önemli rol oynayabilir. Yine bu bebeklerde makulanın immatür olduğu

ve gelişen retina dekolmanı nedeni ile fotoreseptörlerin ileri derecede hasar gördüğü

düşünülebilir (165,166).

Vitreoretinal Cerrahi

Eğer vitreus çekintisi şiddetli ise ve özellikle arka kutbu da içeriyorsa retinayı

yatıştırmak için skleral çöktürme yeterli olmayacaktır ve vitrektomi gerekecektir.

Günümüzde retina dekolmanı tedavisinde tercih edilen tedavi yöntemi vitreoretinal

cerrahidir. Vitrektomide amaç vitreoretinal çekintiyi mekanik olarak

serbestleştirmektir. Vitreoretinal cerrahide, lens koruyucu vitrektomi ve

vitrektomi/lensektomi yaklaşımları mevcuttur. Evre 4b ve evre 5 hastalığı olan

gözlerde vitreoretinal cerrahi uygulanabilir. Evre 4b hastalıkta lens koruyucu

vitrektomi ameliyatı veya eğer retina lens arasında 6 saat kadranından daha fazla

33

temas varsa lensektomi-vitrektomi-membran soyulması ameliyatları yapılabilir. Evre

5 hastalıkta ise cerrahi komplike ve görme keskinliği sonuçları kötü olduğu için

olgular özenle seçilmelidir (167-174). Geçmişteki çalışmalar evre 5 hastalığa sahip

bazı gözlerin preoperatif ışık persepsiyonunun olmayabileceğini göstermektedir.

Bunu değerlendirmek için bu hastalara VEP yapılması önerilebilir (170).

Vitreoretinal cerrahi planlanan olgularda cerrahinin zamanlaması hakkında çeşitli

görüşler olmakla birlikte cerrahinin aktif dönem yatıştıktan sonra planlanması daha

uygun gibi görünmektedir, çünkü aktif dönemde iris ve retina damarlarındaki

dilatasyon ve belirginleşme cerrahi sırasında çok kolay kanamaya yol açarak

cerrahinin başarısını azaltmaktadır. Eğer cerrahi geç uygulanılırsa dekole retina

displazik kalacak bu durumda anatomik başarı düşecektir (173,174).

PR‘de vitrektomide iki yaklaşım bulunmaktadır.

-Kapalı vitrektomi

-Açık (open sky) vitrektomi

Her iki yöntemin kendine göre avantaj ve dezavantajları mevcuttur.

Kapalı vitrektomi: İlk kez Treister ve Machemer tarafından tanımlanmış olup

Charles, Trese ve DeJuan tarafından modifiye edilmiştir (173,175-177). Bu teknik

göz içi basıncının kontrol altında tutulabilmesi, dokularda daha az hasarlanma

oluşması ve arka kutbun rahat seçilebilmesi gibi avantajlara sahip iken, retina

periferinin iyi seçilememesi ve cerrahi aletlerin kolay manipüle edilememesi gibi

dezavantajlara sahiptir. Bu teknikle lensektomi yapıldıktan sonra, hücresel

proliferasyonun ön plağı kaldırılır. Daha sonra arka hyaloid ve epiretinal membranlar

temizlenir. Bunu sıvı ve gaz infüzyonu takip eder. Charles bu teknikle %35 oranında

anatomik başarı elde etmiştir (176).

Açık (open sky) vitrektomi: İlk kez Schepens ve Hirose tarafından

tanımlanmıştır (178,179). Perifer retinanın ve epiretinal membranların kolay

görülebilmesi ve cerrahi aletlerin kullanım kolaylığı gibi avantajlara sahiptir ancak

bu yöntemde göz içi basıncının kontrol altında tutulabilmesi ve arka kutup

34

manipülasyonları zordur. Bu yöntemde kornea tamamıyla kaldırılarak ameliyat

süresince kültür ortamında saklanır. Lens ekstraksiyonu yapıldıktan sonra dekole

retina hunisini dolduran fibröz kitle ve membranlar blok olarak çıkarılarak arka

kutbu yatıştırabilmek için hyalüronik asit enjekte edilir. İşlem sonunda kornea tekrar

yerine sütüre edilir. Hirose ve Schpens open sky vitrektomi tekniği ile %38‘lik

anatomik başarı bildirmişlerdir (179). Mc Pherson açık hunilerde %22, kapalı

hunilerde ise %11‘lik bir anatomik başarı bildirmiştir. CRYO-ROP çalışması

dahilinde olan ve evre 5 gelişmiş 58 bebekte vitrektomi uygulanmış, %28 anatomik

ve %3 fonksiyonel başarı bildirilmiştir (180).

Lens koruyucu vitrektomi: Evre 4a hastalığa sahip olan gözlerde makula

korunmuştur. Bu nedenle bu hastalığı olan olgular, retina başarılı bir şekilde

yatıştırıldığında iyi bir görme keskinliğine sahip olabilirler. Eğer operasyon sırasında

hastanın lensi korunabilirse operasyon sonrası görülecek anizometropiye bağlı

ambliyopi riski en aza indirilebilir ve bu da görsel beklentiyi arttırır. Bu nedenle lens

koruyucu vitrektomi, evre 4a hastalığı olanlarda iyi bir seçenektir. Evre 4b veya evre

5 hastalığa sahip bireyler arasında, seçilmiş vakalarda da lens koruyucu vitrektomi

uygulanabilir (181-183). Maguire ve Trese, 6 saat kadranından daha az retina lens

teması mevcutsa bu prosedürün uygulanabileceğini ifade etmişlerdir (172). Bu

operasyon standart vitrektomi metodları ile kıyaslandığında anizometropi ve buna

bağlı ambliyopi riskini en aza indirmektedir. Lens koruyucu vitrektomi operasyonu,

lensektomi ve vitrektomiye göre lens ayrıldığı zaman ön çekintiyi daha az rahatlatır.

Skleral çöktürmeyle karşılaştırıldığında anatomik başarı oranı yüksektir Bu teknik

primer lensektomiyi gerektirecek lens kapsül tutulumu olmayan gözlerde tercih

edilmektedir. Yenidoğan lensinin oldukça geniş olması ve ön yerleşimli geniş

membran varlığı nedeni ile mekanik olarak globa giriş sınırlıdır ve bu durum,

prosedürün uygulanmasında zorluk yaratır. Lens koruyucu vitrektomi pars plana

gelişmemiş olduğundan pars plikatadan uygulanır. İki veya 3 girişli vitrektomi

yapılabilir. İki girişli vitrektomi tekniği küçük orbital boşluktaki göze rahat

manipülasyon sağlar. Sklerotomiler limbusun yaklaşık 1.5 mm arkasından olacak

şekilde pars plikatadan yapılır. Çalışmalarda %90‘a varan oranlarda anatomik başarı

bildirilmiştir (162,182,183). Vitroretinal cerrahi, evre 5 total retina dekolmanı,

35

buftalmik göz, kornea opasitesi ve negatif ışık cevabı mevcut ise olumlu sonuç

vermeyecektir (183).

Prematüre retinopatisindeki retina dekolmanının prognozu kötüdür. Cerrahi

öncesinde prognoz ve medikolegal açıdan ışık hissinin değerlendirilmesi önemlidir.

Aileye prognoz hakkında ayrıntılı bilgi verilmeli ve beklentinin yüksek tutulmaması

gerektiği anlatılmalıdır. Sonuçta teknik ne olursa olsun, ilerlemiş PR‘de tedavi

sonrası anatomik başarıya rağmen fonksiyonel görme kazancı istenilen düzeyde

olmayabilir. Bu nedenle PR‘de retina dekolmanı gelişmeden erken tedavi yapmak

son derece önemlidir.

2.9. PROGNOZ VE KOMPLİKASYONLAR

Prematüre retinopatisi çoğunlukla vazoproliferatif fazdan fibrotik faza

geçerek kendiliğinden geriler. Akut fazın stabilizasyonunun ilk bulgularından biri,

retinopatinin bir sonraki evreye ilerlememesidir. Gerileme süreci büyük ölçüde

damarlanmış ve damarlanmamış alan sınırında retina damarlanmasının perifere

ilerlemesi ile meydana gelir. Tekrarlayan muayenelerde retinopatinin yerleşimi zon

1‘den zon 2‘ye ya da zon 2‘den zon 3‘e değişebilir. Ridge, pembeden beyaza

dönüşebilir. Gerilemeye ait sekeller, arka kutup ve periferde retinal ve damarsal

değişikliklerin geniş bir spektrumunu içine alır. Retinopatinin akut fazı ne kadar ağır

ise hastalık skatrisyel faza geçtiğinde gerilemeye ait değişiklikler de o kadar ağır

olur. Gerileme sürecinde görülen başlıca değişiklikler, retinal avaskülarite,

damarlarda normal olmayan dallanma, damarsal arklar ve telenjiektatik damarlardır.

Pigmenter değişiklikler genellikle hafiftir ve genellikle kan damarları boyunca,

altındaki pigment epitelinde ve avasküler retinada geniş hipo veya

hiperpigmentasyon alanları şeklindedir. Dairesel retinovitreal arayüzey değişiklikleri

ince çizgiler ya da daha belirgin sınır çizgileri şeklinde olabilir. Genel olarak

periferik değişiklikler ne kadar ağır ise arka kutup değişiklikleri de o kadar ağırdır.

Arka kutupta görülen çekintiye bağlı değişiklikler, foveada hafif distorsiyondan

sıklıkla retinanın optik disk üzerine sürüklenmesi ile birlikte olan büyük retina

damarlarında belirgin yer değişikliğine kadar değişen geniş bir yelpazede olabilir.

36

Sonunda, gerileyen retinopatinin geç komplikasyonu olarak çekintili ve yırtıklı,

nadiren de eksudatif retina dekolmanı gelişebilir.

Çeşitli sistemik faktörler hastalık gelişiminde etkili olsa da lokal oküler

faktörlerin prognoz üzerine daha etkili olduğu görülmektedir. Bu faktörler:

1-Ridge ve demarkasyon hattının anterior-posterior lokalizasyonu: Zon 3 PR

olgularında görsel prognoz iyi, zon 1 varlığında ise kötüdür. Olumsuz maküler sonuç

zon 1 hastalarında zon 2 hastalarından 8.2 kat daha fazladır (184).

2-Artı hastalık varlığı veya yokluğu: Postkonsepsiyonel 33-34. haftalarda

evre 3 artı PR olan bebeklerde %62, evre 3 artı olmayanlarda ise %3 oranında

olumsuz maküler sonuç gelişir.

3-Prematüre retinopatisi evresi: Evre artışıyla eşik hastalık gelişme riski artar

(146).

4-Hastalığın çevresel yayılımı: Evre 3 olgularda olumsuz maküler sonuç riski

5 saat kadranından sonraki ilave her 1 saat kadranında %26 oranında artar (148).

5- İlerleme hızı: Eşik hastalık gelişimi olumsuz maküler sonuca sahip

bebeklerde daha kısa sürede meydana gelir. Retinopati başlangıcından eşik hastalık

gelişimine kadar geçen her ilave 1 haftada olumsuz maküler sonuç riski %35

oranında azalma gösterir. İleri evre prematüre retinopatisi bulgularının gelişmesi için

retinal damar matüritesi gereklidir. Eşik öncesi hastalığın ortalama 36.1, eşik

hastalığın ise ortalama 36.9 postkonsepsiyonel haftada geliştiği, evre 1,2,3 ve artı

hastalığın ise ortalama sırasıyla 34.3, 35.4, 36.6 ve 36.3 postkonsepsiyonel haftalarda

geliştiği bulunmuştur (185, 186). İleri evre PR olgularında gelişimsel ve fonksiyonel

kısıtlılık oluşmaktadır. Evre 5 PR olan yenidoğanlarda retina yatıştırılsa bile şiddetli

görme kaybının olduğu ERG çalışmaları ile desteklenmiştir. Sekonder vitreus

kanaması olan prematüre retinopatili bebeklerde daha kötü prognoz gözlenmiştir

(187). Prematüre retinopatisi diğer oküler yapılarda fizyolojide oluşan değişiklikler

nedeni ile çeşitli hastalıklara yatkınlık oluşturur. Yüksek miyopi, anizometropi,

ambliyopi, katarakt, şaşılık ve glokom bunlardan bazılarıdır. Prematüre retinopatisi

37

anormal rod fotoreseptör fonksiyonuna neden olmaktadır. Retinopati şiddeti arttıkça

rod reseptörlerinde fototransdüksiyon aktivasyonu daha fazla etkilenir.

Fotoreseptörlerin enerji ve oksijen ihtiyacının artmış olması retinal hipoksiye katkıda

bulunarak PR gelişimine etki edebilmektedir (188).

Prematüre retinopatisinin başlangıç zamanı ile görme keskinliğini doğru

olarak ölçebilmek için gerekli olan zaman için uzun süre geçtiğinden bu olgularda

görme keskinliğini değerlendirebilmek zordur. Her ne kadar VEP ve çeşitli görme

keskinliği kartları ile bilgi sahibi olunsa da bu olgularda maküler keskinlik doğru

biçimde değerlendirilemez. Maküler çekinti bu tip olgularda azalan görme

keskinliğinin en önemli nedenidir (11,21,22,163,180). Sadece retina periferini tutan

ve daha sonra gerileyen prematüre retinopatisi olgularında da görme keskinliği

normal popülasyona oranla daha düşük bulunmuştur. Eşik hastalığa ulaşmış

bebeklere yapılan tedavi hastalığın yıkıcı sonuçlarını önlemede başarı sağlarken,

tedavinin maküler farklılaşma işlemini duraklattığı gösterilmiştir. Bu bebekler

üzerinde yapılan çalışmalarda anormal fovea reflesi, iyi gelişmemiş bir foveal

avasküler bölge ve uzamış patern ERG bulunmuştur (187,188).

Şaşılık ve ambliopi prematüre retinopatisinin sık görülen geç

komplikasyonlarıdır. Yapılan çalışmalarda prematüre retinopatisi gelişen olgularda

şaşılık %23-47 oranında görülür (83,185,186,189,190). Şaşılık oranı daha ileri evre

ve daha posterior yerleşimle paralellik arz eder. Bu olgularda ambliyopi de

gelişebilir. Neden olarak yüksek derece kırma kusurları, nistagmus ve asimetrik

görme keskinliği gösterilmiştir. Bu vakalarda özellikle ambliyopi ile mücadale etmek

önemlidir. Ayrıca bu hastalarda retinanın periferik proliferatif doku tarafından

sürüklenmesi, makülanın ektopik lokalizasyonuna ve yalancı şaşılığa neden olabilir.

Yapılan araştırmalarda PR gelişen ve özellikle tedavi uygulanan olgularda

minimal sekel kalsa dahi, toplumun diğer bireyleriyle kıyaslandığında miyopi ve

astigmatizmanın daha sık geliştiği gösterilmiştir. Düşük doğum ağırlığı ve yüksek

dereceli PR ileri derece miyopinin habercisidir. Evre 3 zon 2 vakalarda %50‘den

fazla miyopi ve yüksek miyopi gelişmektedir. Eğer hastalık en az dokuz saat kadranı

büyüklüğünde ise 24. ayda olguların %80‘inde miyopi ve %54‘ünde yüksek miyopi

38

gelişmektedir (188-192). Myopi gelişimi PR şiddeti ile bağlantılıdır. Lentiküler ve

aksiyel nedenlerin her ikisi de miyopi gelişimine yol açsa da lentiküler nedenlerin

daha fazla etkili olduğu düşünülür. Çünkü normalde yaşla birlikte kırıcılık gücü

azalan lensin bu olgularda normal gelişimi durmaktadır.

Glokom sıklıkla ileri evre hastalıklarda, skatrisyel vakalarda izlenmektedir.

Ön kamara sığlığı bulunan ileri evre PR vakalarında akut veya subakut glokom

gelişebilir. Prematüre retinopatisine bağlı glokom tipik olarak kapalı açılı glokomdur.

Sekonder açı kapanması glokomu, gerilemiş PR olgularının %25-33‘ünde görülür.

Fizyopatolojik mekanizma geniş lense bağlı pupiller bloktur. Tüm iris lens diaframı

öne doğru hareket eder, korneal temas izlenir. Bu glokom iridotomiye iyi cevap verir.

Açı kapanması olgularında iridotomi yetersiz kaldığında pars plana veya limbal yolla

lensektomi önerilmiştir (179-183). Benzer şekilde regresyon gösteren vakalarda da

ilerde kapalı açılı glokom gelişebileceği için sıkı takip gerekir.

Kontrast duyarlılığında azalma özellikle eşik hastalık gelişen vakalarda

gösterilmişir. Hastalar 10 yıl sonra değerlendirilmiş, retinopatinin kontrast

duyarlılığını azalttığı gösterilmiş, fakat bunun ablasyon tedavisi ile bağlantısının

olmadığı anlaşılmıştır. Aynı hastalarda PR gelişiminin periferal görme alanında

daralmaya da yol açtığı gösterilmiştir (193,194).

39

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Ocak 1996 - Mart 2011 arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi (AÜTF)

Göz Hastalıkları Anabilim Dalı‘nda prematür retinopatisi nedeniyle değerlendirilmiş

olan tüm bebek dosyaları retrospektif olarak incelendi. Doğum haftası 37 haftanın

altında ve/veya doğum ağırlığı 2500 gramın altındaki tüm olgular tarandı. Postnatal

4. haftada / postkonsepsiyonel 32. haftada fakültemiz yenidoğan ünitesinden konsulte

edilen ve dış merkezlerden gönderilen bebekler periyodik olarak muayene edildi.

Genel durumu kötü, pediatri yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatmakta olan

bebekler yatak başında, diğer bebekler ise kliniğimizde muayene edildi. Muayeneden

yaklaşık 1 saat önce 15 dakika arayla %1‘lik tropikamid damlatılarak tüm olguların

pupilları dilate edildi. Muayeneden önce oksibuprokain damlatılarak kapak

spekulumu takıldı. Yirmi dioptri, 28 dioptri ve geniş açılı lens ile indirekt

oftalmoskopi kullanılarak fundus değerlendirildi. İlk muayenede PR saptanmayan

olgular 2 haftada bir, ilk muayenede PR saptanan olgular haftada bir olmak üzere

kontrole çağrıldı. Muayenede artı hastalık varlığı, damar gelişimi, PR evresi

kaydedildi. Yenidoğan ünitesinden konsulte edilen veya dış merkezlerden gönderilen

(epikrizleri varsa) yenidoğanların prematüre retinopatisi ile ilişkili olduğu düşünülen

çoğul gebelik, respiratuar distress sendromu, sürfaktan tedavisi almak, oksijen

tedavisi almak, nekrotizan enterokolit, sepsis, intraventriküler kanama, anemi,

hiperbilirubinemi, patent duktus arteriozus, annede preeklampsi olması, antenatal

steroid uygulaması gibi risk faktörlerinin olup olmadığı kaydedildi. Eşik veya yüksek

riskli eşik öncesi dönemde olan prematür retinopatisi olan olgulara genel anestezi

altında transpupiller argon/diod laser ve/veya transskleral krioterapi tedavisi

uygulandı. İleri evrede olan veya ileri evreye geçen bebeklere cerrahi tedavi

uygulandı. Tedavi, retinadaki fibrovasküler proliferasyonun önündeki

damarlanmamış alana, retinada beyazlaşma elde edilinceye kadar uygulandı.

Bebeklere, girişim sonrası topikal antibiyotik, steroid ve sikloplejik damla verildi.

Retinadaki damar gelişimi tamamlanana kadar veya retinopati bulgularında gerileme

sağlanana kadar takibe sıkı aralıklarla devam edildi. Takip sonucunda tedavi edilen

bebekler fundus bulgularına göre; komplikasyonsuz gerileme gösterenler (grup 1),

40

damarlarda kıvrımlanma artışı, temporal damar yayında damarların düzleşmesi,

temporal damar yayının çıkış açısının azalması, retina damarlarının normal olmayan

dallanması, telenjiektazik damarlar, makula distorsiyonu ve ektopisi, makuladan

perifere uzanan çekinti ve katlantılar, pigmenter değişiklikler, vitreoretinal arayüzey

değişiklikleri, vitre membranı, retinanın optik disk üzerine sürüklenmesi (dragging),

ince retina, latis benzeri dejenerasyon gibi gerileyen fundus bulguları olanlar (grup 2)

ve retina dekolmanı, fitizis bulbi gibi ileri evreye geçiş gösteren skatrisyel bulguları

olan bebekler (grup 3) olmak üzere 3 farklı gruba ayrıldı. Bu grupların doğum

ağırlığı, doğum haftası, retinopati evresi, risk faktörleri ile ilişkisi incelendi. Doğum

ağırlığına göre bebekler 1000 gr ve daha küçük, 1000-1500 gr arası ve 1500-2500 gr

arası ve 2500 gr ve daha büyük doğum ağırlığında olanlar olmak üzere 4 gruba,

doğum haftasına göre 28 hafta ve daha küçük, 28-32 hafta arası, 32-34 hafta arası ve

34 hafta ve daha büyük doğum haftasında doğanlar olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Bu

gruplardaki dağılıma göre retinopati incelendi. Bebeklerin uzun dönem takiplerinde

refraksiyon muayeneleri, ambliyopi, şaşılık, katarakt, glokom açısından da periyodik

oftalmolojik kontrolleri yapıldı.

Çalışmada istatistik programı olarak SPSS versiyon 15.0 programı (SPSS

Inc., Chicago, IL, USA) kullanıldı. Kategorik verilerin karşılaştırılmasında Pearson

Ki-kare testi, dağılımın normal olmadığı verilerin karşılaştırılmasında Kruskal Wallis

karşılaştırma testi uygulandı. Risk faktörlerinin incelenmesinde lojistik regresyon

analizi Forward Stepwise (Likelihood Ratio) metodu kullanıldı. İstatistiksel

anlamlılık p<0.05 olarak kabul edildi.

41

4. BULGULAR

Ocak 1996 – Mart 2011 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Göz Hastalıkları Anabilim Dalı‘nda prematür retinopatisi nedeniyle taranan toplam

bebek sayısı 848 idi. Bu bebeklerin 421‘i (%49.6) kız, 427‘si (%50.4) erkek bebekti.

Taranan tüm bebeklerde ortalama doğum ağırlığı 1440±380 gr (600-3430 gr),

ortalama doğum haftası ise 31±1.8 idi (24-37 hafta). Bebeklerin ilk muayene haftası

Ankara Üniversitesi yenidoğan ünitesinden konsulte edilenlerde 34±2.6 hafta iken

dış merkezlerden kliniğimize gönderilen bebeklerde 36±3.7 hafta olup, aradaki fark

istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05). İlk muayenede 848 bebeğin 398‘inde

(%46.9) PR saptandı, 450‘sinde (%53.1) PR saptanmadı. Retinopati saptanan ve

saptanmayan bebeklerin ortalama doğum ağırlıkları tablo 1‘de izlenmektedir.

Tablo 1. PR olan ve olmayan bebeklerde ortalama doğum ağırlığı ve doğum haftası

Ortalama doğum ağırlığı

(gr)

Ortalama doğum haftası

(hf)

TOPLAM

PR (-) 1545±379.1 (800-3430) 31±1.9 (24-37) 450

PR (+) 1300±360.0 (600-2410) 29±2.2 (24-33) 398

848

Retinopati saptanan bebeklerin ortalama doğum ağırlıkları ve doğum

haftaları, PR saptanmayanlara göre anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.05).

Taranan tüm bebekler doğum ağırlıklarına göre 1000 gr ve altı, 1000-1500 gr

arasında doğanlar, 1500-2500 arasında doğanlar ve doğum ağırlığı 2500 gr ve

üstünde olanlar olmak üzere 4 gruba, doğum haftalarına göre 28 hafta ve altı, 28-32

hafta arasında doğanlar, 32-34 hafta arasında doğanlar, doğum haftası 34 hafta ve

üstünde olanlar olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Bu gruplar arasındaki PR görülme

oranlarının dağılımı tablo 2 ve 3‘de, gruplar arasındaki PR insidansı tablo 4 ve 5‘de

görülmektedir.

42

Tablo 2. PR olan ve olmayan bebeklerin doğum ağırlığı gruplarına göre dağılımı

Doğum ağırlığı PR (-) PR (+) TOPLAM

≤ 1000 gr 35 106 141

1000-1500 gr 151 197 348

1500-2500 gr 257 95 352

≥ 2500 gr 7 0 7

450 398 848

Tablo 3. PR olan ve olmayan bebeklerin doğum haftası gruplarına göre dağılımı

Doğum haftası PR (-) PR (+) TOPLAM

≤ 28 hf 59 162 221

28-32 hf 286 200 486

32-34 hf 97 36 132

≥ 34 hf 8 0 8

450 398 848

Tablo 4. Doğum ağırlığı gruplarına göre PR insidansı

Doğum ağırlığı PR insidansı (%)

≤ 1000 gr 73.9

1000-1500 gr 58

1500-2500 gr 25.9

≥ 2500 gr 0

Tablo 5. Doğum haftası gruplarına göre PR insidansı

Doğum haftası PR insidansı (%)

≤ 28 hf 52.6

28-32 hf 41.7

32-34 hf 19.5

≥ 34 hf 0

43

Doğum ağırlığı ve doğum haftası düştükçe PR insidansının arttığı

görülmektedir. 1000 gr ve altında doğum ağırlığı ile doğan bebeklerde PR insidansı

%73.9 gibi yüksek oranda saptanırken, 2500 gr ve üstünde doğum ağırlığı olan

bebeklerin hiçbirinde PR tespit edilmedi. 1000-1500 gr arasında doğum ağırlığı

olanlarda PR görülme oranı %58 iken, 1500-2500 gr arasında doğum ağırlığı

olanlarda bu oran %25.9 olarak saptandı. Bu grupların dağılımı karşılaştırıldığında

(Pearson ki kare testi) 1500 gr ve daha düşük doğum ağırlığının PR görülme oranını

anlamlı olarak arttırdığı saptandı (p<0.05).

Doğum haftası 28 hafta ve altında olan bebeklerdeki PR insidansı %52.6, 28-

32 hafta arasında %41.7, 32-34 hafta arasında %19.5 olarak izlendi. 34 hafta ve üzeri

doğum haftasında doğan bebeklerin hiçbirinde PR görülmedi. Bu grupların dağılımı

karşılaştırıldı (Pearson ki kare testi) ve 32 hafta ve daha küçük doğum haftasının PR

görülme oranını anlamlı olarak arttırdığı saptandı (p<0.05).

Prematüre retinopatisi saptanan 398 bebekten 155‘i (%38,9) Evre 1, 94‘ü

(%23.6) Evre 2, 123‘ü (%31) Evre 3 (Resim 8), 3‘ü (%0.7) Evre 4, 23‘ü (%5.8) Evre

5 idi. Evre 4 ve Evre 5 olan bebeklerin tamamı dış merkezlerden gönderilen

bebeklerdi. Evre 4 ve 5 dışındaki 372 bebeğin 81‘ (%21.7) zon 1‘de, 141‘i (%38) zon

2‘de, 150‘si (%40,3) zon 3‘te idi.

44

Resim 8. Evre 3 PR

Doğum ağırlığı gruplarının PR‘nin evreleri ile ilişkisi incelendi (Tablo 6).

Tablo 6. Doğum ağırlığı gruplarının evrelere göre dağılımı

Evre ≤ 1000 gr 1000-1500 gr 1500-2500 TOPLAM

EVRE 1 28 (%18,1) 75 (%48,4) 52 (%33.5) 155

EVRE 2 35 (%37,2) 44 (%46,8) 15 (%16) 94

EVRE 3 32 (%26) 60 (%49) 31 (%25) 123

EVRE 4 0 (%0) 3(%100) 0 (%0) 3

EVRE 5 6 (%26) 15 (%65,2) 2 (%8,8) 23

398

Bu tabloya göre Evre 3 olan bebeklerin %75‘inin 1500 gr altında doğum

ağırlığı olduğu, Evre 4 olanların %100‘ünün 1500 gr altında olduğu, Evre 5 olanların

ise %91.2‘sinin 1500 gr altında olduğu görülmektedir. Doğum ağırlığı düştükçe

hastalığın ileri evreleri daha sık görülmektedir. Yapılan istatistiksel karşılaştırmada

(Kruskal Wallis testi), 1500 gr ve daha düşük doğum ağırlığının hastalığın ileri

evreleri için anlamlı risk faktörü olduğu saptandı.

Doğum haftası gruplarının PR‘nin evreleri ile ilişkisi incelendi (Tablo 7).

45

Tablo 7. Doğum haftası gruplarının evrelere göre dağılımı

Evre ≤ 28 hafta 28-32 hafta 32-34 hafta TOPLAM

EVRE 1 43 (%28.6) 89 (%60) 23 (%11.4) 155

EVRE 2 40 (%48.2) 46 (%48.2) 8 (%3.6) 94

EVRE 3 62 (%50.4) 56 (%45.5) 5 (%4.1) 123

EVRE 4 1 (%33,3) 2 (%66.7) 0 (%0) 3

EVRE 5 16 (%69.6) 7 (%30.4) 0 (%0) 23

398

Bu tabloya göre Evre 3 olan bebeklerin %95.9‘unun 32 haftadan küçük

doğum haftasında olduğu, Evre 4 ve Evre 5 olan bebeklerin ise %100‘ünün 32

haftanın altında olduğu görülmektedir. Doğum haftası düştükçe hastalığın ileri

evreleri daha sık görülmektedir. Yapılan istatistiksel karşılaştırmada (Kruskal Wallis

testi), 32 hafta ve daha küçük doğum haftasında doğmanın, hastalığın ileri evreleri

için anlamlı risk faktörü olduğu saptandı.

Prematüre retinopatisi saptanan 398 bebeğin 72‘si (%18.1) eşik, 300‘ü

(%75.4) eşik öncesi dönemde iken, 26‘sı (%6.5) evre 4 ve üzeri evredeydi. PR

saptanan 398 bebeğin 205‘i (%51) tedavi edildi, 193 (%49) bebekte ise retinopati

tedavi gereksinimi olmadan kendiliğinden geriledi. Eşik dönemde olan 72 bebeğin

72‘si de tedavi edilirken, eşik öncesi dönemde olan 300 bebeğin 126‘sı tedavi edildi.

Bu bebeklerde yüksek riskli eşik öncesi evre mevcuttu. Evre 4 ve üzeri evreye geçen

26 bebeğin 7‘sine cerrahi tedavi uygulandı. Kliniğimizin ameliyathane şartları uygun

olmadığı dönemde, cerrahi gereksinimi olan ileri evredeki bebekler dış merkeze

yönlendirildi (Tablo 8).

Tablo 8. Eşik ve eşik öncesi dönemde uygulanan tedavi yüzdeleri

Eşik öncesi 300 126

Laser/krio

Eşik 72 72

Laser/krio

Evre 4 ve üzeri 26 7

Cerrahi

TOPLAM 398 205

46

Evre 4 ve üzeri olan 26 bebeğin dışındaki, PR görülen 372 bebeğin doğum

ağırlıkları ve doğum haftaları eşik ve eşik öncesi hastalık açısından incelendi. Eşik

öncesi dönemde olan 300 bebeğin 242‘sinin (%80.6) 1500 gr ve üzeri, 58‘inin

(%19.4) 1500 gr‘dan düşük doğum ağırlığında olduğu, eşik dönemdeki 72 bebeğin

ise 25‘inin (%34.8) 1500 gr ve üzerinde, 47‘sinin (%65.2) 1500 gr‘dan düşük doğum

ağırlığında olduğu tespit edildi. Eşik öncesi dönemde olan 300 bebeğin 214‘ünün

(%71.4) 28 hafta ve üzerinde, 86‘sının (%28.6) 28 haftanın altında olduğu, eşik

dönemdeki 72 bebeğin 15‘inin (%20.9) 28 hafta ve üzerinde olduğu, 57‘sinin

(%79.1) 28 haftanın altında olduğu tespit edildi.

Doğum ağırlığı ve doğum haftası düştükçe eşik hastalık görülme riski de

artmaktadır. Bu sonuçlar istatistiksel olarak incelendiğinde 1500 gr ve daha düşük

doğum ağırlığı ve 28 hafta ve daha küçük doğum haftası eşik hastalık için anlamlı

risk faktörleri olarak saptandı (p<0.05).

Prognoz açısından öneme sahip artı hastalık 398 bebeğin 125‘inde (%31.4)

mevcuttu. Artı hastalığı olan bebeklerin 107‘si (%85.6) 1500 gr‘dan düşük doğum

ağırlığına sahipti ve artı hastalığı olan bebeklerin 123‘ü (%98.4) 32 haftadan küçük

doğum haftasında olan bebeklerdi. Bu sonuçlar istatistiksel olarak karşılaştırıldığında

1500 gr‘dan düşük doğum ağırlığı ve 32 haftanın altında doğum haftası artı hastalık

görülme riskini artıran faktörler olarak saptandı (p<0.05).

Tedavi edilme haftası ortalama 37±2.4 olup 32-51 hafta arasında

değişmekteydi. Tedavi edilen 205 bebeğin 171‘ine (%83.4) argon laser

fotokoagülasyon, 5‘ine (%2,2) diod laser fotokoagülasyon (Resim 9), 5‘ine (%2,2)

krioterapi, 18‘ine (%8,8) argon/diod laser fotokoagülasyon ve krioterapi, 7‘sine

(%3,4) cerrahi tedavi uygulandı. Preamatüre retinopatisi saptanıp, tedavi edilen ve

tedavi edilmeyen bebeklerin ortalama doğum ağırlıkları ve doğum haftaları tablo

9‘da özetlenmiştir. Tedavi edilen bebeklerin ortalama doğum ağırlığı ve doğum

haftası tedavi edilmeyenlere göre anlamlı olarak daha düşüktü (Tablo 9).

47

Resim 9. a,b Laser fotokoagülasyon uygulanmış PR olguları

Tablo 9. PR saptanıp tedavi edilen ve edilmeyen bebeklerdeki ortalama doğum

ağırlığı ve doğum haftası

PR (+): 398 Ortalama doğum ağırlığı Ortalama doğum haftası

TEDAVİ (-) 1500±387 (680-2410) 31±2.0 (24-33)

TEDAVİ (+) 1180±312 (600-2380) 28±2.2 (24-33)

Tedavi edilen ve tedavi edilmeyen bebeklerde, doğum ağırlıklarının ve

doğum haftalarının dağılımı incelendi (Tablo 10, Tablo 11).

Tablo 10. Doğum ağırlığı gruplarının tedavi edilip edilmeme durumuna göre

dağılımı

Doğum ağırlığı TEDAVİ (-) TEDAVİ (+) TOPLAM

≤ 1000 gr 39 (%36.8) 67 (%63.2) 106

1000-1500 gr 95 (%48.2) 102 (%51.8) 197

1500-2500 gr 59 (%62.1) 36 (%37.9) 95

≥ 2500 gr 0 (%0) 0 (%0) 0

193 205 398

a b

48

Tablo 11. Doğum haftası gruplarının tedavi edilip edilmeme durumuna göre

dağılımı

Doğum haftası TEDAVİ (-) TEDAVİ (+) TOPLAM

≤ 28 hf 60 (%37,1) 102 (%62.9) 162

28-32 hf 105 (%52.5) 95 (%47.5) 200

32-34 hf 28 (%77.8) 8 (%22.2) 36

≥ 34 hf 0 (%0) 0 (%0) 0

193 205 398

Doğum ağırlığı ve doğum haftası düştükçe tedavi edilme oranı anlamlı olarak

artmaktadır (p<0.05). 1500 gr ve daha düşük doğum ağırlığı, 28 hafta ve daha küçük

doğum haftası tedavi gereksinimini artıran faktörler olarak saptandı.

İncelenmiş olan toplam 848 bebekten 570‘inin takip süresi 1 ay ile 9.6 yıl

(ortalama 24±2.2 hafta) arasında değişmekteydi. Retinopati bulgularında gerileme

ortalama 4. haftada gerçekleşti. Dış merkezden gönderilen ve daha sonra

bulundukları merkezde takibe devam edenler, ilk muayenede PR saptanmayıp

kontrollerine gelmeyen bebekler, klinik gidişi iyi olup kontrollerini aksatan bebekler,

kliniğimiz şartları uygun olmayıp vitreoretinal cerrahi/laser için sevk edilen bebekler,

çocuk esirgeme kurumundan gelenler, genel durumu kötü olup exitus olanlar ve

sosyoekonomik nedenler takipten düşme nedenlerini oluşturmaktaydı. Bebekler

sonuç fundus bulguları açısından incelenirken 4 haftadan az takibi olan bebekler

değerlendirmeye dahil edilmedi. Cerrahi uygulanan hasta sayısının az olması

nedeniyle, sayıca daha fazla olan laser ve/veya krioterapi tedavisi yapılan bebekler

ile karşılaştırmanın anlamlı olmaması ve cerrahi yapılan hastaların ilk muayenede

dahi skatrisyel bulgularının olması ve ümitsiz cerrahi yapılan hastalar olması

nedeniyle laser ve/veya krioterapi tedavisi yapılan ve cerrahi yapılan hastaların

sonuçları birlikte değerlendirilmedi (Tablo 12) .

49

Tablo 12. Cerrahi uygulanan bebekler

İsim Doğum ağırlığı Doğum

haftası

Evre Sonuç

MK 1340 28 5 Retina yatışık

HÖ 800 28 5 Retina yatışık

ÇB 750 26 5-İNOP Dekole

HÇ 1100 28 5 Dekole

MYE 1800 29 5 Dekole

MBŞ 1200 27 5-İNOP Fitizik

HK 1000 29 5-İNOP Fibrotik retina

Dört haftadan fazla takibi olan laser fotokoagülasyon ve/veya krioterapi

uygulanmış 170 bebeğin sonuç bulguları karşılaştırıldı. Yüz kırk (%82.3) bebekte

retinopati komplikasyonsuz gerileme gösterdi (grup 1) (Resim 10), 22‘si (% 13)

gerileyen fundus bulguları ile iyileşti (grup 2) (Resim 11), 8 bebekte (% 4.7)

skatrisyel fundus bulguları gelişti, retinopati ileri evreye geçti (grup 3) (Resim 12).

Bu bebeklerin doğum ağırlıkları ve doğum haftaları Kruskal Wallis istatistik testi ile

karşılaştırıldı ve gruplar anlamlı farklılık göstermekteydi (Tablo 13). Grup 3‘deki

bebeklerin doğum ağırlığı ve doğum haftası diğer gruplar ile kıyaslandığında anlamlı

olarak daha düşük bulundu (p<0.05).

Resim 10. Retinopatinin komplikasyonsuz gerilediği bebekte fundusta laser spotları

50

Resim 11. Papillada çekinti, solukluk ve temporal damarlarda düzleşme

Resim 12. Skatrisyel fundus görünümü

51

Tablo 13. Sonuç fundus bulgularına göre ortalama doğum ağırlığı ve ortalama

doğum haftası

Sonuç Ortalama doğum ağırlığı Ortalama doğum haftası

Komplikasyonsuz gerileme

(Grup 1)

1160±303 29±2.0

Gerileyen retinopati

(Grup 2)

1130±289 28.5±1.7

Skatrisyel bulgular

(Grup 3)

990±220 27±1.6

Komplikasyonsuz gerileme gösteren, gerileyen fundus bulguları ile iyileşen

ve skatrisyel fundus bulguları olan bebeklerin tedavi edildiklerindeki zon ve evre

durumu tablo 14 ve 15‘de izlenmektedir.

Tablo 14. Sonuç fundus bulgularının zon ile ilişkisi

Sonuç ZON 1: 79 ZON 2: 91 TOPLAM: 170

Komplikasyonsuz gerileme

Grup 1

57 (%40.8) 83 (%59.2) 140

Gerileyen retinopati

Grup 2

14 (%63.7) 8 (%36.3) 22

Sktrisyel bulgular

Grup 3

8 (%100) 0 (%0) 8

Tablo 15. Sonuç fundus bulgularının evre ile ilişkisi

Sonuç EVRE 2 EVRE 3 TOPLAM: 170

Komplikasyonsuz geileme

Grup 1

72 (%51.4) 68 (%48.6) 140

Gerileyen retinopati

Grup 2

3 (%13.7) 19 (%86.3) 22

Skatrisyel bulgular

Grup 3

0 (%0) 8 (%100) 8

52

Retinopatisi ileri evreye geçen bebeklerin tamamı zon 1, Evre 3 retinopati

saptanan bebeklerdi. Retinopatisi komplikasyonsuz gerileyen 140 bebekten 110‘u (%

78.6) eşik öncesi evrede, 30‘u (% 21.4) eşik evredeydi. Gerileyen retinopati bulguları

olanların 3‘ü (% 13.6) eşik öncesi, 19‘u (% 86.4) eşik evrede olup, skatrisyel fundus

bulguları olan 8 bebeğin tümü eşik evredeydi (Tablo 16).

Tablo 16. Sonuç fundus bulgularının eşik ve eşik öncesi dönem ile ilişkisi

Sonuç EŞİK ÖNCESİ EŞİK TOPLAM

Komplilasyonsuz gerileme

Grup 1

110 (%78.6) 30 (%21.4) 140

Gerileyen retinopati

Grup 2

3 (%13.6) 19 (%86.4) 22

Skatrisyel bulgular

Grup 3

0 (%0) 8 (%100) 8

Çalışmamızda incelenmiş olan 8 bebekte agresif posterior PR saptandı

(Resim 13). Bu bebeklerin ortalama doğum ağırlığı 1126±230 gr (640-1670),

ortalama doğum haftası 28±2.2 (24-31) idi. Laser fotokoagülasyon yapılmış olan bu

bebeklerin 5‘i düzenli takip edilebilmişti. Takip edilen bebeklerin 3‘ünde

komplikasyonsuz gerileme, 1‘inde gerileyen retinopati bulguları, 1 bebekte skatrisyel

fundus bulguları gelişti (Tablo 17).

Tablo 17. Agresif Posterior PR saptanan bebekler

İsim Doğum

ağırlığı

Doğum

haftası

Takip (hafta) Sonuç

EA 1090 31 2 ?

ME 1040 26 102 Skatrisyel fundus bulguları

BE 1120 30 2 ?

Dİ 1520 31 2 ?

NB 640 24 24 Komplikasyonsuz gerileme

MÖ 928 26 104 Gerileyen retinopati

VÇ 1670 30 160 Komplikasyonsuz gerileme

AS 1000 27 18 Komplikasyonsuz gerileme

53

Resim 13. a, b Laser öncesi (a) ve sonrası (b) Agresif posterior PR

Prematüre retinopatisi nedeniyle taranan bebeklerde düşük doğum haftası ve

düşük doğum ağırlığı dışında bazı perinatal-postnatal risk faktörleri varlığı söz

konusuydu. Bebeklerin bir kısmında (277 bebek) risk faktörleri olup olmadığı

bilgisine ulaşılamadı. Bu risk faktörleri, çoğul gebelik, respiratuar distress sendromu,

sürfaktan tedavisi almak, oksijen tedavisi almak, nekrotizan enterekolit, sepsis,

intraventriküler kanama, anemi, hiperbilirubinemi, patent duktus arteriozus, annede

preeklampsi gelişmiş olması ve anneye antenatal steroid uygulaması idi. Risk faktörü

varlığı bilinen bebekler ile karşılaştırılan farklı bir kontrol grubu olmaması nedeniyle

her bir risk faktörü ayrı ayrı değerlendirildi.

Çoğul gebelik ve prematüre retinopati ilişkisi

Toplam 848 bebekten 241‘i ikiz eşi, 77‘si üçüz eşiydi. Toplam 318 bebek

çoğul gebelik özelliği taşımaktaydı. Bu bebeklerin 170‘inde (%53.5) retinopati

saptanmazken, 148‘inde (%46.5) retinopati saptandı. Retinopati saptanan 148

bebeğin 98‘inde (%66.2) tedavi gereksiniminin olduğu, 50‘sinde (%33.8) tedavi

gereksiniminin olmadığı tespit edildi (Tablo 18). Çoğul gebelik ve prematüre

retinopatisi arasındaki ilişki yapılan lojistik regresyon analizinde değerlendirildi ve

istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanmadı.

a b

54

Tablo 18. Çoğul gebelik ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Çoğul gebelik:318 170 (%53.5) 148 (%46.5)

TEDAVİ (+): 98 (%66.2)

TEDAVİ (-): 50 (%33.8)

Respiratuar distress sendromu ve prematüre retinopati ilişkisi

Postnatal RDS saptanmış 138 bebeğin 97‘sinde (%70.3) PR saptanmazken,

41‘inde (%29.7) PR saptandı. Retinopati saptanan 41 bebeğin 28‘inde (%68.3)

tedavi gereksinimi ortaya çıkarken 13 bebek (%31.7) tedavi edilmedi (Tablo 19).

Yapılan lojistik regresyon analizinde RDS, PR için bağımsız risk faktörü olduğu ve

tedavi gereksinimini 1.51 kat artırdığı tespit edildi (Güven aralığı OR: 1.1-8.3)

Tablo 19. Respiratuar distress sendromu ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Respiratuar distress sendromu:138 97 (%70.3) 41 (%29.7)

TEDAVİ (+): 28 (%68.3)

TEDAVİ (-): 13 (%31.7)

Sürfaktan tedavisi ve prematüre retinopati ilişkisi

Postnatal akciğer problemleri nedeniyle sürfaktan tedavisi almış olan 114

bebeğin 86‘sında (%75.4) PR saptanmazken, 28‘inde (%24.6) PR saptandı.

Retinopati saptanan bebeklerin yalnızca 9‘una (%32.1) tedavi gerekirken, 19‘una

(%67.9) tedavi gerekmedi (Tablo 20). Yapılan lojistik regresyon analizinde

sürfaktan, PR için koruyucu faktör olarak tespit edildi (Güven aralığı OR: 0.123-

0.355) .

55

Tablo 20. Sürfaktan tedavisi ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Sürfaktan tedavisi:114 86 (%75.4) 28 (%24.6)

TEDAVİ (+): 9 (%32.1)

TEDAVİ (-): 19 (%67.9)

Oksijen tedavisi ve prematüre retinopati ilişkisi

Solunum sıkıntıları nedeni ile mekanik ventilasyon, başlık, CPAP (Continued

Positive Airway Pressure) veya küvöz içi olacak şekilde oksijen tedavisi uygulanan

185 bebeğin 115‘inde (%62.2) PR saptanmazken, 70‘inde (%37.8) PR saptandı.

Retinopati saptanan 70 bebeğin 49‘unda (%70) tedavi gereksimi oldu, 21‘inde (%30)

tedavi gereksinimi olmadı (Tablo 21). Oksijen tedavisi ve prematüre retinopatisi

arasındaki ilişki yapılan lojistik regresyon analizinde değerlendirildi ve istatistiksel

olarak anlamlı sonuç tespit edilmedi.

Tablo 21. Oksijen ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Oksijen tedavisi:185 115 (%62.2) 70 (%37.8)

TEDAVİ (+): 49 (%70)

TEDAVİ(-): 21 (%30)

Nekrotizan enterekolit ve prematüre retinopati ilişkisi

Postnatal nekrotizan enterekolit geçirmiş olan 40 bebeğin 24‘ünde (%60) PR

saptanmadı, 16‘sında (%40) retinopati saptandı. Retinopati saptanan 16 bebeğin

10‘unda (%62.5) tedavi gereksinimi oldu, 6‘sında (%37.5) tedavi gerekmedi (Tablo

22). Nekrotizan enterokolit ve prematüre retinopatisi arasındaki ilişki yapılan lojistik

regresyon analizinde değerlendirildi ve istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanmadı.

56

Tablo 22. Nekrotizan enterekolit ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Nekrotizan enterekolit:40 24 (%60) 16 (%40)

TEDAVİ (+): 10 (%62.5)

TEDAVİ (-): 6 (%37.5)

Sepsis ve prematüre retinopati ilişkisi

Postanatal sepsis gelişmiş olan 69 bebekten 37‘sinde (%53.6) PR

saptanmazken, 32‘sinde (%46.4) PR saptandı. Retinopati saptanan 32 bebeğin

15‘inde (%46.9) tedavi gereksinimi oldu, 17‘sinde (%53.1) tedavi gerekmedi (Tablo

23). Sepsis ve prematüre retinopatisi arasındaki ilişki yapılan lojistik regresyon

analizinde değerlendirildi ve istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanmadı.

Tablo 23. Sepsis ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Sepsis:69 37 (%53.6) 32 (%46.4)

TEDAVİ (+): 15 (%46.9)

TEDAVİ (-): 17 (%53.1)

İntraventriküler kanama ve prematüre retinopati ilişkisi

Postnatal intraventriküler kanaması olan 9 bebeğin sadece 2‘sinde (%22.2)

PR saptanmadı, 7‘sinde (%77.8) retinopati saptandı. Retinopatisi olan 7 bebeğin

7‘sinde de tedavi gereksiniminin olduğu görüldü (Tablo 24). İntraventriküler kanama

ve PR ilişkisi lojistik regresyon analizinde değerlendirildi ve İVK, PR için bağımsız

risk faktörü olarak tespit edildi. İntraventriküler kanamanın tedavi gereksinimini 12.7

kat artırdığı saptandı (Güven aralığı OR: 1.2-124.9).

57

Tablo 24. İntraventriküler kanama ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

İntraventriküler kanama:9 2 (%22.2) 7 (%77.8)

TEDAVİ (+): 7 (%100)

Anemi ve prematüre retinopati ilişkisi

Anemisi olan 27 bebeğin 16‘sında (%59.2) PR saptanmadı, 11‘inde (%40.8)

retinopati saptandı. Retinopatisi olan 11 bebeğin 7‘sinde (%63.6) tedavi gereksinimi

oldu, 4‘ünde (%36.4) tedavi gerekmedi (Tablo 25). Anemi ve prematüre retinopatisi

arasındaki ilişki yapılan lojistik regresyon analizinde değerlendirildi ve istatistiksel

olarak anlamlı sonuç saptanmadı.

Tablo 25. Anemi ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Anemi :27 16 (%59.2) 11 (%40.8)

TEDAVİ (+): 7 (%63.6)

TEDAVİ (-): 4 (%36.4)

Hiperbilirubinemi ve prematüre retinopati ilişkisi

Hiperbilirubinemisi olan 13 bebeğin 10‘unda (%77) retinopati saptanmazken,

3 bebekte (%23) PR tespit edildi. Retinopatisi olan 3 bebekte de tedavi gereksinimi

olmadı (Tablo 26). Hiperbilirubinemi ve prematüre retinopatisi arasındaki ilişki

yapılan lojistik regresyon analizinde değerlendirildi ve istatistiksel olarak anlamlı

sonuç saptanmadı.

58

Tablo 26. Hiperbilirubinemi ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Hiperbilirubinemi:13 10 (%77) 3 (%23)

TEDAVİ Ø

Patent duktus arteriosus ve prematüre retinopati ilişkisi

Patent duktus arteriosusu olan 13 bebeğin 10‘unda (%77) PR saptanmazken,

3‘ünde (%23) PR saptandı. Retinopatisi olan 3 bebeğin 2‘sinde (%66.7) tedavi

gerekirken, 1‘inde (%33.3) tedavi gereksinimi olmadı (Tablo 27). Patent duktus

arteriozus ve prematüre retinopatisi arasındaki ilişki yapılan lojistik regresyon

analizinde değerlendirildi ve istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanmadı.

Tablo 27. Patent duktus arteriozus ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Patent duktus arteriozus:13 10 (%76.9) 3 (%23,1)

TEDAVİ (+): 2 (%66.7)

TEDAVİ (-): 1 (%33.3)

Annede preeklampsi olması ve prematüre retinopati ilişkisi

Doğum öncesi annesinde preeklampsi gelişmiş olan 19 bebeğin 13‘ünde

(%68.4) PR tespit edilmezken, 6‘sında (%31.6) PR tespit edildi. Retinopatisi olan 6

bebeğin 3‘ünde (%50) tedavi gereksinimi oldu, 3‘ünde (%50) olmadı (Tablo 28).

Annede preeklampsi olması ve prematüre retinopatisi arasındaki ilişki yapılan lojistik

regresyon analizinde değerlendirildi ve istatistiksel olarak anlamlı sonuç saptanmadı.

Tablo 28. Annede preeklampsi olması ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Annede preeklampsi olması:19 13 (%68.4) 6 (%31.6)

TEDAVİ (+): 3 (%50)

TEDAVİ (-): 3 (%50)

59

Antenatal steroid uygulaması ve prematüre retinopati ilişkisi

Doğum öncesi antenatal steroid uygulanmış 65 bebeğin 52‘sinde (%80) PR

saptanmadı, 13‘ünde (%20) PR saptandı. Retinopati saptanan 13 bebeğin 8‘ine

(%61.6) tedavi uygulanırken, 5‘ine (%38.4) tedavi uygulanmadı (Tablo 29).

Antenatal steroid uygulaması ve PR arasındaki ilişki yapılan lojistik regresyon

analizinde değerlendirildi. Antenatal steroid uygulaması PR için koruyucu faktör

olarak tespit edildi (Güven aralığı OR: 0.164-0.662).

Tablo 29. Antenatal steroid uygulaması ve PR ilişkisi

Risk faktörü PR (-) PR (+)

Antenatal steroid uygulaması:65 52 (%80) 13 (%20)

TEDAVİ (+): 8 (%61.6)

TEDAVİ (-): 5 (%38.4)

En az 6 aylık takibi olan, kliniğimizin pediatrik oftalmoloji ve şaşılık

servisinde değerlendirmesi yapılmış, refraksiyonu bilinen 155 bebek mevcuttu. Bu

bebeklerin en son tarihli retinoskopileri esas alınarak emetropi (±0.50, ±0.50 aks 0-

180), hipermetropi (+0.50‘den büyük), miyopi (-0.50‘den büyük), hipermetrop

astigmat (+0.50 aks 0-180‘den büyük), miyop astigmat (-0.50 aks 0-180‘den büyük)

ve anizometropi (2 göz arasında en az 2 dioptri fark olması) şeklinde refraksiyonları

kaydedildi. Görme keskinliği ölçümü hasta kooperasyonu gerektirdiği ve

çalışmamızdaki hastalar görme ifade edemediği için çalışma kapsamında

değerlendirilmedi. Refraksiyonu bilinen bebekler sonuç fundus bulguları açısından

karşılaştırıldı (Tablo 30).

60

Tablo 30. Refraksiyonu bilinen bebeklerin sonuç fundus bulguları

Komplikasyonsuz gerileme

Grup 1: 132

Gerileyen retinopati

Gup 2: 20

Skatrisyel bulgular

Grup 3: 3

%27.6 emetropi

%26.4 hipermetrop astigmat

%23 miyop astigmat

%14.7 hipermetrop

%5 anizometropi

%3.3 miyopi

%54.6 anizometropi

%36.4 miyop astigmat

%67 anizometropi

%33 miyop astigmat

Gerileyen retinopati bulgusu ve skatrisyel fundus bulgusu olanlarda

anizometropi görülmesi anlamlı olarak daha sık saptandı (p<0.05). Miyop astigmat

refraksiyon da aynı şekilde gerileyen retinopatisi olanlarda ve skatrisyel fundus

bulgusu olanlarda anlamlı olarak daha sık izlendi (p<0.05).

Tüm bebekler içinde 25 ikiz eşinin ve 8 üçüz eşinin PR bulguları birbirinden

farklılık göstermekteydi. Prenatal özellikleri benzer olan bu bebekler, ikizleri ve

üçüzleri ile farklılık göstermeyen bebekler ile doğum ağırlığı, doğum haftası,

sistemik risk faktörleri ve sonuç bulguları açısından karşılaştırıldı ancak anlamlı

sonuç saptanmadı.

Eşik evrede laser fotokoagülasyon tedavisi yapılmış olan 1 bebeğe, takipte

intravitreal lucentis enjeksiyonu da yapıldı. Tedaviye rağmen bu bebekte skatrisyel

fundus bulguları gelişti. İki bebekte PR‘nin ayırıcı tanısında akılda tutulması gereken

Primer Hiperplastik Persistan Vitreus (PHPV) ve PR birliktelik gösteriyordu. Eşik

evrede tedavisi yapılmış olan 1 bebeğe takipte katarakt gelişmesi nedeniyle katarakt

cerrahisi yapıldı. Eşik evrede tedavisi yapılmış olan 2 bebekte de takipte glokom

saptandı ve tedavisi halen sürmektedir.

61

5. TARTIŞMA

Son yıllarda, yardımcı üreme tekniklerinin gelişmesi nedeni ile erken doğan

bebeklerin sayısı giderek artmakta ve özellikle dünyada son iki dekadda

neonatalojideki gelişmelere paralel olarak çok daha düşük doğum ağırlığına sahip

olan bebekler yaşama şansına kavuşmaktadır. Bunun sonucu olarak PR insidansında

da giderek artış görülmektedir (195). Prematüre retinopatisi için kesin ilişkisi olduğu

gösterilen en önemli risk faktörünün düşük doğum ağırlığı ve düşük doğum haftası

ile belirlenen immatürite olduğu gösterilmiştir. Şimdiye kadar PR sıklığı üzerine

yapılan çalışmalarda değişik sonuçlar bildirilmiştir. Bu durum tarama kriteri olarak

değişik doğum ağırlıklarının ve doğum haftalarının alınmasından veya prematüre

bebeklerin farklı epidemiyolojik özelliklerinden kaynaklanıyor olabilir. PR görülme

insidansı çalışmalarda %27.4-%65.8 arasında değişmektedir (12-26). Çalışmamızda

Ocak 1996 – Mart 2011 tarihleri arasında ortalama doğum haftası 31, ve ortalama

doğum ağırlığı 1440 gr olan toplam 848 bebekte %46.9 oranında prematüre

retinopatisi saptanmıştır.

Clark ve ark. (196) PR insidansını 1500 gr altındaki prematürelerde %51,

Darlow ve ark. (197) ise 1500 gr altındaki prematürelerde bu sıklığı %21 olarak

bildirmiştir. Flynn ve ark. (198) 1300 gr altındaki prematürelerde bu oranı %55.6

olarak tespit etmiştir. Ülkemizde Demirkol ve ark. (199) 2370 gr altındaki

bebeklerde PR sıklığını %3.8 olarak bildirirken, Gezer ve ark. (200) ise %26.4 olarak

bildirmiştir. Mathew ve ark. (201) ortalama doğum haftası 28 hafta olan ve ortalama

doğum ağırlığı 1205 gr olan 205 bebekteki PR insidansını %31.2 olarak, Larsson ve

ark (202) ortalama doğum haftası 29.4 olan ve ortalama doğum ağırlığı 1381 gr olan

392 bebekteki PR insidansını %25.5 olarak saptamışlardır. Ülkemizden yapılan bir

çalışmada ortalama doğum haftası 31 ve ortalama doğum ağırlığı 1568 gr olan 465

bebekteki PR insidansı %30.3 olarak bildirilmiştir (203). CRYO-ROP çalışmasında

1251 gr altındaki bebeklerde PR insidansı %65.8, 1000 gr‘ın altındakilerde ise %

81.6 olarak bulunmuştur (148). Ülkemizde Karaçorlu ve ark. (57), Ovalı ve ark. (56),

Hızarcıklıoğlu ve ark. (79) ve Apil ve ark. (80) tarafından yapılan çalışmalarda 1000

gr altında doğan bebeklerdeki PR oranı sırasıyla %56, %78.9, %37.5 ve %50, bu

62

oranlar 1001-1250 gr aralığında doğan bebeklerde %33, %47.2, %50, %44, 1251-

1500 arasında doğanlarda %16, %38.5, %7.5, %27.2, 1500 gr üstünde doğan

bebekler için ise %10, %12.6, %5, %16.7 olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda PR

görülme oranı 1000 gr ve altında doğum ağırlığı olan bebeklerdeki PR görülme oranı

%73.9, 1000-1500 gr arasındakilerde %58, 1500-2500 gr arasındakilerde %25.9,

2500 gr ve üzerinde %0 olarak saptanmıştır. Doğum ağırlığı azaldıkça PR görülme

oranı artmaktadır.

Düşük doğum haftasına sahip bebeklerde PR sıklığının daha fazla olduğunu

gösteren pek çok çalışma vardır. ETROP çalışma grubunun, 1251 g‘nin altındaki

6998 bebek ile yaptığı çalışmada, PR görülme oranı, 27 hafta ve altında doğan

bebeklerde %89, 28-31 haftalık bebeklerde %51.7, 32 hafta ve üstünde doğan

bebeklerde ise %14.2 olarak bildirilmiştir (26). Palmer ve ark., 27 haftadan küçük

prematürelerde PR insidansını %90, 28-31 hafta arasındakilerde %55.3, 32 haftadan

büyüklerde ise %29.5 olarak bildirmiştir (204). Fleidelius ve ark. (205), 28 haftadan

küçük prematürelerde PR insidansını %72 ve 29-30 haftalık prematürelerde %17, 31-

32 haftalık olanlarda ise %8 olarak bildirmiştir. Fielder ve ark. (14) PR sıklığını 32

hafta ve altında doğan bebeklerde %67.2, 32 hafta üzerinde ise %26 oranında

bulurken, Clark ve ark. (196) doğum haftası 32 hafta ve üzerindeki bebeklerde PR

saptamamışlardır. Fortes ve ark. (206) 28 hafta altında doğan bebeklerdeki PR

oranını %43, 28-32 arasında doğan bebeklerde %23, 32 haftadan büyük doğan

bebeklerde ise %11.8 olarak tespit etmişlerdir. Ülkemizde ise Gezer ve ark. (200) PR

sıklığını 28 haftadan küçük bebeklerde %59, 29-32 hafta arasındakilerde %24.3, 33-

36 hafta arasındakilerde ise %6.8 olarak bildirirken, Özcan ve ark. (203) 29 haftadan

küçük bebeklerde %16.0, 30-33 hafta arasındakilerde %17.0 ve 34-37 hafta

arasındakilerde %6.0 olarak bildirmişlerdir. Gültan ve ark (207), doğum haftası 36 ve

altında olan 205 bebeği inceledikleri çalışmalarında, PR görülme oranını, 28 haftanın

altında %40, 29-32 hafta arasında %13, 33 hafta ve üzerinde ise %2 olarak

saptamışlardır. Çalışmamızda PR görülme oranı 28 hafta ve altında doğan bebeklerde

%52.6, 28-32 hafta arasındakilerde %41.7, 32-34 hafta arasındakilerde ise %19.5

olarak bulunmuştur. 34 hafta ve üzeri doğan bebeklerde PR tespit edilmemiştir.

Doğum haftası düştükçe PR insidansı artmaktadır.

63

Prematüre retinopatisi saptanan bebeklerin hangi evrede olduğunun

belirtildiği çalışmalarda da değişik sonuçlar ortaya çıkmaktadır. Palmer ve ark. (204)

2699 prematüre bebeği içeren araştırmasında PR gelişen bebeklerin %25.2‘sinin evre

1, %21.1‘sinin evre 2, %18.3‘ünün evre 3 hastalığı olduğunu bildirmiştir. Aynı

çalışmada %35.4 oranında evre 4 ve evre 5 PR saptanmıştır. Fielder ve ark. (14) bu

oranları sırası ile %29.9, %16.3, %6.4 olarak bildirmişlerdir. Bu çalışmada %0.3

oranında ise evre 4 ve 5 hastalık tespit edilmiştir. Ülkemizde Karadeniz ve ark.

bebeklerin %16.8‘inde evre 1, %29.38‘inde evre 2, %51.65‘inde evre 3, %2.36‘sında

evre 4-5 PR bildirmişlerdir (208). Altunbaş ve ark.‘nın çalışmasında (56) bu oranlar

sırası ile % 36, %28, 532, %4 iken, Bozkurt ve ark.‘nın çalışmasında (209) %50,

%20, %25, %5 olarak tespit edilmiştir. Özcan ve ark. (203) %46.1 evre 1, %24.8

evre 2, %22.7 evre 3, %4.3 evre 4-5 PR saptamışlardır. Çalışmamızda %37.6

oranında evre 1, %22.3 evre 2, %33 evre 3, %6 evre 4-5 PR tespit edilmiştir.

Schaffer (210) doğum ağırlığında her 100 gr‘lık artış için eşik hastalığa ulaşma

riskinde %27 oranında düşüş olduğunu bildirmektedir. Yani doğum ağırlığı arttıkça

hastalığın ilerleme riskinin azaldığını ifade etmektedir. Çalışmamızda düşük doğum

ağırlıklı ve düşük doğum haftasında doğan bebeklerde PR‘nin ileri evrelerinin daha

sık görüldüğünü tespit etmek amacı ile doğum ağırlığına ve doğum haftasına göre PR

evrelerini sınıflandırdığımızda doğum ağırlığı ve doğum haftası ile hastalık şiddeti

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu tespit edilmiştir. Doğum ağırlığı

ve doğum haftası küçüldükçe PR‘nin ileri evreleri daha sık görülmektedir.

Kötü prognoz göstergesi olan artı hastalık PR gelişen 398 bebekten 125‘inde

(%31.4) saptanmıştır. ETROP çalışmasında ise PR gelişen 2320 bebekten 556‘sında

(%24) artı hastalık saptanmıştır (26). Bu çalışmaya 1251 gramın altında doğan

bebekler alınmıştır, çalışmamızda PR gelişen 398 bebeğin doğum ağırlıkları ise

ortalama 1300 gr olup 600-2410 gr arasında değişmektedir. Doğum ağırlığı düştükçe

artı hastalık gelişiminin artmasına rağmen çalışmamızda artı hastalık oranı ETROP

çalışmasına göre daha yüksek bulunmuştur.

Çalışmamızda prematüre retinopatili 398 bebeğin 300‘ünde (%75.6) eşik

öncesi, 72‘sinde (%18) eşik evre PR saptanmıştır. Evre 4 ve üzeri toplam 26 bebek

(%6.5) mevcuttur. Doğum ağırlığına göre eşik öncesi ve eşik PR görülme oranlarına

64

bakıldığında 1500 gr altındaki bebeklerde %19.3 oranında eşik öncesi, %80.6

oranında eşik PR izlenmiştir. Doğum ağırlığı 1500 gr ve üzeri olan bebeklerde %65.2

eşik öncesi, %34.7 eşik PR tespit edilmiştir. Doğum haftasına göre eşik öncesi ve

eşik PR görülme oranlarına bakıldığında 28 haftanın altında doğan bebeklerde %

28.6 eşik öncesi, %71.3 eşik PR saptanırken, 28 hafta üzeri doğanlarda %79.1 eşik

öncesi, %20.8 eşik PR saptanmıştır. ETROP çalışmasında 2005 yılında 6998

bebekten 856‘sında (%12.2) eşik PR tespit edildiği bildirilmektedir (211).

Ülkemizden Gültan ve ark eşik hastalık oranını %1 olarak bildirmişlerdir (207).

Çalışmamızda tüm bebekler içinde eşik hastalık oranı %8.4 olarak saptanmıştır.

Prematüre retinopati tedavisinde ilk defa 1971 yılında Japonlar tarafından

kullanılmaya başlanmış olan krioterapinin etkinliği ilk kez Ben Sira tarafından

savunulmuştur (116). Ben Sira ve ark. (116) aktif prematüre retinopatili 9 hastanın

18 gözünde avasküler alana kriyoterapi uygulamışlar ve tüm gözlerde regresyon

görüldüğünü bildirmişlerdir. Hindle (119), hem ridge bölgesine, hem de avasküler

alana kriyoterapi uyguladığı çalışmasında başarılı sonuçlar bildirmiştir. Bununla

birlikte PR tedavisinde kriyoterapinin etkinliği ile ilgili farklı sonuçlar da

bildirilmiştir. Haris ve Mc Cornick (120) 10 hastanın 10 gözüne tedavi uygulamış ve

tedavinin zararlı olmadığını fakat faydalı da olmadığını tespit etmişlerdir.

Retinopatili gözlerde kriyoterapi ile gözlemi kıyaslayan randomize çalışmalar da

mevcuttur. Tasman ve ark. (121) bir gözüne kriyoterapi uygulayıp bir gözünü kontrol

grubu olarak değerlendirdikleri bilateral simetrik evre 3 PR olan 28 hastada

kriyoterapinin tedavisiz bırakılan gözlere göre daha etkili sonuçlar verdiğini ifade

etmişlerdir. Kriyoterapinin etkinliği ile ilgili çelişen bu sonuçlar, hasta sayısının az

olması, tedavi zamanlamasındaki farklılıklar, ortak sınıflandırma sisteminin yokluğu,

kontrol grubunun yokluğu ve tedavi tekniğindeki farklılıklar gibi çalışmalardaki

değişkenlerin çeşitliliği ile ilgilidir. Çalışmamızda tedavi gereksinimi olan 205

bebeğin 5‘ine(%2) krioterapi, 18‘ine (%8) bebeğe krioterapi ve laser

fotokoagülasyon tedavisi uygulanmıştır.

Prematüre retinopatisinin tedavisinde laser kullanımı ise ilk olarak Nagata ve

ark. (125) tarafından rapor edilmiştir. Avasküler retinanın ablasyonu şeklinde

uygulanan tedavi daha sonra da literatürde oldukça geniş biçimde yer almıştır. Laser

65

fotokoagülasyon ile avasküler ablasyon sonucu hipoksik retina ortadan kaldırılır ve

vaskülar endotelyal büyüme faktörü gibi vazoproliferatif maddenin ortaya çıkışı

önlenir. Böylece vazoproliferasyon engellenir. Çeşitli yazarlar laser fotokoagülasyon

ve kriyoterapi tedavisinin sonuçlarını karşılaştırmış ve LFK ile kriyoterapiye oranla

daha iyi anatomik sonuç elde edilebileceğini ifade etmişlerdir (127-136). Pearce ve

ark. (131) anatomik başarı oranının LFK sonrası %93, kriyoterapi sonrası %69

olduğunu, ancak LFK tedavisi yapılan olguların yaklaşık %60‘ında, kriyoterapi

yapılan hastaların ise sadece %33‘ünde görme keskinliğinin iyi olduğunu tespit

etmişlerdir. Yapılan bir başka çalışmada bilateral PR bulgusu bulunan gözlerde, bir

göze kriyoterapi diğer göze ise LFK tedavisi uygulanmış ve hastalar 7 yıl takip

edilmiştir. Ortalama görme keskinlikleri 20/33 olarak saptanmış ve ortalama

refraksiyon kusuru -6.5 D olarak belirlenmiştir. Kriyoterapi uygulananlarda ortalama

görme keskinliği 20/133 ve ortalama refraksiyon ise -8.25 D olarak belirtilmiştir

(212). Capone ve ark. (136) Zon 1 eşik hastalığa sahip 17 hastanın 30 gözünü diod

laser ile tedavi ettikleri çalışmada 25 gözde (%83.3) iyi sonuç elde etmişlerdir.

Landers ve ark. (138) argon laser ile tedavi ettikleri ve 6 ay takip ettikleri eşik PR‘ye

sahip hastalarda %73 oranında başarılı sonuç bildirmişlerdir. Mc Namara ve ark.

(129) eşik PR‘ye sahip hastalarda kriyoterapi ile laser fotokoagülasyonun

etkinliklerini kıyaslamışlar ve sonuçta LFK tedavisinin PR tedavisinde en az

kriyoterapi kadar etkili olduğu sonucuna varmışlardır. Laser ROP çalışma grubu

tarafından eşik PR olan olgularda başarısız sonuç oranı kriyoterapi uygulananlarda

%19, LFK uygulanan grupta ise %8 olarak saptanmıştır (107).

Kim ve ark. (184) eşik evrede yaptıkları laser fotokoagülasyon ile %86

gerileme sağlamışlardır. Ancak zon 1‘deki olguların %36‘sında, zon 2‘deki olguların

ise %10‘unda tedaviye rağmen ileri evreye geçiş tespit etmişlerdir. Başka bir

çalışmada zon 1‘e artı hastalık eşlik ediyorsa acil tedavi yapılması gerektiği rapor

edilmiştir (146). Artı hastalığın varlığı prognozu olumsuz etkiler. Artı hastalık varlığı

ilerlemeyi hızlandırdığı için günümüzde laser tedavisi endikasyonlarının başında

gelmektedir. CRYO-ROP çalışma grubu 1251 gram altında doğanlarda olumsuz

anatomik sonuç oranını %3.1 olarak bildirmiş ve bu bebeklerin tamamının zon 1

veya zon 2‘de artı hastalığın eşlik ettiği evre 3 bebekler olarak tespit etmiştir (148).

Bu konuda yapılan en önemli çalışmalardan olan ET-ROP sonuçlarına göre,

66

özellikle yüksek riskli eşik öncesi dönemde yapılacak laser fotokoagülasyon tedavisi

ile olumsuz anatomik sonucun anlamlı olarak azaldığı ve görme keskinliğinin daha

iyi olduğu vurgulanmaktadır (211). Çalışmamızda laser fotokoagülasyon ve/veya

kriyoterapi yapılan bebeklerin %82.3‘ünde komplikasyonsuz gerileme, %12.9‘unda

gerileyen retinopati bulguları, %4‘ünde skatrisyel fundus bulguları tespit edilmiştir.

Retinopatisi ileri evreye geçen bebeklerin tamamı zon 1, Evre 3 retinopati saptanan

bebeklerdir. Retinopatisi komplikasyonsuz gerileyen 140 bebekten 110‘u (% 78.5)

eşik öncesi evrede, 30‘u (% 21.4) eşik evredeydi. Gerileyen retinopati bulguları

olanların 3‘ü (% 13.6) eşik öncesi, 19‘u (% 86.3) eşik evrede olup, skatrisyel fundus

bulguları olan 8 bebeğin tümü eşik evrededir. Zon küçüldükçe ve evre büyüdükçe

olumsuz sonuç artmaktadır. Çalışmamızda retinopati saptanan bebeklerdeki tedavi

oranı %51‘dir. Bu oranın nispeten yüksek olmasının; kliniğimizin bir üniversite

kliniği olması, PR konusunda önemli bir referans merkezi olması, prematüre

bebeklerin yaşatılabildiği iyi bir yenidoğan ünitesinin olması, dış merkezlerden

tedavi için yönlendirilen bebeklerin çok sayıda olması gibi pek çok nedeni olabilir.

Prematüre retinopatisinde cerrahi tedavi sonuçları yüz güldürücü

olmamaktadır. Anatomik başarı sağlansa bile fonksiyonel görme kazancı buna

paralellik göstermemektedir. Greven ve Tasman (165) evre 4b veya evre 5 hastalığa

sahip 22 gözün 13‘ünde (%59) anatomik başarı sağlamıştır. Anatomik başarı

sağlanan hastaların 18 aylık takipleri sonrasında bu hastaların %40‘ında 20/400

düzeyinde görme elde etmişlerdir. Noorily ve ark. (166) 15 hastaya skleral çöktürme

uygulamış ve 10‘unda (%67) anatomik başarı elde etmişlerdir. Buna rağmen 10

hastanın sadece 2‘si (%20) takip ve fiksasyon yeteneği kazanabilmişlerdir.

Çalışmamızda 7 (%3) bebeğe cerrahi tedavi uygulanmıştır. Tedavi sonrası yalnız 2

bebekte retina yatışık olarak kalmıştır. Retinopatisi olan bebeklerin cerrahiye

gitmeden erken dönemde tedavi edilmesi hedeflenmelidir.

Prematüre retinopati gelişimindeki olası rolü açısından bu güne kadar pek çok

risk faktörü araştırılmış, ancak doğum ağırlığı ve doğum haftası dışındaki faktörlerin

PR gelişimindeki rolü tam olarak belirlenememiştir. Bu konuda yapılan en kapsamlı

çalışmalardan birinde doğum ağırlığı 1500 gram ve altında olan 402 bebek üzerinde

olası 38 risk faktörü araştırılmış ve çok değişkenli analizde 10 faktör bağımsız olarak

67

PR ile ilişkili bulunmuştur. Bu faktörlerden, düşük doğum ağırlığı, düşük doğum

haftası, 7 günden uzun süreli ventilasyon, yüksek hacimde kan transfüzyonu ve

sürfaktan tedavisi PR insidansında artışla, nekrotizan enterokolit, maternal

preeklampsi, antenatal betametazon tedavisi, vitamin E ve fototerapi PR insidansında

azalma ile ilişkili bulunmuştur (81). Bir başka çalışmada, doğum ağırlığı 1500 gr‘ın

altında olan 115 prematüre bebekte PR gelişiminde etkili olabilecek risk faktörleri

(doğum ağırlığı, doğum haftası, çoğul gebelik, doğum şekli, Apgar skorları, cinsiyet,

RDS, mekanik ventilatör süresi, oksijen tedavi süresi, hastanede kalış süresi,

sürfaktan tedavisi, bronkopulmoner displazi ve olası koruyucu faktörler (kontrollü

oksijen tedavisi, antenatal steroid kullanımı, eritropoetin, vitamin E ve anne sütü ile

beslenme) değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda prematürelik, çok düşük

doğum ağırlığı, düşük Apgar skoru, bronkopulmoner displazi, mekanik ventilatör

tedavi süresi, uzamış oksijen tedavisi, sepsis ve hastanede yatış süresi anlamlı

bulunurken, anne sütünün PR açısından koruyucu olduğu sonucuna varılmıştır.

Bununla birlikte, anne sütü alabilen bebeklerin genel olarak genel durumu daha iyi

olan bebekler olduğu göz önünde bulundurulursa, PR gelişiminde azalmanın anne

sütüne mi yoksa genel durumun iyi oluşuna mı bağlı olduğu sorusunun cevabı

verilememektedir (213). Bu ve benzeri belirsizlikler risk faktörlerinin araştırıldığı

çalışmaların hemen hepsinde karşımıza çıkmaktadır.

Arter kan gazı seviyeleri oldukça dikkatli bir şekilde izlenmesine rağmen

günümüzde hala PR vakaları görülmektedir. Bu nedenle oksijen tedavisi geçmişte

olduğu gibi önemli bir risk faktörü olmasına rağmen günümüzde organların

immatüritesi, yenidoğan hastalıkları ve stres için bir gösterge olarak kabul

edilmektedir. Çalışmamızda değerlendirilmiş olan solunum sıkıntıları nedeni ile

mekanik ventilasyon, başlık, CPAP (Continued Positive Airway Pressure ) veya

küvöz içi olacak şekilde oksijen tedavisi uygulanan 185 bebeğin 115‘inde (%62.1)

PR saptanmamıştır. Patz (214) yüksek düzeyde (%65-70) oksijen verilen bebeklerde

%60 oranında, düşük düzeyde (%40) oksijen verilen bebeklerde ise %6 oranında PR

geliştiğini bildirmiştir. Kinsey (3) ise oksijen tedavisinin PR üzerinde anlamlı bir

etkisini saptayamamıştır. Flyn (28) transkutanöz oksijen monitörizasyonu yapılan ve

kontrollü seviyede oksijen verilen bebek grubu ile oksijen monitörizasyonu

yapılmadan oksijen tedavisi uygulanan bebek grubunda aynı oranda PR geliştiğini

68

bildirmiş ve oksijen tedavisinin PR insidansından çok şiddetini etkilediğini

söylemiştir. Daha sonra oksijen tedavisinin PR üzerine olan etkisini belirleyebilmek

amacı ile birçok çalışma yapılmış ve bunların çoğunda yüksek düzeyde oksijen

tedavisinin PR insidansı ve şiddetini arttırdığı bildirilmiştir. Bugün oksijen takviyesi

PR‘nin kesin risk faktörleri arasında yer almasına rağmen oksijen tedavisinin hangi

bebeklerde hangi konsantrasyonda ve hangi sürede verilince PR üzerinde etkili

olacağı konusunda kesin bir veri yoktur. Ayrıca PR gelişmesi için oksijen takviyesi

de şart değildir. Lucey ve Dangman hiçbir zaman oksijen tedavisi almamış fakat PR

gelişmiş 95 bebek bildirmişlerdir (215).

CRYO-ROP çalışmasında düşük doğum ağırlığı, düşük gestasyonel yaş,

beyaz ırk, çoğul gebelik eşik hastalıkla ilişkili risk faktörleri olarak saptanmıştır. Zon

1 PR, artı hastalık, ileri evre ve tutulum sahasının fazla olması ise makula hasarı

açısından kötü prognoz faktörleri olarak bildirilmiştir (82).

Bourla ve ark. (216) sepsis, oksijen tedavisi, mekanik ventilasyon, RDS ve

PDA‘yı tedavi edilen bebeklerde laser tedavisinde başarısızlık ve retina dekolmanına

ilerleme açısından risk faktörü olarak saptamışlardır. Romagnoli ve ark. (217) düşük

doğum ağırlığı, gestasyonel yaş, oksijen tedavisi, enfeksiyonlar ve kan

transfüzyonunu risk faktörü olarak tespit etmişlerdir. Chaudhari ve ark (218) sepsis,

apne, oksijen tedavisi ve kan ürünleri kullanımının PR gelişmesinde riskli olduğunu

ve PR gelişenlerin üçte birinde laser fotokoagülasyon gereksinimi olduğunu

bildirmişlerdir.

Çalışmamızda respiratuar distress sendromu ve intraventriküler kanama risk

faktörleri, sürfaktan tedavisi ve antenatal steroid uygulaması ise koruyucu faktörler

olarak tespit edilmiştir. Çalışmamızda çoğul doğum, oksijen tedavisi, NEK, sepsis,

anemi, hiperbilirubinemi, PDA, annede preeklampsi olmasının tedavi gereksinimini

arttırdığı görülmüştür ancak istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır.

Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerin sağ kalım şansını artıran sürfaktan

tedavisinin PR gelişimi ve şiddeti üzerine etkileri çeşitli çalışmalarda

değerlendirilmiştir. Sürfaktanın yenidoğanlarda mekanik ventilasyon süresini

kısaltarak pulmoner stabiliteyi sağladığı, dolayısıyla PR ile ilişkili risk faktörlerini

69

azaltarak PR prevelansını azalttığı bildirilmiştir (109-112). Fakat bu bebeklerde

uygulanan sürfaktan tedavisinin yaşama şansını arttırması nedeni ile PR sıklığını

arttırabileceği de düşünülebilir. Repka ve ark. sürfaktan tedavisi uygulanan

bebeklerde PR riskinin azaldığını savunmuş (109,110), Dunn ve ark. (219), Holmes

ve ark. (220), ile Rankin ve ark. (111) ise sürfaktan tedavisi ile PR gelişimi arasında

ilişki saptayamamışlardır. Ülkemizde Altunbaş ve ark. (56), Karaçorlu ve ark. (57) ,

Satar ve ark. (58) ile Apil ve ark. (80) sürfaktan tedavisi ile PR gelişme riski arasında

ilişki saptamadıklarını bildirmişlerdir. Repka ve ark. (109) yaptıkları retrospektif bir

çalışmada kontrol grubunu sürfaktan ile tedavi edilmiş bebeklerle karşılaştırmışlar ve

çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde PR insidansı ve şiddetinde azalma tespit

etmişlerdir. Daha sonra yaptıkları prospektif bir çalışmada ise kontrol grubu ile

sürfaktan tedavisi gören grup arasında fark saptanmamıştır (110). Bu araştırmacılar

PR hastalarının sayısındaki artışın, sürfaktan tedavisi gören çok düşük doğum

ağırlıklı bebeklerin mortalitesindeki azalmadan dolayı olabileceğini öngörmüşlerdir.

Çalışmamızda sürfaktan, PR açısından koruyucu faktör olarak tespit edilmiştir.

Prematüre doğum yapacak kadınlara antenatal steroid verilmesinin bebeğin

akciğer fonksiyonlarını iyileştirerek bebek mortalite ve morbiditesini azalttığı

görülmüştür. Steroidlerin, bronkopulmoner displazide olduğu gibi, postnatal

verilmesinin ise etkisinin olmadığını; hatta kötü yönde etkilediğini bildiren yayınlar

mevcuttur (221,222). Halliday ve arkadaşları steroid kullanımının postnatal 1.

haftada PR gelişim riskini azalttığını (223), 7-14. günler arası PR gelişimine etkisi

olmadığını (224), 3. haftadan sonra ise PR riskini arttırdığını bildirmişlerdir (225).

Çalışmamızda antenatal steroid uygulaması PR için koruyucu faktör olarak

saptanmıştır.

Prematüre retinopatisi gelişiminden sorumlu tutulan olası risk faktörleri ile

ilgili çok sayıda çalışmada pek çok maternal, perinatal ve postnatal faktör retinopati

gelişmesindeki rolü açısından irdelenmiş ve farklı çalışmalarda farklı faktörler PR ile

istatistiksel olarak ilişkili bulunmuştur. Hangi faktörün diğerlerinden bağımsız olarak

retinopatiye neden olduğu çok net değildir. Bunun bir nedeni bebeklere ait bilgilerin

kayıt edilmesi ve analiz edilmesindeki zorluktur. Bununla birlikte risk faktörlerinin

70

birçoğu eş zamanlı olarak aynı bebekte bulunabildiğinden hangisinin diğerlerinden

bağımsız olarak retinopatiye neden olduğu anlaşılamamaktadır.

Sonuç olarak, prematüre retinopatisinde başarı; etkin bir ekip çalışması, etkin

tarama, zamanında ve doğru tedavi ile mümkündür. Özellikle yüksek riskli eşik

öncesi evrede uygulanan laser fotokoagülasyon tedavisi ile bu bebeklerde

komplikasyonsuz gerileme sağlanmaktadır. Cerrahi tedavinin anatomik ve

fonksiyonel sonuçları yüz güldürücü olmamaktadır. Özellikle perinatal risk faktörü

taşıyan bebeklerin artan tedavi gereksinimi nedeniyle daha dikkatli izlemi ve erken

dönemde tedavi için yönlendirilmesi önemlidir.

71

6. SONUÇLAR

Çalışmamızda AÜTF göz hastalıkları kliniğinde prematüre retinopatisi

nedeniyle muayene edilmiş olan tüm bebeklerdeki tarama sonuçlarını bildirmek, PR

insidansını belirlemek, tedavi gereksinimini belirlemek, tedavi edilen bebeklerdeki

sonuçları değerlendirmek, tedavinin etkinliğini tespit etmek, sistemik risk

faktörlerinin PR ile ilişkisini incelemek, takip sonuçlarını bildirmek amaçlanmıştır.

Çalışmamızda şu sonuçlar bulunmuştur:

1. Toplam taranan bebek sayısı 848‘di. 848 bebeğin 398‘inde PR saptandı.

Çalışmamızdaki PR insidansı %46.9 olarak tespit edildi.

2. PR saptanan bebeklerin ortalama doğum ağırlıkları ve doğum haftaları

saptanmayanlara göre anlamlı olarak daha düşük bulundu.

3. 1500 gr ve daha düşük doğum ağırlığı, 32 hafta ve daha düşük doğum haftası

PR için risk faktörleri olarak tespit edildi.

4. Doğum ağırlığı azaldıkça ve doğum haftası küçüldükçe PR‘nin ileri evreleri

daha sık görüldü.

5. PR saptanan bebeklerin 205‘inde tedavi gereksinimi oldu. Tedavi insidansı

%51 olarak saptandı.

6. Tedavi edilen 205 bebeğin 198‘ine laser fotokoagülasyon ve/veya krioterapi

tedavisi, 7 bebeğe ise cerrahi tedavi uygulandı.

7. Tedavi edilen bebeklerin ortalama doğum ağırlıkları ve doğum haftaları

edilmeyenlere göre anlamlı olarak daha düşük bulundu.

8. Tedavi yapılanların %35.1 eşik, %61.4‘ü yüksek riskli eşik öncesi evredeydi.

9. 1500 gr ve düşük doğum ağırlığı, 28 hafta ve daha düşük doğum haftası tedavi

gereksinimi için risk faktörleri olarak tespit edildi.

10. Laser fotokoagülasyon ve/veya krioterapi uygulanmış olan 198 bebeğin 170‘i 4

haftadan daha fazla süre izlenebilmişti. Düzenli izlenebilen 170 bebeğin sonuç

fundus bulguları karşılaştırıldı. Bu bebeklerin 140‘ında (%82.3)

komplikasyonsuz gerileme, 22‘sinde (%13) gerileyen retinopati bulguları,

8‘inde (%4.7) skatrisyel fundus bulguları gelişti.

72

11. Komplikasyonsuz gerileme gösteren bebeklerin %78.6‘sı eşik öncesi evrede,

gerileyen retinopati bulgusu olanların %86.4‘ü eşik evrede, skatrisyel fundus

bulgusu olanların %100‘ü eşik evredeydi.

12. Gerileyen retinopatisi olanların ve skatrisyel fundus bulgusu olanların ortalama

doğum ağırlığı ve doğum haftası komplikasyonsuz gerileme gösteren bebeklere

göre anlamlı olarak daha düşük saptandı.

13. Gerileyen retinopatisi olanlarda ve skatrisyel fundus bulgusu olanlarda

anizometropi ve miyop astigmatizma anlamlı olarak daha sık görüldü.

14. Çalışmamızda respiratuar distress sendromu ve intraventriküler kanama PR için

bağımsız risk faktörleri olarak tespit edildi. Sürfaktan ve antenatal steroid

tedavisinin PR için koruyucu faktörler olduğu saptandı.

15. Çoğul gebelik, oksijen tedavisi, nekrotizan entereokolit, sepsis, anemi,

hiperbilirubinemi, patent duktus arteriozus, annede preeklampsi olması gibi

perinatal risk faktörleri varlığında tedavi gereksiniminin arttığı görüldü ancak

istatistiksel anlamlılık saptanmadı.

73

7. ÖZET

Amaç

Çalışmamızın amacı Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi (AÜTF) Göz hastalıkları

Anabilim Dalında prematüre retinopatisi (PR) nedeniyle muayene edilmiş olan tüm

bebeklerdeki tarama sonuçlarını bildirmek, PR insidansını belirlemek, tedavi

gereksinimini belirlemek, tedavi edilen bebeklerdeki sonuçları değerlendirmek,

tedavinin etkinliğini tespit etmek, sistemik risk faktörlerinin PR ile ilişkisini

incelemek, takip sonuçlarını bildirmektir

Gereç ve yöntem

Prematür retinopatisi nedeniyle değerlendirilmiş olan tüm bebek dosyaları

retrospektif olarak incelendi. Eşik veya yüksek riskli eşik öncesi evrede laser

fotokoagülasyon ve/veya krioterapi uygulanan bebekler takip sonucunda fundus

bulgularına göre; komplikasyonsuz gerileme gösterenler (grup 1), papilla veya

makulada çekilme-düzleşme, fibrotik bant oluşumu gibi gerileyen fundus bulguları

olanlar (grup 2) ve tedaviye rağmen ileri evreye geçiş gösteren skatrisyel fundus

bulguları olan bebekler (grup 3) olmak üzere 3 farklı gruba ayrıldı. Olguların doğum

ağırlığı, doğum haftası, retinopati evresi, sistemik risk faktörleri ile PR ilişkisi ve

tedavi sonuçları incelendi. Bebeklerin uzun dönem takiplerinde oftalmolojik

komplikasyonlar açısından periyodik kontrolleri yapıldı.

Bulgular

Toplam 848 bebeğin 398‘inde (%46.9) ROP saptandı. Tüm bebeklerdeki ortalama

doğum ağırlığı 1440 gr (600-3480) ve ortalama doğum haftası 31 (24-37) haftaydı.

PR saptanan bebeklerin ortalama doğum ağırlığı ve ortalama doğum haftası, PR

saptanmayanlara göre daha düşüktü. Retinopati saptanan 398 bebekten eşik veya

yüksek riskli eşik öncesi evreye ilerleyen 198 bebeğe (%49.7) laser fotokoagülasyon

ve/veya krioterapi tedavisi uygulandı. Laser fotokoagülasyon ve/veya krioterapi ile

tedavi edilen 198 bebekten düzenli izlenebilen 170‘inin sonuçları karşılaştırıldı. 170

74

bebeğin 140‘ında (%82.3) retinopati komplikasyonsuz gerileme gösterdi, 22‘si

(%13) gerileyen fundus bulguları ile iyileşti, 8 olguda (%4.7) tedaviye rağmen ileri

evreye geçiş oldu. Düşük doğum ağırlığı ve düşük doğum haftası dışında, respiratuar

distress sendromu ve intraventriküler kanama PR için bağımsız risk faktörleri olarak

saptanırken, sürfaktan tedavisi almak ve antenatal steroid uygulaması PR için

koruyucu faktörler olarak tespit edildi.

Sonuç

Prematüre retinopatisinde başarı; etkin bir ekip çalışması, etkin tarama, zamanında

ve doğru tedavi ile mümkündür. Özellikle yüksek riskli eşik öncesi evrede uygulanan

laser fotokoagülasyon tedavisi ile bu bebeklerde komplikasyonsuz gerileme

sağlanmaktadır. Cerrahi tedavinin anatomik ve fonksiyonel sonuçları yüz güldürücü

olmamaktadır. Özellikle perinatal risk faktörü taşıyan bebeklerin artan tedavi

gereksinimi nedeniyle daha dikkatli izlemi ve erken dönemde tedavi için

yönlendirilmesi önemlidir.

Anahtar kelimeler

Prematüre retinopatisi, laser fotokoagülasyon, krioterapi, perinatal risk faktörleri

75

8. SUMMARY

Purpose

The aim of our study is to evaluate the results of all preterm infants in Ankara

University Faculty of Medicine, Departement of Ophthalmology, to determine the

incidence of retinopathy of prematurity, the results and the efficacy of treatment, the

relationship with systemic risk factors.

Material and method

The data of all babies with retinopathy of prematurity were retrospectively evaluated.

The babies who received laser photocoagulation and/or cryotherapy were divided

into three groups according to fundus findings, babies who represented regression

without complication were included in group 1, babies who represented with

regression of retinopathy with fundus findings such as dragging of papilla or macula,

fibrotic band formation were included in group 2 and babies who represented

cicatricial fundus findings and showed progression despite treatment were included

in group 3. Birth weight, gestational age, the results of treatment, retinopathy grade

and association with systemic risk factors were investigated. All babies were

evaluated for ophthalmologic complications periodically.

Results

At initial examination retinopathy of prematurity was detected in 398 (%46.9) of 848

infants. The mean birth weight was 1440 gr (600-3480) and mean gestastional age

was 31 week (24-37). Mean birth weight and gestational age of the babies with

retinopathy of prematurity (ROP) were lower than the babies without ROP. One

hundred ninety eight (%49.7) of 398 babies were treated with laser photocoagulation

and/or cryotherapy. At the end of follow up period, 170 of 198 babies were

compared in the terms of final fundus findings. One hundred forty (%82.3) of 170

showed regression without complication (group 1), 22 (%13) had regression with

dragging of papilla or macula or fibrotic band formation (group 2) and 8 (%4.7)

76

exhibited progression despite treatment (group 3). Low birth weight and low

gestational age, respiratuar distress syndrome and intraventriculer hemorrhage were

established as risk factors for ROP. Surfactant and antenatal steroid therapy were

determined as protective factors.

Conclusion

The success in ROP is possible with effective teamwork, effective screening and

accurate treatment. Laser phocoagulation provides regression without complication

in babies with prethreshold retinopathy of prematurity. The anatomic and functional

results of surgery in ROP are not satisfactory. Babies with perinatal risk factors must

be followed carefully and treated accurately because of increased treatment

requirement.

Keywords: Retinopathy of prematurity, laser photocoagulation, cryotherapy,

perinatal risk factors

77

9. KAYNAKLAR

1. Terry TL. Extreme prematurity and fibroblastic overgrowth of persistent

vasculer sheat behind each crystalline lens. Am. J. Ophthalmol 1942; 25:203-

204.

2. Mc Namara JA., Tasman W.S. Retinopathy of prematurity. Ophtalmology

Clinics of North America 1990; 3:413-427.

3. Kinsey VE Retrolental fibroplasia; cooperative study of retrolental fibroplasia

and the use of oxygen. AMA Arch Ophthalmol 1956;56: 481-443.

4. Lanman JT., Guy LP., Dancis J. Retrolental fibroplasia and oxygen therapy. J

Am Med Assoc 1954;155:223-226.

5. Hunter DG., Mukai S.Retinopathy of Prematurity: Pathogenesis diagnosis and

treatment.Int.Ophthalmol Clinics1992;32:163-184.

6. Palmer EA, Patz A, Phelps DL, Spencer R. Chapter 85-Retinopathy of

Prematurity. Ed: Ryan SJ, Retina.pp. 1472-1499, Mosby, St. Louis, 2001.

7. Campbell PB, Bull MJ, Ellis FD, et al. Incidence of retinopathy of prematurity

in a tertiary newborn intensive care unit. Arch Ophthalmol 1983;101:1686–

1688.

8. Flynn JT. Acute proliferative retrolental fibroplasia: multivariate risk analysis.

Trans Am Ophthalmol Soc 1983;81:549–591.

9. Antonia M. Joussen, Thomas W. Gardner, Bernd Kirchhof, Stephen J. Ryan.

Retinal Vasculer Disease. C. Jandeck, M.H. Foerster. Clinical Course and

Treatment 2007;20:403.

10. Rubaltelli DM, Hirose T. Retinopathy of prematurity update. Int Ophthalmol

Clin 2008; 48: 225-235.

11. Riise R. Nordic registers of visually impaired children. Scand J Soc Med

1993;21: 66– 68.

78

12. Campbell PB, Bull MJ, Ellis FD, et al. Incidence of retinopathy of prematurity

in a tertiary newborn intensive care unit. Arch Ophthalmol 1983;101:1686–

1688.

13. Phelps DL. Retinopathy of prematurity: an estimate of vision loss in the United

States—1979. Pediatrics 1981;67:924–926.

14. Fielder AR, Shaw DE, Robinson J, Ng YK. Natural history of retinopathy of

prematurity: a prospective study. Eye 1992;6:233–242.

15. Gilbert C, Fielder A, Gordillo L, Quinn G, Semiglia R, Visintin P.

Characteristics of infants with severe retinopathy of prematurity in countries

with low, moderate, and high levels of development: implications for

screening programs. Pediatrics 2005;115:518–25.

16. Bossi E, Koerner F. Retinopathy of prematurity. Intensive Care

Med1995;21:241–246.

17. Schalij-Delfos NE, Cats BP. Retinopathy of prematurity: the continuing threat

to vision in preterm infants. Dutch survey from 1986 to 1994. Acta Ophthalmol

Scand 1997;75:72–75.

18. Chiang MF, Arons RR, Flynn JT, Starren JB. Incidence of retinopathy of

prematurity from 1996 to 2000: analysis of a comprehensive New York state

patient database. Ophthalmology 2004;111:1317–1325.

19. Lad EM, Hernandez-Boussard T, Morton JM, and Mosfeghi DM. Incidence of

Retinopathy of Prematurity in the United States: 1997 through 2005. Am J

Ophthalmol 2009;148:451–458.

20. Teed RGW, Saunders RA. Retinopathy of prematurity in extremely premature

infants. J AAPOS 2009;13:370-373.

21. Rahi J, Dezateux C. Epidemiology of visual impairment in Britain. Arch Dis

Child 1998; 78:381-386.

22. Rahi J, Cable N, British Childhood Visual Impairment Study Group. Severe

visual impairment and blindness in children in the UK. Lancet 2003; 362:1359-

1365.

79

23. Kavuncuoğlu S, Akar S, Yeşinel S, Kesikminare M, Yetik H, Altuncu E,

Aldemir E. Riskli prematürelerde 5 yıllık retinopati taraması ve sonuçları. 13.

Ulusal Neonatoloji 8. Kongresi (UNEKO-13)

24. Akman I, Demirel U, Yenice O, Ilerisoy H, Kazokoglu H, Ozek E. Screening

criteria for retinopathy of prematurity in developing countries. Eur J

Ophthalmol. 2010;20:931-937.

25. Palmer EA, Phelps D. Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of

prematurity. Pediatrics. 1986;77:428-9.

26. Final results of the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity (ETROP)

randomized trial. Trans Am Ophthalmol Soc. 2004;102:233-50.

27. Ashton N. Oxygen and the growth and development of retinal vessels. In vivo

and in vitro studies. Am J Ophthalmol 1966;62:412–435.

28. Flynn JT. Retinopathy of prematurity. Pediatr Clin North Am 1987; 34:1487–

1515.

29. Foos RY, Kopelow SM. Development of retinal vasculature in paranatal

infants. Surv Ophthalmol 1973;18:117–127.

30. Smith LE, Wesolowski E, McLellan A, Kostyk SK, D‘Amato R, Sullivan R,

D‘Amore PA. Oxygen-induced retinopathy in the Mouse. Invest. Ophthalmol.

Vis. Sci. 1994;35: 101-111.

31. Pierce EA, Avery RL, Foley ED, Aiello LP, Smith LE. Vascular endothelial

growth factor/vascular permeability factor expression in a mouse model of

retinal neovascularization. Proc. Natl. Acad. Sci. 1995;92:905–909.

32. Pierce EA, Foley ED, Smith LE. Regulation of vascular endothelial growth

factor by oxygen in a model of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol

1996;114:1219–1228.

33. Ferrara N, Henzel W. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding

growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res.

Commun 1989;161:851–858

80

34. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey VS, Dvorak HF.

Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation

of ascites fluid. Science 1983; 219:983–985.

35. Arosio M, Cortelazzi D., Persani L., Palmieri E., Casati G., Baggiani AM.

Circulating levels of growth hormone, insulin-like growth factor-I and prolactin

in normal, growth retarded and anencephalic human fetuses. J Endocrinol

Invest 1995;18:346–353

36. Lassarre C., Hardouin S., Daffos F., Forestier F., Frankenne F., Binoux M.

Serum insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding

proteins in the human fetus. Relationships with growth in normal subjects and

in subjects with intrauterine growth retardation. Pediatr Res 1991;29:219–225.

37. Ostlund E., Bang P., Hagenas L., Fried G. Insulin-like growth factor I in fetal

serum obtained by cordocentesis is correlated with intrauterine growth

retardation.Hum Reprod 1997;12:840–844.

38. Reece EA., Wiznitzer A., Le E., Homko CJ., Behrman H., Spencer EM. The

relation between human fetal growth and fetal blood levels of insulin like

growth factors I and II, their binding proteins, and receptors. Obstet. Gynecol.

1994;84:88–95.

39. Young TL., Anthony DC., Pierce E., Foley E., Smith LE. Histopathology and

vascular endothelial growth factor in untreated and diode laser treated

retinopathy of prematurity. JAAPOS 1997;1:105–110.

40. Aiello LP., Pierce EA., Foley ED., Takagi H., Chen H., Riddle L. et

al.Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular

endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric

proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995; 92:10457–10461.

41. Robinson GS, Pierce EA, Rook SL, Fole E,Webb R, Smith LE.

Oligodeoxynucleotides inhibit retinal neovascularization in a murine model of

proliferative retinopathy. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A 1996; 93:4851–4856.

81

42. Smith LE., Shen W., Perruzzi C., Soker S., Kinose F., Xu X. et al. Regulation

of vascular endothelial growth factor-dependent retinal neovascularization by

insulin-like growth factor-1 receptor. Nat. Med. 1999;5:1390–1395.

43. Wang XL, Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations

and ascular disease. Mol Genet Metab 2000; 70: 241-251.

44. Albrecht EWJA, Stegeman CA, Heeringa P, Henning RH, van Goor H.

Protective role of endothelial nitric oxide synthase. J Pathol 2003; 199: 8- 7.

45. Brooks SE, Gu X, Samuel S, Marcus DM, Bartoli M, Huang PL, Caldwell RB.

Reduced Severity of Oxygen-Induced Retinopathy in eNOS-Deficient Mice.

Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 222-228.

46. Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. An

International Classification of Retinopathy of Prematurity. Arch Ophthalmol.

1984;102:1130-4.

47. Committee for Classification of late stages ROP. An International

Classification of Retinopathy of Prematurity, II: the classification of retinal

detachment. Arch Ophthalmol. 1987;105:906-12.

48. International Committee for the Classification of Retinopathy Of Prematurity.

The International Classification Of Retinopathy Of Prematurity revisited. Arch.

Ophthalmol. 2005;123:991-999.

49. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter

trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: Preliminary results. Arch

Ophthalmol 1988;106:471–479.

50. Early Treatment for Retinopathy of prematurity Cooperative Group. Revised

indications for the treatment of Retinopathy of Prematurity. Results of the early

treatment for Retinopathy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol

2003;121:1684–1696.

51. Ved G.P., Upreet D., Rohit S., Piyush G., Jolly R.Retinopathy of prematurity-

Risk factors. Indian J. Pediatr 2004; 71: 887-892.

82

52. Sharma S., Kelgeri C., Avasthi B.S.Retinopathy of Prematurity Indian

Pediatrics 2002;39: 267-270.

53. Blair B.M., O‘Halloran H.S., Puly T.H. and Stevens J.L. Decreased incidence

of retinopathy of prematurity. J. AAPOS 2001;5:118-22.

54. Wagner R.S. Increased Incidence and Severity of Retinopathy of Prematurity in

Developing Nations. JAAPOS 2003;40:193-197.

55. Steven R.B., Sean P.D., Stephen S.F., Robbin B.S.,William F.W. The

decreasing incidence and severity of retinopathy of prematurity. J.AAPOS

1999;3:46-52.

56. Altunbaş H.H., Kır N., Ovalı T., Dağoğlu T. Prematüre Retinopatisi: Klinik

Seyir ve Risk Faktörleri. T. Oft. Gaz.2002;32:286-298.

57. Ilıkkan D.Y., Vural M., Karaçorlu M., Ilıkkan B., Perk Y., İlker Ö. Prematüre

bebeklerde retinopati taraması. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Verileri Çocuk Sağlığı

ve Hastalıkları Dergisi 2000;44:122-127.

58. Satar M., Narlı N., Soylu M., Özcan A. Prematüre Retinopatisi ve Risk

Faktörleri. Ç.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 1998;23:29-34.

59. Hussain N., Clive J., Bhandari V. Current incidence of retinopathy of

prematurity. Pediatrics 1999; 104:26-34.

60. Akar S.Prematüre Retinopatisi Etyopatogenezi. Ret-Vit 1997;5:147-150.

61. Weinberger B., Laskin D.L., Heck D.E., Laskin J.D.Oxygen toxicity in

prematurity infants. Toxicology and Applied Pharmacology 2002;181:60-67.

62. Higgins R.D., MandelsohnA.L.,DeFeo M.J.,UcselR.,Hendricks–Munoz K.D.

Antenatal dexamethasone and decreased severity of retinopathy of prematurity.

Arch Ophthalmol.1998;116:601-605.

63. Dutta S., Narang S., Narang A., Dogra M.,Gupta A.Risk factors of treshold

retinopathy of prematurity. Indian Pediatrics 2004;41:665-671.

64. Mizoguchi M.B., Chu T.G., Murphy F.M.,Willits N., Morse L.S. Dopamine use

in an indicator for the development of treshold retinopathy of prematurity. Br J

Ophthalmol.1999;83:425-428.

83

65. DeLonge M.H., Khuntia A., Maisels M.J., Bandagi A. Bilirubin levels and

severe retinopathy of prematurity in infants with estimated gestational ages of

23 to 26 weeks. J Pediatr.1999; 135:102-104.

66. Holmes JM., Ahang S., Leske D.A., Lanier W.L.Metabolic acidocis-induced

Retinopathy in neonatal rat. Invest Ophthalmol Vis Sci.1999;40:804-809.

67. Mittal M., Dhanireddy R., Higgins R.D. Candida sepsis and association with

retinopathy of prematurity. Pediatrics 1998;101:654-657.

68. Blumenfeld L.C., Siatkowski R.M., Johnson R.A., Feuer W.J., Flynn J.T.

Retinopathy of prematurity in multipl – gestation pregnancies.Am J

Ophthalmol 1998;125:197-203.

69. Allegaert K., Coen K., Devlieger H. On behalf of the Epibel Study Group

Threshold retinopathy at threshold of viability.The Epibel Extended Report. Br

J Ophtalmol 2004; 88:239-242.

70. Fung G., Bawden K., Chow P.,Yu V. Chorioamnionitis and outcome in

extremely preterm infants. Ann. Acad. Med. Singapore. 2003 ;32:305-10.

71. Daniels J.G., Adams G.G.W. Effect of Laser Photocoagulation for Retinopathy

of Prematurity on C Reactive Protein. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed 2004;

89:468-470.

72. O‘Keefe M., Kafil-Hussain N., Flitcroft I., Lanigan B. Ocular significance of

intraventricular haemorrhage in premature infants. Br J Ophthalmol.

2001;85:357-359.

73. Watts P., Adams G.G. In vitro fertilisation and stage 3 retinopathy of

prematurity. Eye 2000;14:330-33.

74. Hammer M.E., Mullen P.W., Ferguson J.G., Pai S., Cosby C., Jackson J.K.

Logistic analysis of risk factors for retinopathy of prematurity. Am J

Ophthalmol 1986;102:1-6

75. Karlowicz M.G.,Giannone P.J., Pestian J.,Morrow A.L, Shults J.Does

Candidemia predict threshold retinopathy of prematurity in extremely low birth

weight (<1000g) neonates? Pediatrics 2000;105:1036-1040.

84

76. Charles J.B., Ganthier R., Appiah A.P. Incidence and characteristics of

retinopathy of prematurity in a low-income iner-city population.

Ophthalmology 1991;98:14-17.

77. Inder T.E., Clement R.S., Austin N.C., Graham P., Darlow B.A. High iron

status in very low birth weight infants is associated with an increased risk of

retinopathy of prematurity. J Pediatr 1997;131:541-544.

78. Watts P., Adams G.G., Thomas R.M. Intraventriculer hemorrhage and stage 3

threshold retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol.2000;84:596-599.

79. Hızarcıklıoğlu M., Kayserili E., Gülez P., Şaylan B., Yener H., Yıldırım H.

Prematüre retinopatisi ve sıklığını etkileyen faktörler. MN Klinik Bilimler

2003; 9:71-75.

80. Apil A.,Oba E.,Yiğit U.,Vatansever H. Prematüre retinopatisinde risk

faktörleri. Şişli Etfal Hastanesi Tıp Bülteni 2003; 37:34-40.

81. Seibertha V, Linderkamp O. Risk Factors in Retinopathy of Prematurity. A

Multivariate Statistical Analysis. Ophthalmologica 2000;214:131-135.

82. Palmer EA., Schaffer DB., Plotsky DF. Cryotherapy for Retinopathy of

Prematurity Cooperative Group. Prognostic factors in the natural course of

retinopathy of prematurity. Ophthalmology 1993;100:230–273.

83. American Academy of Pediatrics, American Academy of Ophthalmology, and

American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus Screening

Examination of Premature Infants for Retinopathy of Prematurity. Pediatrics.

2006; 117: 572 – 576.

84. Chew C, Rahman RA, Shafie SM, Mohamad Z. Comparison of mydriatic

regimens used in screening for retinopathy of prematurity in preterm infants

with dark irides. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2005;42:166-173.

85. Laws DE, Morton C, Weindling M, Clark D. Systemic effects of screening for

retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 1996;80:425-428.

85

86. Lees B.J., Cabal L.A.:Increased blood pressure following pupillary dilatation

with %2.5 phenylephrine hydrochloride in preterm infants. Pediatrics

1981;68:231-234.

87. Bauer C.R., Trottier M.C.T., Stern L. Systemic cyclopentolate(cyclogyl)

toxicity in the newborn infant. Pediatr Pharmacol Ther 1973;82:501-505.

88. Woodman T.J., Coats D.K.,Demler G.J.,Rosman S.N. Disinfection of eyelid

speculum for retinopathy examination. Arch Ophthalmol 1998;116:1195-1198.

89. Finis D, Stammen J, Joussen AM. Familial exudative vitreoretinopathy.

Ophthalmologea 2010;107:683-691.

90. Minic S, Obradovic M, Kovacevic I, Trpinac D. Ocular anomalies in

incontinentia pigmenti: literature review and meta analysis. Srp Arh Celok Lek

2010;138:408-413.

91. Byeon SH, Kwon OW, Lee SC. X linked retinoschisis. Ophthalmology

2008;76:13-21.

92. Lohmann D. Retinoblastoma Review. Adv Exp Med Biol 2010;685:220-227.

93. Shastry BS. Persistent hyperplastic primary vitreous: congenital malformation

of eye. Review. Clin Experimental Ophthalmol 2009;37:884-890.

94. Holmström G, van Wijngaarden P, Coster DJ, Willams KA. Genetic

susceptibility to retinopathy of prematurity: the evidence from clinical and

experimental animal studies. Br J Ophtalmol 2007;91:1704-1708.

95. Shienbaum G, Tasman WS. Coats disease: a lifetime disease. Retina

2006;26:422-424.

96. Schubert HD. Choroidal coloboma. Ophthalmology 2007;114:2369.

97. Blair B.M., O‘halloran H.S., Puly T.H. and Stevens J.L. Decreased incidence of

retinopathy of prematurity. J. AAPOS 2001; 5:118-22

98. Oden N.L., Phelps D.L., Statistical issues related to early closure STOP-ROP, a

group-sequential trial. STOP-ROP Multicenter Study Group Controlled

Clinical Trials 2003;24:28-38.

86

99. Gaynon MW., Stevenson DK., Sunshine P. et al. Supplemental oxygen may

decrease progression of prethreshold disease to threshold retinopathy of

prematurity. J. Perinatol.1997; 17: 434–438.

100. Seiberth V., Linderkamp O., Akkoyun-Vardali I. et al. Oxygen therapy in acute

retinopathyof prematurity stage 3. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.1998; 39: 820-

825.

101. Phelps D.L., Rosenbaum A.L., Isenberg S.J., et al: Tocopherol efficacy and

safety for preventing retinopathy of prematurity: A randomized controlled

double masked trial. Pediatrics 1987;79:489-500.

102. Rosenbaum A., Phelps D.,Isenberg S., retinal hemorrhage in retinopathy of

prematurity associated with tocopherol treatment . Ophthalmology

1985;92:1012-124.

103. Hittner HM, Rhodes LM, McPherson AR (1979) Anterior segment

abnormalities in cicatricial retinopathy of prematurity. Ophthalmology 86:803–

816.

104. Kretzer FL, Hittner HM. Retinopathy of prematurity: clinical implications of

retinal development. Arch Dis Child 1988;63:1151–1167.

105. Johnson L, Quinn GE, Abhasi S, et al. Effect of sustained pharmacologic

vitamin E levels on incidence and severity of retinopathy of prematurity: a

controlled clinical trial. J Pediatr 1989;114:827–838.

106. Johnson L, Bowen FW, Abbasi S, et al. Relationship of prolonged

pharmacological serum levels of vitamin E to incidence of sepsis and

necrotizing enterocolitis in infants with birth weights 1500 grams or less.

Pediatrics 1985;15:619–638.

107. Clement R., Darlow B.Results of screening low- birth-weight infants for

retinopathy of prematurity: Curr. Opin. Ophthalmol. 1999:10:155-163.

108. Committee of the Institte of Medicine: report of astudy- vitamin E and

retinopathy of prematurity. IOM 86-02.Washington DC: National Academy

Pres.1986.

87

109. Repka M.X., Hudak M.L., Parsa C.F., Tielsch J.M. Calf lung surfactant extract

prophlaxis and retinopathy of prematurity. Ophthalmology 1992;99:531-536.

110. Repka MX, Hardy RJ, Phelps DL, Summers CG. Surfactant prophylaxis and

retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 1993;111:618–620.

111. Rankin J.A., Tumban TR.J.,Halliday H.L., Johnston S.S.Retinopathy of

prematurity in surfactant treated infants.Br. J. Ophtalmol 1992; 76:202-204.

112. Kennedy J., Todd D.A.,Watts J.,John E.:Retinopathy of prematurity in infants

less than 29 weeks‘ gestation:3.5 years pre-and post surfactant J Pediatr

Ophthalmol Strabismus 1997;34: 289-292.

113. Pennefather P.M., Tin W., Clarke M.P., Fritz S. Retinopathy of prematurity in a

controlled trial of prophylactic surfactant treatment. Br. J.Ophthalmol. 1996;

80:420-424.

114. Reynolds JD., Hardy RJ., Kennedy KA. et al. Lack of efficacy of light

reduction in prevention of prematurity. Light reduction in Retinopathy of

Prematurity (Light-ROP) Cooperative Group. N. Engl. J. Med.1998; 338:1572–

1576.

115. Sasaki K, Yamashita Y, Maekawa T, Adachi T. Treatment of retinopathy of

prematurity in active stage by cryocautery. Jpn J Ophthalmol 1976;20:384–

395.

116. Ben-Sira I, Nissenkorn I, Grunwald E, Yassur Y. Treatment of acute retrolental

fibroplasia by cryopexy. Br J Ophthalmol 1980;64:758–762.

117. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter

trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: three month outcome. Arch

Ophthalmol 1990;108:195–204.

118. Greven CM, Tasman W. Rhegmatogenous retinal detachment following

cryotherapy in retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 1989;107:1017–

1018.

119. Hindle NW. Cryotherapy for retinopathy of prematurity to prevent retrolental

fibroplasia. Can. J. Ophthalmol. 1982;17: 207–212.

88

120. Harris GS., McCormick AQ. The prophylactic treatment of retrolental

fibroplasia. Mod. Probl. Ophthalmol. 1977; 18:364–367.

121. Tasman W., Brown GC., Schaffer DB., et al. Cryotherapy for active

retinopathy of prematurity. Ophthalmology 1986;93:580–585.

122. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter

trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: 31/2-year outcome: structure

and function Arch Ophthalmol. 1993;111:339–344.

123. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group Multicenter

trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: Three-month outcome.Arch

Opthalmol 1990;108:195-204.

124. Brown G.C.,Tasman W.S., Naidoff M., Schaffer D.B., Quinn G., Bhutani V.K.

Systemic Complications Associated with Retinal Cryoablation for Retinopathy

of Prematurity Opthalmology 1990;97: 855-858.

125. Nagata M., Kobayashi Y., Fukuda H.,et al. Photocoagulation for the treatment

of retinopathy of prematurity. Jpn. J. Clin. Ophthalmol 1968; 22: 419-422.

126. Hunter DG., Repka MX. Diode laser photocoagulation for threshold

retinopathy of prematurity. A randomized study. Ophthalmology 100: 238–244.

127. Iverson DA., Trese MT., Orgel IK., Williams GA. Laser photocoagulation for

threshold retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 1991;109:1342–1343.

128. Laser ROP Study Group. Laser therapy for retinopathy of prematurity. Arch

Ophthalmol 1994;112:154–156.

129. McNamara JA., Tasman W., Brown GC., Federman JL. Laser photocoagulation

for stage 3+ retinopathy of prematurity. Ophthalmology 1991;98: 576–580.

130. O‘Keefe M., O‘Reilly J., Lanigan B. Longerterm visual outcome of eyes with

retinopathy of prematurity treated with cryotherapy or diode laser. Br. J.

Ophthalmol 1998;82: 1246–1248.

131. Pearce IA., Pennie FC., Gannon LM.,Weindling AM., Clark DI. Three year

visual outcome for treated stage 3 retinopathy of prematurity: cryotherapy

versus laser. Br J Ophthalmol 1998;82:1254–1259.

89

132. White JE., Repka MX. Randomized comparison of diode laser

photocoagulation versus cryotherapy for threshold retinopathy of prematurity:

3-year outcome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1997; 34: 83–87.

133. Jandeck C., Kellner U., Heimann H., Foerster MH. Comparison of the

anatomical and functional outcome after laser or cryotherapy for retinopathy of

prematurity (ROP). Ophthalmologe 2005;102: 33–38.

134. Ng EY., Connolly BP., McNamara JA. et al. A comparison of laser

photocoagulation with cryotherapy for threshold retinopathy of prematurity at

10 years: part 1. Visual function and structural outcome. Ophthalmology

2002;109:928–934.

135. Vrabec TR., McNamara JA., Eagle RC Jr., Tasman W. Cryotherapy for

retinopathy of prematurity: a histopathologic comparison of a treated and

untreated eye. Ophthalmic Surg 1994; 25:38–41.

136. Capone A. Jr, Diaz-Rohena R, Sternberg P. Jr., et al. Diode-laser

photocoagulation for zone I threshold retinopathy of prematurity. Am J

Ophthalmol 1993;116:444–450.

137. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group Multicenter

trial of retinopathy of prematurity: one-year outcome structure and functon.

Arch Opthalmol 1990;108:1408-1416.

138. Landers MB. III, Toth CA., Semple HC., Morse LS. Treatment of retinopathy

of prematurity with argon laser photocoagulation. Arch. Ophthalmol. 1992;110:

44–47.

139. Lambert SR., Capone A. Jr., Cingle KA., Drack AV. Cataract and phthisis

bulbi after laser photoablation for threshold retinopathy of prematurity.Am J

Ophthalmol 2000;129:585–591.

140. Banach M.J., Breinstein D.M.Lazer therapy for retinopathy of prematurity.

Curr Opin Ophthalmol.2001; 12:164-170.

141. HikichiT., Nomiyama G., Ikeda H., Yoshida A. Vitreous Changes After

Treatment of Retinopathy of Prematurity. Japanese Journal of Ophthalmology

1999;436:543-545.

90

142. Axer-Siegel R., Bourla D., Friling R., Shalevi B., Sirota L., Benjamini

Y.,WeinbergerD.,Snir M. Intraocular pressure variations after diode laser

photocoagulation for threshold retinopathy of prematurity.Ophtalmology

2004;111:1734-1738.

143. Coats D.K., Miller A.M., McCreery B.K.M.,Holtz E.R., Paysse E.A. Involution

of threshold retinopathy of prematurity after diode lazer photocoagulation.

Ophthalmology 2004;111:1894-1898.

144. Final results of the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity (ETROP)

randomized trial. Trans Am Ophthalmol Soc. 2004;102:233-50.

145. Palmer EA, Hardy RJ, Dobson V, et al. 15-year outcomes following threshold

retinopathy of prematurity: final results from the multicenter trial of

cryotherapy for retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol. 2005;123:311-8.

146. Soh Y, Fujino T, Hatsukawa Y. Progression and timing of treatment of zone I

retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol. 2008;146:369-374.

147. Davitt BV, Wallace DK. Plus disease. Surv Ophthalmol. 2009;54:663-70.

148. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter

trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: natural history ROP: ocular

outcome at 5(1/2) years in premature infants with birth weights less than 1251

g. Arch Ophthalmol 2002;120:595-599.

149. Kusaka S, Shima C, Wada K, et al. Efficacy of intravitreal injection of

bevacizumab for severe retinopathy of prematurity: a pilot study. Br J

Ophthalmol 2008;92:1450-5.

150. Travassos A, Teixeira S, Ferreira P, et al. Intravitreal bevacizumab in

aggressive posterior retinopathy of prematurity. Ophthalmic Surg Lasers

Imaging 2007;38:233–237.

151. Mintz-Hittner HA, Kuffel RR, Jr. Intravitreal injection of bevacizumab

(avastin) for treatment of stage 3 retinopathy of prematurity in zone I or

posterior zone II. Retina 2008;28:831-8.

91

152. Chung EJ, Kim JH, Ahn HS, et al. Combination of laser photocoagulation and

intravitreal bevacizumab (Avastin) for aggressive zone I retinopathy of

prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007;245:1727–1730.

153. Honda S, Hirabayashi H, Tsukahara Y, Negi A. Acute contraction of the

proliferative membrane after an intravitreal injection of bevacizumab for

advanced retinopathy of prematurity. Graefe‘s Arch Clin Exp Ophthalmol

2008;246:1061-3.

154. Lalwani GA, Berrocal AM, Murray TG, et al. Off-label use of intravitreal

bevacizumab (Avastin) for salvage treatment in progressive threshold

retinopathy of prematurity. Retina 2008;28:13-18.

155. Blaauwgeers HG, Holtkamp GM, Rutten H, et al. Polarized vascular

endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and

localization of vascular endothelial growth factor receptors on the iner

choriocapillaris. Evidence for a trophic paracrine relation. Am J Pathol

1999;155:421– 428.

156. Schwarz Q, Gu C, Fujisawa H, et al. Vascular endothelial growth factor

controls neuronal migration and cooperates with Sema3A to pattern distinct

compartments of the facial nerve. Genes Dev 2004;18:2822–2834.

157. Sondell M, Lundborg G, Kanje M. Vascular endothelial growth factor has

neurotrophic activity and stimulates axonal outgrowth, enhancing cell survival,

and Schwann cell proliferation in the peripheral nervous system. J Neurosci

1999;19:5731–5740.

158. Nishijima K, Ng YS, Zhong L, et al. Vascular endothelial growth factor-A is a

survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the

adaptive response to ischemic injury. Am J Pathol 2007;171:53– 67.

159. Quiroz-Mercado H, Martinez-Castellanos MA, Hernandez-Rojas ML, Salazar-

Teran N, Chan RV. Antiangiogenic therapy with intravitreal bevacizumab for

retinopathy of prematurity. Retina 2008;28:19-25.

92

160. Banker A. Intravitreal Bevacizumab Injection Without Laser as Primary

Therapy for ROP: Eyes with moderate to severe ROP were followed for 1 year.

Retina 2010:57-58.

161. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. BEAT ROP Cooperative Group.

Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N

Eng J Med 2011;17:364:603-615.

162. Capone A, Trese MT. Lens-sparing vitreous surgery for tractional Stage 4A

retinopathy of prematurity retinal detachments. Ophthalmology

2001;108:2068–2070.

163. Seaber JH, Machemer R, Eliott D, Buckley EG, deJuan E, Martin DF Longterm

visual results of children after initially successful vitrectomy for stage V

retinopathy of prematurity. Ophthalmology. 1995;102:199-204.

164. Trese MT. Scleral buckling for retinopathy of prematurity. Ophthalmology

1994;101:23-26.

165. Greven C, Tasman W. Scleral buckling in stages 4B and 5 retinopathy of

prematurity. Ophthalmology 1990;97:817-820.

166. Noorily SW., Small K., deJuan E. Jr., Machemer R. Scleral buckling for stage

4B retinopathy of prematurity. Ophthalmology 1992;99: 263–268.

167. Kychenthal A, Dorta P. 25-gauge lens-sparing vitrectomy for stage 4A

retinopathy of prematurity. Retina. 2008;28:65-68.

168. Moshfeghi AA, Banach MJ, Salam GA, Ferrone PJ. Lens-sparing vitrectomy

for progressive tractional retinal detachments associated with stage 4A

retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol. 2004;122:1816-1818.

169. Trese MT, Droste PJ. Long-term postoperative results of a consecutive series of

stages 4 and 5 retinopathy of prematurity. Ophthalmology 1998;105:992-997.

170. Mintz-Hittner HA, O'Malley RE, Kretzer FL. Long-term form identification

vision after early, closed, lensectomy-vitrectomy for stage 5 retinopathy of

prematurity Ophthalmology. 1997;104:454-459.

93

171. Hartnett ME, Rodier DW, McColm JR, Thompson HW. Long-term vision

results measured with Teller Acuity Cards and a new Light

Perception/Projection Scale after management of late stages of retinopathy of

prematurity. Arch Ophthalmol 2003;121:991-996.

172. Maguire AM, Trese MT. Lens-sparing vitreoretinal surgery in infants. Arch

Ophthalmol 1992;110:284–286.

173. Treister G. Machemer R. Results of vitrectomy for rare proliferative and

hemorrhagic diseases. Am J Ophthalmol 1977;84:394-412.

174. De Juan E Jr, Machemer R, Charles ST, Hirose T, Tasman WS, Trese MT.

Surgery for stage 5 retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 1987;105:21.

175. Trese M.T. Surgical therapy for stage 5 retinopathy of prematurity: A two-step

approach. Grafes Arch Clin Exp Ophthalmol 1987;225:266-279.

176. Charles S. Retinopathy of prematurity. In vitreus micro-surgery. Baltimore,

Williams&Wilkins,1987;158-160.

177. De Juan E Jr,Machemer R. Retinopathy of prematurity: Surgical technique.

Retina 1987; 7:63-67.

178. Schepns C.L.Clinical and research aspects of subtotal open sky vitrektomi. Am

J Ophthalmol 1981; 91:143-154.

179. Hirose T., Scheepens C.L., Open-sky vitrectomy total detachment in cicatricial

retinopathy of prematurity. Ophtalmology 1984; 91:73-77

180. Quinn G.E., Dubsan V., Barr C.C., et al.Visual acuity in infants after

vitrectomy for severe retinopathy of prematurity.Ophtalmology 1991;98:5-13.

181. Hutcheson K.A. Retinopathy of prematurity. Current Opinion in

Ophthalmology 2003;14: 286-290.

182. Hubbard G.B., CherwickD.H., Burian G. Lens-sparing vitrectomy for stage 4

retinopathy of prematurity. Ophthalmology 2004 ;111:2274-2251.

183. Prenner J.L.,Capone A.,Trese M.T.Visual outcomes after lens sparing

vitrectomy for Stage 4a retinopathy of prematurity. Ophthalmology

2004;111:2271-2273.

94

184. Kim JE, Lee AC. Demographic Changes and Response to Laser Treatment in

Threshold Retinopathy of Prematurity: 10-Year Experience. JAAPOS

2009;2:1-5.

185. Gilbert C. Retinopathy of prematurity: A global perspective of the epidemics,

population of babies at risk and implications for control. Early Human

Development 2008; 84:77–82.

186. Drack A. Retinopathy of prematurity. Review. Adv Pediatr 2006;53:211-226.

187. Haris ME, Moskowitz A, Fulton AB, Hansen RM. Long term effects of

retinopathy of prematurity (ROP) on rod and rod driven function. Doc

Ophthalmol 2011;122:19-23.

188. Akula JD, Mocko JA, Moskowitz A, Hansen RM, Fulton AB. The oscillatory

potentials of the dark adapted electroretinogram in retinopathy of prematurity.

Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:5788-5797.

189. Holmström G, Larsson E. Long term follow up of visual functions in

prematurely born children –a prospective population based study up to 10 years

age. J AAPOS 2008;12.157-162.

190. Yang CS, Wang AG, Sung CS, Hsu WM, Lee FL, Lee SM. Long term visual

outcomes of laser treated threshold retinopathy of prematurity: a study of

refractive status at 7 years. Eye 2010;24:14-20.

191. Morrison DG, Emanuel M, Donahue SP. Risk of refractive pathology after

spontaneously regressed ROP in emmetropic patients. J Pediatr Ophthalmol

Strabismus 2010;47:141-144.

192. Nelson LB. Myopia in retinopathy of prematurity. J Pediatr Ophthalmol

Strabismus 2009;46:138.

193. Larsson E, Rydberg A, Holmström G. Contrast sensitivity in 10 year old

preterm and full term children: a population based study. Br J Ophthalmol

2006;90:87-90.

95

194. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Contrast

sensitivity at age 10 years in children who had threshold reinopathy of

prematurity. Arch Ophthalmol 2001;119:1129-1133.

195. Crofts B.J.,King R.,Johnson A.The contribution of low birth weight to severe

vision loss in a geographically defined population. British Journal of

Ophthalmology 1998; 82:9-13.

196. Clark D.I.,O‘Brien C.,Weindling A.M.,Saeed M.:Initial experience of screening

for retinopathy of prematurity Arc.Dis.Child 1992;67:1223-1236.

197. Darlow B.A.:Incidence of retinopathy of prematurity in New Zeland Arc. Dis.

Child 1988;63:1083-1087.

198. Flynn J.T., Bancalari E.,Bachynski B.N. Retinopathy of prematurity: Diagnosis

severity and natural history Ophthalmology 1987;94:620-629.

199. Demirkol M., Can G., Çokuğraşır A., Öngör E.:Prematürelerde retinopati

sıklığının araştırılması. İstanbul Tıp Fak. Mecmuası 1989;52:662-665.

200. Gezer A, Sezen F., Şerifoğlu I.,Karaçorlu M.:Management of retinopahy of

prematurity with cryotherapy. Eur J Ophthalmol 1999;9:49-52.

201. Mathew MR, Fern AI, Hill R. Retinopathy of prematurity: are we screening too

many babies? Eye 2002;16:538–542.

202. Larsson E, Carle-Petrelius B, Cernerud G, Ots L, Wallin A, Holmstrom G.

Incidence of ROP in two consecutive Swedish population based studies. Br J

Ophthalmol 2002; 86:1122–1126.

203. Özcan E, Yenice Ö, Kazokoğlu H, Bavbek T,Toker E, Özek E. Prematüre

Retinopatisi Gelişiminde Etkili Risk Faktörleri ve Tarama Sonuçları. Retina

Vitreus 2006;14:127-132.

204. Palmer EA., Flyn J.T., HardyR.J. Incidence and early course of retinopathy of

prematurity.Ophthalmology 1991;98:1628-1640.

205. Fledelius H.C.:Retinopathy of prematurity in Frederiksburg country 1988-

1990.A prosperctive investigation an update. Acta Ophthalmologica.

1993;210:59-62.

96

206. Fortes Filho JB, Eckert GU, Valiatti FB, dos Santos PGB, da Costa MC,

Procianoy RS. The influence of gestational age on the dynamic behavior of

other risk factors associated with retinopathy of prematurity (ROP). Graefes

Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:893–900.

207. Gültan E, Kutluk S, Önder F, Arsan S, Kural G. Prematüre retinopatisi

gelişmesinde etkili faktörler. Retina Vitreus 1996;3:619-624.

208. Karadeniz Ş, Karaçorlu M.Prematüre retinopatisi için tarama kriterleri ne

olmalıdır? T.Oft Gaz 1996;26:275-279.

209. Bozkurt N, Anveriazer M, Öğüt Mehdi S. Prematüre retinopatisi, risk faktörleri

ve takip sonuçları. 32. Ulusal Oftalmoloji Kongresi 1998, Bursa.

210. Schaffer D.B.,Palmer E.A.,Plotsky D.F.,Matz H.S.,et al.:Prognostic factors in

the natural course of retinopathy of prematurity. Ophthalmology 1993;100:230-

237.

211. Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. The

Incidence and Course of Retinopathy of Prematurity: Findings From the Early

Treatment for Retinopathy of Prematurity Study. Pediatrics 2005;116;15-23.

212. Shalev B., Farr AK, Repka MX.Randomized comparison of diode laser

photocoagulation versus cryotherapy for treshold retinopathy of

prematurity:seven –year outcome. Am J Ophthalmol. 2001;132:76-80.

213. Yalaz M, Arslanoğlu S, Erakgün ET, Yurtsever SN, Akisu M, Akkın C, Menteş

J, Kültürsay N. Prematüre retinopatisi risk faktörleri ve koruyucu önlemler. T

Klin J Pediatr2003;12:1-8.

214. Patz A.:Oxygen studies in retrolental fibroplasia.Am. J. Ophtalmol

1953;36:1511-1552.

215. Lucey J.F.,Dangman B.A.,A reeximination of the role oxygen in retrolental

fibroplasia. Pediatrics 1984;73:82-96.

216. Bourla DH, Gonzales CR, Valijan S, et al. Association of systemic risk factors

with the progression of laser-treated retinopathy of prematurity to retinal

detachment. Retina. 2009;29:127.

97

217. Romagnoli C. Risk factors and growth factors in ROP. Early Hum Dev.

2009;85:79-82.

218. Chaudhari S, Patwardhan V, Vaidya U, et al. Retinopathy of prematurity in a

tertiary care center-incidence, risk factors and outcome. Indian Pediatr. 2009;

46:219-24.

219. Dunn M.S.,Shennan A.T.,Zayack D.,Possmayer F.:Bovine surfactant

replacement therapy in neonates less than 30 weeks£ gestation: a randomized

controlled trial of prophylaxis versus treatment. Pediatrics 1991;87:377-386.

220. Holmes J.M.,Cronin C.M.,Squires P.,Myers T.F.:Randomized clinical trial of

surfactant prophylaxis in retinopathy of prematurity. J.Pediatr Ophthalmol

Strabismus 1994;31:189-191.

221. Smolkin T, Steinberg M, Sujov P, Mezer E, Tamir A, Makhoul IR. Late

postnatal systemic steroids predispose to retinopathy of prematurity in verylow-

birth-weight infants: a comparative study. Acta Paediatr. 2008;97:322-326.

222. Haroon Parupia MF, Dhanireddy R. Association of postnatal dexamethasone

use and fungal sepsis in the development of severe retinopathy of prematurity

and progression to laser therapy in extremely low-birthweight infants. J

Perinatol 2001;21:242-247.

223. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early (< 8 days) postnatal

corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane

Database Syst Rev 2010;20;CD001146.

224. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days)

postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants.

Cochrane Database Syst Rev. 2003;13:CD001144.

225. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Delayed (>3 weeks) postnatal

corticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database

Syst Rev. 2003;1:CD001145.