118

PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES ANTIBIOTIQUES

(173)

Jacques AMAR OBJECTIFS PEDAGOGIQUES : Savoir traiter la plupart des infections bactériennes communautaires, Connaître les signes de gravité nécessitant l’hospitalisation Connaître les principales indications des différentes classes d’antibiotiques en

fonction de leur spectre antibactérien. Connaître les indications de l’antibiothérapie probabiliste et à contrario les

situations dans lesquels une documentation bactériologique est indispensable.

PLAN I - Position du problème et objectifs pédagogiques

II - Démarche thérapeutique

2.1 Indication à un traitement antibiotique 2.2 Abstention thérapeutique

2.3 Antibiothérapie en prophylaxie 2.4 Faut-il faire des prélèvements bactériologiques préalables ? 2.5 Le terrain et les interactions médicamenteuses 2.6 Les autres facteurs à prendre en compte pour la prescription

2.7 Monothérapie ou association 2.8 Le suivi thérapeutique

2.9 Arrêter le traitement 2.10 Après l’arrêt du traitement

119

I - Position du problème et objectifs pédagogiques

Les antibiotiques sont une des familles les plus prescrites : 80% des antibiotiques sont prescrits pour le traitement d’infection respiratoire d’étiologie majoritairement virale. Les antibiotiques sont prescrits chez plus de 30% des malades hospitalisés et représentent 20% des dépenses de médicaments dans les hôpitaux. La résistance bactérienne directement liée à la pression de sélection exercée par les antibiotiques atteint des niveaux préoccupants et constitue une menace pour la Santé publique. Il est essentiel de savoir ne pas prescrire les antibiotiques en particulier en cas: -d’infection peu sévère d’étiologie présumée virale -d’infections urinaires asymptomatiques sur sondes.

II - Démarche thérapeutique

2.1 Indication à un traitement antibiotique – Argument en faveur d’une maladie infectieuse et d’origine bactérienne. – Les germes les plus vraisemblablement impliqués sont suspectés sur des éléments cliniques: E Coli dans l’infection urinaire, streptocoque dans l’érysipèle. – Les grandes lignes de l’épidémiologie de résistance aux antibiotiques sur les germes suspectés sont connues. – Un antibiotique appartenant à une classe habituellement active sur le germe est utilisée. En plus du spectre, la localisation de l’infection est importante à prendre en compte dans certains foyers qui limitent la diffusion d’antibiotique (méningites, infection prostatique ou osseuse). – Les principaux éléments de terrain utiles à la prescription doivent être connus: insuffisance rénale, insuffisance hépatique, femme enceinte, immuno - suppression, allergie.

2.2 Abstention thérapeutique Dans le cadre des affections communautaires, les situations où l’abstention thérapeutique doit être la règle sont:

la rhinopharyngite et la bronchite aiguë du sujet sain. l’angine: elle est virale dans 80% des cas. Depuis la mise à disposition des tests

de diagnostic rapide, on ne traite plus les angines reconnus d’origine virale par ce test en l’absence de facteur de risque de rhumatisme articulaire aigu : antécédents de RAA entre 5 et 25 ans associés à des antécédents d’épisodes multiples d’angine à streptocoque du groupe A ou à la notion de séjours en région d’endémie (Afrique, DOMTOM) et éventuellement à certains facteurs environnementaux (conditions sociales, sanitaires ou économiques).

La bactériurie asymptomatique patient sondé ou non ne relève pas d’un traitement à deux exceptions : la femme enceinte et le transplanté rénal.

Diarrhée aqueuse présumée virale : seul un traitement symptomatique privilégiant la réhydratation est à proposer.

2.3 Antibiothérapie en prophylaxie Ses indications sont bien définies. -Antibioprophylaxie de l’endocardite -Chimioprophylaxie de l’entourage du patient atteint de méningite

120

Elle est toujours de courte durée (48h). Elle obéit à des règles de prescription spécifique (posologie, rythmes d’administration).

2.4 Faut-il faire des prélèvements bactériologiques préalables ? En cas d’infection aiguë communautaire courante et bien tolérée, le prélèvement n’est en général pas indispensable. 2 exceptions: la pyélonéphrite aiguë, la cystite chez la femme enceinte. Le prélèvement est indiqué le plus souvent en cas de non réponse au traitement initial, en présence de signe de gravité ou sur un terrain à risque. En cas d’infection nosocomiale, les prélèvements sont indispensables pour documenter l’infection et adapter l’antibiothérapie à des bactéries dont le profil de sensibilité aux antibiotiques est souvent réduit.

2.5 Le terrain et les interactions médicamenteuses Il doit être connu pour guider la prescription, exemples: - allergie aux bétalactamines, - grossesse qui contre indique les fluoroquinolones, - les tétracyclines contre indiqués chez l’enfant, - sujet âgé: néphrotoxicité accrue des aminosides. Les principaux effets secondaires doivent être pris en compte exemples: - néphrotoxicité et ototoxicité des aminosides - tendinopathie et convulsion: fluoroquinolones Les principales interactions médicamenteuses doivent être connues exemples : - rifampicine et antivitamine K - macrolides et cordarone ou sotalol: majoration du QT.

2.6 Les autres facteurs à prendre en compte pour la prescription

Le coût du traitement. Le caractère sélectionnant de la famille d’antibiotique. Choix de la posologie initiale: elle tient compte des facultés d’élimination et de la nature des agents pathogènes: ex pneumocoque à sensibilité diminuée aux bétalactamines imposant des posologies élevées. 2.7 Monothérapie ou association Les associations permettent d’élargir le spectre antibactérien. Elles seront réévaluées une fois le résultat des prélèvements acquis. Elles peuvent faciliter ou accélérer l’effet bactéricide, exemple : association avec les aminosides dans les infections sévères en début de traitement. Elles permettent d’éviter l’émergence de mutants résistants: mycobactéries, au cours des infections nosocomiales. Certains antibiotiques sont proscrits en monothérapie en raison du risque de sélection: rifampicine, fucidine, fosfomycine.

2.8 Le suivi thérapeutique Une réévaluation du traitement antibiotique à 48h ou 72h est nécessaire.

121

Le rôle de proximité du pharmacien peut être utile pour détecter précocement un accident allergique. Paramètres de surveillance :

La courbe thermique, La disparition des signes généraux: frissons , La disparition des signes cliniques locaux: toux, douleur. Dans les situations d’infection communautaire banal, le suivi biologique est inutile.

Lors de la réévaluation à 72H : Evolution clinique favorable avec apyrexie: on poursuit la traitement antibiotique éventuellement en le simplifiant, monothérapie, passage à une voie orale, etc.. Evolution défavorable: plusieurs hypothèses :

Diagnostic d’infection bactérienne erroné Le traitement: mauvaise observance, posologie inadaptée On peut essayer d’élargir le spectre si l’infection est bien tolérée et le patient

ambulatoire. Dans les autres cas, il est nécessaire d’avoir des prélèvements. On évoque de principe: une thrombophlébite sur cathéter, une intolérance

médicamenteuse Surveillance de la tolérance pendant le traitement antibiotique Essentiellement clinique, elle est parfois biologique avec certaines familles d’antibiotique en cas de traitement prolongé. Exemple: aminoside ou glycopeptide imposant une surveillance de la fonction rénale et des taux sériques A distance de l’épisode aigu, il faut savoir rechercher un facteur favorisant: cancer bronchique révélé par une bronchite, uropathie révélée après une pyélonéphrite. 2.9 Arrêter le traitement Pour la plupart des infections, la durée de traitement est inférieure ou égale à 10 jours. Des traitements plus prolongés sont justifiés par :

la localisation: endocardite, infection articulaire sur prothèse, abcès cérébral la bactérie: mycobactérie, listeria, légionelle

2.10 Après l’arrêt du traitement

L’absence de rechute à l’arrêt du traitement constitue le seul critère de guérison. Les principales causes de rechute sont:

la persistance d’un foyer infectieux inaccessible au traitement médicamenteux (ex infection osseuse chronique) et/ou la présence d’un corps étranger,

une durée de traitement insuffisant.

122

Bibliographie : A.C. Crémieux, G. Potel, J. Jourdan Prescription et surveillance des antibiotiques : p 240-249 In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET). Editions Medline 2003 Document CMIT http://www.infectiologie.com/site/second_cycle.php, Collége des enseignants maladies infectieuses Edition 2006 pages 1-30 -Enjeux d’une utilisation non conforme aux recommandations de bonne pratique -Recommandations de bonne pratique : ref :http://afssaps.sante.fr -critéres de choix d’une antibiotherapie probabiliste -analyse de l’echec d’une antibiothérapie

123

PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE

DES ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS ET NON STÉROÏDIENS

(174)

Les AIS

Bernard CHAMONTIN Les AINS

Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR

124

AIS

(174)

Bernard CHAMONTIN

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES : Connaître les principales indications de la corticothérapie par voie générale dans les affections rhumatologiques et les maladies systémiques Définir les modalités de prescription et de surveillance d’une corticothérapie orale prolongée Savoir prévenir certains risques de la corticothérapie

PLAN I - Données Pharmacologiques I – 1 - classification I – 2 - principales spécialités I – 3 - action pharmacologique II - Les protocoles d’utilisation III - Conduite du traitement corticoïde au long cours (oral) IV - Arrêt de la corticothérapie V - La corticothérapie locale IV – 1 - Infiltrations / Inhalés / Dermocorticoïdes

VI - Accidents de la corticothérapie VI – 1 - digestifs VI – 2 - neuro-psychiatriques VI – 3 - métaboliques VI – 4 - osteoporomalacie VI – 5 - myopathie VI – 6 - inertie hypothalamo-hypophysaire • haut risque de freination • sevrage • évaluation fonction surrénalienne • principe général • voies d’administration • le terrain VI – 7 - infectieux VI – 8 – autres VII - Contre-Indications

125

I - Données Pharmacologiques I – 1 – classification (Diapos 1,2,3,4) Corticoïdes à effets courts (type prednisone, prednisolone, méthylprednisolone) - Demie-vie biologique de 12 à 36 h

- Demie-vie plasmatique de 60 à 200 min - Pouvoir anti-inflammatoire de 4 à 5

Corticoïdes à effets intermédiaires (type triamcinolone, paraméthasone) - Demie-vie biologique de 12 à 36 h et de 36 à 54 h - Demie-vie plasmatique de 200 à 300 min - Pouvoir anti-inflammatoire de 5 à 10

Corticoïdes à effets prolongés (type betamethasone, dexaméthasone, cortivazol) - Demie-vie biologique de 36 h à 54 h - Demie-vie plasmatique de 200 à 300 min ou supérieure - Pouvoir anti-inflammatoire de 25 à 30, et jusqu’à 60 (cortivazol)

- La demie-vie plasmatique mesure le temps au bout duquel la concentration plasmatique d’un médicament tombe à la moitié de sa valeur maximale - La demie-vie biologique mesure l’activité aux récepteurs

- Le pouvoir anti-inflammatoire est mesuré par référence à celui du cortisol (coté 1)

Diapo 1

Noyau de base stérane

Manipulations : pouvoir anti-inflammatoire

pouvoir minéralocorticoïde

Les AIS : Données PharmacologiquesLes AIS : Données Pharmacologiques

CH2OH OC

OH

O

F

CH3

11

9

6

5

4

3

2

1 16

17 OH

Diapo 2

CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDESCARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDES(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)exclus)

Activité Dose (mg) demi-vie

NomGlucocorticoïde Minéralo-

corticoïdeéquivalent à

20 mg d’hydro-Plasmatique

(minutes)Biologique

(heures)Anti-inflam-

matoireFreination

hypophysaire(Aldostérone

= 3000)cortisone

NATURELS cortisol Hydrocortisone* 1 courte 1 20 65-170 8-12 cortisoneCortisone* 0.8 courte 0.8 25 110 8.12SYNTHETIQUES à EFFETS COURTS * Dérivés DELTA prednisone Cortancyl* 3.5 courte < 1 5 200 12-36Urtilone* prednisolone Hydrocortancyl*Solupred* 4 courte < 1 5 200-225 12-36Predniretard*Phortisolone*

* Dérivés METHYLES méthylprednisolone Dépo-médrol*Médrol* 5 courte 0 4 120-200 12-36Solu-médrol*

Diapo 3

CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDESCARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDES(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)exclus)

Activité Dose (mg) demi-vie

NomGlucocorticoïde Minéralo-

corticoïdeéquivalent à

20 mg d’hydro-Plasmatique(minutes)

Biologique(heures)

Anti-inflam-matoire

Freinationhypophysaire

(Aldostérone= 3000)

cortisone

SYNTHETIQUES à EFFETS INTERMEDIAIRES * Dérivés FLUORÉS C9HYDROXYLÉS C16

triamcinolone Hexatrione longuedurée*Kénacort* 5 intermédiaire 0 4 200-300 12-36Tédarol*Triamcinolone*

* Dérivés FLUORÉS paraméthasone Dilar* ° 10 intermédiaire 0 2 ? 36-54° n’est plus commercialisé

Diapo 4

CARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDESCARACTERISTIQUES DES PRINCIPAUX GLUCOCORTICOÏDES(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs(voie locale et spécialités associant plusieurs principes actifs exclus)exclus)

Activité Dose (mg) demi-vie

Nom Glucocorticoïde Minéralo-

corticoïde équivalent à

20 mg d’hydro- Plasmatique

(minutes) Biologique(heures)

Anti-inflam-matoire

Freination hypophysaire

(Aldostérone = 3000)

cortisone

SYNTHETIQUES à EFFETS PROLONGÉS * Dérivés DELTA HALOGENES (F) METHYLÉS C16

Bétaméthasone Betnesol* Betnéval* 30 longue 0 0.75 > 300 36-54 Célestène* Diprostène* * Dérivés FLUORÉS Dexaméthasone Décadron* Décadron TBA* 30 longue 0 0.30 190-320 36-54 Dectancyl* Soludécadron*

126

I – 2 - principales spécialités

DCI SPECIALITES PRESENTATION EQUIVALENCE (en mg) 1BINJECTABLES Hydrocortisone Amp 100, 500 mg IV IM 1 g 25 Methylprednisolone SOLUMEDROL°

Amp 20, 40, 120 500 mg IV

IM

4

Triamcinolone KENACORT RETARD°

Amp 40, 80 mg IM

4

Dexamethasone SOLUDECADRON°

Amp 4, 20 mg IM IV

0.75

Bethamethasone BETNESOL° CELESTENE°

Amp 4 mg IM IV

Amp 4, 8, 20 mg IM IV

0.75 0.75

0BORAUX Cortisone CORTISONE° HYDROCORTISONE°

Cp 5 Cp 10

25 20

Prednisone CORTANCYL°

Cp 1. 5. 20 mg

5

Prednisolone SOLUPRED° HYDROCORTANCYL°

20 gt = 1 mg/ml cp 5, 20 mg

cp 5 mg

5 5

Methylprednisolone MEDROL°

Cp 4 mg-16 mg

4

Bethametasone BETNESOL° CELESTENE° CELESTAMINE°

Cp 0.5 mg Cp 0.5 mg, cp 1 mg LP

40 gt = 0.5 mg/ml cp 0.25 mg

0.75 0.75

Dexamethasone DECADRON° DECTANCYL°

Cp 0.5 mg Cp 0.5 mg

0.75 0.75

I – 3 - action pharmacologique I – 3 – 1 - Effet anti-inflammatoire Inhibition de la phospho-lipase A2 par l’intermédiaire d’une protéine la lipocortine synthèse PG (E2) et LT (B4) I – 3 – 2 - Effet immunosuppresseur Inhibition de la reconnaissance de l’Ag et des mécanismes amplificateurs de la réponse immunitaire Action sur la phase effectrice de cette réponse - fonctions cellulaires - radicaux libres () - activation du complément Inhibition de la prolifération cellulaire notamment lymphocytaire, particulièrement les lymphocytes T et la synthèse de cytokines (IL2...) I – 3 -3 - Effet anti-allergique Inhibition de la dégranulation libérant les médiateurs de l’allergie : histamine, sérotonine....

127

I – 3 – 4 - Effet sur la circulation cellulaire PNN - augmentation de la libération à partir de la moelle - diminution accumulation au niveau de l’inflammation : hyperleucocytose Lymphopénie Eosinopénie II - Les protocoles d’utilisation II – 1 - Prérequis : - Diagnostic formellement établi - Evaluation bénéfice/risque - Indications : - impératives (Horton) - tardives (asthme, PR le plus tard possible) II – 2 - Les différents protocoles (diapos 5,6): - Le traitement bref - l’urgence : conventionnel (ex : état de mal asthmatique) - la corticothérapie flash ou assaut cortisonique (ex : maladie générale)

- Le traitement oral au long cours : - moyen terme (type RAA) - long terme (type maladie générale) - Le traitement à visée substitutive ou freinatrice - Le traitement bref : - l’urgence, traitement conventionnel : exemple : traitement de l’état de mal asthmatique HYDROCORTISONE HHC° 4 mg/kg en bolus 1 mg/kg/h en continu ou 4 mg/kg toutes les 3 h METHYLPREDNISOLONE SOLUMEDROL° 0.8 mg/kg en bolus puis 5 mg/kg/j fractionné toutes les 4 h ex : 40 mg x 6 60 mg x 6 dégression sur 2 à 4 semaines NB : pas de corticoïdes dans la crise d’asthme : ß2 mimétiques

Diapo 5II II -- LES PROTOCOLESLES PROTOCOLES

PrérequisPrérequis ::•• Diagnostic formellement établiDiagnostic formellement établi

•• EvaluationEvaluation bénéfice/risquebénéfice/risque

•• Indications :Indications :- impératives (Horton)- tardives (asthme, PR le plus tard ...)

Les différents protocoles :Les différents protocoles :•• Le traitement bref Le traitement bref

- l’urgence : conventionnel (ex : état de mal asthmatique)- la corticothérapie flash ou assaut cortisonique

(ex : maladie générale)

•• Le traitement oral au long cours :Le traitement oral au long cours :- moyen terme (type RAA)- long terme (type maladie générale)

•• Le traitement à visée substitutive ouLe traitement à visée substitutive ou freinatricefreinatrice

Diapo 6

III III -- CONDUITE DE LA CORTICOTHERAPIE ORALECONDUITE DE LA CORTICOTHERAPIE ORALEAU LONG COURSAU LONG COURS

Effet antiEffet anti--inflammatoireinflammatoire•• Fortes doses, puis doses palliatives faibles•• Prise unique, matinale, alternée•• Risques : infectieux, rebond, freination H-H

“ Une corticothérapie indispensable est toujours utilisable, mais le maniement est plus difficile et les indications doivent faire l’objet d’une réflexion approfondie “

P. GODEAU

128

II – 3 - corticothérapie en flash l’usage en embol “bolus” = les assauts cortisoniques = les “flashs” - permet de conjuguer les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, en contexte d’urgence et de gravité. - aucune étude n’a démontré sa réelle supériorité par rapport à la corticothérapie conventionnelle. - quelques cas mortels (perfusion trop brève, troubles du rythme par hypokaliémie) Technique : 1* g de methyl prednisolone (SOLUMEDROL) dans 250 cc G iso (G5) perfusion lente 30 min à 3 h * (250 mg à 1000 mg) Répétitions : 3 jours de suite Relais par PREDNISONE (CORTANCYL) 1 mg/kg/j II –4- Les assauts cortisoniques - Indications - Poussées graves des vascularites Lupus érythémateux aigu disséminé Périarthrite noueuse et syndrome de Churg et Strauss Syndrome de Wegener Maladie de Behcet Polychondrite atrophiante Syndrome de Goodpasture - Dermatopolymyosite - Maladie de Horton - Polyarthrite rhumatoïde - Spondylarthrite ankylosante - Purpura thrombopénique idiopathique - Anémie hémolytique à agglutinines froides - Glomérulonéphrite d’aggravation rapide - Exophtalmie maligne - Polyradiculonévrite - Dermatoses bulleuses - Asthme etc… II-5 Le traitement oral au long cours : • “attaque”, affections sévères pronostic vital / fonctions essentielles Doses fortes : Prednisone, Prednisolone 1 à 2 mg/kg adulte ; 2 à 3 mg/kg enfant • “entretien”

- la dose efficace la plus faible possible - dégression par palliers

Pb de la freination (qs) Retard de croissance

- durée selon l’étiologie, et la dépendancese rappeler pour le sevrage : Prednisolone 5 mg = HC 20 mg

129

II – 6 Traitement corticoide oral à action locale : (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) Le Budesonide ENTOCORT ° Corticoïde à usage local (biodisponobilité limitée), le budésonide est un glucocorticostéroïde exerçant une action anti-inflammatoire. Les gélules sont remplies de granules gastrorésistants destinés à la voie orale. Ces granules sont pratiquement insolubles dans le milieu gastrique et libèrent de façon prolongée le budésonide au niveau de l'iléon et du côlon ascendant. Il existe un effet de 1e passage à 90% (Cyt P 450) Le passage systémique du budésonide est faible, mais il convient de suivre les recommandations générales de la corticothérapie

Le budesonide est proposé dans le traitement de la maladie de Crohn :

- Traitement d'attaque de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée affectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.

La dose recommandée est de 3 gélules (soit 9 mg de budésonide) en une seule prise le matin, pendant 8 semaines

- Traitement d'entretien de la maladie de Crohn (durée maximale de 9 mois) : en l'attente d'efficacité d'un traitement immunosuppresseur, substitution de la prednisolone chez les patients corticodépendants à des doses inférieures ou égales à 30 mg/j de prednisolone ou équivalent.

La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie.

- Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitement d'attaque.

La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie. Avis de transparence : ASMR de niveau IV pour les 2 nouvelles indications (en italiques)

II – 7 Traitement à visée substitutive ou freinatrice : Utilisation en Endocrinologie ex : Insuffisance surrénalienne : traitement à visée substitutive, Hyperandrogénie d’origine surrénalienne : traitement à visée freinatrice III - Conduite du traitement corticoïde au long cours (oral)

“ Une corticothérapie indispensable est toujours utilisable, mais le maniement est plus difficile et les indications doivent faire l’objet d’une réflexion approfondie “ (P. GODEAU)

III - 1 - EEffffeett aannttii--iinnffllaammmmaattooiirree

130

- Fortes doses, puis doses palliatives faibles -- Prise unique, matinale, alternée -- Risques : infectieux, rebond, freination hypothalamo-hypophysaire III - 2 - PPrroottooccoollee QQSS III - 3 - RRééaalliissaattiioonn pprraattiiqquuee -- Bilan pré-traitement : ATCD : diabète, ..., ostéoporose, UGD -- Mesures préventives - Restriction sodée et apport potassique - Régime alimentaire : ration glucides, protides, Ca++ - Protection gastrique : inutile de principe, ATCD à considérer, - Mauvaise tolérance digestive = endoscopie

- Les co-prescriptions à considérer : o calcium, vitamine D o biphosphonates o IPP

-- Surveillance - Clinique : morphologie, poids, peau - Associations médicamenteuses à éviter : AIS - AINS - AVK - sulf. Hypo - Biologie : glycémie, FN - Os : ostéroporose, ostéonécrose (Rx bassin, Rx rachis lombaire) IV - Arrêt de la corticothérapie (diapos 7,8) IV – 1 - Sevrage “traditionnel” - 10 % de la dose totale - Dégression progressive par paliers de 8 jours à 2-3 semaines (2.5 mg) - Lorsque la posologie atteint 5 mg (= 20 mg HYDROCORTISONE, “niveau physiologique”) décroissance lente de la posologie par ex. : 1 mg/sem si Tt < 18 sem 1 mg/15 j si Tt > 18 sem pour certains : - remplacement par 20 mg HYDROCORTISONE - après 2 à 4 sem, dosage de la cortisolémie et arrêt d’HYDROCORTISONE si > 10 µg/100 ml - test de stimulation discuté : ACTH, hypoglycémie insulinique Prévention - supplémentation hormonale en cas de stress majeur - carte mentionnant l’insuffisance surrénalienne potentielle

131

Diapo 7

Sevrage “traditionnel”Sevrage “traditionnel”•• 10 % de la dose totale

•• Dégression progressive par paliers de 8 jours à 2-3 semaines (2.5 mg)

•• Lorsque la posologie atteint 5 mg (= 20 HC, “niveau physio”)

décroissance lente de la posologie par ex. 1 mg/sem si Tt < 18 sem

1 mg/15 j si Tt > 18 sem

pour certains :- remplacement par 20 mg HC- après 2 à 4 sem, dosage de la cortisolémie et arrêt de HC

si > 10 µg/100 ml- test de stimulation discuté

. ACTH

. hypoglycémie insulinique

Diapo 8

Test ACTHTest ACTH11 •• Cortisol de base normal

après stimulation normal pas de Ttpas de Tt

22 •• Cortisol de base normalaprès stimulation réponse faible HC en cas de stressHC en cas de stress

33 •• Cortisol de base diminuéaprès stimulation peu réactif Tt substitutif par HCTt substitutif par HC

“Récupération”“Récupération” surrénaliennesurrénalienne

• ••

••*

* * * *

1 2 2.5 5-9 >9

mois

ACTHCortisol

IV IV -- ARRÊT DE LA CORTICOTHÉRAPIEARRÊT DE LA CORTICOTHÉRAPIE

IV- 2 - Autres protocoles d’arrêt - Réduction alternée Dégression rapide : 20 mg /j puis 40 mg 1 j/2 puis diminution de 2.5 mg/semaine jusqu’à 10 mg - Sauf maladie où la prise quotidienne apparaît préférable : - Horton, Collagénose (corticothérapie quotidienne) - Asthme, PR, N (corticothérapie alternée parfois possible) - Dermatomyosite, Sarcoïdose, Pemphigus (corticothérapie alternée) V - La corticothérapie locale Infiltrations / Inhalés / Dermocorticoïdes

V – 1 - Infiltrations intra-articulaires (diapo 9) Justifications - Efficacité AI des composés estérifiés et µcristallin Incidents et Accidents - Recrudescence de l’inflammation (transitoire) - Infection +++ - Nécrose de l’os épiphysaire - Risque généraux +++ Contre-Indications - Infection articulaire ! et cutanée de voisinage + - Anticoagulants !+ - Ulcère G-D évolutif - Chirurgie prothétique envisagée Les produits - Acétate de Methylprednisolone DEPOMEDROL° - Hexacetonide de triamcinolone HEXATRIONE° - La Paramethasone, DILAR° n’est plus commercialisée - Phosphate/dipropionate de Bethamethasone DIPROSTENE° Phosphate/acetate de Bethamethasone CELESTENE° chronodose En intra-articulaire et péri-articulaire

132

sauf HEXATRIONE, exclusivement en intra-articulaire Indications, selon MF KAHN - synovites rh. infl. - arthropathies µcristallines (grosses articulations) - poussées congestives arthrosiques - arthrosynovites chroniques ; de bons résultats avec l’HEXATRIONE

Diapo 9V V -- CORTICOTHÉRAPIE LOCALECORTICOTHÉRAPIE LOCALE

JustificationsJustifications•• Efficacité AI des composés estérifiés et µcristallin

Incidents et AccidentsIncidents et Accidents•• Recrudescence de l’inflammation (transitoire)

•• Infection ++++++

•• Nécrose de l’os épiphysaire

•• Risque généraux +++ +++

ContreContre--IndicationsIndications•• Infection articulaire !!

et cutanée de voisinage ++• • Anticoagulants !+!+

•• Ulcère G-D évolutif

•• Chirurgie prothétique envisagée

Infiltrations intraInfiltrations intra--articulairesarticulaires

V - 2 - Corticoïdes inhalés Les produits - Dexamethasone AUXISONE° - Beclomethasone BECOTIDE° : 50 µg, 250 µg, aérosol-doseur - Budesonide PULMICORT° : 100 µg, 200 µg, aérosol-doseur, turbuhaler, poudre pour inhalation - Fluticasone FLIXOTIDE° : aérosol-doseur 250 µg inhalateur de poudre 500 µg FLIXOTIDE DISKUS° Corticoïde trifluoré Spécificité accrue pour les récepteurs glucocorticoïdes 1/2 vie plus longue, rétention plus longue, Clairance hépatique 100 % lipophilie +++ Données pharmacologiques (diapo 10) - Une bouffée : déglutie 90 % (usage correct) - Catabolisme hépatique : effet de 1er passage - 10 % inhalé passage dans la circulation

133

Diapo 10

10 %poumons

effets IIsystémiques

absorption

corticoïdeinhalé

90 %avalé*

1er passage hépatique

Poumons

circulationsystémique

estomac

* Chambre d’inhalation rinçage de bouche

Utilisation Posologie référente à la béclométhasone BECOTIDE° - Asthme léger à crises intermittentes : Pas de corticoïde inhalé - Asthme persistant léger, modéré Doses initiales 200 à 500 µg/j - Asthmes sévères Doses : 1000 à 1500 µg/j en 3-4 prises Indications à retenir : contrôle d’un asthme sévère nocturne, obstruction bronchique sévère, sevrage de corticothérapie générale, dans les cas les plus sévères , 1500 à 2000 µg/j de béclométhasone 3 à 4 prises par jour (1/2 dose pour la Fluticasone en 2 prises par jour) - efficacité comparée

- Beclomethasone BECOTIDE 1500 µg = Fluticasone FLIXOTIDE 750 µg - Budesonide PULMICORT 1600 µg = Fluticasone FLIXOTIDE 1000 µg

Effets secondaires (sécurité des corticoïdes inhalés)

locaux : pharyngo-laryngés : dysphonie, candidoses généraux : à considérer

- le système d’administration objectif : réduire la déposition buccale et l’absorption systémique intérêt de : la chambre d’inhalation, le rinçage de la bouche - freination hypophysaire Résultats contradictoires des études : des doses de béclométhasone et de budésonide ³ 1600 µg/j, le cortisol plasmatique matinal, mais niveau toujours normal - pas d’incidence établie sur la cataracte, le métabolisme glucido-lipidique

métabolisme osseux - modifications métaboliques, en particulier l’excrétion de Ca pour des doses de 2000 µg/j - les corticoïdes inhalés avec large chambre d’inhalation ne paraissent pas avoir d’effets significatifs à la différence de l’inhalation conventionnelle... - effets difficiles à analyser sur la densité osseuse, les patients ayant reçu des

corticoïdes par voie générale. croissance

134

- une étude longitudinale ne montre pas d’effet tangible du budésonide sur la croissance d’enfants 2 à 7 ans à la dose de 200 µg/j - meta-analyse de 21 études, 800 enfants : pas d’effet de la béclométhasone sur la taille En bref, effets systémiques mineurs jusqu’à 400 µg/j enfant ; 800 µg/j adulte Prendre en compte : - la freination pour des posologies élevées >2000 µg/j =2 mg - le système d’inhalation - le choix du corticoïde inhalé - le terrain ; incidence osseuse chez la femme ménopausée En l’absence de corticoïdes oraux, - les corticoïdes inhalés (< 1500 µg/j chez l’adulte ; < 400 µg/j chez l’enfant) ont peu d’effets systémiques freinateurs. V – 3 – Dermocorticoïdes (diapo 11)

Effet réservoir - couche cornée = réservoir intra-épidermique ,saturable - relargage progressif , activité thérapeutique prolongée Tachyphylaxie : resistance au traitement lors d’pplications prolongées et ininterrompues - effet anti-inflammatoire : corrélé à la vasoconstriction, si surdosage : pas de vasoconstriction accrue mais vasodilatation : tachyphylaxie Principes - en attaque : 2 applications /j - en entretien : posologie et fréquence - pas de sevrage brutal - effets généraux +++ - l’absorption est augmentée par l’occlusion Les produits classification selon activité 4 - TRES FORTE : DERMOVAL° 3 - FORTE : BETNEVAL° , DIPROSONE° 2 - MODEREE : TRIDESONIT° 1 - FAIBLE : HYDROCORTISONE° Contre-indications - dermatoses virales - surinfection bactérienne Complications locales - atrophie cutanée - vergetures NE PAS OUBLIER LES EFFETS GÉNÉRAUX +++

135

Diapo 11

es produits es produits

classification selon activitclassification selon activitéé

44 - TRES FORTE : DERMOVAL°3 - FORTE : BETNEVAL°2 - MODEREE : TRIDESONIT°1 - FAIBLEE : HYDROCORTISONE

ontreontre--indications indications •• dermatoses virales•• surinfection bactérienne

omplications locales omplications locales

•• atrophie cutanée•• vergetures

E PAS OUBLIER LES EFFETS GE PAS OUBLIER LES EFFETS GÉÉNNÉÉRAUXRAUX +++ +++

DermocorticoDermocorticoïïdesdes

Pour en « savoir plus » sur le traitement dermocorticoide : Document du college des enseignants de Dermatologie CEDEF : http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php Ann. Dermatol. Venerol 2005 ;132 :7S156-7S159 VI - Accidents de la corticothérapie (diapos 12,13) VI – 1 – digestifs - sujet toujours débattu - risque très inférieur à celui des AINS - incidence : 2.6 % vs 1.5 %, risque très majoré si association aux AINS = CI - peu de manifestations : perforations / hémorragies pas de lien à la posologie quelle que soit ancienneté du traitement sujet à risque : âgé (perforation), ATCD, ulcère en évolution = CI VI – 2 - neuro-psychiatriques VI – 3 – métaboliques - Cushing iatrogène - Diabète VI – 4 – osteoporomalacie - nécrose aseptique de la tête fémorale - Retard de croissance VI – 5 - myopathie VI – 6 - inertie hypothalamo-hypophysaire corticothérapie à haut risque de freination - Le type de corticoïde :

les corticoïdes à effets prolongés et 1/2 vie biologique longue - La durée du traitement : plus la corticothérapie est longue, plus le freinage et le temps de récupération sont importants

136

une corticothérapie brève n’est pas obligatoirement sans risque après 3 semaines, 4 jours d’inertie - L’horaire : la reproduction du rythme nycthéméral du cortisol la freination la corticothérapie alternée est préférable chaque fois que possible - La dose : plus la dose est élevée, plus le “freinage” est fréquent / indissociable de 1 et 2 • sevrage : qs (cf paragraphe IV et diapo 7) • évaluation fonction surrénalienne : qs (cf paragraphe IV et diapo 8) • principe général corticothérapie alternée (à nuancer) - les doses les plus faibles possibles - pas de corticoïdes à effets prolongés pour les corticothérapies au long cours • voies d’administration - certes la voie générale P.O. ; IM ; IV - mais surtout la corticothérapie locale (inhalés, intra-articulaires et dermocorticoïdes) • le terrain - l’insuffisance hépatique : 1/2 vie x 2 dans la cirrhose ! - l’hypoalbuminémie (fixation alb. ; CBP) : % libre ; effets secondaires x 2 - les inducteurs enzymatiques : barbituriques, rifampicine (1/2 vie ) - rappel des autres interactions : jamais AIS + AINS et/ou AVK ; sulfamides hypoglycémiants VI – 7 – infectieux - tuberculose : Si ATCD traitement antituberculeux à discuter - zona - staphylococcies : ATCD, manoeuvres instrumentales (cathéters, ponctions) VI – 8 – autres - accidents oculaires - valeur de la formule-numération (distinguer anémie inflammatoire ou par saignement et hyperleucocytose liée au traitement ou à une surinfection) - aménorrhée - phlébites - lithiase calcique

137

Diapo 12

1.1. digestifsdigestifs•• sujet toujours débattu

•• risque très inférieur à celui des AINS

•• incidence :- 2.6 % vs 1.5 %- risque très majoré si association aux AINS = CICI

•• peu de manifestations :perforations / hémorragies

pas de lien à la posologiequelle que soit ancienneté du traitement

sujet à risque :- âgé (perforation)- ATCD- ulcère en évolution = CICI

VI VI -- ACCIDENTS DE LA CORTICOTHÉRAPIEACCIDENTS DE LA CORTICOTHÉRAPIE

Diapo 13

2.2. NeuroNeuro--psypsy

3.3. MétaboliquesMétaboliques•• Cushing iatrogène•• Diabète

4.4. OstéoporomalacieOstéoporomalacie•• NA de la tête fémorale•• Retard de croissance

5.5. MyopathieMyopathie

6.6. InertieInertie hypothalamohypothalamo--hypophysairehypophysaire

VII - Contre-Indications

- UGD en poussée aiguë / récent Tuberculose ou herpès en évolution Diabète et HTA mal contrôlés (±) Troubles psychiatriques, I. Rénale sévère

- Sauf ulcère GD en évolution Herpès cornéen Pas de CI de principe

- Attention • maladie susceptible de se décompenser • impossibilité de surveillance • manque de coopération

Bibliographie :

Bannwarth B. Prescription et surveillance des anti-inflammatoires stéroïdiens : p 265-275 In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET) Editions Medline 2003 College des enseignants de Dermatologie Le traitement dermocorticoide CEDEF : http://sfdermato.actu.com/cedef/dcem.php Ann. Dermatol. Venerol 2005 ;132 :7S156-7S159

138

AINS

(174)

Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR OBJECTIFS PEDAGOGIQUES : Reconnaître les indications, précautions d’emploi et les contre-indications des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Indiquer les modalités de prescription et de surveillance des AINS. Adapter la prescription des AINS chez les malades à risque majoré.

PLAN I – Mécanisme d’action des AINS

II – Les différents AINS II – 1 - PYRAZOLES

139

II – 2 - INDOLIQUES II – 3 - PROPIONIQUES II – 4 - PROPIONIQUES du groupe IV II – 5 - LES SALICYLÉS II – 6 - DICLOFENAC et OXICAMS II – 7 - INHIBITEURS SELECTIFS DE COX 2 III - AINS et RISQUE IATROGENE III – 1 – Le risque iatrogène : les effets secondaires communs aux AINS III – 2 - Les inhibiteurs sélectifs de la Cox2 : les coxibs III – 3 - Cas particuliers III – 4 - AINS et interactions médicamenteuses

IV – Le choix d’un AINS IV – 1 - Le choix d’un AINS IV - 2 - AINS d’action prolongée IV – 3 - AINS d’action rapide IV – 4 - La maladie causale

140

I – Mécanismes d’action des AINS (diapo 1)

La synthèse des PG dépend d’une cyclo-oxygénase (Cox).

Les AINS sont des inhibiteurs de la Cox. On distingue : - Cox 1 : enzyme physiologique à l’origine de la synthèse des PG cytoprotectrices. - Cox 2 : enzyme liée à l’inflammation à l’origine de la synthèse des PG impliquées dans l’inflammation. La Cox 2 n’est habituellement présente que dans SNC, cortex rénal, pancréas, vésicules séminales, mais “virtuellement” ailleurs, sa synthèse augmentant sous l’effet des stimuli bactériens, inflammatoires ou hormonaux. - Tous les AINS “classiques” inhibent la Cox 2 et Cox 1 sauf faible dose d’Aspirine qui inhibe Cox 1 sélectivement (effet antiagrégant). Les connaissances sur la Cox ont fait émerger ces dernières années le concept de rapport Cox 2 / Cox 1 bas pour caractériser un AINS ; avec une meilleure tolérance mais hypothétique attendue, incidence clinique ? Des AINS, inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 sont apparus : le Celecoxib et le Rofecoxib, récemment retiré (2004) en raison d’un surcroît d’événements cardiovasculaires sous traitement. - L’effet sur Cox 1 mesurable : qté de Tx B2, métabolite de Tx A2 libéré par les plaquettes - L’effet sur Cox 2 mesurable :concentration PGE2

Les AINS modifient ou atténuent la réaction inflammatoire mais ne l’enrayent pas. Les éléments du mécanisme d’action sont (diapo 2) : - l’inhibition de la synthèse des PG et éventuellement des leucotriènes... - l’inhibition de la phosphodiestérase et de fait AMPc, et effet stabilisateur de membrane avec inhibition de la libération enzymatique - diminution de la synthèse des superoxydes - vasodilatation, libération de protéines en PM élevé permettant la fixation des AINS !

Diapo 1InfectionsImmuns complexesTraumatismes

STIMULUS

SOUFFRANCECELLULAIRE EICOSANOIDES

Radicauxlibres

LCPG

Afflux PN

Ag - Ac

Ct

Coagulation

Lésiontissulaire

Libérationenzymatique

{

Diapo 2PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES

ACIDE ARACHIDONIQUE

HYDROXYPEROXYDES

LEUCOTRIENES

Pouvoirchimiotactique

RADICAUXLIBRES

ENDOPEROXYDES

Signes CardinauxInflammatoires

Cytoprotection

PHOSPHOLIPASE A2 CORTICOIDES

CYCLOOXYGENASE (COX)

COX1COX2

PGI2TXA2

PG rénales.....PG induites (COX 2)

PG physiologiques (COX1)

PHOSPHOLIPASE A2

AINS

Lésionstissulaires

-

-

II – Les différents AINS (diapo 3) II – 1 – PYRAZOLES : la PHENYLBUTAZONE Groupe I :liste 1 restrictions d’indications

AI puissant Pharmacocinétique

2 caractéristiques : 1/2 vie très longue (72 h), biotransformation hépatique

141

métabolite actif, oxyphenbutazone (état hépatique), élimination rénale, inconnue à 80 %

REMANENCE d’EFFET (7-10 jours) et LENTEUR de METABOLISME Indication : limitée à SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE, “ailleurs” préférer un autre AINS exceptionnellement usage en cure brève Effets indésirables cf effets secondaires AINS Pour la phénylbutazone (PBZ) on doit insister sur : - le risque HEMATOLOGIQUE +++, agranulocytose, thrombopénie, anémie - le risque DIGESTIF + : PBZ très agressive - la rétention hydrosodée très marquée - réactions cutanées, troubles neuro-sensoriels, hépatites Dérivé pyrazolé disponible : - PHENYLBUTAZONE° : cp 100 mg, suppo 250 mg - forme injectable retirée du commerce - NB : Amidopyrine et Noramidopyrine appartiennent à la même famille des Pyrazolés : allergies croisées, toxicité médullaire Posologies 300 mg par jour, maximum 500 à 600 mg (Tt d’attaque) Dose la plus faible possible C. I. - C.I. des AINS - atteinte hépatique

II – 2 - INDOLIQUES Groupe II : liste 1 : AINS à risque élevé, INDOMETACINE, INDOCID° Pharmacocinétique - 1/2vie brève (4 h, P0) - modifications des conc. plasmatiques en fonction de la DOSE, l’heure de PRISE, l’ALIMENTATION, la GALENIQUE, l’heure de PRISE de la forme galénique,

Diapo 3

CLASSIFICATION des AINS

Groupe I :- pyrazolés- liste 1 (tab A) avec restriction d’indications

Groupe II :- AINS à risque élevé : Indométacine- liste 1 (tab A)

Groupe III :- AINS avec toutes indications rhumatologiques : les propioniques- liste 2 (tab C)

Groupe IV :- AINS à action antalgique à faible posologie ;

compatible avec large utilisation (± antipyrétique)- Aspirine

A part (?)- Les AINS inhibiteurs sélectifs Cox2 : Celecoxib (seul

représentant de la classe disponible par voie orale (Paracoxib,Cf antalgiques module 6)commercialisé en France en 2005-2006)

142

- biotransformation hépatique métabolites inactifs cycle entéro-hépatique Action pharmacologique : Effets : AI puissant, de référence, Effets Antipyrétique, Antalgique Présentation : - INDOCID 25 mg gelules - INDOCID suppositoires 50 - 10 mg - CHRONO-INDOCID gelules 75 mg - INDOCID injectable A = 50 mg IM Effets indésirables : - cf effets secondaires AINS - Pour l’indométacine, on doit insister sur : digestifs (classiques), neuro-sensoriels (fréquents), IR fonctionnelle (cf effets communs, cours reins et médicaments) C. I. : cf C.I. AINS : ..... grossesse, comitialité Posologie : liste 1 100 - 150 mg par jour Indications : “larges” mais prise en compte du risque ... alternative à considérer pour la tolérance : PR, goutte, rhumatismes abarticulaires, arthrose, divers ( péricardites virales, colique néphrétique d’origine lithiasique), contexte immunitaire : lupus (LED)

II – 3 - PROPIONIQUES Groupe III : toutes indications rhumatologiques, liste 2, référence Kétoprofène PROFENID° Pharmacocinétique - 1/2vie : courte pour kétoprofène (3-5 h), longue pour naproxène - élimination rénale sous forme conjuguée Indications “larges”, en alternative à l’Indométacine : PR, SPA, goutte, arthrose Ketoproféne PROFENID liste 1 Présentation : gel 50 mg, suppo 100 mg, IM 100 mg BIPROFENID° : cp 150 mg (2 prises/j) PROFENID LP 200 cp 200 mg (1 prise/j) Posologies 150 à 300 mg/j Effets indésirables gastralgies, nausées, céphalées, vertiges cf effets II communs aux AINS

143

De la même famille : - IBUPROFENE : BRUFEN° - FLURBIPROFENE : CEBUTID° - Ac. TIAPROFENIQUE : SURGAM° - NAPROXENE : NAPROSYNE°, APRANAX°

II – 4 - PROPIONIQUES du groupe IV AINS proposés comme antalgiques - Ibuproféne : BRUFEN°, NUROFEN° - Kétoproféne : TOPREC° - Ac Méfénamique : PONSTYL° AINS d’action locale - Ac niflumique : NIFLUGEL°, NIFLURIL° pommade - Kétoproféne : PROFENID° gel - Oxicam : GELDENE° Prendre en compte les effets généraux

II – 5 - LES SALICYLÉS Action pharmacologique : Anti-inflammatoire, Antalgique, Anti-pyrétique, Anti-agrégant, Cinétique - Absorption : insoluble, agressif, soluble, sel alcalin, gastrique, pH acide (forme non ionisée), intestinale, pH neutre (grande surface d’absorption) - Fixation protéique : Interactions - 1/2 vie 4 h : variabilité interindividuelle, auto-induction, rhum. inflam. (12 h) - Elimination rénale : FG (libre), sécrétion tubulaire, réabsorption distale ( si pH ) Présentations : Nombreuses - Aspirine du Rhône, Aspirine Bayer, Aspro - Aspirine tamponnée - vit C UPSA, Aspirine entérique Sarein, Aspirine pH 8 - Sels dépouvus de Na Salicylate de lysine : ASPEGIC Carbasalate calcique : SOLUPSAN 100 mg 100 mg 250 mg 500 mg 500 mg 1000 mg 1000 mg - A visée anti-agrégante : Salicylate de lysine : KARDEGIC 75 mg / 160 mg / 300 mg Utilisation : - Antalgique < 2 g/j - Anti-inflammatoire : 2.5 à 4 g/j (ex : PR, RAA) - Anti-agrégant : présentation “spécifique” (AMM) à 75 mg, 160 mg et 300 mg. Effets indésirables de l’Aspirine : Se référer au § Effets secondaires des AINS Pour l’Aspirine, on doit plus particulièrement insister sur les effets secondaires: - Digestifs - Neuro-sensoriels : acouphènes, hypoacousie, vertiges = surdosage - Cutanés : érythème d’origine allergique, oedème de Quincke

144

- Risque hémorragique : TS, interactions ++ AVK, terrain Contre-indications (cf C.I. des AINS) : mais NB : La goutte

II – 6 - DICLOFENAC et OXICAMS 6 – 1 – DICLOFENAC - VOLTARENE° Présentations : cp 25 mg, cp 50 mg, cp 75 mg LP, cp 100 mg VOLTARENE L.P., suppo 100 mg, IM 75 mg NB : molécule génériquée. Posologie : 150 mg/j max Usuelle : 1 cp à 100 mg LP, 1 cp à 50 mg x 3/jour, 1 cp 75 mg LP x 2/jour Efficacité : Indocid Propioniques Alternative à l’indométacine, aux propioniques Effets indésirables : tolérance comparable aux AINS récent : digestifs (gastralgies, nausées, diarrhées), céphalées, vertiges, allergies C. I. : cf C.I. AINS

6 – 2 – OXICAMS

PIROXICAM - FELDENE°, BREXIN°, CYCLADOL° Cinétique : - 1/2 vie longue 36 h +++ - action prolongée - 1 prise /j - Elimination rénale sous forme inactive Protocole et posologie : Toutes présentations à action prolongée - gel 20 mg FELDENE° - cp 20 mg FELDENE° “dispersible” - A IM 20 mg 1 ml ; suppo : 20 mg - dose proposée : 20 mg/j - 1 cp ou gel le matin 1 suppo au coucher Effets indésirables (cf) : - allergies cutanées +++ - effets indésirables digestifs à risque élevé Contre-indications : Idem

145

En 2007, l’agence européenne du médicament a réévalué le bénéfice/risque du piroxicam : Le piroxicam est réservé au traitement symptomatologique de l’arthrose, la

polyarthrite rhumatoïde, et la spondylarthrite ankylosante. Dans ces indications, ce médicament n’est pas un médicament de première intention. Il doit être administré à la dose la plus faible et pour la durée la plus courte possible.

La prescription doit être instaurée par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de pathologies rhumatismales dégénératives ou inflammatoires et le traitement doit être reconsidéré au bout de 14 jours.

Il convient d’envisager la prescription de piroxicam avec un médicament gastroprotecteur.

Ce médicament reste contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de saignements gastro-intestinaux ou de réaction cutanée avec tout autre médicament. Il ne doit pas être prescrit également avec un autre AINS ou un anticoagulant.

TENOXICAM - TILCOTIL°

- cp à 20 mg - suppo 20 mg - 1 prise/ j - A (IM) 20 mg - 1/2 vie élimination 70 h

MELOXICAM - MOBIC° - cp 7.5 mg et 15 mg - ne pas dépasser 7.5 mg chez l’I. Rénal hémodialysé - 1/2 vie élimination 20 h Indications - Poussée aigues d’arthrose 7.5 mg/j - PR 15 mg/j

II – 7 - INHIBITEURS SELECTIFS DE COX 2 Les COXIBS : Célécoxib CELEBREX°,

Rofécoxib VIOXX°, retiré par le laboratoire en octobre 2004 Efficacité Essais cliniques Celécoxib 100 - 200 mg/j Rofecoxib 12.5 - 25 mg/j - Douleur et gêne fonctionnelle dans l’arthrose des membres : Efficacité comparable à diclofenac, naproxène, ibuprofène - Amélioration des symptomes (douleur dérouillage matinal, impotence fonctionnelle) de la PR pour le Célécoxib. Données de Pharmacocinétique Celécoxib - 1/2 vie 8 - 12 h - Métabolisation CYP 2 C9 - sujet âgé : en général pas d’adaptation - insuffisant hépatique : réduction de dose - insuffisant rénal : pas d’études et CI si clairance créatinine < 30 ml/min - pas d’adaptation dans les autres cas

146

Présentations - Célécoxib, CELEBREX°: gel à 100 et 200 mg

Indications (AMM)

- Avant le retrait le Rofécoxib avait obtenu une AMM dans le traitement de l’arthrose. - Célécoxib: soulage les symptômes dans le traitement de l’arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde Posologie - Célécoxib: 200 mg/j : en 1 ou 2 prises, voire 400 mg/j Effets indésirables - les études sur la tolérance digestive : études endoscopiques : 3 à 4 fois moins d’ulcères sous coxibs mais il s’agit de données endoscopiques et non cliniques - Oedème, rétention sodée et HTA - réactions allergiques possibles Précautions d’emploi Comme pour tout AINS - En cas d’hypoperfusion rénale, insuffisance cardiaque, cirrhose et oedèmes ... - Attention aux deshydratations - ATCD d’HTA - patients âgés ± insuffisance rénale, hépatique, cardiaque - Pas d’utilisation chez l’enfant - CI grossesse Interactions - AVK : INR à surveiller (risque hémorragique accru) - IEC : légère diminution de l’effet AH, détérioration de la fonction rénale supplémentaire chez l’insuffisant rénal - Aspirine .....?! - Ciclosporine, lithium, methotrexate - Médicaments métabolisés par le CYP 2D6 (célécoxib) : “sérotoninergiques” Effets secondaires (voir chapitre III.2 risque iatrogène sous coxibs) III - AINS et RISQUE IATROGENE 467 millions de prescriptions d’AINS dans le monde en 1995 Ajouter les unités délivrées sans ordonnance à visée antalgique 9 à 25 % des effets indésirables recensés par la pharmacovigilance. - Chez les patients avec arthrose ou PR : effets indésirables x 2.5 et 6.8 respectivement sous AINS. - Les études cas-témoins suggèrent risque d’ulcère, d’hémorragies et perforations x 3 à 5 (RR) Facteurs favorisants : grand âge, ATCD ulcéreux, posologie élevée d’AINS, Anticoagulant – corticoïde, Insuffisance cardiaque, Pathologie osteo-articulaire invalidante

III – 1 – Le risque iatrogène : les effets secondaires communs aux AINS III – 1 - 1 - Digestifs

147

• Description (diapos 4 – 5) AINS et lésions digestives - oesophage : attention aux patients avec reflux - estomac :les AINS / la prévalence des ulcères gastriques - duodénum :la prévalence n’est pas établie mais, 30 % des complications d’ulcère (hémorragies, perforations) , survenant sous AINS sont le fait d’un ulcère duodénal. - les complications sévères G.D. : RR d’H. Digestive haute sous AINS entre 1.5 et 3, risque accru après 60 ans, la femme de plus de 65 ans est particulièrement à risque (explications ?) - grêle : quelques observations - colon : exposition au risque hémorragique ou perforation > (x2)et colites ischémiques

Facteurs de risque pour le développement d’ulcères gastro-duodénaux associés aux AINS

Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99 (diapos 4 – 5)

Diapo 4

RECOMMANDATIONS pour le TRAITEMENT des LESIONS GASTRO-DUODENALES DUES aux AINS

Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99

Eradication infectionSeulement en cas d’ulcère peptique

Helicobacter pylori

Traitement empirique-Anti H2 : - cimétidine 400 mgx2- - ou ramitidine 150 mgx2-IPP : - omeprazole 20 mg- - lanzoprazole 30 mg- traitement individualisé

Dyspepsie

RECOMMANDATIONSSITUATION CLINIQUE

NB : Anti -H2 en préventif non recommandés - sucralfate : pas de preuve d’effet sur ulcères liés aux AINS

Diapo 5

NB : Anti -H2 en préventif non recommandés - sucralfate : pas de preuve d’effet sur ulcères liés aux AINS

RECOMMANDATIONS pour le TRAITEMENT des LESIONS GASTRO-DUODENALES DUES aux AINS

Wolfe, New Engl. J. Med 1999 ; 340 : 1888-99

Traitement concomitant avec :Misoprolol 200 µgx3jIPP - omeprazole 20 mg

- lanzoprazole 30 mgAINS inhibant préférentiellement ou sélectivement la Cox2

Traitement prophylactique

IPP - omeprazole 20 mg- lanzoprazole 30 mg

Poursuite des AINS

Anti H2 :- cométidine 800 mg (ou ranitidine)- chaque jour avant le coucher

Arrêt AINSUlcère gastro-duodénal

RECOMMANDATIONSSITUATION CLINIQUE

Facteurs de risque établis Age, ATCD d’ulcère, Corticoïdes concomitants, Fortes doses d’AINS, associations, Anticoagulants, Pathologie systémique Voici plusieurs années, une “RMO’’ avait précisé ‘‘il n’y a pas lieu et il peut être dangereux d’associer deux AINS par voie générale’’… une évidence mais attention aux co-prescriptions et/ou prescriptions succesives, à l’automédication.

Facteurs de risque possibles Infection hélicobacter pylori, Tabac, Alcool III – 1 - 2 - cutanés et allergiques III – 1 - 3 – neurosensoriels III – 1 - 4 – hématologiques III – 1 - 5 – hépatiques III – 1 - 6 - accidents rénaux mécanismes : dépendant de la nature de l’AINS, dépendant des PG,

148

autres effets rénaux PG dépendants (cf Reins et Médicaments – Item 171)

III – 2 - Les inhibiteurs sélectifs de la Cox2 : les Coxibs Bénéfice/Risque d’un traitement par inhibiteur sélectif de la Cox

Complications gastro-duodénales sévères : les données de la pharmacovigilance, et les recommandations de l’AFSSAPS : En 2002, le suivi international de pharmacovigilance a mis en évidence un certain nombre de notifications d’effets indésirables digestifs en particulier des hémorragies digestives et des ulcères gastro-duodénaux. En France, les résultats du suivi national de pharmacovigilance de Celecoxib et Rofecoxib confirment ces données. Des cas de perforations, ulcères et saignements digestifs ont été notifiés : 320 cas sous Celecoxib (3.5/10.000 patients-années) ; 70 cas sous Rofecoxib (2.5/10.000 patients-années). Ces complications digestives graves sont observées le plus souvent chez des patients présentant les facteurs de risque suivants : - âge supérieur à 70 ans, - antécédents digestifs, en particulier ulcère, - associations à l’aspirine ou autre anti-agrégant ou un anticoagulant. Ces effets indésirables pourraient être expliqués en partie par une prescription chez des personnes plus âgées que celles traitées par AINS conventionnels.

Risque cardiovasculaire : Les Coxibs ont fait l’actualité en 2005 suite à la publication dans le New England Journal of Medecine de 3 articles démontrant la majoration du risque cardiovasculaire chez les patients traités au long cours par inhibiteur sélectif de la Cox 2. Dans un essai thépeutique effectuée avec le Rofecoxib (randomisé double aveugle)avec l’objectif de tester l’hypothèse d’un bénéfice du Rofecoxib (VIOXX) dans la prévention des adénomes colo-rectaux avec un suivi de 3 ans :2586 patients étaient inclus, 1287 ont reçu 25 mg de Rofecoxib et 1299 le Placebo. 46 patients dans le groupe Rofecoxib ont présenté un événement thrombotique soit 1.5 % d’événement pour 100 patient-années, comparé à 0.78% patient-années dans le groupe Placebo, soit un RR de 1.92, p=0.008. Ceci traduit pour l’essentiel un plus grand nombre d’infarctus du myocarde ou d’AVC ischémique sous rofécoxib. Un 2e essai clinique conduit avec le Celecoxib (200 à 400 mg x 2 par jour) a été conduit chez 2035 patients avec un antécédent de néoplasie colo-rectale avec l’objectif de tester l’hypothèse d’un effet préventif de cet inhibiteur sélectif de la Cox 2,avec un suivi de 3 ans. Le critère combiné d’évaluation de cet essai thérapeutique (événements cardiovasculaires : infarctus du myocarde, AVC et insuffisance cardiaque) est observé à 1% dans la population placebo, 2.3 % avec RR 2.3 dans la population 200 mg de Celecoxib et 3.4 % avec un RR 3.4 également dans le groupe 400 mg de Celecoxib. Un 3e essai clinique a concerné l’utilisation du Valdecoxib et du Parecoxib (métabolisé en Vadecoxib et acide propionique) utilisé comme antalgique chez les patients venant de faire l’objet de pontage aorto-coronarien. Dans cet essai randomisé double aveugle, sur 10 jours de traitement et 30 jours de suivi 1671 patients ont été inclus. Le critère d’évaluation principal associait les événements cardiovasculaires, l’altération de la fonction rénale et les complications digestives. Ainsi le critère primaire était d’atteindre 7.4% des patients recevant le Coxib contre 4% dans le groupe Placebo si l’on considère

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les événements cardiovasculaires, 2% dans le groupe Coxib et 0.5% dans le groupe Placebo, soit un RR de 3.7, p=0.03. Ces résultats étaient prévisibles si on se réfère à l’étude VIGOR publiée en 2000 qui montrait un surcroît d’IdM chez les patients sous Rofécoxib comparé aux patients traités par Naproxène. Un déséquilibre PGI2/TXA2 sous Coxib est avancé pour expliquer ces constatations. Les recommandations de l’AFSSAPS : ces études montrent une augmentation du risque d’effets indérables cardiovasculaires a priori, effet de classe des Coxibs. Les Coxibs sont contre-indiqués chez les patients présentant une maladie cardiaque (angine de poitrine, infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque) ou une maladie cérébrovasculaire (antécédent d’AVC et d’AIT). En outre les Coxibs doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire tels qu’une HTA, un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme. En cas de co-traitement anti-agrégant par l’Aspirine il faut prendre en compte le risque d’une augmentation des effets indésirables gastro-intestinaux lors de la prescription associée à un Coxib. En bref : - moindre potentiel ulcérogène mais complications possibles (cf pharmacovigilance) L’avantage des coxibs comparé à un AINS classique + IPP en prévention reste très hypothétique et non établi. - le risque rénal est similaire -augmentation du risque d’événements cardiovasculaires - en cas de traitement antiagrégant par l’aspirine, celui-ci ne doit pas être interrompu : toutefois, il faut prendre en compte le risque d’une augmentation des effets indésirables gastro-intestinaux, lors de la prescription associée à un coxib (!). Dans cette situation, l’intérêt de poursuivre un traitement par coxib plutôt que par un AINS conventionnel doit être réévalué par le médecin prescripteur, au regard du bénéfice attendu et des caractéristiques individuelles du patient. L’AFSSAPS rappelle « qu’il convient de respecter les indications des coxibs, d’utiliser les doses les plus faibles et le traitement le plus court possible ».

III – 3 - Cas particuliers Femme enceinte, Enfant, Sujet âgé AINS et sujet âge Affections de l’appareil locomoteur à l’origine de la prescription d’AINS. - La pharmacocinétique du médicament évolue avec l’âge Caractéristiques pharmacologiques des principaux AINS (AINS à cinétique prolongée) - La prévalence des accidents iatrogènes : 6 % < 60 ans, 12 - 20 % > 60 ans le risque digestif, le risque rénal, le risque d’interactions médicamenteuses - La morbidité d’origine cardiovasculaire est susceptible de modifier la prescription des AINS :l’insuffisance cardiaque, l’HTA III – 4 - AINS et interactions médicamenteuses

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- Déplacement des protéines plasmatiques AINS et AVK sulf hypoglycémiants - Prostaglandines AINS et IEC, inhibiteurs et PG vasculaires et rénales, diminution effet AH : effets secondaires fonctionnels rénaux (cf Reins et Médicaments – Item 171) IV – Le choix d’un AINS et Bon usage

IV – 1 - Le choix d’un AINS - la maladie causale - Le terrain - Nature de l’AINS : les données de pharmaco-clinique, la durée prévue du traitement, la prévention des effets II action rapide ou prolongée ?

IV - 2 - AINS d’action prolongée Objectif confort et observance Inconvénient accumulation sujet âgé- 1/2 vie longue : FELDENE° disponible injectable, TILCOTIL° Intermédiaire : APRANAX°, ARTHROCINE° forme galénique 24 h, 1 prise : PROFENID LP 200° CEBUTID LP 200°, VOLTARENE LP 100° 24 h, 2 prises : CHRONOINDOCID° BIPROFENID°

IV – 3 - AINS d’action rapide Objectif Sédation rapide ou dérouillage matinal bref Injectables PROFENID°, VOLTARENE°, INDOCID° A part : action rapide et effet prolongé FELDENE injectable Administration orale : APRANAX°

IV – 4 - La maladie causale

Exemples - Rhumatismes inflammatoires : PR (Indocid, Aspirine....), SPA, FLR : Phenylbutazone, (propioniques) - Rhumatismes ..articulaires : Voltarene, Indocid

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- Goutte : Indocid, Phénylbutazone (alternative : la Colchicine !) - Arthrose : gonarthrose, coxarthrose , Indocid, Propioniques, Aspirin

IV – 5 – Bon usage des AINS +++ Avant de prescrire • Evaluer le risque digestif en recherchant les facteurs de risque Notamment : antécédents de saignement digestif ou de perforation sous AINS ; antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou d’hémorragie (au moins deux épisodes objectivés). • Evaluer le risque cardiovasculaire � Les AINS peuvent entraîner une rétention hydrosodée. Ce risque doit être pris en compte, tout particulièrement chez les patients présentant des antécédents à type d’hypertension artérielle, d’insuffisance cardiaque, d’oedèmes. � Les AINS peuvent entraîner une faible augmentation du risque thrombotique artériel. Avec les AINS sélectifs de la Cox-2 ou coxibs (célécoxib et parécoxib), des études ont suggéré que ce surrisque concernerait plus particulièrement les patients présentant des antécédents récents (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire) ; avec les AINS non sélectifs, le sur-risque se manifesterait plus particulièrement à posologies élevées et lors d’utilisation à long terme. En conséquence, les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique avérée, une artériopathie périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale, ainsi que ceux présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme…), doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie avant la prescription de tout AINS. � Les coxibs sont contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée, d’artériopathie périphérique et/ou d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire). • Evaluer le risque rénal Comme d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, les AINS sont susceptibles d’induire une insuffisance rénale aiguë. Il convient donc d’être particulièrement attentif aux sujets traités par diurétiques, présentant un risque d’hypovolémie ou une altération de la fonction rénale. Lors de la prescription • Choix de l’AINS � Le choix d’un AINS doit se faire en tenant compte de son profil de sécurité d’emploi (sur la base du Résumé des Caractéristiques du Produit) et des facteurs de risque individuels du patient. � Il ne doit pas être procédé à la substitution d’un AINS par un autre, sans avoir pris en considération les profils de sécurité respectifs de chacune des substances actives, les facteurs de risque individuels du patient. • Respecter les indications et la posologie Les AINS doivent toujours être prescrits et utilisés : � à la dose minimale efficace, � pendant la durée la plus courte possible. La poursuite du traitement par AINS, y compris par un coxib, ne se justifie pas en dehors des manifestations symptomatiques d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde. • Respecter les contre-indications En particulier, il ne faut pas prescrire d'AINS conventionnels ou de coxibs : � en cas d’ulcère peptique évolutif ou de saignement gastro-intestinal, � en cas d’antécédents de saignement digestif ou de perforation survenu au cours d’un traitement par AINS, � en cas d’insuffisance cardiaque sévère,

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� dès le début du 6ème mois de grossesse. Le célécoxib est contre-indiqué au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer. En cas de découverte d’une grossesse au cours du traitement, le célécoxib devra être arrêté. • Respecter les précautions d’emploi Il est déconseillé de prescrire un AINS, y compris un coxib, chez un patient qui présente un risque d'insuffisance rénale fonctionnelle (sauf cas exceptionnel qui nécessite alors une surveillance biologique) : sujet âgé, hypovolémique, traité par diurétique, inhibiteur de l'enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2. Il faut prendre en compte le risque accru d’effets indésirables chez le sujet âgé, notamment d’hémorragie et de perforations digestives potentiellement fatales. Les AINS doivent être prescrits et utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie inflammatoire chronique des intestins (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn). • Prendre en compte le risque d’interaction médicamenteuse � Ne pas co-prescrire deux AINS, y compris coxib ou aspirine à doses supérieures à 500 mg/j. � Prendre en compte la potentialisation des effets sur la crase sanguine en cas d’association à un anticoagulant. � Prendre en compte le risque hémorragique digestif en cas d’association avec un antiagrégant plaquettaire (y compris l’aspirine à dose antiagrégante), un antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. � Ne pas associer un AINS, y compris un coxib, à une corticothérapie, sauf dans certaines maladies de système en phase évolutive (lupus érythémateux disséminé, angéites nécrosantes, certaines polyarthrites rhumatoïdes…) ; dans ce cas, le risque d’hémorragie et d’ulcération digestive devra être prisS u r v e i l l a n c e d u t r a i t e m e n t • Rechercher les effets indésirables, en particulier digestifs Bien que les complications sévères (ulcères, perforations, hémorragies), potentiellement fatales, ne s’accompagnent pas toujours de signes annonciateurs, elles peuvent survenir à tout moment au cours d’un traitement par AINS. La survenue d’épigastralgies ou d’autres symptômes digestifs impose l’arrêt du traitement. Chez les patients présentant des antécédents de maladie coronarienne et traités par un coxib, rechercher une aggravation de l’état clinique. Toute manifestation clinique évocatrice impose l'arrêt du traitement et une réévaluation de la pathologie concernée. • Etre attentif aux éventuelles manifestations cutanées Les AINS (qu’il s’agisse d’AINS conventionnels ou de coxibs) sont susceptibles d’entraîner des réactions cutanées graves, parfois fatales, à type de dermatite exfoliatrice, de syndromes de Stevens- Johnson et de Lyell (épidermolyses bulleuses). Ces réactions apparaissent le plus souvent durant le premier mois de traitement. Le traitement doit être arrêté dès l’apparition de rash cutané, de lésions muqueuses ou de toute autre manifestation d’hypersensibilité. Ref : AFSSAPS 2006

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Bibliographie :

Bannwarth B., Bouvenot G. Prescription et surveillance des Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) : p 254-264. In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET) Editions Medline 2003

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PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE

DES ANTI-THROMBOTIQUES

(175)

Les héparines Jacques AMAR, Pierre SIE , Bernard CHAMONTIN

Les antivitamines K Jacques AMAR, Pierre SIE, Bernard CHAMONTIN

Les antiagrégants plaquettaires

Jacques AMAR

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES TERMINAUX :

Reconnaître les indications et les contre-indications, et indiquer les modalités de prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique, ainsi que les modalités d’arrêt des héparines (héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire) et des antivitamines K.

Adapter la prescription d’anticoagulants chez les malades à risque majoré. Reconnaître les indications et les contre-indications, et indiquer les modalités de

prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique des médicaments antiagrégants plaquettaires.

ACCIDENTS DES ANTICOAGULANTS

(182)

Les accidents des anticoagulants Jacques AMAR, Pierre SIE

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES TERMINAUX :

Adopter l’attitude pratique appropriée en fonction des signes et de la gravité d’un accident hémorragique sous héparine et d’un accident sous antivitamine K.

Déduire les mesures préventives en fonction des pathologies et des malades traités par anticoagulants.

155

LES HEPARINES

(175)

Jacques AMAR, Pierre SIE, Bernard CHAMONTIN OBJECTIFS PEDAGOGIQUES : Prescrire et surveiller un traitement héparinique à titre préventif et curatif à court

et à long terme

PLAN : I - Héparine standard et héparines de bas poids moléculaires : similitudes et différences

I-1 - Mécanisme d’action I-2 - Propriétés pharmacologiques I-3 - Conséquences pratiques

II - Indications

II.1 - Héparine standard II.2 - Héparines de bas poids moléculaires II-3 - Fondaparinux II.4 - Traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse II.5 - Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse II.6 - Traitement de l’angor instable

III - Contre indications et précautions d’emploi

IV - Modalités de prescription et de surveillance au cours de la maladie thrombo embolique veineuse

IV.1 – Traitement préventif IV.2 - Traitement curatif

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I - Héparine standard et héparines de bas poids moléculaire : similitudes et différences

I-1 - Mécanisme d’action

– L’exposition du sous endothélium entraîne l’activation en cascade des enzymes de la coagulation dont le facteur X a et le facteur II a (thrombine) aboutissant à la formation d’un caillot de fibrine. – Ce système est freiné notamment par l’antithrombine III (ATIII), – L’héparine catalyse l’action inhibitrice de l’ATIII.

I-2 - Propriétés pharmacologiques

L’héparine est un mélange de chaînes de sucres de longueur variable. – L’héparine standard est constituée d’une majorité de chaînes longues. Ces longues chaînes peuvent inhiber l’ensemble des enzymes de la coagulation: le rapport activité antiXa/anti IIa de l’héparine standard est de 1. Elles sont éliminées par le rein (élimination lente et non saturable) et les cellules endothéliales (élimination rapide et saturable): la demi vie est dose dépendante. La biodisponibilité de ces chaînes longues est médiocre et variable. –Les HBPM sont constituées d’une majorité de chaînes courtes. Ces chaînes courtes peuvent inhiber en association à l’ATIII l’ensemble des enzymes activés de la coagulation sauf la thrombine : les HBPM ont une activité anti Xa> à leur activité anti IIa. Les HBPM se distinguent entre elles par leur rapport anti Xa/anti IIa. L’HBPM la plus ‘extrême’ est le fondaparinux (ARIXTRA) constituée de cinq sucres et dépourvue d’activité anti IIa. Elles ne sont éliminées que par le rein. Leur demi vie n’est pas dose dépendante. injectées par voie sous cutanée, elles ont une excellente biodisponibilité.

I-3 - Conséquences pratiques

L’héparine standard: –La complexité de sa pharmacocinétique

• Demi vie dose dépendante • Biodisponibilité médiocre et variable

rend en pratique difficile même en ajustant la posologie au poids de prévoir la concentration plasmatique et impose des ajustements fréquents de posologie. –Sa double voie d’élimination limite les risques d’accumulation en cas d’insuffisance rénale. –Son rapport antiXa/anti II a=1 conduit à évaluer sa concentration plasmatique par la mesure du Temps de céphaline activée (TCA : proportionnel à l’activé antithrombine). Les héparines de bas poids moléculaire –La simplicité de leur pharmacocinétique :

Permet de prévoir la concentration plasmatique obtenue en ajustant la posologie au poids (sous réserve de l’absence d’insuffisance rénale),

Limite les ajustements de posologie. –L’élimination rénale conduit à l’accumulation en cas d’insuffisance rénale: risque de surdosage chez le sujet âgé. –Le rapport antiXa/antiIIa<1 conduit à évaluer leur concentration par la mesure de l’activité anti Xa.

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Le Fondaparinux (ARIXTRA) Il est constitué de la séquence de 5 sucres susceptibles de se lier et d’activer l’antithrombine III (c’est la forme la plus aboutie des héparines de bas poids moléculaire). Il est dépourvu de toute activité anti II a. Son élimination est exclusivement rénale.

II - Indications

II.1 - Héparine standard –Produit de référence –Indiquée dans le traitement préventif et curatif de la maladie thrombo embolique veineuse et artérielle.

II.2 - Héparines de bas poids moléculaire

–Chaque HBPM dispose d’indications spécifiques. II.3 – Fondaparinux (ARIXTRA°) Il est indiqué dans : Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou. Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer Prévention des événements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d'événements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës, à l'exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

II-4- Traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse En milieu chirurgical - Héparine standard - Toutes les HBPM En milieu médical

- Héparine standard L’enoxaparine dispose d’une AMM dans le traitement préventif de la thrombose

veineuse en milieu médical. Elle est indiquée chez les patients alités pour une infection médicale aiguë: insuffisance cardiaque stade III et IV, insuffisance respiratoire aiguë, épisode d’infection aiguë ou d’affection rhumatologique associée à au moins un autre facteur de risque thrombo embolique.

La daltéparine dispose aussi d’une AMM dans le t raitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection médicale aiguë : une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification

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NYHA, une insuffisance respiratoire aiguë, ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.

II.5 - Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse

– Héparine standard - HBPM: nadroparine, enoxaparine, dalteparine, tinzaparine; la tinzaparine est indiquée dans le traitement de l’embolie pulmonaire. Son libellé d’AMM est toutefois assez restrictif: la tinzaparine est indiquée dans le traitement curatif des embolies pulmonaires sans signe de gravité en l’absence de pathologie cardio pulmonaire préexistante et à l’exclusion de celle susceptibles de relever d’un traitement thrombolytique ou chirurgical. De même l’enoxaparine est indiquée dans le Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées, avec ou sans embolie pulmonaire sans signe de gravité clinique, à l'exclusion des embolies pulmonaires susceptibles de relever d'un traitement thrombolytique ou chirurgical.

II.6 - Traitement de l’angor instable et de l’infarctus

En association avec l’aspirine: indications pour l’enoxaparine, la dalteparine, et la nadroparine. La nadroparine (FRAXIPARINE) et la dalteparine (FRAGMINE) sont indiqués dans le traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine mais ne disposent pas d’une AMM dans le traitement d l’infarctus avec onde Q ;

L’enoxaparine dispose d’une indication plus large:

Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine.

Elle s’administre selon le protocole suivant : 2 injections sous-cutanées par jour (espacées de 12 heures), de 100 UI anti-Xa/kg chacune, en association avec l'aspirine (posologies recommandées : 75 à 325 mg par voie orale, après une dose de charge minimale de 160 mg). La durée recommandée de traitement est de 2 à 8 jours environ, jusqu'à stabilisation clinique.

Traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à un traitement thrombolytique, chez des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire.

Elle s’administre selon le protocole suivant : Bolus IV initial de 3000 UI anti-Xa suivi d'une injection SC de 100 UI anti-Xa/kg dans les 15 minutes puis toutes les 12 heures (au maximum 10 000 UI anti-Xa pour les deux premières doses SC). La première dose d'énoxaparine est administrée dans un délai compris entre 15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitement thrombolytique (fibrino-spécifique ou non). La durée recommandée de traitement est de 8 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, si l'hospitalisation est inférieure à 8 jours.

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III - Contre indications et précautions d’emploi

Communes à toutes les héparines –Antécédent de thrombopénie immuno allergique à l’héparine, –Lésion organique susceptible de saigner, –Endocardite infectieuse à l’exception des endocardites sur valves mécaniques, –Hypertension artérielle non contrôlée. Spécifiques aux HBPM –Patients insuffisants rénaux : Contre indication ABSOLUE dans la traitement curatif si la clairance est <30ml/min. Contre indication RELATIVE

Traitement curatif : si la clairance est >30ml/min ET <60 ml/min Traitement préventif : si la clairance est <30 ml/min

–Patients de plus de 75 ans : l’utilisation des HBPM impose la calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockroft. –Femmes enceintes : l’héparine standard est seule clairement habilitée à être utilisée chez la femme enceinte. Les HBPM sont déconseillées dans cette situation. Seule l’enoxaparine dispose de mentions légales permettant ‘si nécessaire’ son utilisation dans le cadre d’un traitement préventif au 2 et 3 ème trimestres. L’héparine et les HBPM peuvent être utilisées chez la femme qui souhaite allaiter. Concernant le fondaparinux Hypersensibilité connue au fondaparinux ou à l'un des excipients de Saignement évolutif cliniquement significatif. D’Endocardite bactérienne aiguë. Patients ayant une thrombocytopénie induite par l'héparine : Fondaparinux ne se lie pas au facteur 4 plaquettaire et il n'existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) de type II. L'efficacité et la tolérance de fondaparinux n'ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II » IV - Modalités de prescription et de surveillance au cours de la maladie thrombo embolique veineuse

4.1 - Traitement préventif En milieu chirurgical Diapo 1 Du niveau de risque dépendent les modalités de prescription. –Risques liés à la chirurgie »Les situations sont trop nombreuses pour être toutes énumérées. Voici quelques chirurgies à haut risque : néoplasiques digestives, cystectomies, prostatectomies radicales, chirurgies gynécologiques pour néoplasie (sauf sein en dehors d’un traitement par tamoxifène), chirurgie traumatologiques du rachis, du bassin, des membres inférieurs. –Risques liés au malade

»Risque modéré : Obésité, Prise de contraceptifs oraux, Insuffisance cardiaque décompensée, Présence de varice, infection profonde, Age >50 ans.

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»Risque élevé : Antécédent de maladie thromboembolique, Cancer évolutif, Syndrome myeloprolifératif, Déficit en protéine C et S.

D iapo 1

3500 U I SC /jour

4500 U I pour la chirurgie de genou et de hanche

3436 U I SC /jour

38U I/kg SC/jour

4000 U I SC /jour

5000 U I SC /jour

5000 U I à 7500 U I x 3 /jour en in jection sous cutanée

R isqué élevé

2500 U I SC /jourTinzaparine

1432 U I SC /jourReviparine

2850UI SC /jourNadroparine

2000 U I SC /jourEnoxaparine*

2500 U I SC /jourDalteparine

5000 U I x 2/jour en in jection sous cutanée

Héparine standard

R isque m odéré

Modalités de prescription dans le traitement préventif de la maladie thromboembolique de l’héparine standard en m ilieu médical et chirurgical et des H BPM en m ilieu chirurgical

L enoxaparine dispose seule d ’une AM M en m ilieu m édical; l’é tude M EDENO X a m ontré qu’en m ilieu m édical la posologie de 40 m g éta it e fficace alors que la posologie de 20 m g éta it insuffisante. En l’absence d ’études random isées précisant leur posologie efficace l’utilisation des autres HBPM en m ilieu m édical ne peut être préconisée.

Surveillance du traitement préventif – Chez tous les patients: surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis une fois par semaine des plaquettes. – Chez les sujets âgés et les sujets qui s’écartent des normes par leur poids, leur âge ou leur fonction rénale, la surveillance du TCA ou de l’activité anti Xa est nécessaire.

Durée du traitement –En milieu médical, la durée du traitement ne peut être standardisée. –En milieu chirurgical,

Chirurgie générale: on propose par consensus la poursuite du traitement jusqu’à déambulation complète du patient.

Chirurgie orthopédique: l’intérêt d’un traitement préventif antithrombotique prolongé à été montré seulement avec l’enoxaparine et la dalteparine (traitement de 35 jours)

IV.2 - Traitement curatif

Héparine standard: Diapo 2 - Bolus de 50 UI/kg - Puis perfusion à la seringue électrique de 500 à 600 UI/kg/24 h. En l’absence de seringue électrique ou en relais de celle-ci, on aura recours à des administrations sous cutanées d’héparine calcique toutes les 8 heures sans dépasser la dose unitaire de 10000 UI; - Le traitement par héparine requiert une surveillance quotidienne du TCA et 4 heures après l’instauration de la perfusion d’héparine ou une modification de posologie. Une surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis une fois par semaine des plaquettes est requise.

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Diapo 2

1.5Avant l’injection suivante

Sous-cutanée

2-3À mi chemin entre deux injections

Sous cutanée

2- 3 indifférentIV continue

TCA (malade/témoin)

Moment du prélèvement

Mode d’administration

Héparine de bas poids moléculaire –On se rapportera aux spécifications données par le fabricant. En synthèse la posologie d’HBPM se situe aux environs de 200 UI/Kg/24h réparties en une (tinzaparine et nadroparine) ou deux injections sous cutanées. –La surveillance de l’activité anti Xa n’est pas obligatoire. Elle est particulièrement recommandée chez les sujets âgés, en cas d’altération de la fonction modérée de la fonction rénale et bien entendu en cas d’hémorragie Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire environ 4 heures après la 3 e administration lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour et 4 heures après la deuxième administration, lorsque le médicament est délivré en une injection SC par jour. La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose de HBPM sera envisagée. Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.. Dans un schéma en deux injections le taux souhaitable d’établit entre 0.5 et 1. En une injection un taux supérieur à 1.5 UI anti Xa suggère un surdosage. –Une surveillance deux fois par semaine pendant les 3 premières semaines puis une fois par semaine des plaquettes est requise.

Durée du traitement curatif –Elle dépend de la date du relais AVK. –Le relais précoce est à préconiser: il permet avec une efficacité non différente une réduction des durées d’hospitalisation, des coûts et des risque de thrombopénie immuno allergique à l’héparine.

Comparaison héparine standard/HBPM –L’efficacité des HBPM est égale ou supérieur à celle de l’héparine standard dans le traitement préventif ou curatif de la thrombose veineuse. –Le risque hémorragique dans les études randomisées apparaissait de même amplitude. Cependant en condition réelle d’utilisation, un certain nombre d’accidents hémorragiques graves sont survenus sous HBPM principalement en raison d’un surdosage facilitée par l’altération de la fonction rénale chez le sujet âgé. Traitement ambulatoire de la phlébite par HBPM Il est envisageable dans des populations sélectionnées : - Absence d’embolie pulmonaire et - Absence de comorbidité et - Absence de déficit de la coagulation ou de maladie thromboembolique récidivante.

162

De plus, ce traitement est à réserver à des patients disciplinés ayant bien compris la conduite du traitement. Sa mise en place suppose d’avoir recueilli l’adhésion du médecin traitant. Coût du traitement par HBPM –Bien que les HBPM soient beaucoup plus chères que l’héparine standard, le coût global est voisin en raison du temps de travail infirmier, du prix du petit matériel et de la surveillance biologique Modalités particulières pour le fondaparinux ARIXTRA° La difficulté prévisible d’utilisation du fondaparinux tient à son élimination rénale et à l’absence de modalité de surveillance de son taux plasmatique. Les risques de surdosage et donc de saignement sont importants si on y prend pas garde chez le sujet âgé. Par contre, il ne semble pas exister de risque de thrombopénie immuno allergique à l’héparine et la surveillance des plaquettes n’est pas requise. En traitement préventif, la dose est de 2.5 mg/jour par voie sous cutanée. Attention chez les patients ayant une insuffisance rénale définie par une clairance entre 20 et 30 ml/min, la dose de 1.5mg est recommandée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée voici les recommandations et précautions proposées : « Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, l'administration d'Arixtra 1,5 mg peut être envisagée d'après des résultats de modélisation pharmacocinétique pour la prophylaxie à court terme. » En traitement curatif, la dose dépend du poids :

-au dessus de 50 kg : 7.5 mg -<50 kg : 5mg ->100 kg : 10 mg

Chez les Sujets âgés : on nous dit qu’aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Cependant on s’empresse de rajouter que « Chez les patients de 75 ans et plus, Arixtra° doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l'âge » ; De même, il est noté que le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les sujets de moins de 50 kg, ou ayant une insuffiance rénale modérée. Arixtra° ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf Comme dans le traitement préventif, il n’est pas nécessaire de surveiller les plaquettes.

Bibliographie : J. Amar, B. Chamontin. Prescription et surveillance d’un traitement héparinique : p 304-312 L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET). Editions Medline 2003

163

LES ANTICOAGULANTS ORAUX Anti IIa et Anti Xa

(175)

Jacques AMAR, Laurence PEREZ , Bernard CHAMONTIN Deux nouvelles molécules sont disponibles : -le rivaroxaban : XARELTO -le dabigatran exetilate : PRADAXA Le RIVAROXABAN XARELTO ° Il s’agit d’une molécule ayant un effet anti Xa. Contrairement à l’héparine, il dispose d’ une bio-disponibilité par voie orale et de fait il peut être administré oralement. Il est métabolisé par le foie et éliminé par le rein. Il y a donc un risque d’accumulation chez l’insuffisant rénal et l’insuffisant hépatique. Il est contre indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance inférieure à 30 ml/min). Il n’est pas proposé d’adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale modérée ou légère. Il est contre indiqué en cas d’insuffisance hépatique associée à une coagulopathie. Le CYP3A4 est notamment impliqué dans son métabolisme. Il y a risque d’accumulation et contre indication d’utilisation avec les antifongiques azolés et par les inhibiteurs des protéases du VIH. Cette liste n’est pas exhaustive. Indication : Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou). La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban en une prise orale quotidienne. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase ait pu être obtenue. La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient et du type d'intervention chirurgicale orthopédique.

Chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.

Chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.

Voici les conclusions de la commission de transparence sur l’utilisation de la molécule dans cette indication. « Après pose d’une prothèse totale de hanche, la thromboprophylaxie par 10 mg/j per os de rivaroxaban a été plus efficace que celle de 40 mg d’énoxaparine par voie SC après 35 jours de traitement, en termes de prévention des ETEV totaux et des ETEV majeurs. La taille de l’effet a été modeste (< 2% sur ETEV totaux) après 35 jours. Ce bénéfice provient essentiellement d’une différence de fréquence des TVP proximale (1 (<0,1%) versus 31 (2%) dans le groupe énoxaparine), 5 seulement ayant été symptomatiques. La fréquence de MVTE symptomatique (TVP proximales et TVP distales, EP fatales et EP non fatales) a été de 0,3% (6/2 209) chez les patients traités par rivaroxaban et de 0,5% (11/2 224) chez les patients traités par énoxaparine : différence de -0,23%, IC 95% [-0,59%, 0,14%]. Cette analyse ne

164

porte pas sur toute la population randomisée (analyse en ITT « modifiée »). Après pose d’une prothèse totale de genou, une thromboprophylaxie pendant 13 jours par 10 mg/j per os de rivaroxaban a été plus efficace que celle par 40 mg d’énoxaparine par voie SC en termes de prévention des ETEV totaux et des ETEV majeurs. La taille de l’effet a été modeste (< 1,6% après 13 jours). Ce bénéfice provient essentiellement d’une différence de fréquence des TVP distale (8,5% versus 15,9%), majoritairement asymptomatiques. La fréquence des événements symptomatiques sous rivaroxaban a été inférieure à 1%. Cette analyse ne porte pas sur l’ensemble de la population randomisée (analyse en ITT « modifiée »). » Surveillance : il n’y pas de surveillance des plaquettes à proposer ou d’autre paramètre de la coagulation. Le DABIGATRAN exetilate : PRADAXA° Il s’agit d’un inhibiteur direct de la thrombine administrable par voie orale. Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique. Indication : Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou à la posologie de2 gélules de 110 mg par jour en une prise Des adaptations posologies sont à conduire dans des populations particulières. Dans cette indication la commission de transparence retient « que l’effet antithrombotique de Pradaxa 220 mg et 150 mg était statistiquement non inférieur à celui de l’énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes, compte tenu des seuils de non infériorité retenus. La décision de non-infériorité s’est fondée essentiellement sur la comparaison d’incidence des événements asymptomatiques détectés par phlébographie et de localisation distale (prothèse de genou). Selon le RCP, « le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l’énoxaparine. Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/jour, pour laquelle le critère de jugement pour l’incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de l’énoxaparine ». Les études cliniques ont été réalisées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans. Le risque hémorragique de ces deux médicaments ne semble pas différent aux posologies et durées de traitement testées. »

Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire. Il y a donc accumulation en cas d’insuffisance rénale. De ce fait la posologie est à réduire chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal modéré (clairance entre 30 et 50 ml/min) à 150 mg/j. La molécule est contre indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

165

Il existe aussi une interaction avec l’amiodarone vis la P-glycoprotéine : L’utilisation

concomitante d’inhibiteur induit un risque de surdosage. Il est proposé de réduire les posologies à 150 mg/j chez les patients sous amiodarone. Il faut souligner la possibilité d’une interaction prolongée au delà de l’arrêt de l’amiodarone compte tenu de la demi vie de ce produit. D’autre il est recommandé sans plus de précision de la prudence chez les patients sous inhibiteurs de la P-glycoprotéine : tels que le verapamil ou la clarithrhromycine.

Surveillance Le taux d'ALAT doit être mesuré dans le cadre du bilan préopératoire standard : le prédécesseur de cette molécule s’était avéré hépatotoxique. Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques. L'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée dans cette population de patients. Il n’y a pas de surveillance des plaquettes ou de la coagulation à proposer. Synthèse sur ces nouveaux anticoagulants Leur intérêt tient à leur administration orale, à l’absence de risque décrit de thrombopénie immuno-allergique et donc l’absence de nécessité de surveiller les plaquettes. Une supériorité discrète du XARELTO et la non infériorité du PRADAXA comparée à l’enoxaparine ont été mentionnées par la commission de transparence dans la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse après une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou).. Leur intérêt dans le traitement anti-thrombotique de la fibrillation auriculaire est en cours d’évaluation. A terme ;il pourrait représenter une alternative aux anti-vitamines K ; Leur utilisation impose une éducation renforcée du patient en particulier dans le post opératoire. Leur utilisation dispense en effet du passage de l’infirmière qu’imposait le recours à l’héparine. Il faut donc souligner explicitement oralement et éventuellement par écrit auprès du patient la nécessité d’une observance rigoureuse.

166

LES ANTIVITAMINES K

(175)

Jacques AMAR, Pierre SIE, Bernard CHAMONTIN OBJECTIFS PEDAGOGIQUES : Reconnaître les indications et les contre-indications, et indiquer les modalités de

prescription, de surveillance et d’adaptation thérapeutique, ainsi que les modalités d’arrêt des antivitamines K.

Adapter la prescription d’anticoagulants chez les malades à risque majoré.

PLAN I - PROPRIETES I – 1 - Mode d’action I – 2 - Pharmacocinétique I – 3 - Interactions II – CONTRE INDICATIONS

III - INDICATIONS III - EFFETS INDESIRABLES

IV – CONSEILS A UN PATIENT SOUS AVK

V - INSTALLATION DU TRAITEMENT V - 1 - Choix de la molécule V - 2 - installation du traitement et surveillance biologique

167

I - PROPRIETES

1 – 1 - Mode d’action –Ils inhibent la synthèse de 4 protéines activant l’hémostase secondaire: facteur II, VII, IX, X. –Il inhibent la synthèse de 2 protéines inhibant la coagulation: les protéines C et S.

1 – 2 – Pharmacocinétique - Absorption rapide, –Fixation protéique importante, –Catabolisme hépatique, -Elimination urinaire, -Demi-vie : variable selon les spécialités (diapo), -Traversent la barrière placentaire et sont présents dans le lait maternel

LES DIFFERENTES ANTIVITAMINES KLES DIFFERENTES ANTIVITAMINES K

Médicaments 1/2 vie (heure)

Durée d’action (heure)

Posologie moyenne

(mg/j)

Dose/ comprimé

(mg) Demie-vie courte et intermédiaire

Acénocoumarol (Sintrom° Mini-Sintrom°)

8 - 9

48 - 96

2 - 10

4 1

Phénindione (Pindione°)

5 - 10 24 - 48 50 - 100 50

Demie-vie longue

Tioclomarol (Apegmone°)

24 48 - 72 4 - 8 4

Fluindione (Previscan°)

30 48 20 - 40 20

Warfarine (Coumadine°)

35 - 45 96 - 120 2 - 15 2 ou 10

1 – 3 - Interactions Elles sont nombreuses, parfois redoutables par leur ampleur et leur brutalité (exemple le miconazole : contre indication absolue). Elles imposent chez un patient sous AVK de limiter la polymédication et d’envisager la possibilité d’une interaction avant toute nouvelle prescription. Pharmacodynamiques: autres médicaments anti-thrombotiques

- Héparines - Antiagrégants plaquettaires - Thrombolytique

Pharmacocinétiques

– Réduction de l’absorption digestive et diminution de l’effet anticoagulant: Exemple : résines le QUESTRAN°

– Déplacement de la fixation protéique : augmentation de la fraction libre et de l’effet anticoagulant exemple: les fibrates, les AINS

– Réduction du catabolisme hépatique des AVK aboutissant à une augmentation de l’effet anticoagulant: exemple la simvastatine ou l’atorvastatine, le miconazole (contre indication absolue: potentialisation brutale et de grande ampleur), les AINS.

– Augmentation du catabolisme hépatique des AVK entraînant une réduction de leur effet : antiépileptiques comme les barbituriques, la carbamazepine, antibiotiques comme la rifampicine, etc.

– Augmentation de la synthèse des facteurs vit K dépendants: oestrogènes, hormones thyroïdiennes

168

Interactions avec le métabolisme de la vitamine K – Antibiotiques large spectre: ils modifient la flore digestive et perturbent la

production de vitamine K. A ce titre, ils peuvent potentialiser l’action des AVK – Alimentaires (diapo 2): certains légumes sont de grands pourvoyeurs de

vitamine K et peuvent réduire l’effet des AVK.

SOURCES DE VIT K DANS L’ALIMENTATION

> 100*Brocolis, choucroute, épinards, laitues, choux-rouges, choux verts, choux de Bruxelles, Persil

50-100*Foie de boeufCresson, asperges, salades

* µg vit K / 100 g de poids frais

II - INDICATIONS

1. Prévention des complications thromboemboliques artérielles et veineuses des cardiopathies emboligènes, dans les situations suivantes :

Fibrillations auriculaires (FA) Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : Prothèses valvulaires :

2. Infarctus du myocarde : Prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène...

Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde en cas d'intolérance à l'aspirine

3. Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine

4. Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en chirurgie de hanche

Indications Recommandations INR -

Durée de traitement

Prévention des complications thromboemboliques artérielles et veineuses des cardiopathies emboligènes, dans les situations suivantes :

Fibrillations auriculaires (FA) selon les conditions suivantes : âge :

< 65 ans avec facteurs de risque1 65 à 75 ans

cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; à vie ou tant que dure la fibrillation auriculaire

169

> 75 ans2

Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : dilatation de l'oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelé en échographie transœsophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l'échocardiogramme

cible 3,7 ; INR 3 à 4,5 ; à vie

Prothèses valvulaires :

- prothèses mécaniques en position mitrale cible 3,7 ; INR 3 à 4,5 ; à vie

- prothèses mécaniques en position aortique :

- avec autre facteur de risque embolique (dysfonction ventriculaire gauche sévère, antécédent thromboembolique, FA...) ou de 1 re génération

cible 3,7 ; INR 3 à 4,5 ; à vie

- sans autre facteur de risque ou de 2e génération

cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; à vie

- prothèses mécaniques en position tricuspide cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; à vie

- prothèses biologiques cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; 3 mois

Infarctus du myocarde :

Prévention des complications thromboemboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène...

cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; 1-3 mois

Prévention de la récidive d'infarctus du myocarde en cas d'intolérance à l'aspirine

cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; à vie

Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine

cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; 3-6 mois3

Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en chirurgie de hanche

cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; durée en fonction du risque thromboembolique

1 antécédent d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète, rétrécissement mitral. En l'absence de facteur(s) de risque avant 65 ans, la prescription d'aspirine est recommandée. 2 après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. 3 traitement prolongé si persistance du risque thromboembolique (certaines anomalies constitutionnelles ou acquises de la coagulation, thromboses récidivantes, cancer en évolution). Coût du traitement journalier :

170

III – CONTRE INDICATIONS Absolues :

Insuffisance hépatique sévère. Acide acétylsalicylique à forte dose, miconazole utilisé par voie générale ou en gel

buccal, phénylbutazone par voie générale ; millepertuis (plante utilisée en phytothérapie) : cf Interactions.

Allaitement.

Relatives :

Risque hémorragique. La décision de débuter ou de continuer le traitement par AVK doit être prise en fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation. Les situations à risque sont en particulier les suivantes :

o lésion organique susceptible de saigner ;

o intervention récente neurochirurgicale ou ophtalmologique, ou possibilité de reprise chirurgicale ;

o ulcère gastroduodénal récent ou en évolution ;

o varices œsophagiennes ;

o hypertension artérielle maligne

o accident vasculaire cérébral (excepté en cas d'embolie systémique).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min). Grossesse Acide acétylsalicylique à dose antalgique et antipyrétique par voie générale, AINS

par voie générale, chloramphénicol, diflunisal :

Grossesse

Un syndrome malformatif a été décrit dans l'espèce humaine dans environ 4 % des grossesses exposées au 1 e r trimestre (malformations des os propres du nez, ponctuations épiphysaires). Quelques rares cas d'anomalies du système nerveux central ont été rapportés chez des enfants exposés in utero aux 2 e et 3 e trimestres. La possibilité de perte embryonnaire ou fœtale est rapportée pendant toute la durée de la grossesse. En conséquence, la prescription des AVK, particulièrement pendant le 1 e r trimestre et les 15 derniers jours de la grossesse, doit être exclusivement réservée aux cas où l'héparine ne peut être utilisée.

Allaitement :

L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement.

III - EFFETS INDESIRABLES Cf accidents des anticoagulants

171

IV – CONSEILS A UN PATIENT SOUS AVK et à son PRATICIEN Il est IMPERATIF de délivrer au patient placé sous AVK une information de qualité orale : c’est l’étape essentiel et écrite sous la forme d’un carnet. La nature de cette information a été explicitée par l’AFFSAPS.

Voici une synthèse des messages clés à délivrer au Patient

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/fa4f250a5847152f27000746ef02baa5.pdf

voici les 7 « règles d’or » validées par l’AFFSAPS au titre de l’information du

patient sous AVK ; Elles figurent dans le carnet à donner à tous les patients placés sous AVK. Elles sont centrées sur l’observance, la nécessité d’un suivi rigoureux et les dangers des interactions. http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/7ab167d8de1c720912241f51796bbb64.pdf

172

L’AFFSAPS a également synthétisé quelques messages clés pour réduire le risque iatrogène Voici les messages clés proposés par l’AFFSAPS à l’intention du Praticien http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/147b59bd787c6cf78270f12cadbfdfa3.pdf

173

V - INSTALLATION D’UN TRAITEMENT AVK

V-1 . Choix de la molécule

Consensus actuel en faveur des molécules ayant une durée de vie longue Longue durée de vie - meilleure stabilité - une seule prise - risque hémorragique plus faible - surdosage : effet anticoagulant plus long Courte durée de vie - équilibrage plus difficile - fractionnement de posologie - surdosage théoriquement plus facile à traiter

174

V-2 . installation du traitement et surveillance biologique

• Après installation du traitement, le premier contrôle d’INR est réalisé environ 36 heures après le début du traitement puis tous les jours ou tous les deux jours jusqu’à obtention de la valeur cible, puis 2 fois par semaine pendant les deux premières semaines puis au minimum une fois toutes les quatre semaines. On se souviendra de l’inertie des molécules. Si l’INR est dans la cible thérapeutique 48 heures après l’installation du traitement, il faut réduire la posologie pour éviter le surdosage au 3 ème ou au 4 ème jour.

• Tout changement de posologie doit être suivie d’un contrôle de l’INR à brève

échéance entre 3 et 7 jours.

Relais héparine/ AVK et AVK/héparine

On se conformera aux recommandations très détaillés proposés par la HAS. Parmi les éléments saillants de ces recommandations, on notera que

– - l’arrêt des AVK n’est requis que pour certains gestes invasifs -le relais par héparine n’est obligatoire que pour les patients à haut risque embolique défini par une maladie thrombo-embolique datant de moins de trois mois, ou une maladie thrombo-embolique récidivante idiopathique (nombre d’épisodes ≥ 2, au moins un accident sans facteur déclenchant), un antécédent de FA déjà responsable d’une embolie ou les patients porteurs de prothèse valvulaire mécanique.

– Le recours aux HBPM à posologie curative en deux injections est autorisé ; concernant les patients porteurs d’une prothèse valvulaire mécanique : l’enoxaparine et la dalteparine sont seules mentionnées.

Voici un exemple de relais proposé dans la recommandation

175

En cas de surdosage On se conformera aux recommandations de la HAS d’avril 2008. Il faut bien entendu faire une différence entre les surdosages asymptomatiques et les surdosages accompagnés de saignements.

176

177

Bibliographie : Recommandations HAS http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-09/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques_-_recommandations_v2.pdf Fiche synthétique : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-09/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques_-_synthese_des_recommandations_v2.pdf P. Ambrosi Prescription et surveillance du traitement antivitamine K : p 314-319 L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET) Editions Medline 2003

178

ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

(175)

Jacques AMAR OBJECTIFS PEDAGOGIQUES : Connaître les principaux anti-agrégants plaquettaires :

Aspirine, Ticlodipine, Clopidogrel, Dipyridamole, Abciximab, Eptifibatide Connaître le mode d’action des anti-agrégants plaquettaires Connaître les principales indications thérapeutiques des différents anti-agrégants

plaquettaires et les modalités d’utilisation Connaître les moyens de surveillance des anti-agrégants plaquettaires Connaître les effets indésirables des anti-agrégants plaquettaires Connaître les contre-indications des anti-agrégants plaquettaires

PLAN I - MECANISMES D’ACTION

II – ASPIRINE II-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie

II-2 - Indications II-2-1 – Indications reconnues II-2-2 – Indications à discuter

II-3 - Effets indésirables de l’aspirine II-4 - Surveillance biologique II-5 - Situations particulières

II-6 - Interactions médicamenteuses II-7 - Contre indications

III - TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL

III-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie III-2 - Ticlopidine

III-2–1 Indications III-2-2 Effets secondaires de la ticlopidine III-2-3 Situations particulières III-2-4 Interactions médicamenteuses

IV - CLOPIDOGREL V – BLOQUEUR DES RECEPTEURS GP IIB IIIA

V-1 - Abciximab (REOPR) V-2 - Autres anti GPIIb IIIa non peptidiques VI - ASSOCIATION ASPIRINE-DIPYRIDAMOLE VI–1 - Indication

VI-2 – Précaution

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I - MECANISMES D’ACTION

Adhésion des plaquettes au sous endothélium grâce au récepteur GP IB

Libération par la plaquette de TXA2 et d’ADP

Ces substances mettent en conformation active le récepteur GP IIb IIIa

Le fibrinogène se fixe sur ces récepteurs activés et forme des ponts entre les plaquettes, le caillot plaquettaire se forme et croît

Mécanismes d’action

L’aspirine inhibe la formation de TXA2 en inhibant de manière irréversible

l’enzyme qui le forme : la cyclooxygénase.

La famille des thienopyridines : le clopidogrel et la ticlopidine s’opposent à l’action de l’ADP.

Les bloqueurs du récepteur GPIIb IIIa :

- abciximab - eptifibatide.

Le dipyridamole s’oppose à la destruction de l’AMPc intraplaquettaire, élément

d’inhibition de la fonction plaquettaire. II – ASPIRINE II-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie L’aspirine inhibe de manière irréversible la cyclooxygénase plaquettaire et endothéliale. L’action de la cyclooxygénase conduit à la formation de TXA2 et de prostacycline. A des posologies de 10mg/j à 30mg/j, l’effet paraît prédominer sur la formation de TXA2. En effet, les cellules endothéliales sont pourvues d’un noyau et synthétisent en continu de la COX alors que les plaquettes dépourvues de noyaux ont un stock limité de COX. La demi-vie de l’aspirine est de 20 minutes mais son effet sur la plaquette est égal à la durée de vie de celle-ci de 8 à 10 jours.

II-2 - Indications

II-2-1 – Indications reconnues

En phase aiguë d’infarctus du myocarde ISIS II 1988:

- en association au traitement thrombolytique - aspirine à la dose de 160mg/j vs placebo - bénéfice absolu à 5 semaines : 8% vs 13% (mortalité) vs placebo

180

- bénéfice relatif de l’association 38%

En prévention secondaire après un IDM : Métaanalyse : Antiplatelet trialist collaboration

- suivi de 1 à 7 ans ; aspirine vs placebo - Bénéfice absolu sur la mortalité cardio-vasculaire : 7,9% vs 8,8%: 0,9% - Bénéfice relatif sur la mortalité de 13% - Bénéfice absolu sur la récidive de l’IDM : 5,5% vs 7,4%: 1,9% - Bénéfice relatif sur la récidive de l’IDM 31% - La dose préconisée est de 300mg/j. - Les doses élevées d’aspirine de 900 à 1500mg n’ont pas apporté de bénéfice

supplémentaire et ont majoré le risque d’effets secondaires. En prévention secondaire dans l’angor instable (Étude Vétérans)

- Aspirine vs placebo,en association avec l’héparine - Suivi 12 semaines - Bénéfice absolu en terme de mortalité : 1,6% vs 3,3% - Bénéfice relatif en terme de mortalité 50% vs placebo - A la dose de 324mg/j - Diminution du risque de récidive d’IDM : 4% vs 21%

En prévention secondaire dans l’angor stable(étude SAPAT):

- Suivi 50 mois : Aspirine vs placebo - L’ensemble des patients était sous bétabloqueur - Bénéfice absolu en terme de survenue d’un IDM et/ou d’une mort subite : 4%

(8% vs 12%) - Bénéfice relatif de 34% (IC à 95% 24 à 49%) - Dose utilisée de 75mg/j

En prévention secondaire après un AVC ischémique sans origine embolique à point de départ cardiaque documenté (étude SALT)

- Dose d’aspirine utilisée de 75 mg/j vs placebo - suivi 32 mois - bénéfice absolu 4,6% - bénéfice relatif en terme de survenue d’un AVC ou d’un décès de 18% (IC à

95%: 33% à 1%)

En prévention secondaire après un pontage

- L’aspirine limite le taux d’occlusion des pontages veineux (critère intermédiaire).

II-2-2 – Indications à discuter

Fibrillation Auriculaire

- Dans les FA avec valvulopathies: pas d’indication de l’aspirine, supériorité de l’AVK . En prévention secondaire du risque embolique:

Pas d’indication de l’aspirine

181

supériorité de l’AVK. 8% d’évènements sous AVK vs 17% sous placebo Pas d’effet significatif de l’aspirine.

En prévention primaire du risque embolique chez les sujets en FA sans

valvulopathie 5% d’événements/ an sous placebo, 3% sous aspirine 325mg/j, 2% sous AVK. Le groupe à haut risque tire le plus bénéfice des AVK . on propose pour évaluer le risque thromboembolique de prendre en compte les élements suivants : Haut risque : hypertendus, âge>75 ans, insuffisants cardiaques. A un moindre degré le diabète, la maladie coronaire, la thyrotoxicose sont reconnus comme des éléments de risque. De fait, l’aspirine chez les gens à faible risque c’est à dire ne présentant pas ces éléments ou ayant un bénéfice/risque des AVK ‘limite’ est une alternative.

En prévention secondaire chez les patients souffrant d’AOMI ? Cf ticlopidine et clopidogrel En prévention primaire: pas d’indication reconnue.

chez les sujets à faible risque vasculaire : pas d’indication

chez le diabétique atteint de rétinopathie : on observe une amélioration du

pronostic cardio-vasculaire sans influence sur les événements oculaires ou rénaux.

chez l’hypertendu : l’étude HOT a montré chez l’hypertendu bénéficiant d’un contrôle tensionnel optimal une diminution de l’incidence de l’IDM (-36%) sous faible dose d’aspirine (75mg/j) au prix d’une augmentation du nombre de saignements non fatals.

II-3 - Effets indésirables de l’aspirine

Saignements digestifs: Hémorragies massives : 0,3% des cas. Hémorragies occultes : la prise répétée d’aspirine augmente la quantité de sang présente dans les selles de 2 à 3 ml/j. Ulcère gastrique: érosion après l’administration en aiguë d’aspirine quasi constante. Ulcère chronique : 1% /an. Les effets secondaires sont doses dépendants : - Entre 300 mg et 1g les effets secondaires augmentent. - Entre 30mg et 300mg les effets secondaires surviennent avec la même fréquence.

Phénomènes allergiques : Ils sont à redouter surtout chez les enfants, les patients allergiques et les insuffisants rénaux.

II-4 - Surveillance biologique Pas de contrôle de l’hémostase. Utilité d’une NFS à la recherche de saignements occultes ?

182

II-5 - Situations particulières

Aspirine et grossesse - Comme pour tout médicament il vaut mieux l’interrompre pendant la grossesse. - Un traitement bref pendant le 1er et le 2ème trimestre ne paraît pas poser de problème. - En revanche pendant le 3ème trimestre, il existe un risque pour le foetus d’une toxicité cardio-pulmonaire en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines favorisant une HTAP, et une fermeture prématurée du canal artériel. - Intérêt dans la toxémie gravidique ?

Aspirine et intervention chirurgicale - Si la chirurgie est urgente, la question de la prise d’aspirine devient secondaire. - En cas de chirurgie réglée il vaut mieux l’interrompre une semaine avant l’intervention. - Le temps de saignement n’est pas prédictif du risque de saignement per ou post opératoire et n’a donc pas d’intérêt.

Aspirine et anticoagulants oraux C’est une association en règle a éviter car elle majore le risque hémorragique. Cette association sera à discuter dans quelques situations particulières telles que : - les accidents emboliques sur prothèse valvulaire malgré un traitement AVK efficace (sans image de thrombus visible ou de dysfonction de la valve), - en cas de récidive d’AVC en dépit d’un traitement antiagrégant plaquettaire bien conduit. Un protecteur gastrique est alors indiqué. II-6 - Interactions médicamenteuses avec les autres AINS : augmentation de la toxicité gastrique avec l’héparine : augmentation du risque hémorragique avec les diurétiques : accroît le risque rénal propre aux AINS avec les sulfamides hypoglycémiants : majoration de l’effet antidiabétique corticoïdes : majoration considérable du risque gastrique :une association à éviter association à reconnaître pour son risque d’hyperkaliémie héparine, aspirine, IEC, diabète ancien ex : patient diabétique hypertendu angineux

II-7 - Contre indications

- Allergies aux salicylées et aux AINS. - Ulcère gastrique en évolution.

• Prix : de l’ordre de 13 à 15f les 20 cp à 100 ou 250 mg

183

III - TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL

III-1 - Pharmacologie et pharmacodynamie

Ils inhibent la sécrétion et l’agrégation des plaquettes en réponse à la présence d’ADP. On observe une augmentation plus importante du temps de saignement qu’avec l’aspirine avec cependant une grande variabilité individuelle. Certains sujets ne présentent pas de variation du temps de saignement sans que cela préjuge de l’efficacité de la drogue. Contrairement à l’aspirine il y a un délai d’action d’environ 2 jours , l’équilibre n’est obtenu qu’au bout d’une semaine. L’effet sur la plaquette étant irréversible, il faut une semaine en moyenne pour que les fonctions plaquettaires soient restaurées.

III-2 - Ticlopidine

III-2 – 1 Indications

Après un AVC ischémique sans origine embolique à point de départ cardiaque Effet légèrement supérieur à celui de l’aspirine (administrée à forte dose 325mg x 2/j) en terme de mortalité toutes causes confondues et de récidive d’AVC - 19% d’AVC à 3 ans sous aspirine après un AVC - 17% d’AVC à 3 ans sous aspirine après un AVC - Bénéfice absolu ticlopidine vs aspirine 2% - Bénéfice relatif ticlopidine vs aspirine 12% En présence d’une artérioapthie oblitérante des membres inférieurs Un bénéfice en terme d’événements cardio-vasculaires versus placebo observé avec un suivi de 5 ans. 26% d’évts sous ticlopidine vs 29% sous placebo. Bénéfice relatif de 10%. Bénéfice absolu de 3%. Après implantation de STENT En prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire. Le traitement par TICLID sera institué juste avant ou le jour de l’angioplastie avec mise en place de l’endoprothèse et sera poursuivi pendant 4 à 6 semaines à la posologie de 500mg/j en association avec l’aspirine de 100 à 300 mg/j avec relais par l’aspirine seule.

III-2 - 2 Effets secondaires de la ticlopidine Le risque de cytopénie sous ticlopidine conduit à son remplacement par le clopidogrel. Cytopénies - C’est le risque principal. On déplore la survenue d’une neutropénie voire d’une agranulocytose chez 1% des sujets traités : son mécanisme est mal élucidé. Des cas de thrombopénies ont également été rapportés. Il faut surveiller l’hémogramme tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois du traitement. L’apparition d’une angine ou d’une fièvre doit être un signal d’alarme

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Risques hémorragiques 9% des malades traités présentent des symptômes mineurs : ecchymose, epistaxis, pétéchies , hématurie microscopique ou majeurs. Le risque de saignement est majoré en particulier en cas d’acte vulnérant. Troubles digestifs : Diarrhée et douleur abdominale. Ce sont les effets indésirables les plus fréquents : - Ils surviennent chez 20% des patients - Ils imposent l’arrêt chez 5% d’entre eux -Ils apparaissent dans les 3 premiers jours et disparaissent à l’arrêt. Autres effets indésirables - Urticaires - prurit - erythème - hépatite - Modifications des constantes biologiques augmentation de 8 à 10% du taux de cholestérol et de triglycérides augmentation modérée des PAL et de la bilirubine. Les effets secondaires de la ticlopidine sont nombreux, plus fréquents que l’aspirine. A la différence de l’aspirine, l’utilisation de Ticlopidine impose une surveillance de l’hémogramme

III-2-3 Situations particulières - La ticlopidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. - Intervention chirurgicale Chirurgie réglée : elle est à différer de 8 à 10 jours après l’arrêt de la ticlopidine. Chirurgie urgente : on procèdera le cas échéant à des transfusions de concentrés plaquettaires

III-2-4 Interactions médicamenteuses - augmentation de la théophylinémie.

PRIX: Le coût de la ticlopidine est plus élevé que celui de l’aspirine (164f ,20 les 30 cp) IV - CLOPIDOGREL Il s’est substitué à la ticlopidine. Il a été testé à grande échelle dans l’étude CAPRIE. Cette étude à comparé : - le clopidogrel à la dose de75mg/j - à l’aspirine (325mg/j), en prévention secondaire dans 3 groupes de patients (au total 19185 patients) :

185

6341 ayant eu un AVC, 6302 ayant eu un IDM 6452 ayant eu une AOMI. Le suivi moyen a été de 1,9 an. Le critère principal défini était l’association AVC, IDM et mort vasculaire. Il a été trouvé une efficacité légèrement supérieure du clopidogrel vs aspirine sur le critère principal. Risque d’événements CV sous aspirine 5,83% par an Risque d’événements CV sous clopidogrel : 5,32% par an Bénéfice absolu : 0,5% événement par an Bénéfice relatif aspirine vs clopidogrel 8,7% à la limite du statistiquement significatif (p=.043) Le clopidogrel s’est avéré dépourvu de la toxicité hématologique de la ticlopidine dans l’étude CAPRIE. Cependant des cas de thrombopénie ont été signalés par la suite ; une certaine réserve est donc de mise Les rashs et les diarrhées étaient présents. Le risque hémorragique a été identique dans les deux groupes.

Indication Le clopidogrel est indiqué dans la réduction des évènements liés à l’athérosclérose (IDM, AVC, décès d’origine cardiovasculaire) chez les malades présentant des antécédents de manifestations cliniques d’athérosclérose définies par un accident vasculaire cérébral ischémique datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois, un infarctus du myocarde datant de quelques jours à moins de 35 jours ou une AOMI établie..

Chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), en association à l'acide acétylsalicylique (AAS). On l’administrera dans cette indication de la manière suivante : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'AAS à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d'AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d'AAS de 100 mg/j. La durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté au 3e mois. V – BLOQUEUR DES RECEPTEURS GP IIB IIIA

V-1 - Abciximab (REOPRO).

Il s’agit d’un AC ayant une partie murine et une partie humaine : Il est indiqué en complément de l’héparine (posologie ajustée au poids et au TCA) et de l’aspirine (300mg/j) dans l’angor instable réfractaire au traitement médical conventionnel chez lesquels une intervention coronarienne percutanée est programmée. L’abciximab réduit dans ces situations de 50% à 1 mois le risque d’événements ischémiques versus placebo. Il n’agit pas sur la resténose.

Ses inconvénients

- risque de saignements au point de ponction. - son immunogénicité avec un risque allergique potentiel en cas de réadministration. - l’absence de forme orale. - Son coût.

186

V-2 - Autres anti GPIIb IIIa non peptidiques Tirofiban (AGRASTAT) ; Eptifibatide (INTEGRILINE) : Angor instable ou infarctus sans onde q à haut risque de développer un infarctus ; usage réservé aux centres spécialisés dans la prise en charge de la pathologie coronarienne aiguë. Echec relatif des bloqueurs des GPIIB IIIA par voie orale VI - ASSOCIATION ASPIRINE-DIPYRIDAMOLE VI–1 - Indication - prévention de l’AVC après un AVC ou un AIT lié à l’athérosclérose datant de moins de 3 mois. Posologie : ASASANTINE 2gel/jour Cette indication repose sur l’étude European Stroke Prevention Study2 1996. - Population: 6602 patients ayant fait un AVCI ou un AIT dans les 3 mois précédant l’inclusion ont été randomisés et répartis en quatre groupes : aspirine seule 50mg/j, dipyridamole 400 mg/j, association des deux, placebo. - La fréquence de survenue des AVCI a été ainsi rapportée dans les 4 groupes avec un suivi de 2 ans : Placebo: 15,8% , AAS:12,9%, Dipyridamole:13,2%, Association des deux: 9,9% - Comparé au placebo ceci équivaut à un bénéfice relatif : 18,1% dans le groupe traité par aspirine, 16,3% dans le groupe traité par dipyridamole 37% chez les sujets traités par l’association des deux

VI-2 – Précautions

Chez le patient coronarien, le dipirydamole est un vasodilatateur malin; de fait, l’asasantine est à employer avec précautions en présence d’une coronaropathie sévère ou d’une instabilité hémodynamique. Les effets indésirables de l’asasantine :

- effets indésirables coronariens de l’asasantine, - effets indésirables de l’aspirine, - intolérance digestive lié au dipydamole ++.

Coût : 98,30 f les 60 gel

VII – PROBLEMES POSES PAR L’ARRET DES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Les antiagrégants plaquettaires sont un élément essentiel du traitement de prévention secondaire de la maladie athérothrombotique. La combinaison d’aspirine et de clopidogrel est proposée lors du traitement des syndromes coronaires aigus par angioplastie avec stenting et la durée est prolongée lors de la mise en place d’un stent actif (endoprothèse pharmacologiquement active). Ainsi, chez les patients stables ayant eu une angioplastie, le clopidogrel est poursuivi en association à l’aspirine au moins 3 à 4 semaines après endoprothèse nue (Recommandation grade 1A) et au moins 6 mois (voire jusqu’à 9 mois ou 1 an) après endoprothèse active (Recommandation grade 1C). L’interruption temporaire dans le contexte d’une anesthésie est une situation fréquente où il convient d’analyser le bénéfice/risque (discussion pluridisciplinaire) de cette stratégie. Il ne faut pas interrompre de façon rituelle le traitement antiagrégant plaquettaire en raison du risque de thrombose à l’arrêt. Il convient d’évaluer le risque hémorragique de l’intervention et de le mettre en parallèle avec le risque ischémique.

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On peut se référer aux nouvelles Recommandations de la SFAR (Société Française d’Anesthésie Réanimation). (cf référence bibiographique J Ph. Collet, G Montalescot). Si le risque hémorragique est mineur, il faut maintenir le traitement antiagrégant plaquettaire. Si le risque hémorragique est majeur, le mieux est de reporter l’intervention au-delà de 6 mois à 1 an après la pose de l’endoprothèse. Si le risque ischémique est majeur, il faut toujours s’assurer d’être dans une situation où la maladie coronaire est stable et la monothérapie antiagrégante plaquettaire devient alors suffisante. En cas d’impossibilité, il est volontiers proposé d’arrêter le clopidogrel 5 jours (durée de vie des plaquettes :10 j) avant et reprise précoce après l’intervention. Cette attitude est empirique.

Bibliographie : I. Mahé Prescription et surveillance des anti-agrégants plaquettaires : p 295-302 L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET) Editions Medline 2003 J. Ph. Collet, G. Montalescot La gestion de l’arrêt des antiagrégants plaquettaires : un véritable enjeu médical Médecine Thérapeutique 2006, n° spécial décembre p 30-36.

188

LES ACCIDENTS DES ANTICOAGULANTS

(182)

Jacques AMAR, Bernard BONEU OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :

Adopter l’attitude pratique appropriée en fonction des signes et de la gravité d’un accident hémorragique sous héparine et d’un accident sous antivitamine K.

Déduire les mesures préventives en fonction des pathologies et des malades traités par anticoagulants.

PLAN : I - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR AVK I-1 : Complications hémorragiques I-2 : Complications cutanées I-3 : Complications immuno-allergiques I-4 : Autres I-5 : Prévention des accidents II - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR HEPARINE II-1 : Complications hémorragiques II-2 : Thrombopénie II-3 : Autres

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I - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR AVK I-1 : Complications hémorragiques

Estimation du risque Saignement majeur : On entend par saignement majeur: - rétropéritonéal - intracranien. - saignement imposant une hospitalisation ou une intervention. Incidence : 7,5/1000 patients années, - mettant en jeu le pronostic vital : 1,1/1000 patients années, - entraînant le décès : 0,2/1000 patients années. Saignement mineur : 17,3/1000 patients années.

Localisation des hémorragies Dans 20% des cas elle est située au niveau des tissus mous. Dans 15% des cas : il s’agit d’une hémorragie gastro-intestinale ou urinaire. Dans 2% des cas : il s’agit d’une hémorragie intracrânienne (souvent fatale).

Facteurs de risque d’hémorragie Intensité du traitement et risque hémorragique Le risque augmente de manière exponentielle avec l’INR. Entre un INR compris entre 2 à 3 et un INR compris entre 3 à 4,5 : le risque augmente d’un facteur 3

Facteurs de risque liés aux malades La raison du traitement : Prothèse valvulaire : cette indication est associée à un risque accru probablement en raison de la durée et de l’intensité du traitement. L’Age : au-delà de 40 ans : le risque augmente de 32% tous les 10 ans pour le risque global d’hémorragie. Ce risque augmente de 46% tous les 10 ans pour le risque de saignement majeur. Le sexe : les femmes sont plus exposées (différence de pathologie). L’insuffisance rénale et hépatique sont des facteurs de risque constamment retrouvés. Les antécédents d’hémorragie digestive x par 3 le risque: Une fibroscopie gastrique s’impose au moindre doute avant d’initier le traitement ou au cours de celui-ci.

Risques liés aux caractéristiques du traitement. Le début du traitement est une période à haut risque. Le risque serait 10 fois supérieur dans les premiers mois par rapport au risque après un an de traitement. La durée du traitement : le risque croît avec la durée.

190

Après 8 ans de traitement, la fréquence des hémorragies sévères serait de 40% et celles des hémorragies engageant le pronostic vital de 9%. La stabilité du traitement : Les patients nécessitant de nombreux ajustements de posologie (plus de 4 / an) ont un risque supérieur au patient stable. Ces résultats incitent à utiliser des AVK à demi vie longue plus stable. De fait, les études nord américaines ont été faites avec de la warfarine (coumadine) :1/2 vie 35 heures.

Risques liés aux associations médicamenteuses Toute introduction de médicament ou toute modification de posologie doit faire contrôler l’INR dans les jours qui suivent.

Conduite à tenir en cas d’hémorragie sous AVK Toute manifestation douloureuse (en particulier abdominale) chez un patient sous AVK est un hématome jusqu’à preuve du contraire. Un interrogatoire soigneux permettra d’affiner le diagnostic. Quelques éléments à rechercher: -Traumatisme récent , -Douleur abdominale d’apparition brutale, -Interactions médicamenteuses : modification récente du traitement , auto médication, -Modification récente des habitudes alimentaires, -Date du dernier contrôle et niveau de l’INR. En cas de saignement mineur: Interruption du traitement pendant 24 à 48 heures avec reprise à posologie moindre s’il existait un surdosage. En cas de saignement majeur: -Interruption immédiate du traitement . -L’injection intraveineuse en perfusion de PPSB permet de rétablir immédiatement un taux suffisant de facteur II, VII, IX et X.

Accident lors d'un traitement anticoagulant efficace avec un taux de prothrombine compris entre 25 et 40 % ou INR (International Normalized Ratio) compris entre 2 et 3,5 : administrer 10 à 20 UI/kg de PPSB, exprimées en unités de facteur IX, afin de ne pas prendre de risque thrombotique.

Accident en cas de surdosage en antivitamines K : administrer 20 à 30 UI/kg de PPSB exprimées en unités de facteur IX.

En cas d’AVK à demi vie longue (Warfarine) cette injection peut être à renouveler.

I-2 : Complications cutanées La nécrose cutanée est une complication peu fréquente : incidence inférieure à 1/1000. Elle se manifeste le plus souvent les 10 premiers jours du traitement et se localise dans les tissus riches en graisse: seins, fesses, cuisses, mollets. Cette complication pourrait être relative à une baisse trop rapide des protéines C et S.

I-3 : Complications immuno-allergiques Elles sont propres aux dérivés de l’indane dione (PREVISCAN, PINDIONE). Elles se manifestent par un tableau d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance hépatique et médullaire. Cela impose une surveillance clinique en début de traitement.

191

La survenue entre la 4 et la 6e semaine d’épisodes fébriles avec éruption nécessite l’arrêt immédiat du traitement et un bilan clinique hépato rénal et hématologique. Actuellement ces épisodes ont été signalés avec la PINDIONE (Phénindione). 2 cas de néphropathie interstitielle signalés avec le PREVISCAN (Fluindione). I-4 : Autres Troubles gastro intestinaux dyspepsies Embols de cholestérol L’antivitamine K empêcherait la cicatrisation de la plaque athéroscléreuse facilitant la migration de cristaux microscopiques de cholestérol. Ces cristaux seraient responsable d’une oblitération artériolaire diffuse. Le tableau clinique associe: orteils bleus, livedo des membres, douleurs digestives, insuffisance rénale avec hypertension artérielle. I-5 : Prévention des accidents Education du patient -Bénéfice et risque du traitement. -Surveillance par l’INR. -Risque de l’automédication. -Nécessité d’une observance rigoureuse. -Signaux d’alerte à connaître. Gestion du traitement -Surveillance planifiée de l’INR. -Envisager systématiquement la possibilité d’une interaction en cas de prescription associée. II - COMPLICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR HEPARINE II-1 : Complications hémorragiques La fréquence des hémorragies graves est d’environ 5%. Ils sont souvent favorisés par des actes médicaux vulnérants (atériographie). Ils peuvent survenir à l’occasion d’un surdosage vrai ou d’un traitement correctement équilibré. Les effets anticoagulant de l’héparine peuvent être neutralisés par l’injection de sulfate de protamine. Le sulfate de protamine neutralise complètement les effets de l’héparine standard et incomplètement les effets anticoagulants des HBPM. On recommande d’injecter 1 mg de sulfate de protamine pour neutraliser100 UI d’HNF et 100 UI d’anti Xa d’HBPM. La prise en charge des accidents hémorragiques doit tenir compte: -de la gravité de l’accident , -de la pharmacologie des héparines : Après injection intra veineuse d’HNF, le temps de demi disparition est d’environ 1h. Après injection sous cutanée d’HNF, le temps de demi disparition est d’environ 2h. Après injection sous cutanée d’HBPM, le temps de demi disparition est d’environ 4h . -des possibles conséquences de l’injection de sulfate de protamine : Une bradychardie , Une hypotension, Une réaction anaphylactique,

192

Une Insuffisance Ventriculaire Droite aigue . II-2 : Thrombopénie Il faut essayer de distinguer deux types de Thrombopénies: -transitoires et bénignes -sévères et compliquées de thrombose .

Thrombopénie transitoire bénigne Elle survient avant le 5ème jour: l’héparine potentialise l’action proagrégante plaquettaire de l’ADP . Elle est modérée (nombre de plaquettes: entre 100000 et 150000/mm3). Elle se corrige le plus souvent malgré la poursuite de l’héparine. Elle ne s’accompagne d’aucune complication thrombotique. Elle n’entraîne pas l’apparition de complexe AC héparine PF4.

Thrombopénie sévère induite par l’héparine (TIH) Mécanisme La thrombopénie est périphérique d’origine immunologique. Elle est liée à la formation d’ anticorps-dirigés contre le complexe Héparine-PF4 capables de se fixer sur les plaquettes sans les détruire. Il en résulte une activation des plaquettes avec dégranulation et phénomène d’agrégation et de thrombose . Circonstance de survenue Elle peut survenir pour n’importe quel traitement héparinique (posologie, dose, voie d’administration).Elle concerne l’HNF et les HBPM. Elle est plus fréquemment rencontrée dans les traitements curatifs ou les traitements préventifs pour chirurgie avec mise en place de prothèse. Elle survient dans plus de 80% des cas entre le 5ème et le 15ème jour. Elle est rare après le 21 ème jour. Elle se corrige après arrêt de l’héparine en 2 à 5 jours. Le tableau clinique: Il est dominé par l’atteinte thrombotique: -L’atteinte aortique et iliaque est fréquente. -Des thromboses veineuses ou pulmonaires peuvent aussi être observées (30% des cas). -Les thrombi extraits chirurgicalement ont un aspect blanchâtre car très riches en plaquettes. Les manifestations hémorragiques sont rares et le plus souvent bénignes. Diagnostic: il repose sur un faisceau d’arguments : 1.Thrombopénie et/ou diminution du nombre de plaquettes.

-Plaquettes <150000 ou -Une diminution de 30% à 50% (même sans thrombopénie) par rapport au chiffre de départ. Cette diminution est aussi évocatrice, qu’une diminution importante en valeur absolue

2.Un temps de latence de 5 jours ou plus. 3.L’absence d’autres causes de thrombopénie. 4.La correction de la thrombopénie en 2 à 5 jours est un argument décisif mais a posteriori.

193

5.La présence d’AC dirigé contre le complexe héparine PF4 constitue une aide importante mais souvent différée.

Il ne faut pas attendre d’avoir une certitude pour interrompre le traitement par héparine.

Traitement de laThrombopénie induite par l’héparine

Arrêt de l’héparine

Relais par un héparinoide : le Danaparoide ORGARAN : dans 90% des cas, il n’y pas de réactivité croisée avec l’héparine. Il est indiqué en situation de traitement préventif ou curatif des manifestations thromboemboliques chez les patients atteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë ; ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.

Une alternative à l’ORGARAN : la lépirudine (REFLUDAN). Il s’agit d’une antithrombine au maniement délicat. Elle est indiquée dans le traitement des thromboses artérielles et veineuses survenant dans un contexte de thrombopénie immunoallergique à l’héparine.

Installation des AVK et mesures spécifiques de désobstruction le cas

échéant. II-3 : Autres effets indésirables - Ostéoporose, provoquée par des traitements de plus d’un mois. - Nécrose cutanée au point d’injection. - Hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie. - Élévation des transaminases. - hyperéosinophilie.

Bibliographie : P. Ambrosi Accidents des anticoagulants : p 304-312 L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET) Editions Medline 2003

Il est important de se reporter aux recommandations HAS 2008 http // www.has.fr Prise en charge :

- des surdosages en AVK - des situations à risque hemmoragique - des accidents hemmorragiques ches les patients traité par AVK

cf polycopie chapitre AVK

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PRESCRIPTION ET SURVEILLANCE DES DIURETIQUES

(176)

Bernard CHAMONTIN, Jacques AMAR OBJECTIF PEDAGOGIQUE : Prescrire et surveiller un traitement appartenant aux principales classes de diurétiques.

PLAN I - LE TRAITEMENT DIURÉTIQUE : PRINCIPES GÉNÉRAUX I - 1 - Définition I - 2 - Echanges hydroélectrolytiques et tubule rénal (rappel) II - PRESCRIPTION DES PRINCIPALES CLASSES DE DIURETIQUES II - 1 - Bases pharmaco-cliniques II - 1 - 1 - Mécanisme d’action des différents diurétiques • l’action natriurétique • l’action vasodilatatrice II - 1 - 2 - Classification des diurétiques selon le site II - 2 - Caractéristiques des différentes classes de diurétiques et protocoles d’utilisation II - 2 - 1 - Les thiazidiques II - 2 - 2 - Les diurétiques de l’anse II - 2 - 3 - Les anti-aldostérones et les diurétiques distaux III - INDICATIONS ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT DIURETIQUE III - 1 - Les indications III - 2 - Surveillance du traitement diurétique III - 2 - 1 - Complications du traitement diurétique : description et prévention III - 2 - 2 - Interactions médicamenteuses III - 2 - 3 - Conduite et suivi du traitement diurétique

195

I - LE TRAITEMENT DIURÉTIQUE : PRINCIPES GÉNÉRAUX I - 1 – Définition (Diapo 1)

Diapo 1LES DIURETIQUESLES DIURETIQUES

Principes générauxPrincipes généraux

Définition : Définition : les salidiurétiquessalidiurétiques inhibent la réabsorption tubulaire d’une part du Na filtré par le glomérule

11 -- L’inhibition sélectiveL’inhibition sélective de la réabsorption tubulairen’est pas possiblen’est pas possible

22 -- D’autres facteurs du néphron seront modifiés (K, H2O, Cl-, H+, HCO3-, Ac. Ur., FG)

33 -- Ces modifications dépendent du lieu d’actionlieu d’action(profil pharmacologique)

I - 2 - Echanges hydroélectrolytiques et tubule rénal (rappel) (Diapos 2 et 3) Les salidiurétiques inhibent la réabsoption tubulaire du part du sodium filtré par le glomérule, mais l’inhibition sélective de la réabsorption tubulaire n’est pas possible. De fait, l’usage des diurétiques s’accompagne de modifications électrolytiques liées au mécanisme et au site d’action de la classe de diurétiques considérée.

Diapo 2IMPLICATIONS DES SITES D’ACTIONIMPLICATIONS DES SITES D’ACTION

Tube proximal : Tube proximal : réabsorption isotonique de Na et H2O Site 1 .... diurétiques de l’anseSite 1 .... diurétiques de l’anse

Segment intramédullaire de la br. ascendante de l’anse de Henlé.Réabsorption Na et Cl sans H2O gradient osmolaire cortico-papillaire

Site 2 .... diurétiquesSite 2 .... diurétiques thiazidiquesthiazidiquesSegment de dilution :

partie corticale de la br. ascendante de l’anse de Henlé,partie droite du tube distal

urine hypotonique

Site 3 .... diurétiques distauxSite 3 .... diurétiques distauxtube contourné distalréapsorption Na, en échange K+ ou proton

tube collecteurtube collecteurADH : réabsorption H2O urines concentrées

abs. ADH : imperm. H2O urines diluées

Diapo 3

Schéma 1 :Site 1 : diurétiques de l’anseSite 2 : diurétiques thiazidiquesSite 3 : diurétiques distaux

Thiazidiques et apparentés

Anti-aldostéroneAmiloride

FurosémideBumétanidePirétanide

site1

site 3site 2Site 2

Site 1

Site 3

II - PRESCRIPTION DES PRINCIPALES CLASSES DE DIURETIQUES II - 1 - Bases pharmaco-cliniques II - 1 - 1 - Mécanisme d’action des différents diurétiques • l’action natriurétique (Diapos 4 à 8)

196

Diapo 4L’ACTION NATRIURETIQUEL’ACTION NATRIURETIQUE

• Na - K ATPase non impliquée• Inhibition de transports transépithéliaux de nature protéique

MECANISMEMECANISME

Diurétiques de l’anseDiurétiques de l’anseCo-transport Na-K-2Cl(Greger 1988)

• effet salidiu = inhibition du CoT br. AscendanteCoT br. Ascendante de Henlé• diurèse

H2O et brbr descendantedescendante de Henlé ( gradient) • Kaliurèse

Natubule 2 Cl

K

Furosémide

Na

K+ capillaire

D’après JL Imbs et D StephanEMC Thérapeutiques 25-355-B20 ; 1994:1-11

Diapo 5

LesLes ThiazidiquesThiazidiques

• Mécanisme incomplètement élucidé• Hypothèse du cotransport électroneutre Na+ - Cl-

Na+tubule

Cl-

HCZ

Na

K capillaire

Ceci n’explique pas la de la calciurie

D’après JL Imbs et D StephanEMC Thérapeutiques 25-355-B20 ; 1994:1-11

Diapo 6Les Distaux :Les Distaux : l’amiloridel’amiloride

Na+Na

K+

capillaire

• L’amiloride bloque le canal sodique du TCD, inhibe le transport de Na.inhibe le transport de Na.• En modifiant le gradient électrochimique, il réduit la sortie de réduit la sortie de

potassiumpotassium, et de fait diminue la kaliurèse

AMILORIDE

IndirectDirect

K+ K+

D’après JL Imbs et D StephanEMC Thérapeutiques 25-355-B20 ; 1994:1-11

Diapo 7

LesLes Antialdostérones Antialdostérones

• Inhibition de l’action tubulaire de l’aldostérone

• Anti-hormone

• Effets régis par la loi d’action de masse

quand l’aldostérone quand l’aldostérone

Diapo 8

L’Accès aux sites d’actionL’Accès aux sites d’actions’effectue par le versant luminal (à nuancer) de la cellule tubulaire ;Il existe de fait une sécrétion tubulaire des Diu.

La durée de l’effetLa durée de l’effet natriurétiquenatriurétique est déterminanteest déterminanteUn diurétique est caractérisé par :

- le pic natriurétique- le délai- la durée de l’effet

La puissance du diurétique est “intéressante” mais en pratique clinique on utilise des doses equipotentielles.La posologie est reliée à la durée de l’effet Na U et à la fonction rénale

Effet Na U et insuffisance rénale :Effet Na U et insuffisance rénale :Réduction de la sécrétion tubulaire (“substances acides endogènes”)- posologie - la puissance peut intervenir (bumétamide)

CARACTÉRISTIQUESCARACTÉRISTIQUES

SITES D’ACTIONSITES D’ACTION

cf classification des Diu

• l’action vasodilatatrice (Diapo 9)

Diapo 9

Baisse des résistances périphériques sous diurétiquesBaisse des résistances périphériques sous diurétiquesdocumenté expérimentalement (ex : indapamide)et cliniquement dans l’HTADissociation de l’effet AH et Na U

L’ACTION VASCULAIREL’ACTION VASCULAIRE

Effet initial des diurétiques : Effet initial des diurétiques : du volume sanguinA terme, diminution des résistances périphériques.

On n’est pas en mesure actuellement de distinguer l’effet vasculaire etnatriurétique dans l’analyse de l’effet AH

Effet AH 100 %Effet Na U

Na U

AH

II - 1 - 2 - Classification des diurétiques selon le site (Diapo 3)

197

II - 2 - Caractéristiques des différentes classes de diurétiques et protocoles d’utilisation II - 2 - 1 - Les thiazidiques (Diapos 10 à 12)

Diapo 10

D.D. sulfamidésulfamidé :: chlorothiazidechlorothiazide 1958 1958

Lieu et mode d’actionLieu et mode d’action- segment de dilution- co-transport neutre Na-Cl

Diurèse :Diurèse :- Réponse hydrosodée assez abondante- Pertes : K+, H+, Cl-- Alcalose hypokaliémique

Urines hypertoniques- En surcharge aqueuse : négativation CH2O- Hypocalciurie- Très hyperuricémiant

Délai d’actionDélai d’action- 1 h

Durée d’actionDurée d’action- Prolongée : effet soutenu sur 24 h

THIAZIDIQUESTHIAZIDIQUESDiapo 11

Tt par voie orale, en entretienTt par voie orale, en entretien- ESIDREX 25 mg (HCZ) ;

HYGROTON 25 mg (chlortalidone) (retiré du commerce en France)

- FLUDEX 2.5 mg1.5 mg LP (1995) 1 cp/j

- Diurétiques d’association (cf tableau)

IntérêtIntérêt- Prise unique- Effet progressifprogressif, non brutal- Traitement de l’HTA

et de l’IC, après réduction

NBNB- L’hyponatrémie de dilution chez le sujet âgé.- L’action salidiurétique des thiazidiques s’accompagne d’une baisse de la filtration glomérulaire et d’une augmentation de la résistance vasculaire rénale, en mesure d’aggraver une insuffisance rénale préexistante.

PROTOCOLEPROTOCOLE

Diapo 12

2 énantiomères2 énantiomères

un diurétique apparenté auapparenté au ThiazidiqueThiazidique

un vasodilatateur (mécanisme d’action ?)

L’effet AH apparaît peut dissociable de l’effetL’effet AH apparaît peut dissociable de l’effet natriurétiquenatriurétique

CICLETANINE TENSTATEN °CICLETANINE TENSTATEN °

En fait inclassableEn fait inclassableSulfamidé agissant au niveau du segment de dilution, mais aussi au niveau de la branche ascendante de Henlé

Effet prolongé sur 24 h, Effet prolongé sur 24 h, conservé en cas d’insuffisance rénale (plus proche à cet égard des diu. de l’anse).

Traitement proposé 1Traitement proposé 1 cpcp/j à 20 mg dans/j à 20 mg dans l’HTA l’HTA

XIPAMIDE LUMITENS°XIPAMIDE LUMITENS°

APPARENTÉS :APPARENTÉS :

II - 2 - 2 - Les diurétiques de l’anse (Diapos 13 à 16)

Diapo 13

SulfamidéSulfamidé > 20 ans> 20 ans

Lieu et mode d’actionLieu et mode d’action- branche ascendante de Henlé- co-transport Na-K-2Cl

Diurèse :Diurèse :- Réponse hydrosodée abondante- Pertes : K+, H+, Cl-- Réabsorption HCO3-

Alcalose hypokaliémique- Urines iso-osmotiques au plasma- calciurie

Délai d’actionDélai d’action- court 5’ IV

15’ PO

FUROSEMIDEFUROSEMIDE

DIURETIQUES de l’ANSEDIURETIQUES de l’ANSE Diapo 14 Durée d’actionDurée d’action- Brève 2 à 4 h- Déplétion brutale rapide

ProtocoleProtocole- selon les ° présentations

IntérêtIntérêt- L’urgence

traitement de l’OAP- L’insuffisance rénale action persistante sans néphrotoxicité adaptation de posologie au niveau de la créatininémie

POPO Lasilix faible 20 mgLasilix 40 mgLasilix retard 60 mgLasilix Spécial 500 mg

IVIV Lasilix A = 20 mgLasilix Spécial A = 250 mg

198

Diapo 15

Diurétique de l’ansel’anse

Persistance de l’effet en cas de sécrétion diminuée suggérant unaccès au site d’action accès au site d’action à partir du pôle vasculairedu pôle vasculaire

Plus grande puissancepuissance que le furosémide, de fait moindres posologies ; à nuancer en pratique clinique

PosologiesPosologiesdans l’ICdans l’IC 1 à 3 cp/j à 1 mg1 mgOAPOAP 1 A à 2 mg 2 mg IVI. Rénale 1 à 4 cp à 5 mg5 mg

1 à 6 A à 5 mg5 mg

BumétadineBumétadine BURINEX°BURINEX°

cp 1 mg IV 0.5 mg / 2 ml et 2 mg /4 mlcp 5 mg IV 5 mg / 20 ml

Diapo 16

SulfamidéAffinité élevée pour le site d’action au niveau branche ascendante debranche ascendante deHenléHenléAction sur le versant luminal avec inhibition duinhibition du cotransport cotransport NaNa++ --KK++ -- 2 Cl2 Cl

L’effet diurétique est quantitativement et qualitativement qualitativement comparablecomparable à celui du furosémide (KK++ ;; AcAc. Urique ; calciurie). Urique ; calciurie)

La galénique permetpermet de diminuer le pic d’activité diurétique et prolonge l’effet, étalé sur 8 h (diurèse)

EfficacitéEfficacité antihypertensiveantihypertensive établie sur 24 h, avec tolérance métabolique améliorée, 1 gel à 6 mg LP/j.

Conservation de l’efficacité en Insuffisance Rénale à posologie majorée (12-24 mg), non utilisé en pratique à ces doses.

Pirétanide Pirétanide EURELIX°EURELIX°

gel à 6 mg LP

II - 2 - 3 - Les anti-aldostérones et les diurétiques distaux (Diapos 17-18)

Diapo 17

Lieu et mode d’action : Lieu et mode d’action : inhibition de l’aldostérone au niveau du TD.

EffetEffet NaUNaU : : diurèse hydro-sodée peu abondante, pauvre en K+ et H+ acidose hyper Kacidose hyper K

Délai : Délai : long 36 - 48 hRémanence d’effet

Effets hormonaux indissociables

PROTOCOLEPROTOCOLEALDACTONE 75 mg micronisé ou 50 mg de 1/2 à 2ALDACTONE 75 mg micronisé ou 50 mg de 1/2 à 2 cpcp /j/j

INTERETINTERETeffet antialdostérone spécifique en cas d’hypo K et en association

EFFETS SECONDAIRESEFFETS SECONDAIRESEffets sexuels : impuissance, gynécomastie

SPIRONOLACTONESSPIRONOLACTONESDiapo 18

Diurétique distal apparenté :Diurétique distal apparenté : AmilorideAmiloride MODAMIDE°MODAMIDE°•• peupeu natriurétiquenatriurétique, , comme tout diurétique distal

•• pas d’effet hormonalpas d’effet hormonal

• en cas d’hypokaliémie, et en association

• en cas d’utilisation d’un diurétique d’association diurétique d’association prendre en compte les effets des 2 composants HCTZ + DD

Dilution HCTZI. Rénale HCTZ + DD

NB : l’Eplérénone INSPRA° cp à 25 mg est une nouvelle antialdostérone récemment commercialisée avec une affinité moindre pour les récepteurs des androgènes et une AMM restrictive, limitée à l’insuffisance cardiaque post-IDM récent. Des travaux ont été réalisés dans l’HTA incomplètemement publiés. II - 2 - 4 - Tableaux récapitulatifs : les différentes familles de diurétiques (diapos 19-20) La distinction entre diurétique hypokaliémiant et hyperkaliémiant est adaptée à la pratique quotidienne mais ne résume pas les problèmes posés par la conduite du traitement diurétique.

199

Diapo 19

FAMILLE DCI SPECIALITES PRESENTATION(mg)

POSOLOGIE(24 h)

Thiazidiques Hydrochlorothiazide ESIDREX° Cp 25 0.5 à 1.5

Apparentéssulfamidés

XipamideIndapamide

LUMITENS°FLUDEX LP°

Cp 20Cp 1.5

11

Apparentésnon sulfamidés

Ciclétanine TENSTATEN° Cp 50 1

Diurétiquesde l’Anse

Furosémide LASILIX° Cp 40Amp 20

var iablevar iable

LASILIX FAIBLE°LASILIX RETARD°LASILIX SPECIAL°

Cp 20Cp 60 LP

Cp 500Amp 250

11

var iablevar iable

Bumétanide BURINEX° Cp 1 et 5Amp 0.5 - 2.5

var iablevar iable

Pirétanide EURELIX° Cp 6 LP 1

Tableau 1 : LES DIFFÉRENTES CLASSES DE DIURÉTIQUES, PRINCIPALES SPECIALITES

Diapo 20

FAMILLE DCI SPECIALITES PRESENTATION (mg)

POSOLOGIE (24 h)

Epargneurs K Spironolactone Canréonate K

Amiloride

ALDACTONE° SOLUDACTONE°

MODAMIDE°

Cp 25, 50 et 75 Amp 100 et 200

Cp 5

1/2 à 2 variable

1 à 2 Thiazidique * + Epargneurs

Th + SpironolactoneTh + Triamtérène Th + Triamtérène Th + Amiloride Th + Triamtérène

ALDACTAZINE° PRESTOLE°

ISOBAR° MODURETIC°

CYCLOTERIAM°

Cp 20 + 25 Cp 25 + 50

Cp 35 + 150 Cp 50 + 5

Cp 90 + 150

5 à 10 / s 1

1/2 à 1 1/2 1/2

Furosémide + Epargneurs

F + Amiloride F + Spironolactone

L0GIRENE° ALDALIX°

Cp 40 + 5 Gel 20 + 50

1 1

* Dosage en Thiazidique converti en mg d’Hydrochlorothiazide

Tableau 2 : LES DIFFÉRENTES CLASSES DE DIURÉTIQUES, PRINCIPALES SPECIALITES

III - INDICATIONS ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT DIURETIQUE III - 1 - Les indications (Diapos 21-22)

Diapo 21INDICATIONSINDICATIONS

11 •• HYPERTENSION ARTÉRIELLEHYPERTENSION ARTÉRIELLE- Traitement de première intention

(Actuellement 6 classes (4+2) ß-, IEC, Diu, ICa , AA II, -)- Faible posologie efficacité / effets métaboliques- Intérêt particulier chez le sujet âgé (grands essais) : thiazidique- Les reproches : . surveillance

. effets métaboliques- Si fonction rénale normale, thiazidique à faible posologie

d’action progressive(le furosémide reste le diurétique de l’insuffisance rénale)

22 •• INSUFFISANCE CARDIAQUEINSUFFISANCE CARDIAQUE- OAP

Diu de l’anse, action rapide + Nitrés + O2

- IC chronique . surveillance : poids, diurèse, PA C et Dt. associations : nitrés, IEC

Diapo 22INDICATIONSINDICATIONS

33 •• INSUFFISANCE RÉNALEINSUFFISANCE RÉNALE- Aigüe

Après échographie (cause obstructive)Fortes doses de Furosémide

- ChroniqueLes diu de l’anse seuls utilisables (les thiazidiques la FG)

44 •• SYNDROME NEPHROTIQUESYNDROME NEPHROTIQUE

55 •• CIRRHOSE HEPATIQUECIRRHOSE HEPATIQUE-- Les antialdostérones

66 •• DIVERSDIVERS- Hypercalcémie (Furosémide)- Hypercalciurie (Thiazidique)

Traitement des oedèmes généralisés Les diurétiques sont utilisés dans le traitement des oedèmes généralisés d’origine cardiaque, rénale, ou cirrhotique. Dans le contexte d’insuffisance cardiaque ou rénale, les salidiurétiques ne constituent qu’une partie de la prise en charge thérapeutique. • L’insuffisance cardiaque, réalise un tableau d’hyperaldostéronisme secondaire à résistances périphériques élevées. Au cours de l’insuffisance cardiaque, les diurétiques de l’anse injectables sont très efficaces dans le traitement de l’OAP volontiers associés aux dérivés nitrés. Ils sont également utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. Les diurétiques thiazidiques restent utilisables dans le traitement de fond de l’insuffisance cardiaque, tant que la fonction rénale est normale. Les diurétiques accompagnent la prescription au long cours des IEC, voire des traitements betabloquants de l’insuffisance cardiaque, voire de la prescription d’une antialdostérone à faible dose. L’hypokaliémie induite par les thiazidiques ou les diurétiques de l’anse peut être compensée par la présence d’un IEC dans le protocole thérapeutique, voire par celle

200

d’une antialdostérone, et peuvent également donner lieu à une supplémentation potassique. On doit rappeler les effets délétères de l’hypokaliémie dans le contexte de l’insuffisance cardiaque et de la digitalisation. • La cirrhose oedémato-ascitique réalise un tableau d’hyperaldostéronisme secondaire à résistances périphériques basses. De fait, une cirrhose oedémato-ascitique peut répondre rapidement à un traitement antialdostérone dans les conditions de repos du régime désodé. • les oedèmes de l’insuffisance rénale chronique Les thiazidiques perdant leur activité en cas de diminution de la clairance de la créatinine < 30 ml/min, ils ne sont pas utilisés dans cette circonstance. Les diurétiques de l’anse, à savoir le Furosémide et le Bumétanide sont les seuls utilisables au cours de l’insuffisance rénale. Là encore, la prescription des diurétiques ne résume pas la prise en charge du patient, ils peuvent être associés au cours de l’insuffisance rénale chronique à la prescription d’un IEC (sous réserve que l’insuffisance rénale ne soit pas d’origine ischémique). Ils seront également utilisés en présence d’un syndrome néphrotique, mais il conviendra de prendre en compte l’hypoalbuminémie source d’hypovolémie artérielle efficace. Traitement de l’Hypertension artérielle Le traitement diurétique thiazidique constitue un traitement de première intention de l’HTA essentielle. Ils font partie du 1er choix thérapeutique possible parmi les 5 classes d’antihypertenseurs actuellement proposée (ayant démontré un bénéfice en terme de morbi-mortalité), à savoir diurétiques, bétabloquants, IEC, AA II, ICa. On utilise de faibles posologies qui autorisent un effet antihypertenseur sans induire de distorsions électrolytiques significatives, et d’effet métabolique néfaste. Un faible coût est à souligner mais une surveillance biologique est cependant nécessaire. Ils sont d’une particulière efficacité dans l’HTA du sujet âgé. Ils ont fait leur preuve d’un bénéfice sur la morbi-mortalité de l’hypertendu en association aux betabloquants dans le traitement de l’HTA légère de l’adulte d’âge moyen, et tout particulièrement dans l’HTA du sujet âgé. Le traitement diurétique thiazidique faible dose constitue le traitement de première intention de l’hypertendu âgé. A coté de la surveillance biologique nécessaire au long cours, il convient d’attirer l’attention sur la possibilité de désordres électrolytiques survenant en cas de pathologie infectieuse intercurrente (perte sodée liée à la fièvre, et modifications des apports alimentaires et hydriques). En cas d’altération de la fonction rénale, le thiazidique laisse la place aux diurétiques de l’anse (furosémide). Il reste à évoquer le place du traitement diurétique au sein d’une combinaison antihypertensive (bi ou trithérapie), et il est actuellement admis qu’une HTA ne peut être déclarée résistante sans avoir établi une trithérapie incluant un diurétique. Divers On peut mentionner la possibilité de recourir à l’usage du Furosémide en cas d’hypercalcémie, et à l’inverse, d’utiliser des thiazidiques pour réduire la calciurie au long cours , par exemple pour la prévention des lithiases calciques récidivantes. En bref :

Le choix d’un diurétique est fonction, de la pathologie prise en charge, du contexte aigu ou chronique, de la sévérité du tableau, de la fonction rénale.

201

Les diurétiques de l’anse sont seuls utilisables au cours de l’insuffisance rénale.

Une condition d’urgence requiert l’utilisation d’un diurétique d’action rapide, brutale et brève, obtenue avec un diurétique de l’anse. Une utilisation en chronique requiert un diurétique d’action progressive et soutenue obtenue soit par un diurétique thiazique ou apparenté, soit par une forme galénique de diurétique de l’anse.

III - 2 - Surveillance du traitement diurétique III - 2 - 1 - Complications du traitement diurétique : description et prévention (diapos 23-24-25) Prescrire un traitement diurétique, c’est assumer les complications potentielles de ce traitement, et de savoir assurer leur prévention. • Description et prévention Les complications des traitements diurétiques peuvent être analysées comme les conséquences : - de l’inhibition de la réabsorption de sodium, des modifications électrolytiques : K+ et HCO3-, et de la diminution de la tolérance au glucose. - de modifications de la clairance de l’eau libre (CH2O) et de l’augmentation de la natriurèse : hyponatrémie. - de la diminution du volume sanguin et de la pression artérielle, associée à la diminution du débit sanguin rénal et du débit de filtration glomérulaire, avec diminution de l’excrétion de l’acide urique et augmentation de la créatininémie. Les effets secondaires peuvent être analysés en fonction de la classe de diurétique considérée, et relèvent de mesures préventives et/ou curatives. Elles sont récapitulées dans les tableaux 4 et 5. La déplétion potassique : Elle peut être le fait des diurétiques thiazidiques et l’anse et donner lieu à une supplémentation potassique et surtout à une association à un épargneur de potassium dans le cadre d’associations fixes. La déplétion hydrosodée et la déshydratation : responsables d’insuffisance rénale fonctionnelle. Elles peuvent être le fait de diurétiques puissants à trop fortes doses, ou longtemps prescrits. Elles justifient la surveillance accrue chez un malade âgé en régime désodé strict et fébrile, et parfois à l’interruption momentanée du traitement diurétique. L’hyperkaliémie : Elle est le fait des diurétiques épargneurs de potassium, Spironolactone, Amiloride, et doit pouvoir être évitée avec le respect des contre-indications, à savoir, en cas d’insuffisance rénale et par une utilisation d’une particulière prudence en cas de diabète et d’association avec un IEC (contre-indication relative ou indication spécialisée). L’hyponatrémie : Elle sera surtout le fait des diurétiques thiazidiques. Sa constatation suppose de reconnaître l’origine de l’hyponatrémie. Elle peut en effet être le fait de la négativation de la clairance de l’eau libre imputable à un thiazidique, mais aussi le fait d’une dilution observée en cas d’insuffisance cardiaque avancée, voire enfin et plus rarement le fait d’une déplétion sodée majeure.

202

En cas de dilution liée à l’Hydrochlorothiazide (maladie des diurétiques), il est nécessaire d’interrompre le diurétique thiazidique, de réduire les apports hydriques et d’assurer une recharge sodée prudente chez un patient hypertendu ou insuffisant cardiaque. En cas de dilution observée au cours d’une insuffisance cardiaque, les thiazidiques sont contre-indiqués, et seule la restriction hydrique conjuguée à la prescription de Furosémide et associée au traitement IEC voire inotrope (digitalisation) de l’insuffisance cardiaque peuvent corriger ou améliorer l’hyponatrémie. Enfin, en cas de déplétion sodée majeure, le traitement diurétique est interrompu et la recharge hydrosodée peut faire appel à la voie parentérale sous surveillance. Les troubles de l’équilibre acide-base : L’alcalose hypokaliémique peut s’observer sous diurétiques thiazidiques ou diurétiques de l’anse, et l’acidose hyperkaliémique peut s’observer sous diurétiques distaux. Une surveillance hydroélectrolytique est requise pour les prévenir. L’hyperuricémie : Elle est le fait soit des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse. le problème posé est en fait celui de la prescription du diurétique chez le patient goutteux. Dans la mesure du possible, le diurétique est évité : chez l’hypertendu goutteux, on s’oriente vers la prescription d’un autre antihypertenseur, mais en cas d’usage indispensable (insuffisance cardiaque), il est nécessaire de recourir en premier lieu à l’établissement d’un traitement par Allopurinol (ZYLORIC) avant de pouvoir entreprendre un traitement diurétique, en sachant que les variations de l’uricémie risquent de provoquer une crise de goutte. Troubles métaboliques : Il est établi que les diurétiques thiazidiques et à un moindre degré le diurétique de l’anse peuvent être sources de troubles métaboliques, à savoir majoration de la glycémie chez un diabétique, majoration d’une hyperlipidémie, associé aux modifications toujours possibles de la kaliémie. L’utilisation de faibles doses de thiazidiques permet de palier en partie ces effets métaboliques. Ils peuvent amener à préférer des médications antihypertensives neutres au plan métabolique comme les IEC. Il faut bien avoir à l’esprit que le pronostic des patients à haut risque vasculaire généralement beaucoup plus lié à l’état métabolique pré-existant qu’au traitement médicamenteux et à l’aggravation éventuellement induite par le médicament. Les effets cutanés : ils sont le fait des diurétiques thiazidiques ou de l’anse du fait de leur structure sulfamidée et peuvent parfois s’accompagner d’une cytopénie sanguine. L’impuissance : l’impuissance est rapportée avec tous les traitements diurétiques, particulièrement aux fortes posologies. En cas d’utilisation d’une antialdostérone (spironolactone), on peut observer une gynécomastie et une impuissance chez l’homme, et des métrorragies chez la femme du fait des effets antiandrogène et « progestatif like ». Enfin, il a été rapporté la possibilité d’une surdité et de vertiges lors de l’utilisation du Furosémide.

203

Diapo 23

COMPLICATIONS des DIURETIQUESCOMPLICATIONS des DIURETIQUES

Inhibition de la Réabs de Na

ModificationsHE : K+, HCO3

-

Tolérance au glucose

Modifications de C H2O

et NaU

VS et PA

DSR DFG

HypoNa

excrétionAc. Urique

créat

Diapo 24

DIURETIQUE ENCAUSE

EFFETSSECONDAIRES

MESURES PREVENTIVESOU CURATIVES

Diurétiqueshypokaliémiants(diurétiques thiazidiqueset de l'anse)

Déplétion potassique Supplémentation potassiqueet surtout association d'undiurétique épargneur depotassium (associations fixes)

Diurétiques puissantsfortes dosesou longtemps prescrits

Déplétion hydrosodée.Deshydratation(asthénie, insuffisancerénale fonctionnelle)

Surveillance accrue chez unmalade âgé, sous régime désodé,et fébrile.

Diurétiques épargneurs depotassium (spironolactone,amiloride)

Hyperkaliémie Contre-indication en casd'insuffisance rénale, éviter sidiabète

Diurétiques thiazidiques Hyponatrémie Savoir reconnaître l'origine : +++- dilution liée à l'HCTZ- dilution de l'I.Card- déplétion Na majeure

Diurétique thiazidique etanse

Alcalose Hypo KSurveillance électrolytique

Diurétiques distaux Acidose hyper K

Tableau 3 : EFFETS SECONDAIRES DES DIURETIQUES (1)

Diapo 25

DIURETIQUE ENCAUSE

EFFETS SECONDAIRES MESURES PREVENTIVESOU CURATIVES

Diurétiques thiazidiqueset diurétique de l'anse(furosémide, bumétanide)

HyperuricémieTraitement d'une goutte(allopurinol)

Diurétiques thiazidiques ;furosémide

Aggravation d'un diabète Surveillance de la glycémie

Diurétiques thiazidiques Hypercholestérolémie,Hypertriglycéridémie,Hypokaliémie.

Faibles posologies

Diurétiques thiazidiques Allergie cutanéeCytopénie sanguine

Sprinonolactone Gynécomastie, Impuissance,Dysménorrhée, Métrorragies

Diurétiques de l'anse : Surdité, vertiges Adaptation posologiquefurosémide Toxicité aminosides Surveillance biologique

Tableau 4 : EFFETS SECONDAIRES DES DIURETIQUES (2)

III - 2 - 2 – Interactions (diapo 26) Il s’agit principalement d’interactions de type pharmacodynamiques qui peuvent être résumées de la façon suivante : - augmentation de la toxicité des digitaliques par l’intermédiaire d’une hypokaliémie. - majoration du risque d’insuffisance rénale sous AINS en cas de déplétion sodée. - augmentation de la lithémie au cours du traitement de la psychose maniaco-dépressive par les sels de lithium en cas d’utilisation des diurétiques (contre-indiqués dans cette circonstance). - augmentation de la toxicité des Aminosides lors d’un traitement associé par Furosémide. - risque d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale lors de l’association antialdostérone et IEC. Cette association n’est pas recommandée pour la pratique courante, mais peut être utilisée dans l’insuffisance cardiaque réfractaire et mis en place en milieu cardiologique spécialisé au cours d’une hospitalisation, avec obligation d’une surveillance clinique et biologique secondaire.

Diapo 26

INTERACTIONSINTERACTIONS

DIGITALIQUESDIGITALIQUES

AINSAINS

LITHIUMLITHIUM

AMINOSIDESAMINOSIDES

IEC ;IEC ;ANTIALDOSTERONESANTIALDOSTERONES

DIURÉTIQUESDIURÉTIQUES

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III - 2 - 3 - Conduite et suivi du traitement diurétique (diapos 27-28) Plusieurs étapes sont à considérer dans la conduite du traitement diurétique. La prescription du diurétique suppose sa justification, la préparation à la prescription liée aux mesures thérapeutiques associées, le choix de la classe de diurétiques selon la situation clinique, l’utilisation d’une dose adaptée au traitement initial puis d’entretien, mettre en place les éléments du suivi, et savoir analyser un éventuel échec du traitement au cours de ce suivi. Justification de la prescription L’existence d’oedèmes des membres inférieurs n’est pas synonyme de la prescription de diurétique. Les oedèmes des membres inférieurs peuvent avoir une origine locale veineuse ou lymphatique, être le fait d’un effet secondaire des ICa, être observés au cours d’une grossesse normale, s’inscrire dans le cadre d’une toxémie gravidique ; ces circonstances ne sont pas des indications du traitement diurétique. Les oedèmes cycliques idiopathiques peuvent être aggravés par la prescription de diurétiques thiazidiques. Le prérequis à la prescription du diurétique réside dans l’argumentation clinique de la rétention hydrosodée, par exemple dans le cadre d’une insuffisance cardiaque, d’une insuffisance rénale chronique, ou d’une cirrhose oedémato-ascitique. La préparation à la prescription Les oedèmes de l’insuffisance cardiaque constituent l’exemple démonstratif. Il sont à l’évidence redevables d’un traitement diurétique. Toutefois le préalable est de mettre le patient au repos et de s’assurer de l’observance d’un régime sans sel, voire de moduler les apports hydriques. L’amélioration du débit cardiaque par la prescription d’un digitalique peut constituer une mesure thérapeutique essentielle dans l’accompagnement de la prescription de diurétique, c’est particulièrement le cas de l’insuffisance cardiaque en arythmie par FA. Enfin dans cette circonstance l’IEC constitue le partenaire « obligé » de la prescription du diurétique : il peut être introduit de façon préalable, ou de façon secondaire prenant en compte l’état d’équilibre sodé pour leur introduction. Choisir la classe de diurétiques Le diurétique est choisi en fonction du contexte, de l’objectif du traitement et du mode d’action du diurétique. Schématiquement, la mise en place du traitement dans un contexte d’urgence fait appel aux diurétiques de l’anse injectables, et le traitement chronique (insuffisance cardiaque, HTA) amènent à prescrire un thiazidique, ou du diurétique de l’anse de type Furosémide en cas d’altération de la fonction rénale. On peut être amené à discuter soit un diurétique hypokaliémiant ou hyperkaliémiant ou bien de choisir d’associer ces 2 types de diurétiques. L’adaptation posologique : L’élément important est de savoir adapter la posologie et de ne pas poursuivre indument le diurétique à posologie initiale élevée. L’adaptation de la posologie pourra être proposée sur les données cliniques, l‘évaluation de perte sodée extra-rénale, le poids du patient et la fonction rénale. Les posologies initiales de l’insuffisance cardiaque peuvent être relativement élevées et seront secondairement réduites. Les posologies utilisées dans le traitement de l’HTA sont volontiers faibles et peuvent être secondairement majorées. La surveillance du traitement diurétique : Le poids mieux que la diurèse, la mesure de la PA en position couché et debout, l’évaluation des apports sodés alimentaires, et hydriques constituent les éléments cliniques simples à prendre en compte pour le suivi du traitement. Le contrôle des électrolytes s’impose en aigu comme en chronique, particulièrement chez le sujet âgé souvent soumis à ce traitement.

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Savoir analyse un échec de traitement : L’échec d’un traitement diurétique peut faire discuter une erreur de conduite thérapeutique, ou une décision inadaptée du fait d’une étiologie méconnue. L’absence d’observance du régime désodé, du repos, constituent des facteurs déclenchant et d’échec du traitement de l’insuffisance cardiaque. L’absence de traitement IEC associé et/ou de traitement digitalique peuvent expliquer l’échec, et non la conduite, en elle-même, du traitement diurétique. Enfin, il peut s’agir d’une étiologie méconnue qui doit être recherchée en cas d’échec d’un traitement bien conduit, par exemple l’existence d’une hyperthyroidie, d’une adiastolie d’origine péricardique, voire d’une endocardite.

Diapo 27

LA CONDUITE DU TRAITEMENT DIURETIQUELA CONDUITE DU TRAITEMENT DIURETIQUE

11 -- Justifier Justifier la prescription• oedèmes ° IC !

22 -- PréparerPréparer la prescriptionoedèmes d’origine cardiaque :• repos, régime sans sel• I+ (digitale)

33 -- ChoisirChoisir le Diu• contexte• objectif du Tt• mode d’action du Diu

44 -- AdapterAdapter la dose• le poids• les données cliniques• pertes sodées extrarénales• la fonction rénale

Diapo 28

55 -- Surveiller Surveiller le traitement• PA C et Dt• Apports en Na, mais aussi H2O• biologie : Tt chronique (sujet âgé)

66 -- Savoir analyseranalyser un échec de traitement• erreur de conduite thérapeutique

- régime, repos- Vasodilatateur (IEC), I+ (Digitale)

• étiologie méconnue- hyperthyroidie- endocardite- adiastolie péricardique

Bibliographie : 1. Imbs JL, Stéphan D., Grima M.

Diurétiques. EMC Thérapeutiques 25-355-B-20 ; 1994 : 1-11 2. Chamontin B., Fauvel JP, Amar J., Laville M.

Prescription et surveillance des diurétiques : p 330-347 In L’essentiel en Thérapeutique Générale - Module 11 Livre de l’Association Pédagogique Nationale pour l’Enseignement de la Thérapeutique (APNET) Editions Medline 2003