ORIGINALES

Prevalencia y significado clínico de los anticuerpos antifosfolipídicos en la hepatitis crónica por virus CManuel Romero Gómez, Daniel López Lacombaa, Enrique García-Díaz, Ana Guil, Reyes Gutiérreza, M. Ángeles Otero, Inmaculada Marchantea, Emilio Suárez García y Manuel Castro FernándezServicios de Digestivo y aHematología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Correspondencia: Dr. M. Romero Gómez.Juan Antonio Cavestany, 1, 4.o G. 41003 Sevilla.Correo electrónico: mromerog@meditex.es

Recibido el 22-9-1999; aceptado para su publicación el 18-1-2000

FUNDAMENTO: Estudiar la prevalencia de anticuerpos antifosfolipídicos y analizar su relación con laprogresión de la hepatitis crónica por virus C.MÉTODOS: Se incluyen 128 pacientes con hepatopatía crónica por VHC (edad 46 [14] años, 70 varo-nes), no tratados con interferón y un grupo control sano de 93 personas. Analizamos los factores deriesgo, la duración de la enfermedad, el consumo de alcohol, la cifra de plaquetas, ALT, ARN delVHC en suero e hígado y anticuerpos antinucleares, el grado de inflamación y el estadio de fibrosisen la biopsia hepática, el estadio de Child-Pugh, la existencia de hipertensión portal y descompen-saciones previas. Estudiamos la presencia de anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina(ACA) IgG e IgM. En los pacientes con anticuerpos anticardiolipina positivos se detectó la presen-cia de anti-β glucoproteína I mediante ELISA.RESULTADOS: Presentaron anticuerpos antifosfolipídicos positivos 31/128 (25%; intervalo de confian-za [IC] del 95%: 17,8-33,4). La prevalencia de anticuerpos anticardiolipina IgG fue significativa-mente mayor en pacientes (22%) que en controles 3/93 (3,2%), p < 0,05; en cambio, no encontra-mos diferencias en la prevalencia de anticuerpos anticardiolipina IgM ni de anticoagulante lúpico.No encontramos diferencias en las cifras de ALT, viremia, carga viral en hígado, plaquetas o ANA enlos pacientes con anticuerpos anticardiolipina IgG o sin ellos, tampoco apreciamos relación con laedad, la duración de la infección, el consumo de alcohol ni los factores de riesgo. En 4 de 44 pa-cientes (9%, IC del 95%: 2,5-21,7) con fibrosis F1, en 7 de 39 (18%; IC del 95%: 7,5-33,5) conF2 y en 17 de 45 (38%; IC del 95%: 23,8-53,5) con cirrosis encontramos anticuerpos anticardioli-pina IgG positivo (p < 0,005). La presencia de ACA IgG se relacionó de forma significativa con laexistencia de hipertensión portal, de disfunción hepática y antecedentes de descompensación. En10 de 23 pacientes (43,5%; IC del 95%: 23,2-65,5) con ACA positivo se detectaron anticuerposanti-β2 glucoproteína I.CONCLUSIONES: La cuarta parte de los pacientes con hepatitis crónica por VHC presentan anticuerposantifosfolipídicos. Estos anticuerpos podrían estar implicados en la progresión de la enfermedad.

Palabras clave: Cirrosis hepática; Anticuerpos anticardiolipina IgG; Anticuerpos anticardiolipinaIgM; Anticoagulante lúpico; Síndrome antifosfolípido; Infección crónica por virus C.

Prevalence and clinical significance of antiphospholipid antibodies in chronic hepatitis C

BACKGROUND: To know the prevalence of antiphospholipid antibodies in chronic hepatitis C and theirrelationship with disease progression.METHODS: One hundred and twenty-eight patients with chronic hepatitis C and 93 healthy controlswere enrolled up. We determined platelets, ALT, γGT, RNAHCV in serum and liver and non-organspecific antibodies, grade and stage in liver biopsy, risk factors, duration of disease and alcohol in-take were also included. Portal hypertension and liver function parameters were studied. Antip-hospholipid antibodies (APA): lupus anticoagulant (LA) and anticardiolipin antibodies (ACA) (IgGand IgM) were measured by EIA. Anti-β2 glycoprotein I antibodies were also detected by EIA inACA positive patients.RESULTS: Thirty one out of 128 (25%; 95%CI: 17.8%-33.4%) showed positive antiphospholipid an-tibodies. Positive ACA-IgG was higher in patients than controls (22% vs 3.2%; p < 0.05), whereas,ACA-IgM was similar (5% vs 3.2%; p = NS), and LA was absent in both groups. ALT levels, virae-mia, viral load in liver, platelets, or ANA titre were similar in patients with and without positiveACA-IgG. Risk factors, duration of disease or alcohol intake were not related yet. Patients with sta-ging F1 showed positive ACA-IgG 4 of 44 (9%; 95%CI: 2.5%-21.7%), in staging F2 7 of 39 (18%;95%CI: 7.5%-33.5%) and in staging F4 17 of 45 (38%; 95%CI: 23.8%-53.5%; p < 0.005).ACA-IgG was significantly related to portal hypertension, Child-Pugh stage and presence of cirrho-sis complications. Anti-β2 glycoprotein I antibodies were detected in ten (43.5%; CI95%: 23.2%-65.5%) out of 23 ACA positive patients.CONCLUSIONS: ACA-IgG seems to be associated with chronic hepatitis C, and could play a potentialrole in fibrosis progression and liver disease in these patients.

Med Clin (Barc) 2000; 114: 367-370

La historia natural de la hepatitis crónicapor virus C (VHC) no está bien definida1.Se han descrito casos de pacientes conhepatitis crónica VHC que nunca desa-rrollan estadios avanzados de fibrosis,mientras que otros progresan hacia la ci-rrosis, pudiendo desarrollar un hepato-carcinoma o una disfunción hepáticagrave. Los factores relacionados con laprogresión de la enfermedad son la edaden el momento de la infección, el estadoinmunológico (coinfección por VIH) y elconsumo de alcohol2-4. No obstante,existe un grupo de pacientes que a pe-sar de carecer de estos factores de ries-go presentan una enfermedad progresivacon desarrollo de cirrosis y sus compli-caciones5.De forma global, se acepta que la progre-sión a cirrosis ocurre desde formas inac-tivas (hepatitis portal) hacia formas acti-vas (hepatitis periportal) tras el desarrollode necrosis erosiva, puentes de fibrosis y,por último, nódulos de regeneración6,7.Recientemente se ha postulado que laprogresión de las hepatitis crónicas vira-les podría tener lugar a partir del desarro-llo de flebitis en las venas hepáticas y enlas raicillas portales que conducirían a laobliteración (microtrombosis), provocan-do atrofia, congestión, extinción y, por úl-timo, cirrosis8. Los fenómenos inducidospor la infección viral que desencadena laobstrucción vascular son desconocidos.Los anticuerpos antifosfolipídicos, sobretodo anticuerpos anticardiolipina de tipoIgG (ACA-IgG) y el anticoagulante lúpico,son anticuerpos implicados en la patogé-nesis del síndrome antifosfolipídico. Enpacientes con hepatitis crónica por VHCse han detectado anticuerpos antifosfoli-pídicos9,10, sobre todo anticuerpos anti-cardiolipina11 sin que se haya estableci-do su significado clínico12, ya que noparecen estar relacionados con la pre-sencia de trombocitopenia, trombosis arteriales o venosas, ni abortos de repe-tición13.Dada la asociación entre la presencia deestos anticuerpos y el desarrollo de fenó-menos trombóticos, los anticuerpos anti-fosfolipídicos podrían desempeñar un pa-pel patogénico en la progresión de laenfermedad hepática por virus C.

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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 114. NÚM. 10. 2000

Presentamos un estudio de pronóstico deuna cohorte de sujetos infectados por elvirus C de la hepatitis, diseñado para co-nocer la prevalencia de anticuerpos anti-fosfolipídicos y su relación con la progre-sión de la enfermedad.

Pacientes y métodosSe incluye a 128 pacientes consecutivos, diagnosti-cados en nuestra consulta de hepatopatía crónicapor virus C, no tratados previamente con interferón:83 con hepatitis crónica demostrada por biopsia: fi-brosis en estadio 1 (F1): 44 pacientes; fibrosis en es-tadio 2 (F2): 39 y 45 con cirrosis hepática diagnosti-cada por biopsia hepática (n = 22) o por criteriosclínico-ecograficoendoscópicos (n = 23). Estudiamosla presencia de anticuerpos antifosfolipídicos en ungrupo control sano de 93 personas con una edadmedia de 42 (8) años, 43 mujeres y 50 varones, sinantecedentes personales de interés, con bioquímicahepática y hemograma completo normales. Los pacientes tenían una edad media de 46 (14)años, 70 varones y 58 mujeres. En todos los pacien-tes determinamos la cifra de plaquetas, alaninoamino-transferasa (ALT), fosfatasa alcalina y γGT. La presen-cia de anticuerpos antinucleares, antimitocondriales,antimúsculo liso y anti-LKM se estudiaron medianteinmunofluorescencia indirecta en triple sustrato y enlíneas celulares Hep2. Por otro lado, cuantificamos lacarga viral VHC en suero (n = 91) e hígado (n = 36)de los pacientes; para ello utilizamos Amplicor-HCV-Monitor (Roche Diagnostic, Ginebra, Suiza), siguiendolas indicaciones del fabricante. Analizamos los facto-res de riesgo (adicción a drogas por vía parenteral,transfusión, otras vías de transmisión parenteral comotatuajes o cirugía mayor, y no conocidos). Calculamosla duración de la enfermedad en los pacientes confactor de riesgo conocido, así como la edad de adqui-sición de la infección y el consumo diario de alcohol.En los pacientes con cirrosis hepática se valoró laexistencia de hipertensión portal mediante ecografía yendoscopia. Consideramos datos de hipertensión por-tal, la presencia de varices esofagogástricas en la en-doscopia o un aumento del diámetro de la vena portasuperior a 12 mm de diámetro que no se modificócon los movimientos respiratorios. Calculamos el gra-do de función hepática mediante el estadio de Child-Pugh.Los pacientes fueron sometidos a una biopsia hepáti-ca con control ecográfico y se clasificaron según elgrado de actividad inflamatoria y según el estadio defibrosis. Los casos con claros datos de hipertensiónportal fueron considerados afectados de cirrosis y nose sometieron a biopsia hepática (n = 23).Determinamos la presencia de los siguientes anti-cuerpos antifosfolipídicos:– Anticoagulante lúpico. Consideramos positivo cuan-do al menos dos de los siguientes tests estaban alte-rados: test de Howell, TPTA sensible a lupus, test dela víbora de Russell y test de los fosfolípidos hexago-nales (Staclot-LA, Stago Diagnostic, Boheringer Man-heim, Manheim, Alemania).– Anticuerpos anticardiolipina. Anticuerpos anticardio-lipina de tipo IgG (ACA-IgG) y de tipo IgM (ACA-IgM).Se determinaron utilizando un método de enzimoin-munoanálisis (EIA, Labotech, IMMCO Diagnostic, Buf-falo, EE.UU.). Los resultados se expresan en unidadesGPL para IgG y en unidades MPL para IgM. Conside-ramos positivo un valor superior a 20 unidades GPL/mlpara ACA-IgG y superior a 10 unidades MPL/ml paraACA-IgM, siguiendo las indicaciones del fabricante ylos límites utilizados en nuestro laboratorio.– Anticuerpos frente a la β2-glucoproteína I. Estosanticuerpos se estudiaron en el grupo de pacientescon anticuerpos anticardiolipina positivos, utilizandoel método comercial de Immulisa™ (IMMCO Diag-nostic, Inc., Buffalo, EE.UU.). Consideramos positivoun valor superior a 25 EU/ml tanto para IgG comopara IgM.

Análisis estadístico

Los datos se procesaron en el programa Dbase IV yse analizaron mediante el programa estadístico SPSS7.5 para Windows y EPINFO 6.02.

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Fig. 1. Título de anticuerpos anticardiolipina de tipoIgG (ACA-IgG) en diferentes estadios de fibrosis. Lospacientes en estadio cirrótico (F4) presentan un títulosignificativamente más alto que los pacientes con fi-brosis en estadio F1 y F2 (p < 0,05).

50

40

30

20

10

0

AC

A-I

gG G

PL

U/m

lF1 F2 F4

Estadio de fibrosis

ACA-IgG

Presentamos los resultados como media (desviaciónestándar). En las frecuencias calculamos el intervalode confianza del 95%. Las pruebas utilizadas fueronanalizadas para dos colas. Para el estudio de varia-bles cuantitativas utilizamos el test de la t de Studentpara variables con distribución normal y la U deMann-Whitney como prueba no paramétrica. Para lacomparación de variables cualitativas utilizamos elexacto de Fisher o la prueba de la χ2. Analizamos laodds ratio y el intervalo de confianza del 95% comomedida de asociación. Para la comparación de varia-bles cuantitativas utilizamos el coeficiente de regre-sión de Pearson. Consideramos significativa una pro-babilidad inferior a 0,05.

Resultados

Se detectaron anticuerpos antifosfolipídi-cos en 31 casos de los 128 pacientes(25%; IC del 95%: 17,8-33,4%): ACA-IgG en 28/128 (22%; IC del 95%: 15,1-30%), ACA-IgM en 6/128 (5%; IC del95%: 1,7-9,9%) y anticoagulante lúpicoen ningún caso. La prevalencia de ACA-IgG fue significativamente mayor en pa-cientes (22%) que en controles 3/93(3,2%; p < 0,05); en cambio, la preva-lencia de ACA-IgM fue similar en ambosgrupos (el 5 frente al 3,2%; p = NS). Nodetectamos anticoagulante lúpico en elgrupo control ni en los pacientes.La prevalencia de ACA-IgG fue superioren pacientes cirróticos (38%; IC del95%: 23,8-53,5%) que en pacientes conhepatitis crónica (14%; IC del 95%: 6,8-22,5%) (p < 0,005). Existió una correla-ción entre el estadio de fibrosis y la pre-sencia de ACA-IgG, de forma quepresentaban ACA-IgG positivo 4 pacien-tes de 44 (9%; IC del 95%: 2,5-21,7%)con fibrosis F1, siete de 39 (18%; IC del95%: 7,5-33,5%) con F2 y en 17 de 45(38%; IC del 95%: 23,8-53,5%) con ci-rrosis (F4); χ2: 11,22; p < 0,005. El títulode ACA-IgG fue significativamente mayoren los pacientes con cirrosis que en lospacientes con estadios iniciales de fibro-sis (fig. 1). En cambio, no encontramos

relación entre la actividad inflamatoriahistológica y la presencia de ACA-IgG.Por otro lado, la presencia de ACA-IgMno se relacionó con el grado de actividadinflamatoria, el estadio de fibrosis, el es-tadio de Child-Pugh ni la presencia de hi-pertensión portal.No encontramos diferencias en las cifrasde AST, ALT o γGT, viremia, carga viralen hígado, o positividad de ANA en lospacientes con ACA-IgG o sin ellos; tam-poco apreciamos relación con la edad, elsexo, la duración de la infección, la edadde adquisición de la enfermedad, el con-sumo de alcohol ni los diferentes factoresde riesgo (tabla 1).Los pacientes con hipertensión portalpresentaban ACA-IgG con más frecuen-cia que los pacientes sin hipertensiónportal: 14/34 (41%; IC del 95%: 24,6-59,3%) frente a 14/94 (15%; IC del 95%:8,4-23,7%); OR: 3,08 (IC del 95%: 1,18-4,5), p < 0,05.La cifra de plaquetas fue similar en pa-cientes con ACA-IgG positivos o sin ellos.Encontramos relación entre la positividadde los ACA-IgG y la función hepática, deforma que presentaban ACA-IgG positivos10 de 37 pacientes (27%; IC del 95%:13,8-44,1%) en estadio A frente a sietede ocho (87%; IC del 95%: 47,3-99,7%)en estadio B o C de Child-Pugh; OR: 3,24(IC del 95%: 1,79-5,84); p < 0,005.Por último, los 17 pacientes con episo-dios previos de descompensación (ascitis[n = 6], peritonitis bacteriana espontánea[n = 1], hemorragia asociada a la hiper-tensión portal [n = 7] o encefalopatía he-pática [n = 3]) presentaron ACA-IgG po-sitivo en un 59% (10/17; IC del 95%:30,8-78,5%) frente a 8/28 (28%; IC del95%: 12,7-34,5%) en los pacientes sindescompensación; OR: 2,01 (IC del95%: 1,01-4,83), p < 0,05.Determinamos anticuerpos anti-β2-gluco-proteína I en 23 de los 28 pacientes conACA-IgG positivos, encontrando anticuer-pos anti-β2-glucoproteína I de tipo IgG en 2 pacientes (8,7%; IC del 95%: 1,1-28%) y de tipo IgM en 10 pacientes(43,5%; IC del 95%: 23,2-65,5%). De los10 pacientes con anticuerpos anti-β2-glucoproteína I positivos, 7 (70%; IC del95%: 34,8-93,3%) presentaban cirrosishepática.

Discusión

En este estudio la cuarta parte de los pa-cientes con hepatitis crónica por VHCpresenta anticuerpos antifosfolipídicos,principalmente ACA-IgG. Estos resultadoscoinciden con la mayoría de los trabajospublicados, detectándose una prevalen-cia de ACA-IgG alrededor del 20%9-13, detipo IgM entre el 513 y el 7%10 y de anti-coagulante lúpico inferior al 2%10. La pre-sencia de estos anticuerpos se relaciona

M. ROMERO GÓMEZ ET AL.– PREVALENCIA Y SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS EN LA HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS C

TABLA 1

Características clínicas, analíticas y epidemiológicas de los pacientes con hepatitiscrónica por virus C con ACA-IgG positivos y sin ellos

ACA-IgG (+) ACA-IgG (–) OR (intervalo de p(n = 28) (n = 100) confianza del 95%)

Edad (años) 50 (14) 45 (13) NSVarones/mujeres 19/9 51/49 NSEdad de infección (años) 20 (12) 25 (11) NSDuración enfermedad (años) 21 (13) 18 (11) NSFactores de riesgo NS

ADVP 5 21Transfusión 6 31Parenteral 4 23No conocido 13 25

Alcohol (> 40 g/día) (%) 9 (32) 24 (24) NSAST (U/l) 105 (74) 94 (71) NSALT (U/l) 104 (60) 130 (11) NSGGT (U/l) 88 (118) 65 (79) NSPlaquetas (k /µl) 160 (71) 195 (108) NSANA 1 7 NSARN del VHC en hígadoa 7,8 × 105 (1,4 × 106) 9,6 × 105 (1,4 × 106) NSARN del VHC en suerob 6,8 × 105 (9,7 × 105) 9,1 × 105 (1,4 × 106) NSFibrosisc

F1 4 40F2 7 32 χ2: 11,2Cirrosis 17 28 < 0,005

Gradod NSA0 1 4A1 2 13A2 12 43A3 4 19

Child-PughA 10 27 3,24 (1,79-5,84) < 0,005B/C 7 1

Hipertensión portal (%) 14 (50) 20 (20) 3,08 (1,18-4,5) < 0,05Descompensación 10 7 4,38 (1,01-4,83) < 0,05

ACA-IgG: anticuerpos anticardiolipinas de tipo IgG; acopias/µg ARN total; bcopias/ml; ADVP: adicción a drogas por vía parenteral;c,dclasificación Metavir1; los resultados se expresan como X

–(DE): media (desviación estándar).

con la progresión de la enfermedad tantodesde el punto de vista de la fibrosiscomo de la función hepática. La preva-lencia de ACA-IgG es mayor en pacientescirróticos que en hepatitis crónica y, a suvez, está también elevada en el grupo depacientes con hipertensión portal, disfun-ción hepática y antecedentes de compli-caciones derivadas de la cirrosis hepáti-ca. Estos datos coinciden con losresultados de otros estudios, como el tra-bajo de Biron et al10 en los que se detec-ta relación entre la presencia de anticuer-pos antifosfolipídicos y los diferentesestadios de fibrosis, sin encontrar rela-ción con las cifras de ALT o la actividadinflamatoria en el hígado. De acuerdocon nuestros resultados, se ha comuni-cado que la detección de estos anticuer-pos es mayor en el grupo de pacientescon hipertensión portal12, incluso cuandoésta se valora midiendo el gradiente depresión portal10. La prevalencia de anti-cuerpos es más alta en estadio B o C deChild-Pugh que en estadio A10 y, por últi-mo, la presencia de complicaciones deri-vadas de la cirrosis también se relacionacon la positividad de los ACA-IgG. Porotro lado, la trombopenia es un hallazgoanalítico característico del síndrome anti-fosfolipídico; de ahí que la presencia deestos anticuerpos pudiera relacionarsecon el descenso de las cifras de plaque-tas, sobre todo en los casos en que no se

objetiva hipertensión portal. No obstante,a pesar de que en el trabajo de Prieto etal12 se detectó relación entre los anticuer-pos antifosfolipídicos y la plaquetopenia,estos datos no se han confirmado en elpresente ni en otros estudios10,13.Los anticuerpos anticardiolipina detecta-dos en pacientes con hepatitis VHC po-drían ser un epifenómeno autoinmunemás en el contexto de los autoanticuer-pos detectados en estos pacientes. Se haencontrado asociación entre la presenciade anticuerpos anticardiolipina y de anti-cuerpos antinucleares12,13 y, además, lapresencia de anticuerpos antifosfolipídi-cos puede modificarse durante el trata-miento con interferón13,14. No obstante,existen diferentes circunstancias que sugieren que estos anticuerpos están involucrados en el desarrollo de compli-caciones trombóticas15; de hecho, en unmetaanálisis reciente se ha concluidoque los ACA-IgG y el anticoagulante lúpi-co están relacionados con un riesgo au-mentado de desarrollar trombosis16. Losanticuerpos antifosfolipídicos se han de-tectado en situaciones clínicas diferentesal síndrome antifosfolipídico, como infec-ciones17 por VIH, varicela, sífilis o mala-ria, infección aguda por virus C18, tam-bién en procesos linfoproliferativos19 otras la exposición a drogas20, así como enpacientes con fallo hepático fulminante21,sin que se conozca su significación clíni-

ca. Habitualmente se trata de anticuer-pos anticardiolipina que no se asocian ala detección de anticuerpos frente a laβ2-glucoproteína I, ya que son anticuer-pos que reaccionan directamente frentea fosfolípidos22. En el presente estudio, el43% de los pacientes con ACA-IgG posi-tivos presentaban anticuerpos anti-β-glu-coproteína I, a diferencia del 0% en elestudio de Leroy et al13 o del 17% detec-tado por Biron et al10. Dado que la mayo-ría de los pacientes con anticuerpos anti-β2-glucoproteína I presentan cirrosishepática, estas diferencias se podrían ex-plicar por el porcentaje de pacientes ci-rróticos en las series, del 013, 3010 y 60%de nuestro estudio. Por tanto, aunquequeda por definir el significado clínico delos anticuerpos anti-β2-glucoproteína I detipo IgM, su presencia en este grupo depacientes avalaría la implicación patogé-nica de estos anticuerpos en la progre-sión de las hepatitis crónicas por virus C.Los mecanismos por los cuales la infec-ción crónica por VHC puede generar laaparición de estos anticuerpos antifosfoli-pídicos no son conocidos. Se ha postula-do que la infección crónica viral podríainducir la síntesis de neoantígenos tras ladestrucción de las membranas celularesy los anticuerpos antifosfolipídicos apare-cerían como consecuencia de la respues-ta inmune frente a estos neoantígenos23.La infección crónica por VHC puede pro-vocar lesión hepática mediante dos me-canismos diferentes, la necrosis y laapoptosis24. La apoptosis estaría inducidapor la interacción entre el ligando fas delos linfocitos CD8 y el antígeno fas-Apo 1de los hepatocitos (sistema fas)25. Traslos cambios morfológicos del núcleo y ci-toplasma aparecen los cuerpos apoptóti-cos que serán fagocitados por las célulasde Kuppfer o los hepatocitos vecinos. Seha descrito que en la superficie de lascélulas apoptóticas se expresa abundan-temente la fosfatidilserina con la finalidadde activar la fagocitosis26. La capacidadinmunógena de la fosfatidilserina puedeinducir síntesis de anticuerpos antifosfoli-pídicos27. Por tanto, en pacientes con he-patitis crónica por VHC la aparición deanticuerpos antifosfolipídicos puede ser elresultado de la expresión de fosfolípidosde membrana en la superficie de las célu-las en apoptosis inducida por el mismo virus.La detección de fenómenos trombóticos yde flebitis en las raicillas portales y peque-ñas vénulas suprahepáticas se han rela-cionado con la progresión de la hepatitiscrónica a cirrosis, habiéndose denomina-do hipótesis de los dos golpes (2-hit hypo-thesis)28. Los fenómenos microtrombóticosprovocarían isquemia y una extinción he-patocitaria con el desarrollo de fibrosis ehipertensión portal29. La aparición de estosfenómenos trombóticos ha sido mejor es-

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tudiada en los pacientes con sarcoidosis30,síndrome de Budd-Chiari31 o con cirrosiscardíaca32. El desarrollo de la hiperplasianodular regenerativa se ha intentado expli-car también a través de la hipótesis de losdos golpes28, y al mismo tiempo, los anti-cuerpos antifosfolipídicos han sido impli-cados en su patogenia33,34. Recientementese ha comunicado que en pacientes coninfección crónica por VHC sometidos atrasplante renal se ha observado una claraasociación entre la presencia de ACA-IgG(pero no de IgM) y el desarrollo de micro-angiopatía trombótica renal en el injerto,implicando a estos anticuerpos en la pato-genia de esta complicación35. Por tanto, ala luz de estos estudios, los anticuerposantifosfolipídicos se podrían implicar en lapatogénesis de la progresión de la hepati-tis crónica VHC, ya que los mecanismosde daño hepático (apoptosis) inducirían lasíntesis de anticuerpos antifosfolipídicosque pondrían en marcha los fenómenostrombóticos que conducirían el daño he-pático desde la hepatitis crónica hasta lacirrosis hepática. Estos anticuerpos se handetectado en pacientes con hepatopatíacrónica alcohólica, habiéndose relaciona-do, al igual que en pacientes con hepatitiscrónica por virus C con la progresión de laenfermedad y la disfunción hepática36,37.Por otro lado, en la trombosis portal no neo-plásica de pacientes cirróticos se detectanACA-IgG o anticoagulante lúpico en másdel 50% de los casos38,39 y en el 30% delos casos de síndrome de Budd-Chiari40.Además, los ACA-IgG son más frecuentesen pacientes con cirrosis hepática que enpacientes en estadios iniciales de fibrosis.Dado que no hemos realizado un segui-miento de estos pacientes no podemosconocer si estos anticuerpos estaban pre-sentes en las fases iniciales de la enferme-dad, antes de la evolución a cirrosis. Noobstante, el porcentaje de pacientes enestadio F2 de fibrosis que presentan ACA-IgG se sitúa alrededor del 20%, tanto eneste estudio como en otros10-13, cifra quecoincide con la tasa de evolución a cirrosisen pacientes con hepatitis crónica porVHC seguidos a largo plazo.En resumen, hemos detectado una altafrecuencia de anticuerpos anticardiolipi-na en pacientes con infección crónicapor VHC, y éstos se relacionan con lagravedad de la enfermedad. No obstante,queda por definir si se trata de un marca-dor de enfermedad evolucionada o parti-cipa en la progresión de la infección cró-nica por virus C.

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