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Prise en charge de la colite aiguë grave
David Laharie, CHU de Bordeaux
Préambule
• Sémantique
– Colite aiguë grave (CAG) : RCH
– Ou poussée aiguë sévère de RCH (ASUC)
• Etiologie :
– RCH
– Autres (infection, ischémie, médicament)
Prévalence de la poussée sévère
• 15-25 % des RCH
• Survenue à n’importe quel moment de
l’évolution de la maladie :
– inaugurale dans 21 % des cas
– jusqu’à 42 ans après le diagnostic
Edwards et al, Gut 1963Dinesen et al, JCC 2011
Gustavsson et al, Am J Gastro 2007
Mortalité de la RCH sévère
Truelove SC & Witts LS. BMJ 1955Arnott ID et al, DDW 2010
Mor
talit
é (%
)34
27
0 10
5
10
15
20
25
30
35
1952 1962 1978 2008
Définition de la CAG :1. Critères de Truelove et Witts
Activité Minime SévèreNb de selles ≤ 5 > 5Rectorragies Traces Importantes
Température (°C) < 37,5 ≥ 37,5Pulsations (/’) < 90 ≥ 90VS (mm 1eh) < 30 ≥ 30
Hb (g/dL) > 10 ≤ 10
Truelove & Witts. BMJ 1955Travis S et al, JCC 2008
Recommandation ECCO : grade C
Définition de la CAG2. Critères d’Oxford modifiés
Activité Minime SévèreNb de selles (A) ≤ 5 > 5
Rectorragies Traces ImportantesTempérature < 37°5 ≥ 37,5°Pulsations < 90/’ ≥ 90/’
VS < 30 mm 1eh ≥ 30 mm 1ehHb > 10 g/dL ≤ 10 g/dL
Albuminémie > 35 g/L ≤ 35 g/L
Chapman RW et al, Gut 1986
CAG définie par A + 1 des autres critères
Score de Lichtiger
0Non
1Oui
Traitement antidiarrhéique
Incontinence fécale
0Non
1Oui
3100%
2> 50%
1< 50%
00
Rectorragies visibles (% du nb de selles)
1Oui
0Non
Diarrhées nocturnes
4≥ 10
37–9
25–6
13–4
00–2
ScoreDiarrhées (nombre par 24h)
3Sévère/intense
2Minime-modérée/diffuse
1Minime/localisée
0Non
Tension abdominale
5Très mauvais
4Mauvais
3Moyen
2Bon
1Très bon
0Parfait
Etat général
3Sévère
2Modérée
1Minime
0Non
Douleurs abdominales
Lichtiger et al. NEJM 1994; 330: 1841-5Lichtiger S et al, NEJM 1994
En pratique
Une poussée de RCH avec au moins 6
évacuations par 24 heures et des signes
généraux et/ou biologiques doit être
considérée comme une poussée sévère.
C.difficile et MICI
CDAD cases/1000 admissions1996 - 2003 Annual incidence of CDAD
Rodemann et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007
Infection à C. difficile et RCH
• Augmentation de la prévalence de l’infection àC. difficile sur MICI
• Patients sous immunomodulateurs et AB
• C. difficile + MICI- Augmentation du taux de colectomie
- Augmentation du taux de décès
Joseph et al, Clin Gastro Hepatol 2007Ananthakrishnan et al, Gut 2008
Endoscopie de la CAG
• Une recto-sigmoïdoscopie souple suffit– Sans préparation– Risque perforatif minime
• Examen ano-périnéal• Réalisation de biopsies diagnostiques
– Histologie (granulomes)– Bactério/Viro/Parasitologie
• Recherche de signes endoscopiques de gravité (dans le R dans 89% des cas)
Leiper K et al. Baillieres Clin Gastroenterol 1997Carbonnel F et al. DDS 1994
Signes endoscopiques de gravité
Ulcerations creusantesavec mise à nu de la musculeuse
Abrasion muqueuse totale
Carbonnel F. Dig Dis Sci 1994
Ulcérations en puits
20/46 (43%)
41/46 (89%)
23/36 (64%)
6/34 (18%)
Localisation des signes endoscopiques de gravité de la RCH
Carbonnel F. Dig Dis Sci 1994
Prognostic value of SEL
4/6 5/1510/152/9
P=NSP=NS
67% 67%
22%33%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
SEL No SEL
placeboIFX
Jarnerot G et al, Gastro 2005
Three-month colectomy rate according to SEL at baseline
Treatment failure rate according to SEL at baseline
0%
20%
40%
60%
80%
100%
SEL No SEL
CicloIFX
55 56 71 45
NS NS
N : 38 45 17 11
Laharie et al, Lancet 2012
Intérêt réel de l’endoscopie
La réalisation de biopsies permettant • le diagnostic différentiel :
– MICI / colite infectieuse– RCH / MC
• le diagnostic de surinfection d’une MICI (CMV +++)
Schumacher G et al. Scand J Gastroenterol 1994
Autres examens morphologiques justifiés
• ASP + coupoles quotidien :– Colectasie– Perforation
• TDM : – Extension de la colite– Recherche d’une complication
Mélanie, 24 ans
Enjeux du traitement médical
Objectif n°1 : sauver le malade
Objectif n°2 : sauver son côlon
Forme d’emblée compliquée
– Perforation, péritonite
– Rectorragie massive
– Mégacolon toxique (?)
Indications de colectomie en urgence
Traitement initial de la poussée sévère de RCH
• Hospitalisation
• Corticoïdes intraveineux :– Méthylprednisolone ≥ 0,8 mg/kg/j
• Prise en charge d’emblée médico-chirurgicale
Grade D
Grade B
Grade D
Travis et al, J Crohn Colitis 2008
Grade D
• La base : – Corticoïdes intraveineux (1-2 fois/jour)– Anticoagulation préventive
• Les options :– Mise au repos du tube digestif– Support nutritionnel– Antibiothérapie – Corticoïdes locaux
Traitement intra-veineux intensif
• 50-70 % de réponse en 5-7 jours
• Prédiction de l’échec dès J3 :
– Nb de selles et CRP (Oxford & Fulminant colitis
index)
– ASP
– Hypoalbuminémie
Efficacité du régime de Truelove
Truelove S et al, Lancet 1978D’Haens G et al, Gastro 2001
Travis S et al, Gut 2011
Efficacité des corticoïdes après J7
Lichtiger S et al, NEJM 1994
Colectomyn = 4
Responsen = 5
i;.v. CycloN = 5
No responsen = 9
Placebon = 9
Refractory UCn = 20 *
Colectomyn = 1
Oral Cyclon = 8
Responsen = 9
Colectomyn = 2
No responsen = 2
Ciclosporine IVn = 11
* : after at least 7 days i.v. steroids
Options après échec des corticoïdes
• Colectomie
• Ciclosporine
• Infliximab
• Tacrolimus
Travis S et al, J Crohn Colitis 2012
Grade C
Grade B
Grade B
Grade B
Critères décisionnels
• Forme compliquée• Ancienneté de la maladie • Risque de cancer• Maladie de Crohn• Désir de grossesse• Expertise de l’équipe médico-chirurgicale• Choix du malade
Colectomie de sauvetage
• Traitement de référence de la RCH grave après échec des corticoïdes
• Objectif : sauver la vie du malade au prix d’un sacrifice viscéral
• Modalités : colectomie avec anastomose iléo-anale en 2 ou 3 temps, avec double stomie temporaire
• Mortalité < 2 %
Mortalité de la RCH au Royaume-Uni (1998-2000)
Roberts SE et al, BMJ 2007
Morbi-mortalité de la colectomie pour RCH selon la durée de
l’hospitalisation pré-opératoire
Kaplan et al, Gastro 2008
Mortalité de la CAG selon l’âgeAudit britannique (09/2007 – 08/2008) n=863 CAGTaux de mortalité :
– 1,2 %– Correlé à l’âge (p < 0,001)
Arnott ID et al, DDW 2010
16-190
Age à l’admission (années)
Mor
talit
é (%
)
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 > 90
2
4
6
8
10
12
p<0,001
Colectomie avec AIA
32
Complications après AIApour RCH
Shen B et al. Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 2796-807
AIA : résultats à moyen terme
Michelassi F et al. Ann Surg 2003 ; 238 : 433-45
Étude prospective observationnelle, n = 391 ; Homme 56 %Age 33,7 ± 10,8 ans ; Suivi moyen 33 (extr 0 – 180) mois
Nombre moyen de selles par 24 Heures. (noir : nocturnes ; grises : diurnes)
Pourcentage de patients utilisant des ralentisseurs du transit
Options après échec des corticoïdes
• Colectomie
• Ciclosporine
• Infliximab
• Tacrolimus
Travis S et al, J Crohn Colitis 2008
% réponse 8682 64 84
n
n répondeurs
35
32
Van Assche2mg/kg/j
11
9
Lichtiger4mg/kg/j
14
9
D’Haens4mg/kg/j
CAG : réponse initiale à la ciclosporine
38
32
Van Assche4mg/kg/j
Lichtiger S et al, NEJM 1994D’Haens G et al, Gastro. 2001
Van Assche G et al, Gastro. 2003Laharie D et al, Lancet 2012
85
55
47
Laharie2mg/kg/j
Colectomie à long terme après ciclosporine
Moskovitz et al. CGH 2004
% d
e m
alad
es n
on c
olec
tom
isés
Bridge ciclosporine - azathioprine
Cohen R et al, Am J Gastroenterol 1999
Pro
babi
lité
d’év
iter
la
col
ecto
mie
(%
)
P=0,04
40%
66%
0%
20%
40%
60%
80%
CsA (5-ASA) (n=15) CsA + AZA/6MP (n=27)
N=42Suivi 66 mois
Tolérance de la ciclosporine au cours de la RCH sévère
• Effets indésirables graves : 15-20 %– HTA– Toxicité rénale : 18 %– Crises comitiales– Infections
• Décès : – 3/86 (4mg/kg/j)
• Arrêt du traitement : 5 %
Van Assche et al, Gastro. 2003Arts et al. IBD 2004
Options après échec des corticoïdes
• Colectomie
• Ciclosporine
• Infliximab
• Tacrolimus
Travis S et al, J Crohn Colitis 2008
Jarnerot G et al. Gastro. 2005
1 perfusion à J0 :- IFX (4-5 mg/kg)
- placebo
RCH cortico-résistante :infliximab vs. placebo
Colectomie à long terme après IFX pour RCH grave
Gustavsson et al. APT 2010Seow et al. Gut 2009
N=115
No. o f patients at risk
24 1 4 8 22 1 6 4 0
I nfliximabPlacebo
Time in months
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6
Prob
abili
ty n
ot o
pera
ted
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Infliximab Placeb o
p = 0.0 08 ( log ran k - test)
IFX: 24 14 8 2Pcb: 21 6 4 0
0 12 24 36
Surv
ival
off
col
ecto
my
p = 0.008
infliximab--- placebo
Quel traitement médical de 2e ligne : Ciclosporine ou infliximab ?
• 1e critère : traitement antérieur par thiopurine
– Échec ou intolérance : pas de bridge possible avec la Ciclo ; indication IFX
– Naïf : Ciclo ou IFX
• Résultats proches (efficacité / tolérance)
• Expérience des équipes
Essai CYSIF
Période d’étude
-5 0
ScreeningR
7 14 42 98 jours
Cys iv oral
IFX
+ azathioprine
+ azathioprine
Laharie D et al, Lancet 2012
Objectif principal : échec du traitement
Echec du traitement :- Non réponse à J7- Rechute entre J7 et J98- Colectomie- Décès- SAE- Non rémission à J98
Objectif principal : échec du traitement
Echec du traitement :- Non réponse à J7- Rechute entre J7 et J98- Colectomie- Décès- SAE- Non rémission à J98
p=0.4960%54%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence Cys vs. IFX : -6,4% (IC95% : - 24,8 à 12,0 %)
Taux de réponse à J7
p=0,97
85,4 % 85,7 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence de taux de réponse à J7 Cys vs. IFX: - 0,3 % (IC à 95% : -13,3 à 12,8 %)
Evolution du score de Lichtiger entre J0 et J6
0
2
4
6
8
10
12
14
J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6
CysIFX
Délai médian [IQR] d’obtention de la réponse clinique IFX : 4 [3-6] jours vs. Cys : 5 [4-7] jours
p=0,046
** ** *
*
*
*: 0,05>p>0,01**: p<0,01
Colectomie
Days since randomization
988470564228140
Cole
ctom
y-fre
e su
rviv
al 1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
arm
Cys
IFX
p=0,66IFX : 21± 5 %Cys : 18 ± 5 %
Taux
de
surv
ie s
ans
cole
ctom
ieTaux de colectomie
0 14 28 42 56 70 84 98Jours depuis la randomisation
CysIFX
% de malades 56 53 50 46 46 46 45 41à risque 55 52 50 46 45 45 45 42
Effets indésirables graves
Evénements (J0-J98) Cys(n=55)
IFX(n=56)
Décès 01 0Cardio-vasculaire 11 12
Infection 5 4Rénal 0 0Hépatique 0 43
Pulmonaire 14 0Aggravation de la RCH 2 7Autres 0 1Total n événements
n patients % pts
98
15 %
1714
25 %1 Homme de 66 ans décédé durant le suivi (J137) d’un infarctus du myocarde.2 Thrombose veineuse.3 Elévation des transaminases conduisant à l’arrêt du traitement (2 liées à l’azathioprine).4 Suspicion de pneumonie non confirmée.
CYSIF : conclusions
• La ciclosporine n’est pas plus efficace quel’infliximab en traitement de la RCH sévèrecorticorésistante.
• Réponse clinique dans plus de 80 % des casdans un délai d’une semaine.
• Taux de colectomie à trois mois similaires.
• Bonne tolérance des deux traitements dans unepopulation de malades très graves.
Ciclo. ou IFX : en pratique
PRO Ciclo.- Age jeune- RCH récente- Naïf AZA- EG conservé- 3e ligne possible
PRO IFX- Confusion avec MC- Echec ou intolérance AZA - Poussée très sévère- Pas de 3e ligne possible
Après échec de la 2e ligne
• Dans un délai de 4-7 jours
• Traitement de 3e ligne non recommandé, à
l’exception de centres de référence
• Risque majeur à empiler les immuno-modulateurs
• Colectomie Grade D
Travis S et al. JCC 2008
Traitement médical de 3e ligne ?
Leblanc S et al, UEGW 2008
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36Mois
Survie sa
ns colectomie (%
)
CYS IFX
IFX CYS
n 6521
317
194
153
142
91
61
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue Les MICI à l’AGA 2013 - D'après Xxxxx. et al, ...
Toxicité de la ciclosporine et mortalité dans le traitement de la RCH grave
Les MICI à l’AGA 2013 - D'après Ordas I et al., Su1132, actualisées
• Méthode– Étude rétrospective multicentrique espagnole (n = 668 RCH graves)– But : évaluer la mortalité globale et la toxicité de la ciclosporine
Traitement de 2e ligne n % de décès Causes de décès
Aucun 14 100RCH (11)*
Infection (3)
Ciclosporine 411 1,9RCH (2)*
Infection (6)**
Infliximab 98 1 Infection (1)***
Colectomie 129 17,8RCH (14)*
Infection (9)
* perforation, mégacolon toxique ou hémorragie** dont 1 aspergillose ; *** septicémie à pyo
Hospitalisation (J0)
méthylprednisolone 0,8 mg/kg/j De J1 à J5-7
ciclosporine IV infliximab
CAG : stratégie thérapeutique
colectomie
colectomie
2e ligne
ou
Succès Échec
colectomie
Au 10-12e jour
si complication
Au 3-5e jour
Succès Échec
C.difficile et MICI
CDAD cases/1000 admissions1996 - 2003 Annual incidence of CDAD
Rodemann et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007
Ananthakrishnan A et al. Gut 2007
C.difficile et MICI
Endoscopie de la CAG
• Une recto-sigmoïdoscopie souple suffit– Sans préparation– Risque perforatif minime
• Examen ano-périnéal• Réalisation de biopsies diagnostiques
– Histologie (granulomes)– Bactério/Viro/Parasitologie
• Recherche de signes endoscopiques de gravité
Leiper K et al. Baillieres Clin Gastroenterol 1997Carbonnel F et al. DDS 1994
Signification des signes endoscopiques de gravité
Survie (en mois) sans colectomie pour RCH sévère sous CsA
Cohorte de Paris (n=118)
Cacheux W et al, AmJG 2007
Colectomie à long terme après IFX pour RCH grave
Gustavsson et al. APT 2010Seow et al. Gut 2009
N=115
No. o f patients at risk
24 1 4 8 22 1 6 4 0
I nfliximabPlacebo
Time in months
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6
Prob
abili
ty n
ot o
pera
ted
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Infliximab Placeb o
p = 0.0 08 ( log ran k - test)
IFX: 24 14 8 2Pcb: 21 6 4 0
0 12 24 36
Surv
ival
off
col
ecto
my
p = 0.008
infliximab--- placebo
Combination AZA + IFX in steroid-refractory ASUC
N=115 (including 42 severe cases) Seow et al. Gut 2009
Combination IFX + AZA vs. monotherapy in UC: SUCCESS
Panaccione R. et al, ECCO 2011
Remission rate at week 16
p=0.813
p=0.032
p=0.017Pa
tient
s (%
)
24 22
40
0
20
40
60
80
100
AZA (n=76)
IFX (n=77)
AZA + IFX(n=78)