proyecto de título

Pontificia Universidad Católica de ValparaísoFacultad de CienciasInstituto de Química

“Síntesis y caracterización de iminas nitroheterocíclicas-organometálicas a partir de aminas aromáticas de

ferroceno y ciretreno”

Para optar al grado de Licenciada en Química y al título de Químico Industrial

Alumna

Constanza Suazo Figueroa

Profesor Guía

Dr. A. Hugo Klahn

Comisión

Dr. Rodrigo ArancibiaDr. Juan Pablo Soto

Noviembre, 2015

AGRADECIMIENTOS

En primer lugar, quiero agradecer a mis padres por siempre estar apoyándome en el transcurso de mi carrera en los momentos buenos y malos, por aconsejarme y guiarme en lo que soy hoy como persona. También quiero agradecer a mi hermano que desde pequeños hemos sido muy unidos y ha sido una parte fundamental en mi vida.

A mi profesor guía Dr. Hugo Klahn por todo el apoyo y paciencia que tuvo durante el desarrollo de planificación y tesis.

A los miembros de la comisión Dr. Rodrigo Arancibia porque fue importante al momento de comenzar mi paso por este laboratorio y al Dr. Juan Pablo Soto por ayudarme a avanzar en el proyecto.

A mis compañeros de laboratorio Patricia, Gisella, Camila, Alejandra, Juan y Johanna por la ayuda y buenos momentos que pasamos durante el diario vivir en el laboratorio y fuera de éste.

A todos los amigos de años que, a pesar de no verlos tan seguido como antes, siempre han estado presente hasta el día de hoy; y a todos los amigos que he hecho en estos años de universidad, por la oportunidad de compartir, dar alegría y buenos momentos durante el día a día de este proceso.

Y por último a los proyectos FONDECYT N° 1110669 y N° 1150601 por el apoyo económico otorgado.

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ÍNDICE GENERAL

1 RESUMEN.........................................................................................................6

2 INTRODUCCIÓN...............................................................................................7

3 HIPÓTESIS......................................................................................................14

4 OBJETIVOS....................................................................................................15

4.1 Objetivo General................................................................................................................. 15

4.2 Objetivos Específicos........................................................................................................15

5 PARTE EXPERIMENTAL................................................................................16

5.1 Metodología........................................................................................................................ 16

5.2 Síntesis de precursores y nuevas iminas ferrocénicas [(ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2X-NO2, X= O; S].............................................................................................................18

5.2.1 Síntesis de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1a) [18]...................................................185.2.2 Síntesis de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2a) [18]...................................................185.2.3 Síntesis de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2X-NO2, X= O; S [21].........................19

5.3 Síntesis de precursores y nuevas iminas ciretrénicas [(CO)3Re-(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2]................................................................................................................................... 21

5.3.1 Síntesis de (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1b) [22]........................................................215.3.2 Síntesis de(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2b) [18].........................................................225.3.3 Síntesis de (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b) [21]..................................22

6 RESULTADOS Y DISCUSIONES...................................................................24

6.1 Complejos 4-nitrofenilferroceno y 4-nitrofenilciretreno [O2N-ρ-C6H4-(ɳ5-C5H4)-MLn, MLn= Re(CO)3 y Fe(ɳ5-C5H5)]..........................................................................................................24

6.1.1 Síntesis y caracterización de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1a)............................246.1.2 Síntesis y caracterización de (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1b)................................25

6.2 Complejos 4-aminofenilferroceno y 4-aminofenilciretreno [H2N-ρ-C6H4-(ɳ5-C5H4)-MLn, MLn= Re(CO)3 y Fe(ɳ5-C5H5)] (2a y 2b)...........................................................................................27

6.3 Complejos imínicos organometálicos de ferroceno y ciretreno [LnM-(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2X-NO2, MLn= Re(CO)3 ; Fe(ɳ5-C5H5) y X = O ; S]..........................................................28

6.3.1 Síntesis y caracterización de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2X-5-NO2, donde X = O, S (3a y 4a)............................................................................................................................ 28

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6.3.2 Síntesis y caracterización de LnM-(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2, MLn= Re(CO)3 ; Fe(ɳ5-C5H5) (5a y 3b).................................................................................................................... 306.3.3 Cristalización de LnM-(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2, MLn= Re(CO)3 ; Fe(ɳ5-C5H5) (5a y 3b) 32

7 CONCLUSIONES............................................................................................37

8 REFERENCIAS...............................................................................................38

9 ANEXOS..........................................................................................................41

9.1 Espectros de IR en CH2Cl2.................................................................................................419.1.1 (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1b)...............................................................................419.1.2 (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2b)...............................................................................419.1.3 (CO)3Re(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b).........................................................42

9.2 Espectros IR en KBr...........................................................................................................429.2.1 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1a)..........................................................................429.2.2 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2a)..........................................................................439.2.3 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2O-5-NO2 (3a)....................................................439.2.4 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-5-NO2 (4a)....................................................449.2.5 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (5a)....................................................449.2.6 (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1b)...............................................................................459.2.7 (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2b)...............................................................................459.2.8 (CO)3Re(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b).........................................................46

9.3 Espectros de RMN 1H en CDCl3.........................................................................................469.3.1 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1a)..........................................................................469.3.2 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2a)..........................................................................479.3.3 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2O-5-NO2 (3a)....................................................479.3.4 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-5-NO2 (4a)....................................................489.3.5 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (5a)....................................................489.3.6 (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1b)...............................................................................499.3.7 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2b)..........................................................................499.3.8 (CO)3Re(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b).........................................................50

9.4 Espectros de RMN 13C en CDCl3........................................................................................509.4.1 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2O-5-NO2 (3a)....................................................509.4.2 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-5-NO2 (4a)....................................................519.4.3 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (5a)....................................................519.4.4 (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1b)...............................................................................529.4.5 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2b)..........................................................................529.4.6 (CO)3Re(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b).........................................................53

9.5 Espectros de Masas...........................................................................................................539.5.1 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2O-5-NO2 (3a)....................................................539.5.2 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-5-NO2 (4a)....................................................54

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9.5.3 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (5a)....................................................549.5.4 (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2 (1b)...............................................................................559.5.5 (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2 (2b)..........................................................................559.5.6 (CO)3Re(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b).........................................................56

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1 RESUMEN

En el presente proyecto de tesis se sintetizaron y caracterizaron iminas nitroheterocíclicas organometálicas a partir de aminas aromáticas de ferroceno y ciretreno.

Para lograr dicho objetivo, fue necesario sintetizar algunos intermediarios que se describen a continuación:

a) Complejos organometálicos nitroaromáticos de fórmula general O2N-ρ-C6H4-(ɳ5-C5H4)-MLn, donde MLn = Re(CO)3 y Fe(ɳ5-C5H5), dichas especies se prepararon mediante reacciones de acoplamiento carbono-carbono entre ferroceno y una sal de diazonio y, para el caso del ciretreno, por una secuencia de litiación y transmetalación.

b) Los complejos ρ-anilinoferroceno y ρ-anilinociretreno se obtuvieron por reducción de los correspondientes complejos nitroaromáticos utilizando Sn/HCl.

La condensación de las anilinas organometálicas con aldehídos 4- y 5-nitroheterociclos (furano y tiofeno) genera las iminas correspondientes. En consideración de estudios cristalográficos se pudo establecer que adoptan una estereoquímica E en torno al grupo -CH=N- y poseen una coplanaridad restringida del sistema LnM-(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2X-NO2, donde MLn = Re(CO)3 y Fe(ɳ5-C5H5); X = O y S.

La purificación de los compuestos se llevó a cabo mediante cromatografía de columna y/o cristalización. Además se caracterizaron por espectroscopía infrarroja (IR), espectroscopía de resonancia magnética nuclear RMN 1H y 13C y espectrometría de masas.

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2 INTRODUCCIÓN

El mal de Chagas (Tripanosomiasis Americana) es una enfermedad endémica de América Central y América del Sur causada por el parásito Tripanosoma cruzi (T. cruzi) que se transmite a los seres humanos principalmente por las heces de los insectos conocidos como vinchucas o chinches (de acuerdo a la zona geográfica). Según la OMS, la enfermedad del Chagas representa un grave problema de salud pública porque se estima que existen de 7 a 8 millones de personas infectadas y, hasta el día de hoy, no existe un método eficaz para combatirla. [1]

Actualmente, el tratamiento de esta enfermedad involucra principalmente dos medicamentos: Nifurtimox (Nfx, derivado nitrofurano) y Benznidazol (Bnz, derivado nitroimidazol) [Figura 1]; existen diversos estudios que han demostrado que al presentar en su estructura un grupo nitro, éste puede reducirse formando un anión radical y así producir la actividad de éstos fármacos. [2] Aunque la eficacia de dichas drogas es aceptable para combatir el parásito, se ha demostrado que producen efectos tóxicos significativos para el ser humano. [3]

Figura 1: Estructura de a) Nifurtimox y b) Benznidazol

Considerando lo dicho anteriormente, es que se han buscado nuevas alternativas de agentes tripanocidas utilizando derivados que están estructuralmente relacionados con estos medicamentos, principalmente, centrado en compuestos orgánicos e inorgánicos que contengan en su estructura sistemas nitroaromáticos derivados de 5-nitrofurano y en menor proporción de su análogo 5-nitrotiofeno. [4]

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En este contexto, Cerecetto y González han investigado diferentes familias de compuestos como posibles agentes anti T. cruzi. Así por ejemplo, se han estudiado compuestos con diferentes estructuras orgánicas tales como semicarbazonas [Figura 2], tiosemicarbazonas [Figura 3] y carbazatos [Figura 4] conectados a los sistemas 5-nitrofurilo y 5-nitrotienilo, a través de un puente que contiene el grupo imina. Además, se realizaron algunas modificaciones estructurales generando derivados de 5-nitrofurilacroleína (n = 1). Dichos sistemas han sido evaluados de acuerdo al porcentaje de inhibición del crecimiento del parásito, respecto de éste mismo sin tratar.

Figura 2: Estructura general de semicarbazonas

Figura 3: Estructura general de tiosemicarbazonas

Figura 4: Estructura general de carbazatos

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De manera general, se encontró que para las semicarbazonas los compuestos con n = 1 presentaron un mayor porcentaje de inhibición que los compuestos con n = 0 con sistema 5-nitrofurilo, mientras que los compuestos con n = 0 con sistema 5-nitrotienilo presentaron un porcentaje mucho menor. Al igual que el caso anterior, las tiosemicarbazonas presentaron un mayor porcentaje de inhibición los compuestos con n = 1. Finalmente se encontró que los derivados de carbazato son mejores agentes anti T. cruzi que las semicarbazonas y tiosemicarbazonas análogas. [5]

Desde otro punto de vista, en las últimas décadas, se ha demostrado que la presencia de iones metálicos en sistemas biológicos, mejora sustantivamente la actividad de los farmacóforos. Es así como la química bioinorgánica fue impulsada, hace aproximadamente 40 años atrás, por el descubrimiento del cisplatino [Figura 5]. Esta droga al ser aprobada como un agente quimioterapéutico, hoy en día, es uno de los medicamentos con mayor venta para el tratamiento contra el cáncer en todo el mundo. [6]

Figura 5: Estructura de cisplatino

En base a lo anterior, es que se ha visto un creciente interés en los complejos de metales de transición como potenciales agentes antineoplásicos. [7]

En este sentido, la síntesis de complejos metálicos con ligandos que tienen la actividad tripanocida, se ve como un enfoque prometedor para el desarrollo de nuevos agentes anti T. cruzi.

Es por esto que, Otero y col., han sintetizado complejos de renio, rutenio y paladio como posibles agentes antichagásicos, combinando la actividad biológica reconocida de estos metales y la actividad tripanocida de los ligandos libres. En este contexto, se estudiaron complejos de Re y Ru con ligandos derivados de 5-nitrofurilsemicarbazona [Figura 6 y 7], y complejos de Pd con derivados de 5-nitrofuriltiosemicarbazona [Figura 8].

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Figura 6: Estructura general de complejos de Re con potencial actividad antichagásica

Figura 7: Estructura general de complejos de Ru con potencial actividad antichagásica

Figura 8: Estructura general de complejos de Pd con potencial actividad antichagásica

Los complejos de renio resultaron inestables en solución acuosa, por lo que se descartaron de los estudios como potencial fármaco. Por otra parte, la unión del ligando libre con el fragmento de rutenio mostraron ser pobres en actividad anti T. cruzi a pesar de que se detecta la producción del anión radical. [7] En cambio, en la mayoría de los casos, los complejos de paladio con tiosemicarbazonas mostraron una mejor actividad antichagásica que los ligandos libres e incluso algunos de ellos exhibieron una mayor actividad de inhibición del T. cruzi, en comparación con el medicamento estándar Nfx. [8]

Por otra parte, en 1985 el término química bioorganometálica fue aplicado por primera vez, a la síntesis de compuestos organometálicos de interés biológico y médico. Este tipo de compuestos se caracterizan por tener un fragmento que posee a lo menos, un enlace entre un átomo de carbono y un centro metálico (M – C) y que forma parte de un farmacóforo. Se destacan en este tipo de compuestos aquellos que poseen en su estructura los grupos ferrocenilo [Figura 9.a] y ciclopentadienilos del tipo half-sandwich [Figura 9.b]. [9]

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Figura 9: Estructura de a) grupo ferrocenilo y b) sistemas ciclopentadienilos tricarbonílicos comúnmente utilizados en Química Bioorganometálica

Avalado por un gran número de publicaciones, el fragmento ferrocenilo [Figura 9.a] es el grupo organometálico más extensamente estudiado en química biorganometálica [12], ya que dentro de sus principales propiedades se encuentran: estabilidad del grupo en solución acuosa, accesibilidad de una amplia variedad de derivados y sus propiedades electroquímicas favorables.

De acuerdo a lo anterior, se han realizado variaciones estructurales de drogas a los que se les incorpora el fragmento ferrocenilo. Los ejemplos más notables de este tipo de compuestos lo constituyen la ferroquina (un derivado de la cloroquina) droga antimalárica, que se encuentra en etapa de estudios clínicos y el ferrocifeno (derivado del tamoxifeno) que posee una potente actividad para combatir el cáncer de mamas [Figura 10]. [13]

Figura 10: Estructuras de a) Ferroquina y b) Ferrocifeno

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Tomando en consideración los notables incrementos en la actividad antimalárica y anticancerígena de los compuestos antes mencionados, en los últimos años se han desarrollado un gran número de compuestos organometálicos de ferroceno y en mucho menor proporción de ciretreno, que contienen en sus estructuras farmacóforos, para ser utilizados en diversas enfermedades tales como malaria [14], tuberculosis [15] y cáncer [16], por citar algunas más relevantes. En este contexto, nuestro grupo de investigación ha desarrollado una serie de complejos organometálicos de ferroceno y ciretreno que poseen en su estructura derivados de 5-nitrofurano y 5-nitrotiofeno como potenciales agentes antichagásicos. Para el diseño de tales compuestos se ha tenido en consideración el fármaco nifurtimox, manteniendo el fragmento 5-nitroheterociclo e incorporando, a través de un puente imina, los grupos ferrocenilo y ciretrenilo [Figura 11].

Figura 11: Nifurtimox: Compuesto modelo y sustituciones estructurales para análogos sintéticos

Tales compuestos fueron sintetizados mediante reacciones de condensación entre 5-nitro-2-aldehídos heterocíclicos y aminas organometálicas, tal como se muestra en la Figura 12.

Figura 12: Reacción de condensación para formar iminas organometálicas

Es importante destacar que de las dos series de compuestos, es decir aquellos que poseen una comunicación electrónica entre los fragmentos organometálicos y los grupos 5-nitroheterociclos (n = 0) y aquellos que no poseen comunicación electrónica (n = 1), sólo en los primeros fue posible establecer

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efectos electrónicos de los fragmentos organometálicos, donor para el caso de los ferrocenilos y aceptor para los ciretrenilos. Dichos efectos se evidenciaron en el desplazamiento químico del carbono imínico (observados en los espectros de 13C-RMN) y en los potenciales de reducción del grupo nitro (establecidos mediante voltametría cíclica). En cuanto a los estudios sobre la actividad antichagásica, en todos los compuestos sintetizados [Figura 12] se determinaron los IC50 frente a cepas del parásito Tripanosoma Cruzi, en ensayos in vitro. De estos estudios se concluyó que los derivados ciretrénicos son más activos que sus análogos ferrocénicos, en aquellas especies que poseen comunicación electrónica (n = 0) mientras que los compuestos que no poseen comunicación electrónica (n = 1) la actividad anti T. cruzi es comparable, es decir, es independiente de la naturaleza electrónica del fragmento organometálico. Estos resultados permitieron afirmar que los efectos electrónicos son factores importantes en el diseño de nuevos compuestos con potencial actividad antiparasitaria. [4]

Tomando en consideración lo anteriormente expuesto, es que en este proyecto de tesis se sintetizaron y caracterizaron nuevas iminas organometálicas incorporando un grupo fenilo en el puente iminil entre el sistema nitroheterociclo y el fragmento organometálico, ferroceno y ciretreno, con el objeto de determinar en una primera etapa, si el grupo aromático en el puente afecta (facilita o disminuye) la comunicación electrónica. Posteriormente estos nuevos compuestos serán evaluados frente a sepas del parásito T. cruzi.

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3 HIPÓTESIS

La síntesis de compuestos que contengan un fragmento organometálico y un grupo 5-nitroheterociclo unido mediante un puente fenilimino puede facilitar la comunicación electrónica entre dichos sistemas.

Esta comunicación electrónica puede permitir determinar la influencia de las propiedades donadoras y aceptoras de los fragmentos organometálicos sobre algunas propiedades estructurales y fisicoquímicas de los compuestos propuestos en esta tesis.

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4 OBJETIVOS

4.1 Objetivo General

Sintetizar y caracterizar iminas híbridas orgánicas-organometálicas a partir de aldehídos nitroheterocíclicos con aminas aromáticas de ciretreno y ferroceno.

4.2 Objetivos Específicos

Obtener amina aromática organometálica de ferroceno [(ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2] mediante reacción de acoplamiento de ferroceno con una sal de diazonio [O2N-ρ-C6H4-N2

+Cl-] formando el compuesto nitroaromático [(ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2] y posterior reducción con Sn/HCl.

Obtener amina aromática organometálica de ciretreno [(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NH2] mediante de acoplamiento carbono-carbono a través de una reacción de transmetalación de ciretreno con ρ-bromonitrobenceno formando el compuesto nitroaromático [(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2] y posterior reducción con Sn/HCl.

Sintetizar mediante reacción de condensación iminas aromáticas nitroheterocícilicas organometálicas [LnM-(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2X-NO2, donde MLn= Re(CO)3 ; Fe(ɳ5-C5H5) y X = O ; S].

Caracterizar todos y cada uno de los complejos organometálicos en solución mediante técnicas espectroscópicas (IR, RMN), en estado sólido por espectrómetro de masas y difracción de rayos X (cuando sea posible).

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5 PARTE EXPERIMENTAL

5.1 Metodología

En este trabajo de investigación, las reacciones se llevaron a cabo mediante técnicas convencionales de síntesis para compuestos organometálicos en aparato Schlenk conectados a doble línea de vacío y nitrógeno.

Los precursores (ɳ5-C5H5)Re(CO)3 [17], (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4-NH2) [18] y 4-nitrotiofeno-2-carbaldehído [19] fueron sintetizados mediante procedimientos descritos en bibliografía.

Los reactivos 5-nitrofurano-2-carbaldehído (98%), 5-nitrotiofeno-2-carbaldehído (98%) y ferroceno (95%) se obtuvieron de manera comercial y se utilizaron directamente. Por otra parte, los solventes utilizados fueron purificados de acuerdo a procedimientos convencionales. [20]

La purificación de los productos sintetizados se realizó a través de técnicas cromatográficas en columna y/o recristalización.

Los complejos sintetizados se caracterizaron por espectroscopía IR (en solución o KBr) en un espectrofotómetro Perkin-Elmer modelo 1605 FTIR y mediante espectroscopía de RMN de 1H y 13C los que se registrarán en un espectrómetro Bruker, modelo AVANCE 400 Digital y modelo Fourier 300 Ultrashield; además, los espectros de masas se registraron en un equipo Shimadzu GC-MSA. En dos casos (5a y 3b), los compuestos fueron caracterizados por difracción de rayos X.

Con el fin de simplificar la identificación de los compuestos obtenidos, es que se resume en la siguiente tabla, la estructura de los precursores y los productos finales obtenidos, tanto de ferroceno como ciretreno, con sus respectivos rendimientos [Tabla 1]:

Tabla 1: Resumen de los compuestos sintetizados

Nombre Estructura Rendimiento

1a 70%

16

2a 75%

3a 53%

4a 25%

5a 53%

1b 33%

2b 46%

3b 43%

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5.2 Síntesis de precursores y nuevas iminas ferrocénicas [( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 - C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2X-NO2, X= O; S]

5.2.1 Síntesis de ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1a) [18]

La sal de diazonio se prepara “in situ” agregando 4-nitroanilina (4.7 g; 0.0340 moles) en 10 mL de agua y 10 mL de ácido clorhídrico concentrado, enfriando la solución entre 0 a 5 °C. Por otro lado, se disuelve nitrito de sodio (2.33 g; 0.0338 moles) en 4 mL de agua y se agrega gota a gota a la solución anteriormente preparada, agitándola por 30 minutos, y manteniendo la temperatura entre 0 a 5 °C.

Paralelo a esto, se añade ferroceno (3.1 g; 0.0167 moles) y bromuro de hexadeciltrimetilamonio (0.3 g; 0.8230 mmoles) a 40 mL de éter etílico y se enfría a la misma temperatura señalada anteriormente. Se agrega la sal de diazonio (color naranjo) a la solución de ferroceno (color amarillo), gota a gota, hasta adición completa y se deja con agitación constante durante 5 horas a temperatura ambiente, en donde cambió la solución a un color marrón. Al pasar el tiempo señalado, se agregan 50 mL de éter etílico para extraer el producto manteniendo la agitación.

Para monitorear la formación del producto deseado, se toma una muestra de solución, se elimina el éter que contiene como solvente en la línea de vacío y se solubiliza en diclorometano para tomar una cromatografía de placa fina.

Para separar los componentes se utiliza una columna con silica gel y se eluye con una mezcla diclorometano/hexano. El producto obtenido es un sólido de color borgoña. (0.0116 moles; 70%)

IR (KBr, cm-1): 1341, 1507 (NO2) RMN de 1H (CDCl3), : 4.07 (s, 5H, C5H5); 4.49 (s, 2H, C5H4); 4.76 (s, 2H, C5H4); 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H, C6H4); 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H, C6H4)

5.2.2 Síntesis de ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2a) [18]

Se agrega 4-nitrofenilferroceno (1.00 g; 0.0033 moles) a 13 mL de ácido clorhídrico concentrado, granallas de estaño (2.28 g; 0.0192 moles) y 20 mL de etanol; se calienta a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 4 horas, cambiando de color borgoña a rojo.

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Se deja enfriar la muestra, se agregan 100 mL de agua con agitación constante y luego 80 mL de hidróxido de sodio 2 M hasta llegar a pH básico. En un embudo de separación de 1 L, se extrae el producto obtenido con diclorometano (2 x 50 mL) y se agregan dos puntas de espátulas de sulfato de sodio anhidro. Finalmente se filtra con un embudo de gravitación y algodón quedando la solución de color naranja.

Se elimina el diclorometano del producto final, secándolo en la línea de vació y se obtiene un sólido de color rojo-anaranjado. (0.0025 moles; 75%)

IR (KBr, cm-1): 3373, 3469 (NH2) RMN de 1H (CDCl3), : 3.63 (s, 2H, NH2); 4.03 (s, 5H, C5H5); 4.24 (t, J = 1.8 Hz, 2H, C5H4); 4.54 (t, J = 1.8 Hz, 2H, C5H4); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H, C6H4); 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H, C6H4)

5.2.3 Síntesis de ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4-C6H4)-N=CH-C4H2X-NO2, X= O; S [21]

5.2.3.1 Síntesis de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2O-5-NO2 (3a)

Se agrega 4-ferrocenilanilina (50 mg; 0.181 mmoles) a 6 mL de etanol seco y se agita hasta disolución completa. Luego se adiciona 5-nitrofurfural (25 mg; 0.181 mmoles) y se calienta a reflujo por 2 horas, se deja enfriar y luego se toma un IR para corroborar que la señal del carbonilo del 5-nitrofurfural haya desaparecido. Posteriormente se seca el solvente en la línea de vacío y finalmente, el compuesto se cristaliza mediante difusión lenta de solvente en una mezcla diclorometano/hexano.

Se elimina la mezcla de solvente y se forma un sólido de color burdeo. (0.0965 mmoles; 53%)

IR (KBr, cm-1): 1620 (C=N) RMN de 1H (CDCl3), : 4.06 (s, 5H, C5H5); 4.37 (t, J = 1.8 Hz, 2H, C5H4); 4.68 (t, J = 1.8 Hz, 2H, C5H4); 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H, C4H2O); 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H, C6H4); 7.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H, C4H2O); 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H, C6H4); 8.48 (s, 1H, N=CH) RMN de 13C (CDCl3), : 66.5 (C5H4); 67.9 (C5H4); 69.4 (C5H5); 69.7 (C5H4ipso); 84.1 (C4H2O); 113.0 (C4H2O); 113.9 (C4H2Oipso); 121.5 (C6H4); 126.8 (C6H4); 140.1 (C6H4ipso); 144.5 (CH=N); 147.3 (C6H4ipso); 153.8 (C4H2Oipso) Espectro de masas (m/z): 400 [M+]

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5.2.3.2 Síntesis de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-5-NO2 (4a)

Se agrega 4-ferrocenilanilina (50 mg; 0.181 mmoles) a 8 mL de etanol seco y se agita hasta disolución completa. Luego se adiciona 5-nitro-2-tiofenocarboxaldehido (28 mg; 0.181 mmoles) y se calienta a reflujo por 3 horas. Después de este tiempo, se toma un IR para corroborar que la señal del carbonilo del 5-nitro-2-tiofenocarboxaldehído haya desaparecido y se seca el solvente en la línea de vacío. Finalmente, el compuesto se cristaliza mediante difusión lenta de solvente en una mezcla diclorometano/hexano.

El sólido obtenido, luego de secar la mezcla de solvente, es de color verde oscuro. (0.0453 mmoles; 25%)

IR (KBr, cm-1): 1611 (C=N) RMN de 1H (CDCl3), : 4.06 (s, 5H, C5H5); 4.38 (s, 2H, C5H4); 4.69 (s, 2H, C5H4); 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H, C6H4); 7.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H, C4H2S); 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H, C6H4); 7.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H, C4H2S); 8.62 (s, 1H, N=CH) RMN de 13C (CDCl3), : 66.5 (C5H4); 69.3 (C5H4); 69.7 (C5H5); 77.2 (C5H4ipso); 84.3 (C4H2S); 121.6 (C6H4); 126.8 (C6H4); 128.6 (C4H2S); 129.0 (C4H2Sipso); 139.7 (C6H4ipso); 147.1 (C6H4ipso); 149.2 (C4H2Sipso); 149.4 (CH=N) Espectro de masas (m/z): 416 [M+]

5.2.3.3 Síntesis de (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (5a)

Se agrega 4-ferrocenilanilina (50 mg; 0.181 mmoles) a 8 mL de etanol seco y se agita hasta disolución completa. Luego se adiciona 4-nitro-2-tiofenocarboxaldehido (28 mg; 0.181 mmoles) y se calienta a reflujo por 3 horas. Una vez frío, se toma un IR para corroborar que la señal del carbonilo del 4-nitro-2-tiofenocarboxaldehído haya desaparecido y se seca el solvente en la línea de vacío. Finalmente, el compuesto se cristaliza mediante difusión lenta de solvente en una mezcla diclorometano/hexano.

Se elimina la mezcla de solvente y se obtiene un sólido resultante de color rojo. (0.0950 mmoles; 53%)

IR (KBr, cm-1): 1617 (C=N) RMN de 1H (CDCl3),: 4.04 (s, 5H, C5H5); 4.34 (t, 2H, C5H4); 4.66 (t, 2H, C5H4); 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H, C6H4); 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H, C6H4); 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H, C4H2S); 8.38 (t, 1H, C4H2S); 8.58 (s, 1H, N=CH) RMN de 13C (CDCl3), : 66.5 (C5H4); 69.3 (C5H4); 69.7 (C5H5); 77.2 (C5H4ipso); 84.4

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(C4H2S); 121.4 (C6H4); 124.7 (C6H4); 126.8 (C4H2S); 130.5 (C4H2Sipso); 139.1 (C6H4ipso); 144.1 (C6H4ipso); 147.3 (C4H2Sipso); 149.2 (CH=N) Espectro de masas (m/z): 416 [M+]

5.3 Síntesis de precursores y nuevas iminas ciretrénicas [(CO) 3Re-( ɳ 5 - C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2]

5.3.1 Síntesis de (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1b) [22]

Se solubiliza ciretreno (100 mg; 0.2983 mmoles) en 8 mL de THF, bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C, y se agrega gota a gota 0.32 mL de n-butillitio; la mezcla se agitó por 1.5 horas.

Transcurrido ese tiempo, se agrega cloruro de zinc anhidro (48 mg; 0.3450 mmoles) y la mezcla se continuó agitando por 1.5 horas, llevándola a temperatura ambiente. Luego se agrega PdCl2(PPh3)2 (10.0 mg; 0.0150 mmoles) y p-bromonitrobenceno (61 mg; 0.2983 mmoles) bajo agitación magnética y que se mantuvo por 12 horas.

Posteriormente, se agregan 10 mL de agua y se deja agitar por 5 minutos. Se extrae la solución orgánica con diclorometano (3 x 10 ml) en un embudo de separación. Luego, se seca el producto con dos puntas de espátula de sulfato de sodio anhidro, se filtra con un embudo de gravitación y algodón, para finalmente remover el solvente a vacío.

Para separar los componentes se utiliza una columna con silica gel y se eluye con una mezcla diclorometano/hexano (1:1).

Después de secar el solvente mediante vacío, se obtiene un sólido de color amarillo pálido. (0.0981 mmoles; 33%)

IR (CH2Cl2, cm-1): 1349, 1523 (NO2); 1932, 2026 (CO) IR (KBr, cm-1): 1333, 1517 (NO2); 1922, 2020 (CO) RMN de 1H (CDCl3), : 5.48 (t, 2H, C5H4); 5.88 (t, 2H, C5H4); 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H, C6H4); 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H, C6H4) RMN de 13C (CDCl3), : 83.4 (C5H4); 85.1 (C5H4); 103.2 (C5H4ipso); 124.3 (C6H4); 126.7 (C6H4); 139.1 (C6H4ipso); 147.4 (C6H4ipso); 193.1 (CO) Espectro de masas (m/z): 457 [M+]; 429 [M+ - CO]; 401 [M+ - 2CO]; 373 [M+ - 3CO]

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5.3.2 Síntesis de(CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ- NH 2 (2b) [18]

Se agrega 4-nitrofenilciretreno (50 mg; 0.1096 mmoles) a 0.4 mL de ácido clorhídrico concentrado y granallas de estaño (75 mg; 0.6300 mmoles) con 0.6 mL de etanol; al observar que no se disuelve por completo el sólido, se agregó 1 mL de solvente. Se calienta a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 4 horas, en el cual cambia el color de amarillo a naranjo.

Se deja enfriar la muestra y se agregan 3.0 mL de agua, se mide el pH=0 y se agregan 10 mL de hidróxido de sodio 0.5 M para llegar a pH=14. En un embudo de 100 mL, se extrae el producto deseado con diclorometano (2 x 20 mL) y se agregan dos puntas de espátulas de sulfato de sodio anhidro. Finalmente se filtra con un embudo de gravitación y algodón quedando la solución de color amarillo.

Se agrega una mezcla de solvente diclorometano/hexano para cristalizar el compuesto mediante difusión lenta de solvente. Se elimina la mezcla del producto final y el sólido resultante queda de color naranjo oscuro. (0.0506 mmoles; 46%)

IR (CH2Cl2, cm-1): 1923, 2020 (CO) IR (KBr, cm-1): 1953, 2026 (CO); 3339, 3440 (NH2) RMN de 1H (CDCl3), : 3.76 (s, 2H, NH2); 5.35 (t, 2H, C5H4); 5.64 (t, 2H, C5H4); 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H, C6H4); 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H, C6H4) RMN de 13C (CDCl3),: 80.3 (C5H4); 83.9 (C5H4); 110.9 (C5H4ipso); 115.0 (C6H4); 121.9 (C6H4ipso); 127.6 (C6H4); 146.7 (C6H4ipso); 194.5 (CO) Espectro de masas (m/z): 427 [M+]; 399 [M+ - CO]; 371 [M+ - 2CO]; 343 [M+ - 3CO]

5.3.3 Síntesis de (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b) [21]

Se agrega 4-ciretrenilanilina (30 mg; 0.0704 mmoles) en 8 mL de etanol seco y se agita hasta disolución completa. Luego se adiciona 4-nitro-2-tiofenocarboxaldehído (11 mg; 0.0704 mmoles) y se calienta a reflujo por 3 horas; La mezcla pasa de color amarillo a naranjo. Una vez enfriada la mezcla, se toma un IR para corroborar que la señal del carbonilo del 4-nitro-2-tiofenocarboxaldehído haya desaparecido y se seca el solvente en la línea de vacío. Finalmente, el compuesto se cristaliza mediante difusión lenta de solvente en una mezcla diclorometano/hexano.

Se obtiene un sólido de cristalino de color naranjo como producto final. (0.0302 mmoles; 43%)

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IR (CH2Cl2, cm-1): 1926, 2022 (CO) IR (KBr, cm-1): 1617 (C=N); 1911, 2024 (CO) RMN de 1H (CDCl3), : 5.43 (t, J = 2.2 Hz, 2H, C5H4); 5.79 (t, J = 2.2 Hz, 2H, C5H4); 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H, C6H4); 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H, C6H4); 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H, C4H2S); 8.42 (t, J = 1.2 Hz, 1H, C4H2S); 8.54 (s, 1H, N=CH) RMN de 13C (CDCl3), : 81.8 (C5H4); 84.5 (C5H4); 107.6 (C5H4ipso); 121.6 (C6H4); 125.4 (C6H4ipso); 127.3 (C6H4); 130.8 (C4H2S); 130.9 (C4H2S); 143.5 (C4H2Sipso); 148.6 (C6H4ipso); 149.9 (C4H2Sipso); 150.8 (CH=N); 193.9 (CO) Espectro de masas (m/z): 566 [M+]; 536 [M+ - CO]; 510 [M+ - 2CO]; 482 [M+ - 3CO]

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6 RESULTADOS Y DISCUSIONES

A modo de simplificar el análisis de los resultados, los precursores 1a y 1b se discutirán de manera independiente debido a que se utilizaron para su obtención distintos procedimientos descritos en bibliografía, mientras que los precursores 2a y 2b se discutirán en conjunto porque se utilizó el mismo método de síntesis. Las iminas sintetizadas 3a, 4a, 5a y 3b se discutirán en conjunto, ya que se utilizó el mismo procedimiento para su obtención.

6.1 Complejos 4-nitrofenilferroceno y 4-nitrofenilciretreno [O 2N- ρ -C 6H4-( ɳ 5 - C5H4)-MLn, MLn= Re(CO)3 y Fe( ɳ 5 -C 5H5)]

6.1.1 Síntesis y caracterización de ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1a)

El complejo 4-nitrofenilferroceno se preparó de acuerdo a un método reportado en la literatura [18], el cual involucra una reacción de acoplamiento carbono-carbono entre una sal de diazonio y ferroceno en presencia de un catalizador de transferencia de fase y usando éter etílico como disolvente.

La sal de diazonio se preparó de acuerdo al procedimiento clásico que implica la reacción de una amina aromática con ácido nitroso. Se debe considerar que el ácido nitroso es inestable, por lo tanto, se prepara in situ mezclando nitrito de sodio con ácido clorhídrico diluido a bajas temperaturas. [Ecuación 1] Además, se debe mantener la temperatura que indica el apartado 5.2.1. porque si se lleva la reacción a otras temperaturas se descompone fácilmente para proporcionar el alcohol correspondiente, liberando nitrógeno. [23]

Ecuación 1: Reacción de formación de sal de diazonio

Luego se hace reaccionar el ion diazonio con ferroceno en presencia de un catalizador de bromuro de hexadeciltrimetilamonio. El ferroceno puede actuar como nucleófilo y reaccionar con el anillo aromático, siempre que éste último posea en posición orto o para, grupos fuertemente electroatrayentes, como lo es el grupo nitro. Por lo tanto, el mecanismo de reacción se explica mediante el ataque nucleofílico del ferroceno al carbono del anillo aromático que soporta el grupo

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saliente. Es así, que el grupo diazo, al ser un buen grupo saliente, es reemplazado por el ferroceno en una reacción de desplazamiento del tipo SN1 desprendiendo nitrógeno. [Ecuación 2] [24]

Ecuación 2: Reacción de formación de 4-nitrofenilferroceno

De acuerdo al espectro de RMN de 1H, se puede corroborar que la estructura es la correcta, ya que se observan las tres señales singletes a alto campo de los protones del fragmento ferrocenilo a 4.07 ppm, 4.49 ppm y 4.76 ppm y además de las dos señales dobletes a más bajo campo de los protones del grupo fenilo a 7.55 ppm y 8.14 ppm. Todas las señales observadas son plenamente concordantes con los reportados para este compuesto. [18]

6.1.2 Síntesis y caracterización de (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1b)

Dado a que ferroceno y ciretreno son compuestos isoelectrónicos e isoestructurales, nuestra primera idea para sintetizar 4-nitrofenilciretreno fue realizar la reacción de acoplamiento en forma análoga a la descrita para el ferroceno. Sin embargo, ocupando las mismas condiciones experimentales se recuperó el ciretreno sin reaccionar. Es probable que el efecto aceptor de electrones del fragmento ciretrenilo influya en la reactividad de los átomos de carbono del ligando ciclopentadienilo, disminuyendo el carácter nucleofílico de éstos, y en consecuencia impide la formación del producto de acoplamiento esperado.

Debido al fracaso antes mencionado, decidimos intentar la reacción de acoplamiento mediante un proceso más largo pero más efectivo, dado a que existe otro procedimiento en literatura recomendado para introducir grupos aromáticos en el anillo ciclopentadienilo del ciretreno. [22] Este procedimiento consta de varias etapas y está esquematizado en la Esquema 1:

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Esquema 1: Ruta sintética para la síntesis de [(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-ρ-NO2]

La primera etapa involucra la litiación del ciretreno para formar el intermediario litiociretreno [Esquema 1, B] seguido de una reacción de transmetalación con ZnCl2. El intermediario zincado [Esquema 1, C] entonces formado, reacciona con p-bromonitrobenceno en presencia del catalizador PdCl2(PPh3)2 para generar el producto deseado [Esquema 1, D]. [25] Aunque el rendimiento total de la reacción fue solo de un 33%, permite obtener el complejo de ρ-nitrofenilciretreno, como un sólido de color amarillo y que resultó ser estable al aire y soluble en solventes orgánicos como diclorometano y cloroformo.

El espectro de IR del complejo 1b presenta bandas (CO) desplazadas a mayor energía (1932 y 2026 cm-1) en comparación al ciretreno (1925 y 2023 cm-1). Dicho corrimiento puede estar relacionado con una disminución de la densidad electrónica sobre el átomo de renio debido al efecto sustrayente de electrones del grupo nitroaromático unido al anillo ciclopentadienilo.

Por otro lado el espectro de RMN de 1H del compuesto 1b exhibe a alto campo dos señales tripletes correspondientes a los protones del fragmento ciretrenilo (5.48 y 5.88 ppm); además de las dos señales dobletes a bajo campo correspondientes a los protones del grupo arilo a 7.54 y 8.21 ppm.

Al comparar los espectros de RMN de 1H de los precursores 1a y 1b podemos ver un desplazamiento de solo una de las señales del grupo aromático, las otras resonancias permanecen prácticamente inalteradas. Estas señales, probablemente, corresponden a los protones que se encuentran vecinos al fragmento organometálico. En 1a se observa la señal a más alto campo (8.14 ppm) que en 1b (8.21 ppm) y puede ser debido a que el fragmento ferrocenilo, al ser donador de densidad electrónica, hace que los núcleos analizados estén más protegidos; en cambio, el efecto contrario del fragmento ciretrenilo produce el desapantallamiento de dichos protones.

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6.2 Complejos 4-aminofenilferroceno y 4-aminofenilciretreno [H 2N- ρ -C 6H4-( ɳ 5 -C 5H4)-MLn, MLn= Re(CO)3 y Fe( ɳ 5 -C 5H5)] (2a y 2b)

La reacción de reducción de los grupos nitro de los complejos 1a y 1b se llevó a cabo siguiendo la metodología descrita en la literatura para la formación del complejo aminofenilferroceno. [18] Este procedimiento involucra una reacción redox utilizando como agente reductor estaño metálico en medio ácido [Esquema 2]. El estaño (0) se oxida a estaño (IV) y el nitrógeno se reduce, primero a la sal de amonio que se encuentra como un hidrocloruro, y que luego al ser tratado con una base fuerte, como NaOH, libera el producto deseado. [26]

Esquema 2: Ruta sintética para reducción de derivados nitro a amina

El monitoreo de esta reacción se realizó mediante espectroscopía IR dado a que los 4-aminofenil complejos (2a y 2b) presentan bandas características de los grupos NH2 en la región de 3300 – 3500 cm-1 en KBr. Dichas bandas son concordantes con las reportadas para 2a [18] y otras anilinas orgánicas. [27]

Adicionalmente, el espectro IR en CH2Cl2 de 2b presenta un desplazamiento significativo de las bandas de absorción (CO) a menores frecuencias (1923 y 2020 cm-1), en comparación al precursor 1b (1931 y 2026 cm-1). Este corrimiento refleja el carácter donor de electrones del grupo amino que se manifiesta aumentando la densidad electrónica sobre el centro metálico (Re).

Los amino complejos también se caracterizaron mediante RMN de 1H. En ambos casos, los espectros destacan la presencia de un singlete ancho asignado a las resonancias de los protones del grupo NH2. Al comparar los desplazamientos químicos de este grupo en 2a y 2b, se observa un corrimiento de las resonancias a bajo campo en 2b respecto de 2a. Dicha observación puede estar relacionada con el efecto sustractor de densidad electrónica del grupo ciretrenilo, que desprotege estos núcleos desplazando la señal a bajo campo. Los efectos electrónicos también quedan de manifiesto al comparar ahora, las resonancias de los protones aromáticos de los nitroderivados 1a y 1b, con los correspondientes amino complejos 2a y 2b; claramente se observa un desplazamiento de dichas señales a alto campo en 2a y 2b versus 1a y 1b. Este resultado es concordante

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con los observados en compuestos aromáticos que poseen los grupos amino y nitro, respectivamente. [28]

6.3 Complejos imínicos organometálicos de ferroceno y ciretreno [L nM-( ɳ 5 - C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2X-NO2, MLn= Re(CO)3 ; Fe( ɳ 5 -C 5H5) y X = O ; S]

Los complejos imínicos de ferroceno y ciretreno de fórmula general [LnM-(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2X-NO2] fueron sintetizados a través de reacciones de condensación de aminas organometálicas descritas en la sección precedente, con aldehídos nitroheterocíclicos (furano y tiofeno). Es probable que la formación de los complejos imínicos ocurra de manera análoga a los mecanismos establecidos para iminas orgánicas, ver Esquema 3.

Esquema 3: Mecanismo propuesto para formación de iminas

El mecanismo de reacción de condensación general comienza con el ataque nucleofílico de los electrones no enlazantes de la amina hacia el carbono del carbonilo del aldehído, luego se transfiere un hidrógeno del nitrógeno al oxígeno, produciendo una carbinolamina neutra. Como último paso, mediante una reacción concertada, se mueven los electrones del par no enlazante del nitrógeno hacia el enlace carbono-nitrógeno liberando agua y formando la imina neutra como producto. [29]

6.3.1 Síntesis y caracterización de ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4-C6H4)-N=CH-C4H2X-5-NO2, donde X = O, S (3a y 4a)

Ambas reacciones se llevaron a cabo en las condiciones señaladas en la parte experimental (5.2.3.1. y 5.2.3.2.), obteniéndose sólidos de color burdeo y verde oscuro (3a y 4a, respectivamente) los cuales resultaron ser estables al aire. La imina 3a resultó ser soluble en solventes orgánicos tales como diclorometano y cloroformo; mientras que, 4a resultó ser poco soluble en los solventes señalados anteriormente. Otro punto a considerar, es el bajo porcentaje de rendimiento que

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se obtuvo en la reacción de formación de 4a (25%), esto se debe posiblemente a que hubo una descomposición de la amina y por lo tanto no existió reacción completa con el aldehído nitroheterociclo.

Esquema 4: Reacción de condensación para formación de iminas 3a y 4a

Ambas reacciones se monitorearon mediante cromatografía en placa fina, con la finalidad de observar la desaparición de los precursores y la formación de un nuevo producto y así, caracterizar por espectroscopía infrarroja. En el espectro IR, las bandas más importantes a considerar son la desaparición de (CO) entre 1680 y 1690 cm-1, correspondiente al grupo carbonilo del aldehído y la aparición de (C=N) entre 1610 y 1630 cm-1 correspondiente al enlace carbono-nitrógeno de la imina formada.

En los espectros de RMN de 1H, tanto en 3a como en 4a, exhiben ocho señales las cuales se dividen entre los protones del fragmento organometálico, grupo aromático, 5-nitroheterociclo y de la imina formada. En primer lugar, a alto campo aparecen las tres señales características del fragmento ferrocenilo entre 4.00 y 4.70 ppm; luego, a más bajo campo, se pueden observar cuatro señales, entre 7.00 y 8.00 ppm, las cuales corresponden a los protones del grupo aromático y al 5-nitroheterociclo, señales que pueden ser identificadas debido a la integración y a sus constantes de acoplamiento. Finalmente, bajo los 8.00 ppm, se observa la señal singlete correspondiente al protón imínico.

En ambos espectros, 3a y 4a, existe una señal que se solapa con la señal del solvente (7.26 ppm), pero se asume que corresponde a la señal doblete de los protones del grupo aromático, debido a las integraciones que tienen las otras tres señales que se encuentran en ese rango. Además, se observa que en el compuesto 4a existe un desplazamiento del protón imínico hacia más bajo campo en comparación al compuesto 3a, característica que está avalada por estudios anteriores. [4], [10]

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En relación a lo anterior, se puede considerar además, que en el espectro de RMN de 13C existe el mismo desplazamiento del carbono imínico hacia bajo campo al comparar el espectro 3a con 4a.

Finalmente, se caracterizan ambos compuestos (3a y 4a) por espectrometría de masas obteniendo el ion molecular en cada uno de los espectros, que corresponden a la masa molar de cada imina.

6.3.2 Síntesis y caracterización de L nM-( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2, MLn= Re(CO)3 ; Fe( ɳ 5 -C 5H5) (5a y 3b)

Tal como quedó de manifiesto en el capítulo introductorio, la búsqueda de nuevos agentes antichagásicos ha estado casi exclusivamente centrada en derivados de 5-nitrofuranos sustituidos en la posición 2 y en menor proporción en análogos de tiofeno. A nuestro entender, dos factores podrían haber direccionado estos estudios a sistemas heterocíclicos 5-nitrosustituidos: i) se ha considerado como modelo al fármaco nifurtimox (derivado del 5-nitrofurano) [Figura 1.a] y ii) la disponibilidad comercial de 5-nitro-2-aldehídoheterociclos (furano y tiofeno).

Intentos realizados por encontrar derivados de 4-nitro-2-aldehídos, tanto de furano como de tiofeno, solo nos han arrojado un par de artículos y ninguno de ellos involucra la formación de iminas. Con la idea de investigar si derivados de 4-nitrofuranos y 4-nitrotiofenos incrementan las propiedades antiparasitarias, en comparación a sus análogos 5-nitrosustituidos, la candidata a Dr. Srta. Patricia Toro ha sintetizado varios derivados organometálicos que contienen el grupo 4-nitrotiofeno y 4-nitrofurano, a causa de esto, es que en este trabajo de tesis hemos aprovechado la existencia de 4-nitrotiofeno-2-aldehído y lo hemos condensado con las anilinas organometálicas descritas precedentemente.

Las reacciones se realizaron de acuerdo a las condiciones descritas en la sección anterior (5.2.3.3. y 5.3.3.), obteniéndose un sólido de color rojo para el compuesto 5a y naranjo para el compuesto 3b. Ambos compuestos resultaron ser estables al aire y solubles en solventes orgánicos tales como diclorometano y cloroformo.

Esquema 5: Reacción de condensación para formación de iminas 5a y 3b

30

Al igual que en las iminas anteriormente descritas, se siguió la reacción mediante cromatografía en placa fina, y al verificar que se formaba el nuevo producto, se caracterizaba por espectroscopía infrarroja. En todos los espectros IR se observó que las bandas correspondiente al grupo carbonilo del aldehído registradas a 1680 y 1690 cm-1 desaparecen; mientras que aparecen bandas entre 1610 y 1630 cm-1 correspondiente a la vibración del enlace carbono-nitrógeno (C=N) de la imina formada. Además en el espectro 3b no se observa un desplazamiento significativo en las bandas de absorción de los grupos CO unido al renio en relación al precursor 2b.

En el espectro de RMN de 1H del compuesto 5a se observan las ocho señales que corresponden a las iminas que contienen el fragmento ferrocenilo, como las anteriormente descritas (3a y 4a); en cambio y como era de esperar, el espectro del compuesto 3b, exhibe siete resonancias correspondiente a las dos señales tripletes a alto campo del fragmento ciretrenilo (entre 5.40 y 5.80 ppm), cuatro señales dobletes entre 7.20 y 8.50 ppm del grupo aromático y el 4-nitroheterociclo, y a más bajo campo se encuentra la señal singlete del protón imínico a 8.54 ppm. Es importante destacar que, a pesar de que los fragmentos organometálicos tienen propiedades electrónicas diferentes, las resonancias de los protones de los grupos arilo, tiofeno e imínicos no presentan diferencias significativas cuando se comparan 5a y 3b.

Se observa que, al comparar los espectros 5a y 4a, existe un entorno químico diferente ya que varía la posición del grupo nitro en el heterociclo. Debido a lo dicho anteriormente, es que los protones del 5-nitrotiofeno (7.37 y 7.92 ppm) se ven a más alto campo que los protones del 4-nitrotiofeno (7.92 y 8.38 ppm), además de una variación en las constantes de acoplamiento. Del mismo modo, en el espectro 3b, las dos señales pertenecientes al heterociclo nitrado en posición 4, presentan las mismas características señaladas para el derivado de ferroceno 5a.

En el espectro de RMN de 13C del compuesto 5a, se observan a alto campo las señales de los carbonos de ambos anillos ciclopentadienilos unidos al centro metálico, mientras que en 3b, la señal de los carbonilos presentes en el fragmento ciretrenilo se encuentra a bajo campo (193.9 ppm). Para poder obtener una asignación de señales más específicas, de los carbonos del fragmento aromático, nitroheterociclo y de la imina, se necesitan de estudios más específicos por lo que no es posible una discusión de manera más detallada.

Los espectros de masas de los compuestos 5a y 3b, muestran el ion molecular de cada uno, que corresponden a la masa molar de cada imina. En el espectro 3b no solo se observa el ion molecular, sino también el patrón de

31

fraccionamiento correspondiente a la sucesiva pérdida de cada uno de los grupos CO pertenecientes al fragmento ciretrenilo.

Finalmente, es importante señalar que todas las iminas sintetizadas (3a, 4a, 5a y 3b) pueden adoptar una de las dos formas existentes (E o Z). Por consiguiente, al tener relación los espectros de 1H y 13C de cada imina con los reportados para las bases de Schiff de ferrocenilo y ciretrenilo [30], [31] y [32], indican que se forma solo un isómero (E) en solución. Esta propiedad fue ratificada en dos iminas (5a y 3b) por la determinación de la estructura cristalina de rayos X.

6.3.3 Cristalización de L nM-( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2, MLn= Re(CO)3 ; Fe( ɳ 5 -C 5H5) (5a y 3b)

De todas las iminas obtenidas en este proyecto, los compuestos 5a y 3b se cristalizaron en una mezcla CH2Cl2/C6H14, obteniendo cristales laminares que resultaron adecuados para resolver la estructura cristalina.

En la Figura 13 se muestra una representación (Diagrama ortep) del compuesto (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (5a); también en la Tabla 2 se incluyen los parámetros cristalográficos y en la Tabla 3 se muestran las longitudes y ángulos de enlaces más representativos.

Figura 13: Diagrama ortep del complejo (ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (5a)

32

Tabla 2: Parámetros cristalográficos del compuesto (5a)

(ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2

Fórmula Empírica C21H16FeN2O2S

Masa Molar (MM) 416.27

Temperatura (K) 296

Tamaño del cristal (mm3) 0.44 x 0.201 x 0.09

Sistema cristalino, Grupo espacial Monoclínico, P21/C

a (Å) 22.059 (4)

b (Å) 7.3959 (10)

c (Å) 11.3483 (17)

Α 90

Β 98.851

Γ 90

Volumen (Å3) 1829.4

Z 4

Densidad calculada (g/cm3) 1.511

F (000) 856.0

Rango Theta para todos los datos 5.6 a 53.26°

Factor de ajuste sobre F2 1.034

Reflexiones medidas 33224

Rango de índices -27 < h < 27; -9 < k < 9; -14 < l < 14

Reflexiones independientes 3825

R (int) 0.0351

R(F) (F>σ(F2)) R = 0.0366; wR2 = 0.0907

Wr (F2) todos los datos R = 0.0566; wR2 = 0.1037

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Tabla 3: Longitudes y ángulos de enlace elegidos para el compuesto (5a)

Longitud de enlace Å Ángulos de enlace °

N(1) – C(17) 1.268 (3) C(17) – N(1) – C(14) 122.3 (2)

C(14) – N(1) 1.412 (3) N(1) – C(17) – C(18) 120.1 (2)

C(10) – C(11) 1.469 (4) C(11) – C(10) – C(9) 127.6 (2)

C(17) – C(18) 1.440 (4)

En la Figura 14 se muestra el diagrama ball and stickts del complejo (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b). Además, al igual que en el caso anterior, en la Tabla 4 se incluyen los parámetros cristalográficos y en la Tabla 5 se muestran las longitudes y ángulos de enlaces más representativos.

Figura 14: Diagrama ball and sticks del complejo (CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b)

Tabla 4: Parámetros cristalográficos del compuesto (3b)

(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2

Fórmula Empírica C19H11ReN2O5S

Masa Molar (MM) 565.56

Temperatura (K) 296

Tamaño del cristal (mm3) 0.39 x 0.303 x 0.167

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Sistema cristalino, Grupo espacial Ortorómbico, Pbca

a (Å) 21.0783 (19)

b (Å) 7.0351 (6)

c (Å) 25.042 (2)

α 90

β 90

γ 90

Volumen (Å3) 3713.4 (6)

Z 8

Densidad calculada (g/cm3) 2.023

F (000) 2160.0

Rango Theta para todos los datos 5.06 a 52.82°

Factor de ajuste sobre F2 1.184

Reflexiones medidas 68189

Rango de índices -26 < h < 26; -8 < k < 8; -31 < l < 31

Reflexiones independientes 3800

R (int) 0.0865

R(F) (F>σ(F2)) R = 0.1260; wR2 = 0.3002

Wr (F2) todos los datos R = 0.1383; wR2 = 0.3062

Tabla 5: Longitudes y ángulos de enlace elegidos para el compuesto (3b)

Longitud de enlace Å Ángulos de enlace °

N(1) – C(15) 1.26 (3) C(15) – N(1) – C(12) 122 (2)

C(12) – N(1) 1.37 (3) N(1) – C(15) – C(16) 124 (2)

C(8) – C(9) 1.53 (3) C(9) – C(8) – C(7) 126.3 (16)

C(15) – C(16) 1.40 (3)

35

En ambos diagramas, la estructura cristalina confirma una estereoquímica E en torno al grupo -CH=N- estableciendo que los grupos voluminosos (fragmento organometálico y nitroheterociclo) se ubican en las posiciones menos impedidas. Similar estereoquímica ha sido observada en iminas híbridas organometálicas-orgánicas. [4] Por otra parte, en ambos casos, se confirma la presencia del grupo nitro en la posición 4 del tiofeno.

Se analizaron, para ambos compuestos, los ángulos dihedros existentes entre los planos de distintos fragmentos para establecer una posible comunicación electrónica dentro de las moléculas. Estos ángulos están tabulados en la Tabla 6.

Tabla 6: Ángulo de torsión de los fragmentos de ambos compuestos organometálicos 5a y 3b

(ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2

(5a)(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2

(3b)

Fragmento ° Fragmento °

[(ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)] 17.4 [(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4] 15.5

[C6H4-N=CH] 25.8 [C6H4-N=CH] 17.0

[N=CH-C4H2S-4-NO2] 6.7 [N=CH-C4H2S-4-NO2] 2.0

De acuerdo a la Tabla 6, el ángulo interplanar entre el fragmento imínico y el nitroheterociclo, en ambos casos (5a y 3b), es más cercano a la coplanaridad, y por tanto, se puede asumir que existe una mayor conjugación electrónica entre esos fragmentos. 3b tiene un ángulo de 2.0° que es similar al de la imina que contiene el tiofeno nitrado en posición 5 [(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-N=CH-C4H2S-5-NO2] (2.6°) y que fue reportado previamente por nuestro laboratorio. [4]

Respecto a las distancias de enlace, es importante destacar que existe una gran similitud entre las distancias C=N (carbono imínico) en ambos complejos (1.268 Å para 5a y 1.260 Å para 3b) con los análogos reportados, tanto para compuestos ferrocénicos como ciretrénicos. [4] y [10]

Finalmente, es importante mencionar que en el compuesto 5a los grupos ciclopentadienilos del fragmento ferrocenilo se encuentran eclipsados, lo cual concuerda con los ferrocenos monosustituidos obtenidos anteriormente. [30] Por su parte, en 3b el fragmento ciretrénico adopta la típica estructura del tipo “three-legged piano-stool” observada en un gran número de complejos ciretrénicos estudiados por cristalografía de Rayos-X. [33]

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7 CONCLUSIONES

El acoplamiento carbono-carbono entre grupos organometálicos y aromáticos es dependiente de los efectos electrónicos que ejercen los fragmentos organometálicos [Fe(ɳ5-C5H5) y Re(CO)3] sobre el anillo ɳ5-C5H5. El ferroceno puede ser acoplado directamente mediante sales de diazonio, mientras que el ciretreno requiere litiación y transmetalación.

El sistema Sn/HCl resultó adecuado para la reducción nitro-amino, en los complejos LnM-(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2X-NO2, donde MLn = Fe(ɳ5-C5H5) y Re(CO)3 y X = O ; S.

La reacción de condensación de anilinas organometálicas con aldehídos nitroheterociclos (furano y tiofeno) produce las iminas correspondientes en forma satisfactoria y es independiente de la posición del grupo nitro en el heterociclo.

El análisis estructural de los derivados 5a [(ɳ5-C5H5)Fe(ɳ5-C5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2] y 3b [(CO)3Re(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2S-4-NO2] revela que ambos complejos adoptan una estereoquímica E, con los grupos voluminosos en posición trans.

Tomando en consideración la coplanaridad restringida del sistema LnM-(ɳ5-C5H4)-C6H4-N=CH-C4H2X-NO2 [MLn = Re(CO)3 ; Fe(ɳ5-C5H5) y X = O ; S] se puede esperar una comunicación electrónica limitada entre los fragmentos organometálicos y los heterociclos.

Los complejos organometálicos 5a y 3b que poseen el grupo nitro en la posición 4- del tiofeno ofrecen altas expectativas en cuanto a futuros estudios electroquímicos (potenciales de reducción del grupo nitro) y su evaluación tripanocida.

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40

9 ANEXOS

9.1 Espectros de IR en CH 2Cl2

9.1.1 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1b)

9.1.2 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2b)

41

9.1.3 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-4-NO2 (3b)

9.2 Espectros IR en KBr

9.2.1 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1a)

42

9.2.2 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2a)

9.2.3 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4-C6H4)-N=CH-C4H2O-5-NO2 (3a)

43

9.2.4 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4-C6H4)-N=CH-C4H2S-5-NO2 (4a)


44

9.2.6 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1b)

9.2.7 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2b)

45


9.3 Espectros de RMN 1 H en CDCl 3

9.3.1 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1a)

46

9.3.2 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2a)


47



48

9.3.6 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1b)

9.3.7 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2b)

49


9.4 Espectros de RMN 13 C en CDCl 3


50



51

9.4.4 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1b)

9.4.5 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2b)

52


9.5 Espectros de Masas


53



54

9.5.4 (CO) 3Re( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NO 2 (1b)

9.5.5 ( ɳ 5 -C 5H5)Fe( ɳ 5 -C 5H4)-C6H4- ρ -NH 2 (2b)

55


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