Pseudoxandrine, pseudoxandrinine, oxandrine et oxandrinine, premi&res a ou a' cCto-bisbenzyltCtrahydroisoquinolCines a pont biph6nylique1

DIEGO CORTES, REYNALD HOCQUEMILLER ET ANDRB CAVB~ Luboratoire de pharmacognosie, Unite' associe'e 496 Centre national de la recherche scientijique, Faculte' de pharmacie,

92290 Chcitenay-Malabry, France JAIRO SAEZ

Universidad de Antioquia, Departamento de Quimica, AA1226 Medellin, Colombia

ADRIEN CAVB Centre de pharmacologie et endocrinologie, Institut national de la sante' et de la recherche me'dicale - Centre national de la

recherche scientijique, 34033 Montpellier, France R e p le 25 novembre 1985

DIEGO CORTES, REYNALD HOCQUEMILLER, ANDRB CAVB, JAIRO SAEZ et ADRIEN CAVB. Can. J. Chem. 64, 1390 (1986). Les alcalotdes pseudoxandrine, pseudoxandrinine, oxandrine et oxandrinine ont 6th isolCs d'une Annonacke colombienne,

Pseudoxandra aff. lucida. Ces alcaloldes appartiennent au petit groupe des bisbenzylisoquinolCines i pont biphCnylique, C(l l w ( 1 1') et ils sont les premiers a ou a' mono-cCto-bisbenzyltCtrahydroisoquinolCines. Ces structures ont CtC ClucidCes par sm, par des exp6riences de double rksonance et nOe en rmn de 'H, et par I3C rmn.

DIEGO CORTES, REYNALD HOCQUEMILLER, ANDRB CAVB, JAIRO SAEZ, and ADRIEN CAVB. Can. J. Chem. 64,1390 (1986). The alkaloids pseudoxandrine, pseudoxandrinine, oxandrine, and oxandrinine have been isolated from a Colombian

Annonaceous, Pseudoxandra aff. lucida. These bases belong to the small group of bisbenzyisoquinolines with a C(11)- C(11') biphenyl bond, and are the first a or a' mono-keto-bisbenzyltetrahydroisoquinolines. These structures were elucidated by ms, 'H nmr (including double resonance and nOe experiments), and 13C nmr.

Introduction Parmi les alcalo'ides isolks des tcorces de l'espbce colom-

bienne Pseudoxandra aff. lucida (I), il faut remarquer la prksence de plusieurs bisbenzyltktrahydroisoquinoltines B pont biphknylique, dont l'antioquine, 1 (alcaloyde majeur (2)), qui a montrk une inttressante activitk ~pasmolytique;~ la stcantio- quine, premibre seco-bisbenzyltktrahydroisoquinolkine B pont biphknylique (3); et la medelline, premikre bisbenzyltktra- hydroisoquinolkine a pont mkthylknedioxy intramolkculaire (4). Quatre autre bisbenzyltktrahydroisoquinolkines mineures ont kt6 isolkes; elles sont caractkristes par la prksence d'une cttone conjuguke en position a ou a' : il s'agit de la pseudoxan- drine, 2, la pseudoxandrinine, 8, l'oxandrine, 9, et l'oxan- drinine, 13.

TABLEAU 1. RCsonance magnCtique nuclkaire de 13C de la pseudoxan- drine, 2, et de l'oxandrine, 9 (CDC13, 25,2 MHz)

6 6

Carbone 2 9 Carbone 2 9

C-9 C-10 C-11 C-12 C-13 C-14 NMe-2 OMe-6 OMe- 12

C-9 C-10' c-11' C-12' C-13' C-14' NMe-2 ' OMe-6' OMe- 12'

." .- a,b,c,d,e,f. Valeurs interchangeable~ pour un mime produit.

1 Zantioquine Resultats et discussion

'partie 62 dans la sCrie cc Alcaloldes des AnnonacCes n; Partie 61 : La pseudoxandrine, 2, est obtenue sous forme de poudre

voir rCf. 4. arnorphe, [aID $23" (c 1,13, CHC13). Le spectre ir, montre la

'Auteur i qui adresser toute correspondance. prksence d'un groupement carbonylk de type arylcktone 3 ~ ' a p r k s une Cbde phmacologique prkliminaire, 17antioquine a (v(-) : 1680 cm-'); ceci est confirm6 par le spectre de "C

montr6 sur duodtnum isolt de Rat, i la concentration de 0,1 mg/m~,, : 1 singulet 205,l ppm (voir Tableau 1). Son spectre de une inhibition de prks de 50% des spasmes induits par 11ac6tylcholine masse en impact tlectronique (M" 622, 100%) confirme sa et le chlorure de baryum. nature dimkrique. Les fragmentations principales conduisent

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2 : R ' = R 2 = H : pseudoxandrine

3 . ~ 1 ~ R ~ = A ,

par rupture de deux liaisons benzyliques (1-a et 1'-a') B un ensemble bisisoquinolkique se traduisant sur le spectre par des pics h mlz 382, 192 et 191 correspondant respectivement aux ions monochargk et doublement charge (5). Cette fragmentation est en faveur (i) d'une bisbenzyltktrahydroisoquinol6ine B deux ponts, l'un diaryl-kther entre les unitts isoquinolkines, l'autre biphknylique (6); (ii) d'une partie bisisoquinolkique dim6- thoxylke; (iii) de la prksence de deux groupements phtnoliques, l'un sur la partie bisisoquinolkique, l'autre sur la partie biphknylique.

Le spectre de 'H rmn de la pseudoxandrine, 2, montre que la molkcule possbde deux N-mkthyles et trois mkthoxyles. Les signaux correspondant aux protons en 1 et 1' apparaissent l'un sous forme d'un doublet B 4,05 ppm, et l'autre sous forme d'un singulet B 4,25 ppm, laissant ainsi supposer que le groupement carbonyle de 2 est port6 soit par le carbone a , soit par le carbone a ' . Des expkriences de dkcouplage sklectif ont montrk la prksence de deux systbmes AMX appartenant aux noyaux C et C' .

Par ailleurs, 1'6tude des d6rivks diacktylt, 3, et dim6thyl6, 4, de lapseudoxandrine, a permis de confirmer l'existence, dans 2, de deux OH phknoliques et de fixer leur position en 7 et en 12 (ou 12').

L'analyse structurale de la pseudoxandrine, 2, est compltt6e par la mesure des effets Overhauser nuclkaires (7, 8), enregis- tr6is B 360 MHz sous forme de spectres de diffkrences (2). L'irradiation successive des singulets N-Me B 2,27 et 2,39

pprn fait apparaitre un effet de 11% sur le doublet H-1 ' B 4,05 pprn et un effet de 12% sur le singulet H-1 B 4,25 ppm. Un effet plus faible de l'ordre de 2% indique la proximite5 de ce demier groupe N-Me avec le proton aromatique H-10. L'irradiation des protons H-1 et H-1' permet d'identifier les protons proches, 10 et 14 pour le premier et 8' et 10' pour le second. La pro xi mi^ des protons 10 et 10' dtcoule de l'irradiation du signal de H-10 qui dome un effet de 10% sur H-lo', permettant ainsi de relier les deux unitts benzylisoquinolC'iques. Le positionnement du mkthoxyle en 12' dkcoule d'un effet de 16% avec le proton aromatique 13' dkjB identifit lors des experiences de double irradiation. L'identification du H-5 et du m6thoxyle 6 rksulte de l'observation d'un effet de 14% sur le singulet B 6,42 pprn lors de l'irradiation sklective du mkthoxyle B 3,85 ppm. L'irradia- tion du signal du mkthoxyle 6' B 3,63 pprn permet de localiser le proton 5' B 6,66 ppm. Les deux OH phtnoliques sont placts par dduction en 12 et en 7.

Un effet Overhauser nkgatif est observk sur H-13 lors de l'irradiation de H-1. 11 met en kvidence une disposition <<en ligne D (9) des protons 1, 14 et 13. Un effet comparable est observk sur H- 1 lors de l'irradiation de H- 10'. On peut noter les proximitts de NMe-2 avec H-10 et de H-1 avec H-14 qui traduisent un arrangement structural bien dkfini dans cette partie de la molkcule. Ces expkriences permettent donc de placer le carbonyle en position a.

La prksence du groupe carbonyle a kt6 confirmke soit par rkduction au NaBH4, soit par rkduction de Clemmensen. En effet, la rkduction de la dimkthylpseudoxandrine 3, par NaBH4, conduit B la dihydrodim6thylpseudoxandrine, 5. Quant B la rkduction de la pseudoxandrine 2 par la mkthode de Clemmen- sen (ZnIHCl), elle conduit, avec un faible rendement, B deux produits, 6 et 7. L'examen des spectres de 'H rmn et de masse (sm), montre qu'il s'agit de stkrkoisombres. Le sm de ces deux

H""pJ--c / OMe Me0 \

6 : IS, I'R : tiliageine

produits pr6sente les mCmes fragmentations que celles de l'antioquine, 1 (2), et de la tiliageine, 6 (6). L'examen des courbes de dc (dichrdisme circulaire) de 2 et de 6 et 7 permet de proposer les sttr6ochimies. La courbe de dc de la pseudoxan- drine, 2, est identique B celle de l'antioquine, 1, dont la configuration a kt6 ttablie c o m e ktant 1 S, 1 'R (1,2). De plus, la courbe de dc de l'un des dkrivks, 6, obtenu par rkduction de

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FIG. 1. Compost5 8 : pseudoxandrinine, 'H rmn et nOe; J10-14 = J10'-14t = 2 HZ; J14-13 = J14'-13' = 8,5 HZ.

Clernmensen de la pseudoxandrine, 2, est identique B celle de l'antioquine, 1, permettant de conclure que ce produit corre- spond B la tiliageine, 6, dont la stkdochimie a CtC Ctablie par biosynthbse (6). Le signe et la valeur du pouvoir rotatoire du dtrivt 6 sont en accord avec cette hypothbe. La courbe de dc du deuxibme produit, 7, obtenu lors de la rtduction de Clemmen- sen est inverse de celle de l'antiquine, 1; ceci permet de supposer que par reduction au ZnlHC1 de 2 on obtient les deux isombres, l'un 6 ttant IS, l'R, l'autre 7 ttant de configuration lR, 1'R. Au vu des dsultats de cette reduction, on peut envisager que celle-ci se fait par l'intemkdiaire d'un Bnol, expliquant ainsi la non conservation de la stCrCochimie en position 1.

La pseudoxandrinine 8 a une structure trbs proche de celle de la pseudoxandrine, 2, c o m e le montre l'analyse de ses difftrents spectres. Le sm de 8 revble un pic molCculaire (M +'

636, C38Hd2o7), et des fragmentations qui montrent que la pseudoxandrinine, 8, est une 0-methyl-7 pseudoxandrine. En effet, le spectre de 'H rmn vient a l'appui de cette hypothbse (voir 8, fig. 1). Une conklation avec le dtriv6 dimethylt, 4, de la pseudoxandrine, 2, confirme la position des diffkrents substituants. La configuration absolue de 8 est dtduite de sa courbe de dc; celle-ci, identique B celles de la pseudoxandrine, 2, et de l'antioquine, 1, permet d'attribuer B 8 la configuration IS, 1'R.

La troisibme cttoarnine isolte de P. aff. lucida, l'oxandrine, 9, prksente un [aID ntgatif en CHC13 (- 1 lo) et ositif en MeOH S (+97 Ses spectres uv, ir ( C 4 , 1 6 8 0 cm-'), ' C rmn (s, 205,5 ppm; voir Tableau 1) et masse (M +' 622 et mlz 381, 192,191), prhentent une grande similitude avec ceux de la pseudoxan- drine, 2. L'examen du spectre de 'H rmn de 9 (fig. 2), et de celui de ses dCrivts diac6tyl6, 10, et dimkthylt, 11, confirme la parent6 entre la pseudoxandrine, 2 et l'oxandrine, 9. La structure de 9, a CtC confirmke par mesure des effets Overhauser en 'H rmn (voir 9 nOe). Lorsque le singulet a 4,2 1 (H- 1 ou H- 1 ' , voisin du carbonyle en a ou a') est irradit, on note un nOe sur undesNMe(62,32), surunddB67,25(H-14ouH-14')etsurle singulet B 6 7,12 correspondant au H-8'. Par contre l'irradiation du doublet B 6 3,80 (H- 1 ou H- 1 ' , voisin du CH2 en a ou a'), provoque des effets Overhauser sur l'autre NMe (6 2,33) et sur les protons du mkthylbne benzylique (H-a). Ces exp6riences montrent que le carbonyle de l'oxandrine appartient au mono- mere benzylisoquinoltine porteur du proton libre en position 8'. ll est B noter que les effets Ovehauser observks par irradiation du H-1 ' sont nettement moins intenses sur le H-8' et plus prononcBs sur le H-14' pour l'oxandrine, 9, que pour l'antioquine, 1 (2), et

9 : R ' = R 2 = H : oxandrine

10: R I = R2 = Ac

11: R ' = R 2 = M e

13: R ' = H ; R' = Me: oxandrinine

R : q N M e MeN "f/ H

12 : dihydrooxandrine

la pseudoxandrine, 2 (voir fig. 3). Comme le montre I'Ctude sur le modble Dreiding, ces differences peuvent s'expliquer si la configuration en 1' est inverse chez l'oxandrine, c'est-5-dire 1's. Si cet argument est insuffisant B lui seul pour affirmer que l'oxandrine, 9, a la configuration IS, 1's (les effets nOe en 1 sont identiques pour l'antioquine, 1 (2), et pour l'oxandrine, 9), il est confort6 par l'aspect de la courbe de dc de 9, qui prtsente des effets Cotton opposts B ceux de l'antioquine, 1.

De plus, si la rCduction de 9 , par NaBH4, conduisant B l'alcool majoritaire, 12, ne confirme que l'existence du car- bonyle en a' ,4 la rtduction de 9 par ZnlHCl permet d'obtenir

f'"

. - - - *

9 : oxandrine, nOe

-- nOe +

- - - - - nOe -

4 ~ a disposition en cis des H-1 ' et H-a' est d6rnontrk d'une part par 'H rmn (J = 4 Hz), d'autre part par dt5shydratation (POC13) et forma- tion de 1'Cnarnine correspondante.

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OMe

m 7 f 7 - p G:O*,;~:

FIG. 2. ComposC9: oxandrine, ' ~ r m n ; J 1 4 - 1 3 = J14'-13' = 8,5 Hz; J l o - 1 4 = Jlo1-14, = 2Hz. ComposC 10, 'Hrmn; J14-13 = 514'-13, = 8,5 HZ; J10-14 = J10'-14' = 2 HZ.

antioquine, 1 pseudoxandrine, 2

FIG. 3

oxandrine, 9

deux produits isombres, dont l'un est identique la (S,R)- antioquine, 1 (ccm, ir, dc, 'H rmn, sm). Or, il a kt6 montr6 pour la pseudoxandrine, 2, que la rkduction de Clemmensen menait 2 la formation de deux 6pimbres. 11 est donc logique que l'un des deux produits obtenus ait acquis la configuration 1 'R et ait la mCme configuration que l'antioquine (IS, 1 'R).

La configuration inverse en 1 ' de l'oxandrine, 9, par rapport ?i

l'antioquine, 1 , pourrait Ctre expliquke par l'existence d'un intermMiaire knamine lors du processus oxydatif.

L'oxandrinine, 13, a kt6 obtenue en trks faible quantitk (0,1% des A.T. (alcaloides totaux)). L'ensemble de ses donnkes spectrales (uv, ir; 'H rmn, masse), montrent qu'il s'agit de la 0-mkthyl-12' oxandrine. Ceci a kt6 confirm6 par la prkparation de la mkthyloxandrinine identique ?i la dimkthyloxandrine, 11. La courbe de dc de 13 est superposable A celle de l'oxandrine, 9, et permet donc de lui proposer la configuration IS, 1's.

La pseudoxandrine, 2, et l'oxandrine, 9, constituent les premiers exemples d'alcalo'ides a ou a' ckto-bisbenzyltktra- hydroisoquinoltiques rencontr6s jusqu'ici (10, 1 1). Elles peu- vent Ctre consid6rkes comme des intermkdiaires biogknktiques d'oxydation des bisbenzyltktrahydroisoquinolkines B pont bi- phknylique, dont la position a ou a' est rendue favorable a des oxydations par la presence d'un hydroxyle phknolique en position para. Ce stade intermaaire d'oxydation n'a jamais kt6 dkrit. En effet les structures des ckto-bisbenzyltktrahydroiso- quinolkines, dkcrites auparavant, ont kt6 rkemment rkvides; il s'agit en r6alitk de N-formyl-bisbenzyltCtrahydroisoquino- 1~5ines.~ Cependant, des produits d'oxydation plus pousske ont

'Les structures des dictto-bibenzyltCtrahydroisoquinolCines, Thal- mgosinone ( l a ) et Thalpindione (12b), ont Ctk r6visCes (voirrkf. 12c).

kt6 signal&, tels que les cktoimines (13) et les seco-bis- benzylt6trahydroisoquinolkines ( 14, 3).

Partie experimentale Pouvoirs rotatoires mesur6s sur polarimktre Schmidt-Haensch, type

Polartronic I. Spectres emegistrks sur les appareils suivants: uv, Unicam SP 1800; ir, Perkin Elmer 257; dc, auto-dichograph Mark V; sm, VG Micromass 70 et Nermag RlO-1OC; 'H rmn, Cameca (250 MHz) et Briiker (360 et 500 MHz); I3C rmn, Varian CFT 20 (25,2 MHz).

Extraction des alcaloi'des Les Ccorces de Pseudoxandra aff. luciah (Annonaceae) ont

dcolt6es ti San Luis, Antioquia (Colombie). L'extraction menCe de fa~on habituelle fournit 1,5% dYalcaloYdes totaux non quaternaires. Les alcaloldes totaux ont CtC chromatographiCs sur colonne de Kieselgel 60. L'tlution a CtC rCalisCe par des mklanges de polarit6 croissante de dichloromCthane et mtthanol. (1, 2).

Pseudoxandrine, 2 Elle a kt6 isolCe amorphe (1% des A.T. (1, 2)); C37H38N207; [aID

+23" (c 1,13, CHC13); [aID +60° (c, 0,1, MeOH); uv, A,,, EtOH, nm (log r) : 208 (4,78), 282 (3,94); EtOH + NaOH : 222 (4,96), 300 (4,24); ir, v,,, film: 3340, 1680, 1605, 1510, 1460, 1305, 1270, 1240, 1120 cm-'; dc, MeOH (c 3,56 X Ar (nm) : 0 (295), +5 $. (277), +35,6 (242), 0 (228), -47 (218); 'H rmn, CDC13, 360 MHz, 6 : 2,27 (s, 3H, NMe-2'), 2,39 (s, 3H, NMe-2), 3,63 (s, 3H, OMe-6'), 3,85 (s, 3H, OMe-6), 3,86 (s, 3H, OMe-12'),4,05 (d, lH, H-l'),4,25 (s, lH, H-1), 6,42 (s, lH, H-5), 6,66 (s, lH, H-5'), 6,73 (d, lH,H-lo), 6,85 (d, lH, H-13'), 6,95 (d, lH, H-13), 6,96 (d, lH, H-10t),7,14(s, lH,H-g1),7,20(dd, lH,H-14'), 7,36(dd, lH, H-14); J14-'3 = J14'-13' = 8.5 HZ; J10-14 = J10'-14! = 2 HZ; 13C voir Tableau 1; sm, IC (NH3), mlz : 623 [M +' + 11; sm, IE, mlz (%) : 622 (100, [M"]), 621 (go), 607 (18), 593 (14), 382 (3), 381 (8), 367

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1394 CAN. J. CHEM. VOL. 64, 1986

0,O-diacitylpseudoxandrine, 3 PrCpar6e il partir de 2 (Ac201Pyr); [aID +47" (c, 0,53, CHC13); UV,

A,,, EtOH, nm (log r) : 212 (4,75), 28 1 (3,92); ir, v,,, film : 1760, 1685, 1610, 1500 cm-'; 'H rmn, CDC13, 250 MHz, 6 : 1,75 (s, 3H, OAc-7), 2,12 (s, 3H, OAc-12), 2,28 (s, 3H, NMe-27, 2,72 (s, 3H, NMe-2), 3,62 (s, 3H, OMe-6'), 3,68 et 3,83 (2s, 6H, OMe-12' et OMe-6), 4,29 (s, lH, H-1), 6 3 0 (s, lH, H-5), 6,71 (s, lH, H-Sf), 6,59-7,30 (7H, Ar-H); sm, IC (NH3), mlz: 707[M+'+ 11; sm, IE, mlz (%) : 706 (100 [M ''I), 705 (55), 691 (13), 664 (28), 663 (34), 622 (3), 621 (8), 423 (2), 381 (4), 368 (2), 206 (3), 204 (2), 191 (34), 175 (4).

0,O-dimithylpseudoxandrine, 4 M p x & il partir de 2 (CHiN21Et20); [aID + 6" (c 0,66, CHC13); UV,

A,, EtOH, nm (log E) : 210 (4,70), 286 (3,95); ir, v,, film : 1680, 1605 cm-I; 'H rmn, CDC13, 250 MHz, 6 : (signaux doubl6s. dkplace- ments chirniques moyens) 2,29 (3H, NMe-27, 2,39 (3H, NMe-2), 3,52 (3H, OMe-7); 3,56 (3H, OMe-6'), 3,73,3,79 et 3,84 (9H, OMe-6, OMe-12 et OMe-127, 4,25 (lH, H-1), 6,02-7,26 (9H, Ar-H); sm, IC (NH3) rnlz : 651 [M +' + 11; sm, IE, mlz (%) : 650 (100, [M ''I), 649 (89), 635 (61), 621 (21), 607 (lo), 395 (lo), 382 (12), 381 (17), 368 (5), 354 (7), 325 (26), 311 (15), 206 (98), 198,s (17), 198 (67), 192 (14), 191 (IS), 190 (27), 175 (27), 174 (21).

Dihydrodimt?thylpseudoxandrine, 5 Mpar& il partir de 4 (NaBH4/MeOH) selon la mtthode dkcrite pour

12; ir, v,,, film: 1605, 1585, 1500 cm-I; sm, IC, mlz: 653 [M' + I.], 652 [M'], 639,621, 395, 369, 206.

Rt?$uction de la pseudoxandrine, 2 , par ZnIHCl : produits 6 et 7 A 40 mg de 2 en solution dans 4 mL d'acide acttique sont

additio~es 6 g de Zn pulvMsk et 12 mL de HC110 N; le melange est port6 il reflux pendant 68 h. Aprks extraction et purification du milieu kactiomel par ccm prkparative, on obtient 3 mg du dCrivC 6 et 2 mg du dtrivk, 7. Dkrivt? 6 : Tiliageine; [a] +192" (c, 0,12, CHC13) (lib. (6) [a] +132, Pyr); ir, v,, film : 1610, 1580, 1500 cm-I; dc, MeOH (c, 3,7 X Ac (nm) : 0(320), + 1,9 (291), +3,8 (249), 0(231), -3,9 (217); sm, IC, rnlz : 609 [M + + 11,608 [M +'I, 381,367,191. DkrivC 7 : dc, MeOH (c 3,5 X AE (nm) : 0 (297), -4 (246), 0 (240), +25 (223), 0 (214); sm, IC, mlz: 609 [M" + 11, 608 [M''], 381, 367, 191.

Pseudoxandrinine, 8 Amorphe (0,1% des A.T. (1, 2)); C38H&4207; +7' (C 0,7,

CHC13); uv, A,,, EtOH, nm (log r) : 208 (4,44), 224 Cp. (4,34) 280 (3,80); EtOH + NaOH : 220 (4,90), 2,96 (4,33); ir, A,,, film : 3340, 1675,1600, 1500, 1270, 1230, 1120, 1070, 1020 cm-'; dc, MeOH (c 5,l X 10-3, AE (nm) : 0 (362), -2,9 (341), 0 (313), +2,9 (296), + 19 (249), 0 (232), -21,7 (219); 'H rmn, 360 MHz, CDC13 : voir fig. 1; sm, IE, rnlz (%) : 636 (100, [M "1,635 (85), 621 (28), 607 (12), 593 (6), 411 (2), 396 (I), 395 (2), 381 (5), 367 (I), 365 (9), 198,5 (5), 198 (19), 191 (3), 175 (6), 174 (6).

0-mithy lpseudoxandrinine Prepark il partir de 8 (CH2N21Et20). Le produit mtthyl6 obtenu est

identique il la diikthylpseudoxandrine, 4.

Oxandrine, 9 Amorphe (1% des A.T. (1, 2)); C37H38N207; -1 1" (C O,9,

CHCl,); [aID +go (c 0,96, MeOH); uv, A,, EtOH, nrn (log c) : 209 (4,73), 282 (4,02); EtOH + NaOH : 224 (4,92), 296 (4,30); ir, v,,, film : 3320, 1670, 1605 cm-I; dc, MeOH (c 2,57 x AE (nm) : 0 (310), -4,6 kp. (293), -25 (250), 0 (233), +80 (221), 0 (211); 'H rmn, CDC13, 360 MHz : voir fig. 2 et 9, nOe; 13C rmn, voir Tableau 1; sm, IC (NH3), rnlz : 623 (M +' + 1); sm, IE, rnlz (%) : 622 (16 [M ''I), 381 (3), 367 (I), 192 (loo), 191 (30), 175 (5).

0,O-diacityloxandrine, 10 Mpm& il partir de 9 (Ac201Pyr); [aID +88" (c 0,9, CHC13); uv

A,,, EtOH, nm (lo c) : 224 (4,62), 282 (3,69); ir, v,,, film : 1765, 1680, 1605 em-'; 'H rmn, CDC13, 360 MHz: voir fig. 2; sm IC (isobutane), rnlz : 707 [M +' + 11; sm, IE, rnlz (%) : 706 (100, [M +'I), 664 (SO), 663 (58), 649 (19), 437 (51, 381 (S), 368 (4), 353 (9), 191 (30).

0,O-dim'thyloxandrine, 11 Prepark il partir de 9 (CH2N2/Et20); sm, IE, rnlz (%) : 650 (100,

[M"]), 396 (I), 381 (12), 198 (60), 175 (39); 'H rmn, 500 MHz, CDC13, 6 : 2,26 (s, 3H, NMe-27, 2,27 (s, 3H, NMe-2), 3,41 (s, 3H, OMe-7), 3,69 (s, 3H, OMe-6'), 3,74 et 3,76 (2s, 6H, OMe-12 et OMe-127, 3,83 (s, 3H, OMe-6), 3,45 (m, lH, H-1), 4,13 (s, lH, H-1'), 6,44 (s, lH, H-5), 6,58 (s, lH, H-St), 6,77 (d, lH, H-lo), 6,81 et 6,85 (2d, 2H, H-13 et H-13'), 7,02 (d, lH, H-lor), 7,12 (s, lH, H-8'),7,26(dd, lH, H-14'), 7,28 (dd, lH, H-14);J14-13 = J14'-13' = 8,s Hz; J10-14 = J10'-14' = 2 HZ.

Dihydrooxandrine, 12 Du NaBH4 (100 mg) est additionnk en petites portions il une solution

d'oxandrine, 9 (100 mg) dans le mkthanol (10 mL) sous agitation, il temp6rature arnbiante, pendant 30 rnin. Aprks kvaporation, le rksidu est redissous par HC1 diluk, alcalinist par l'ammoniaque et extrait par CH2C12. L'extrait est purifik par ccm (chromatographie sur couche mince) preparative sur silice (CH2C12/MeOWNHiOH 100 : 10: 1). On obtient 30 mg de l'dcool majoritaire, 12; [aID + 140" (c 0,38, CHC13); uv, A,,, EtOH, nm (log E) : 210 (4,99), 285 (4,02); EtOH + NaOH : 220 (5,00), 292 (4,09); ir, v,,, film: 3350, 1610 cm-I; 'H rmn, CDC13, 360 MHz, 6 : 2,08 (s, 3H, NMe-2'), 2,35 (s, 3H, NMe-2), 3,42 (s, 3H, OMe-6'), 3,70 (s, 3H, OMe-6), 3,82 (s, 3H, OMe-12); systkme AB: 3,67 (d, lH, H-1'), 5,30 (d, lH, H-a'), J1l-,t = 4Hz, 6,32(s, lH, H-5), 6,57 (s, lH, H-Sr), 6 3 8 (d, lH, H-13), 6,90-7,41 (6H, Ar-H); sm, IE, rnlz (%) : 624 (100 [M ''I), 623 ( a ) , 609 (34), 381 (3), 206 (14), 191 (27).

Riduction de l'oxandrine, 9, par ZnIHCl La rkduction de 9 selon la mtthode pkctdemment dtcrite pour la

pseudoxandrine, 2, m2ne il deux produits, dont l'antioquine, 1 (ccm, ir, dc). Oxandrinine, 13

Amorphe (0,1% des A.T. (1, 2)): C38H&4207; +a0 (C 0,5, CHC13); uv, A,,, EtOH, nm (log r) : 208 (4,50), 282 (3,64); EtOH + NaOH: 216 (4,78), 290(4,00); ir, v,,, film : 3340,1675,1600,1500; dc, MeOH(c4,32 x Ar(nm) :0(355), + 1 (330), 0(281), -2,s (252), 0 (236), +8,5 (223), 0 (210); 'H rmn, CDC13, 360 MHz, 6 : 2,27 (s, 6H, NMe-2 et NMe-29, 3,74 (s, 3H, OMe-6'), 3,80 (s, 3H, OMe-6), 3,84 (s, 6H, OMe-12 et OMe-12'),4,18 (s, lH, H-1'), 6,43 (s, 1H, H-5), 6,65 (s, lH, H-S'), 6,81-7,32 (m, 7H, Ar-H); sm, IC, (NH3), mlz : 637 [M+' + 11; sm, IE, mlz (%) : 636 (M +'), 635,621, 607,417,411, 381, 368, 191, 190, 175, 174.

0-m6thyloxandrinine %pa& il partir de 13 (CH2N21Et20). Le produit mtthylC obtenu est

identique il la dimtthyloxandrine, 11.

Remerciements Les auteurs expriment leur gratitude au Dr. C. Merienne, de

1'Institut d'Electronique Fondamentale d'Orsay, pour l'enregis- trement des spectres de 'H rmn B 250 MHz.

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