PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

92

veikiamas pasąmoninių minčių, norų, fantazijų ar baimių. Visų trijųmodelių atstovai pripaķįsta, kad psichologinėms funkcijoms būdingasavita raida, o įvykstančios fiksacijos ir regresijos turi įtakos vėle-sniems sutrikimams ir sunkumams. Pagrindinis bendriausias dina-minės sampratos teiginys būtų tas, kad individas turi savo vidinįgyvenimą, kurio pripaķinimas ir supratimas padeda suvokti iģorinįasmens elgesį ir jo gyvenimo istoriją.

Kaip jau buvo minėta, psichika, jos raida ir patologija suprantamavertinant biologinių, socialinių ir dinaminių veiksnių įtaką. Klinici-stas, iģtyręs pacientą, įvertina visus etiologinius veiksnius ir planuojaatitinkamą gydymo taktiką. Net ir tais atvejais, kai kiti veiksniai (bio-loginiai, genetiniai ar organiniai) turi lemiamą įtaką ligai, pasirenkantgydymą negalima ignoruoti dinaminių veiksnių. Antra vertus, net irnedinaminių veiksnių sąlygoti simptomai pacientui gali turėti dina-minę prasmę.

Psichikos ligų genetikaArtūras Petronis

Įvadas

Genetikos poķiūriu psichikos ligos buvo pradėtos tirti XX a. pirmojepusėje. Jau tada, psichiatrijai ķengiant pirmuosius ķingsnius ir nesantpsichikos ligų klasifikacijos bei diagnostinių kriterijų, buvo pastebėta,jog neretai psichikos ligonių ģeimose ar giminėje yra ir daugiau pana-ģiomis ligomis sergančių asmenų. Tokie empiriniai duomenys palaip-sniui iģaugo į plačius metodiģkai gerai parengtus genetinius-epidemiologinius psichikos ligų tyrimus. Įvairių ģalių tyrinėtojai,skirtingu metu atlikę tyrimus, beveik be iģimčių priėjo prie tos pačiosiģvados: nemaķa dalis psichikos ligų, pradedant ģizofrenija ir baigiantįvairiomis neurozėmis, yra paveldimos. Ģi iģvada iģ esmės pakeitė

PSICHIATRIJA

93

supratimą apie psichikos ligų kilmę ir tapo vienu iģ kertinių biolo-ginės psichiatrijos akmenų. Atsiradus molekulinei genetikai, ģizofre-nija ir dvipolė liga tapo vienos pirmųjų ķmogaus ligų, pradėtų tirtimolekuliniu lygmeniu. Pastaruoju metu molekuliniai genetiniaityrimai yra viena iģ svarbiausių psichiatrijos biologinių tyrimųkrypčių. Genetinių tyrimų reikģmė yra akivaizdi: konkrečių ligosgenų suradimas turėtų lemiamą reikģmę rizikos grupės iģaiģkinimui,ligos profilaktikai, objektyviai ligos diagnostikai, optimalios gydymotaktikos parinkimui, taip pat naujų vaistų bei kitų gydymo metodųsukūrimui. Kaip pavyzdys ģiame skyriuje yra apķvelgti ģizofrenijosgenetinių tyrimų epidemiologiniai ir molekuliniai aspektai, apraģytipagrindiniai genetiniai tyrimo metodai ir trumpai aptartos psichia-trinės genetikos perspektyvos.

Genetiniai epidemiologiniai ģizofrenijos tyrimai

Genetiniai epidemiologiniai ģizofrenijos tyrimai susideda iģ trijųpagrindinių dalių: ģeimų, dvynių ir įvaikinimo analizės. Ģeimų tyrimųesmė yra nustatyti:

• Koks yra psichikos ligos daķnis tarp probando ģeimos narių, –tiek genetinių (pvz., tėvų, brolių, seserų), tiek negenetinių (pvz.,ķmonų, vyrų). Probandu vadinamas sergantis asmuo, nuo kuriopradedama genetinė ģeimos analizė.

• Ar ligos daķnis tarp giminaičių susijęs su jų genetiniu artumu pro-bandui? Paprastai tiriami pirmos eilės (tėvai, broliai ir seserys,taip pat vaikai, su kuriais probandas turi vidutiniģkai ~50% ben-dros genetinės medķiagos), antros eilės (seneliai, anūkai, dėdės,tetos; ~25% bendrų genų) ir trečios eilės (pusbroliai, pusseserės;~12,5% bendrų genų) giminaičiai.

• Ar ligos daķnis tarp giminaičių yra didesnis nei bendras populia-cijos daķnis, kuris ģizofrenijos atveju yra ~1%?

Deģimčių 1920–1987 metais Europos kraģtuose atliktų tyrimų sudėti-niais duomenimis (ķr. 3 pav., 96 psl.), probando pirmos eilės gimi-naičių rizika susirgti svyruoja tarp 6% (tėvų) ir 13% (vaikų), vidurkis– 10%, t.y. ji 10 kartų didesnė negu populiacijos daķnis. Lig ģiol nėraaiģku, kodėl probando vaikų rizika susirgti ģizofrenija yra 2 kartusdidesnė negu jo tėvų, nes probando genetinio tapatumo su vaikais irtėvais laipsnis yra vienodas. Yra manoma, kad sunkiau ir anksčiauģizofrenija susirgę ligoniai daķnai nesukuria ģeimų ir neturi pali-

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

94

kuonių (kurie ģiuo atveju būtų probandai), todėl nepakliūva į pro-bando ir tėvų analizės dalį. Tie 6% susirgusių tėvų atspindi tiklengvesnius, vėlyvesniu laikotarpiu prasidėjusios ģizofrenijos atvejus.

Silpnėjant giminystės ryģiui, maķėja ir rizika sirgti ģizofrenija, tačiautarp antros ir trečios eilės giminaičių ji vis tiek lieka didesnė nei popu-liacijos daķnis. Ģie ģeimų tyrimų rezultatai gerai dera su genetine ģizo-frenijos hipoteze – iģ ģių duomenų galima spėti, jog paveldimumasturi įtakos ligos atsiradimui. Kita vertus, ģeimos narius sieja ne tikgenetinis panaģumas – jie gyvena toje pačioje aplinkoje ir juos galiveikti tie patys ķalingi aplinkos veiksniai: psichologiniai stresai, netin-kama mityba, infekcinės ligos ir t.t. Tokia ģeimai bendra aplinka irgigali būti ligos veiksnys.

Vienas iģ būdų atskirti aplinkos įtaką nuo genetinių veiksnių yraparemtas monozigotinių (MZ), ir dizigotinių (DZ), dvynių lyginimu.MZ dvyniai iģsivysto iģ vienos kiauģialąstės, apvaisintos vieno sper-matozoido, t.y. iģ vienos zigotos (iģ čia kilęs terminas „monozigo-tinis“), ir genetiniu poķiūriu yra 100% identiģki (su retomisiģimtimis). DZ dvyniai iģsivysto iģ dviejų atskirų zigotų ir jų genetinistapatumas yra toks pat kaip ir kitų brolių bei seserų (~50%). TiekMZ, tiek DZ vienos poros dvynius supa ta pati aplinka: jie vystosi tojepačioje gimdoje, o gimę daķniausiai auga toje pačioje ģeimoje. Dvyniųtyrimo esmė yra palyginti MZ ir DZ dvynių porų konkordantiģkumolaipsnį. Konkordantinė dvynių pora yra tokia, kurioje abu dvyniaiserga ta pačia liga (panaģi pagal ligos fenotipą), tuo tarpu tokiųdvynių, iģ kurių vienas serga, o kitas yra sveikas, pora bus vadinamadiskordantine (fenotipiģkai nepanaģi). Jeigu ligos atsiradimuilemiamą įtaką turi aplinka, o ne paveldimumas, MZ dvynių konkor-dantiģkumo laipsnis neturėtų labai skirtis nuo DZ dvynių konkordan-tiģkumo, nes jeigu aplinka yra sukėlusi ligą vienam dvyniui, ir antrojodvynio galimybė susirgti ta pačia liga turėtų būti panaģi, nesvarbu, arjie yra genetiģkai identiģki (MZ) dvyniai, ar genetiģkai gana skirtingi(DZ) dvyniai. Tačiau jeigu MZ dvynių ligos konkordantiģkumas yradidesnis negu DZ dvynių, tai rodo genetinių veiksnių svarbą. Aki-vaizdu, jog jeigu vienas MZ dvynys susirgo paveldima liga, nes pavel-dėjo ligos genus iģ tėvų, tai ir kitas tos pačios poros dvynys turėjopaveldėti tuos pačius ligos genus, taigi ir riziką susirgti. Ģi taisyklėnetinka DZ dvyniams: jeigu vienas iģ dviejų dvynių yra paveldėjęsligos geną (ar genus), tai nereiģkia, kad ir antrasis DZ dvynys buspaveldėjęs tuos pačius ligos genus. Kaip jau minėta, DZ dvynių gene-tinio panaģumo laipsnis yra apie 50%, taigi tikimybė, kad kiekvienaspolinkio susirgti tam tikra liga genas bus perduotas abiem dvyniams,yra tik 1/2. Kelių ģimtų ģizofrenijos dvynių analizė, atlikta kartusudėjus Vakarų Europos ir Ģiaurės Amerikos tyrimų duomenis,

PSICHIATRIJA

95

parodė, jog MZ dvynių konkordantiģkumas yra 48%, tuo tarpu dizi-gotinių dvynių siekia tik 17%. Tas faktas, kad MZ dvynių ģizofrenijoskonkordantiģkumo laipsnis beveik tris kartus didesnis negu DZdvynių, yra svarus argumentas, jog genai turi reikģmingą poveikįģizofrenijos atsiradimui.

Įvaikinimo tyrimai dar kartą patvirtino paveldimumo svarbą irpaneigė psichodinaminę ģizofrenijos interpretaciją. Pagal ģią prieģ3–5 deģimtmečius psichiatrijoje vyravusią teoriją ģizofrenijos atsira-dimas buvo siejamas su „ģizofrenogeniniais“ tėvais, netinkamuauklėjimu ir ģeimos aplinka. Įvaikinimo tyrimai aiģkiai parodė, jogģizofrenija sirgusių tėvų vaikai, įvaikinti ir augę ģeimose, kuriose nėvienas iģ įtėvių ar kitų ģeimos narių nesirgo psichikos ligomis,rizikuoja sirgti ģizofrenija ne maķiau, negu gyvendami su biologiniaistėvais. Jeigu lemiamą reikģmę turėtų ne paveldimumas, bet psicholo-giniai ģeimų ypatumai, įvaikintų psichikos ligonių palikuonių rizikasusirgti turėtų gerokai sumaķėti. Tačiau ji nesumaķėja, tad galimateigti, kad paveldimumas, o ne aplinka yra pagrindinė ģizofrenijosprieķastis.

Prie panaģios iģvados buvo prieita ir tyrinėjant diskordantinių MZir DZ dvynių palikuonis. Kokia yra tų vaikų, kurių tėvai ar motinosyra iģ diskordantinės SCZ MZ dvynių poros, rizika susirgti ģizofre-nija? Akivaizdu, jog sergantį dvynį psichodinaminės ģizofrenijos teo-rijos terminais galima pavadinti „ģizofrenogeniniu“, bet tai nebūtųtaikoma sveikajam dvyniui ir jo ģeimai. Pagal psichodinaminę teorijąiģeitų, jog galimybė, kad ģizofrenija sergančio dvynio vaikams iģsivy-stys psichikos liga, yra ķymiai didesnė, palyginti su jo sveiko dvyniovaikais. Tačiau taip nėra. Tiek sergančio, tiek nesergančio dvyniovaikai rizikuoja beveik vienodai: atitinkamai 16,8% ir 17,4%, tuotarpu diskordantinių dizigotinių ģizofrenijos dvynių atveju sergančiodvynio vaikų rizika buvo 17,4%, nesergančio DZ dvynio vaikų – tik2,1%. Ģie dvynių tyrimai dar kartą rodo biologinių, o ne psicholo-ginių veiksnių svarbą ģizofrenijos atsiradimui. Genetiniu poķiūriuįdomu tai, kad ģizofrenijos polinkio genai gali nepasireikģti vienojekartoje (sveikajam dvyniui), tačiau gali sukelti ligą kitoje kartoje(sveikojo dvynio vaikams). Ģis reiģkinys vadinamas nevisiģka genųskvarba (incomplete penetrance). Ģis plačiai paplitęs biologinis reiģ-kinys buvo apraģytas beveik prieģ 80 metų, tačiau kodėl kai kuriegenai yra nevisiģkai skvarbūs, tebėra neaiģku lig ģiol.

Apibendrinant ģeimų, dvynių ir įvaikinimo tyrimus galima teigti,jog paveldimumo reikģmė yra neabejotina. Tad kokia dalis visų ģizo-frenijos prieķasčių yra nulemta genetinių ir kokia – kitokių veiksnių?Daugiau negu pusė (52%) MZ dvynių ģizofrenijos poķiūriu yradiskordantiģki, t.y. penkiose iģ deģimties ģizofrenija sergančių dvynių

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

96

porų tik vienas MZ dvynys serga ģizofrenija, o jų genetiģkai identiģkibroliai ir seserys („genetiniai klonai“) yra sveiki. Tradiciģkai dvyniųdiskordantiģkumas yra aiģkinamas tuo, kad genetinio polinkio sirgtineuķtenka, dar reikia ir ķalingų aplinkos veiksnių, kurie skirtingaiveiktų du MZ dvynius (angl. non-shared environment). Nepaisantdidelių pastangų (pastaruosius pusę ģimto metų tirti įvairiausi egzo-geniniai veiksniai – dieta, geografinis arealas, infekcijos, stresas ir t.t.),kol kas nerasta nė vieno aplinkos veiksnio, kuris aiģkiai didintų rizikąsirgti ģizofrenija. Kita vertus, įvaikinimo ir diskordantinių dvyniųvaikų tyrimai, apraģyti ankstesniame skirsnyje, rodo, jog iģ esmėsviskas priklauso nuo paveldimumo, o aplinkos veiksnių įtaka yraminimali. Ģiam prigimties ir aplinkos (angl. nature versus nurture)paradoksui paaiģkinimo kol kas nėra.

Panaģiai genetiniu-epidemiologiniu poķiūriu (iģskyrus įvaikinimą)buvo tirtos ir kitos psichikos ligos: dvipolė ir vienpolė liga, autizmas,alkoholizmas, obsesinė-kompulsinė liga, dėmesio sutrikimo ir hipe-raktyvumo sindromai, panikos sutrikimas ir t.t. Visoms be iģimtiesģioms ligoms būdingi tie patys dėsningumai kaip ir ģizofrenijai: 1)kuo artimesnis giminystės ryģys su probandu, tuo didesnė rizika, beto, toji rizika yra ķymiai didesnė nei bendras populiacijos daķnis; 2)didķioji dalis atvejų yra sporadiniai, tačiau yra ir akivaizdķių ģeiminiųatvejų, kai ta pačia psichikos liga serga du ir daugiau genetiģkai susi-jusių ģeimos narių; 3) MZ dvyniai rodo ķymiai didesnį konkordan-tiģkumo laipsnį palyginti su DZ dvyniais; 4) nemaķa dalis MZ dvyniųyra diskordantiģki, nors aplinkos įtaka ligos atsiradimui yra neaiģki.

3 pav. Rizika sirgti ģizofrenija

0% 5% 15% 25% 35% 45%10% 20% 30% 40% 50%

Bendras populiacinis daķnis (1%)Pusbroliams, pusseserėms (2%)

Dėdems, tetoms (2%)Sunėnams, dukterėčioms (4%)

Anūkams (5%)Broliams, seserims (tik vienas bendras tėvas) (6%)

Tėvui, motinai (6%)Seseriai, broliui (9%)

Vaikams (13%)Dizigotiniam dvyniui (17%)

Vaikui, kurio abu tėvai serga ģizofrenija (46%)Monizigotiniam dvyniui (48%)

PSICHIATRIJA

97

Paprastos (mendelinės) ir sudėtingos (nemende-linės) ķmogaus genetinės ligos

Nepaisant paveldimumo svarbos ģizofrenijos atsiradimui, ģi liga gene-tiniu poķiūriu labai skiriasi nuo „klasikinių“ genetinių ligų, pvz. pjau-tuvinės anemijos, talasemijos, hemofilijos, mukoviscidozės (cistinėsfibrozės), Diuģeno miodistrofijos, Huntingtono ligos. Pastarosiosligos yra vadinamos paprastomis genetinėmis ligomis ir jų skiria-masis bruoķas yra tas, kad visos paprastos ligos yra paveldimos pagaltuos pačius dėsnius, kuriuos Mendelis daugiau kaip prieģ ģimtą metųatrado tirdamas ķirnius. Panaģiai kaip ķiedlapių spalva, ķirniųraukģlėtumas ar lygumas, paprastos ligos yra perduodamos iģ vienoskartos į kitą pagal autosominį dominantinį (Huntingtono liga), auto-sominį recesinį (pjautuvinė anemija, mukoviscidozė) ar susijusį sulytine chromosoma (Diuģeno miodistrofija, hemofilija) paveldimumotipą. Paprastos mendelinės ligos sudaro tik 2% visos ķmogaus ligųvisumos. Likusi didķioji dalis (98%) yra vadinamos sudėtingomisnemendelinėmis ligomis (angl. complex non-Mendelian disorders).Prie jų priklauso visos daķnos psichikos ligos, pradedant ģizofrenija irbaigiant neuroziniais sindromais, taip pat daķnos somatinės bei infek-cinės ligos: įvairių lokalizacijų vėķiai, abiejų tipų diabetas, iģsėtinėsklerozė, reumatoidinis artritas, psoriazė, astma, tuberkuliozė ir t.t.Kaip galima suprasti iģ pavadinimo, sudėtingų ligų paveldimumuiapraģyti Mendelio dėsnių neuķtenka. Nors genetinių veiksnių įtakayra akivaizdi, ģių ligų paveldimumo tipas neaiģkus. Didķioji dalissudėtingų ligų daķniausiai yra sporadiniai atvejai, o ģeiminiai sudaromaķą dalį (tik ~10% ģizofrenijos atvejų galima laikyti ģeiminiais).Sudėtingoms ligoms būdinga palyginti vėlyva pradķia. Ģis poķymis,kaip ir visi kiti, iģvardyti ķemiau, nėra specifinis: kai kurios sudė-tingos ligos prasideda anksti (astma, autizmas), o paprastos ligos pra-dķia gali būti vėlyva (Huntingtono liga), tačiau apskritai mendelinėsligos pasireiģkia ķymiai anksčiau negu nemendelinės. Lytinis dimor-fizmas (vyrų ir moterų sergamumas skiriasi – pvz., autizmas yraķymiai, 5 k., daķnesnis tarp berniukų, tuo tarpu depresija – tarpmoterų) yra kitas sudėtingų ligų poķymis. Lytinio dimorfizmonereikia painioti su lytinėmis chromosomomis „sukibusiais“ poķy-miais (hemofilija). Viena iģ svarbesnių lytinio dimorfizmo prieķasčiųyra su lytiniais hormonais susiję vyrų ir moterų homeostazės skir-

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

98

tumai. Sudėtingų ligų atvejų ģeimų analizė parodė, jog nuo to, kuris iģtėvų, – tėvas ar motina, – serga, priklausys ir rizika sirgti jų vaikams.Pavyzdķiui, jeigu dvipole liga serga moteris, galimybė, kad jos vaikaisusirgs ģia liga, yra didesnė negu ta pačia liga sergančio vyro pali-kuonių atveju. Viena iģ svarbiausių nemendelinių ligų savybių yradvynių diskordantiģkumas. Jis ypač retai sutinkamas paprastų men-delinių ligų atveju, tačiau yra labai tipiģkas sudėtingoms ligoms. Sudvynių diskordantiģkumu yra siejama aplinkos įtaka ligos atsiradimui– ji yra minimali didķiajai daliai paprastų ligų, tačiau gali būti svarbisudėtingų ligų atveju. Vėlgi, aplinkos vaidmuo nėra vienaprasmiģkas:rūkymo įtaka plaučių vėķiui ar alergenų vaidmuo astmos atsiradimuiyra akivaizdūs, bet, kaip jau minėta, ģizofrenijos ir kitų psichikos ligųatsiradimui aplinkos reikģmė tebėra neįrodyta. Iģ kitų mendelinių irnemendelinių ligų skiriamųjų poķymių galima paminėti ligos klini-kinių poķymių įvairovę ir ligos eigą. Paprastų ligų diagnostika paly-ginti nesunki, nes visos jos turi specifinių poķymių, kurie leidķiaatmesti kitas ligas, tuo tarpu sudėtingų ligų klinikinis diapazonasneretai būna labai platus ir diferencinė diagnostika kartais gali būtilabai sunki. Kai kurioms (bet ne visoms) sudėtingoms ligoms būdingiatoslūgiai, o kartais ir dalinis arba visiģkas pasveikimas, kas retai pasi-taiko paprastų ligų atvejais. Tiek klinikinių poķymių įvairove, tiekeigos svyravimais psichikos ligos yra tipiģkas sudėtingos ligospavyzdys. Sudėtingų ir paprastų genetinių ligų skirtumai yra glaustaiapibendrinti 4 lentelėje.

4 lentelė. Paprastų (mendelinių) ir sudėtingų (nemendelinių) ķmogaus genetinių ligų skirtu-mai

Poķymis Paprastos ligos Sudėtingos ligos

Paveldimos pagal Mendelio dėsnius Taip Ne

Ligos daķnis populiacijose Ķemas (<0.1%) Aukģtas (>0.1%)

Dominuoja ģeiminiai ar sporadiniai ligos atvejai Ģeiminiai Sporadiniai

Ligos pradķia Ankstyva Vėlyva

Lyčių skirtumai (sergamumas; klinikiniai ypatumai) Reti Daķni

Vaikų rizika sirgti priklausomai nuo to, kuris iģ tėvų serga – tėvas ar motina

Nesiskiria Skiriasi

Ligos klinikinių poķymių įvairovė Siaura Plati

Monozigotinių dvynių diskordantiģkumas Labai retas Daķnas

Aplinkos veiksnių įtaka Beveik nėra Yra

Atoslūgiai (remisijos) Nebūdingos Būdingos

Visiģkas pasveikimas Nebūdingas Galimas

PSICHIATRIJA

99

Ligų skirstymas į paprastas ir sudėtingas turi didelę praktinęreikģmę. Nuo to, kuriai kategorijai priklauso liga, priklausys ir ekspe-rimentinė taktika bandant surasti („klonuoti“) ligos geną. Paprastųligų genus rasti palyginti nesudėtinga, todėl tokių ligų ir retų sin-dromų genai jau skaičiuojami ģimtais. Sudėtingų ligų genų paieģkayra ķymiai sunkesne ir kol kas retai sėkminga.

Molekulinių genetinių ķmogaus ligų tyrimų įvadas

Molekuliniai genetiniai tyrimai yra pagrįsti atskirų individų DNRsekos skirtumų nustatymu. Normos atveju ķmogaus somatinėse ląste-lėse yra du chromosomų rinkiniai, kiekviename po 23 chromosomas.Vienas rinkinys yra paveldimas iģ tėvo, kitas – iģ motinos. Dvi chro-mosomos iģ vienos poros yra vadinamos homologinėmis. Tokiehomologai turi po vieną identiģką geną. Visų vieno rinkinio(genomo) chromosomų DNR sekos, sudėtos kartu, sudaro apie 3,2 x109 nukleotidų. Tik 5% genomo uķima baltymus koduojantys genai,kurių ķmogus turi ~35 000, o visa kita genomo dalis susideda iģ įvai-raus evoliucinio „balasto“. Ķmonių DNR sekos yra panaģios: dviejųindividų DNR sekų tapatumas, priklausomai nuo genomo dalies, svy-ruoja tarp 99,7% ir 99,9%, t.y. iģ 1000 nukleotidų skiriasi tik 1–3.Nukleotidų sekos skirtumai yra vadinami genų polimorfizmu. Genųpolimorfizmas gali būti kelių rūģių: vieno nukleotido pakaita(pavyzdķiui, seka ATACTACAGCAG ir seka ATACTGCAGCAG), nuk-leotidų trūkumas (ATACT CAGCAG), nukleotido intarpas (ATACTA-GCAGCAG) ar pasikartojančių sekų ilgių skirtumai(ATACTACAGCAG; ATACTACAGCAGCAGCAG; ATACTACAGCA-GCAGCAGCAG). Tokie genų polimorfizmo variantai yra vadinamialeliais. Palyginti maķas santykinis skirtumas tarp kelių individųgenomų yra gana didelis absoliučiu dydķiu, nes per visą genomą susi-daro ģimtai tūkstančių skirtingų nukleotidų. Jeigu genetiniai-epide-miologiniai tyrimai rodo, kad liga bent iģ dalies yra paveldima,genetinis ligos pradas turi būti susijęs su DNR sekos pokyčiais. Ligosmolekulinio genetinio tyrimo esmė yra surasti tai ligai specifiniusDNR sekos skirtumus. DNR sekos polimorfizmai, kurių buvimas vie-naprasmiģkai lemia ligą, vadinami genetinėmis mutacijomis. Muta-cijų pavyzdķiai yra nukleotidų pakaitos arba trūkumai chloro kanalogene, esančiame ilgajame 7 chromosomos petyje, kurie sukelia muko-viscidozę (cistinę fibrozę), arba nestabilieji trinukleotidai trum-pajame 4 chromosomos petyje, sukeliantys Huntingtono ligą.

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

100

Galima iģskirti tokias molekulinių genetinių tyrimų grupes:• Genų sukibimo (angl. genetic linkage) tyrimai. • Genų sąsajos (angl. genetic association) tyrimai.• Citogenetiniai tyrimai.

Genų sukibimo tyrimai atliekami ģeimose, kuriose yra bent du tapačia liga sergantys asmenys (pvz., du vaikai). Kuo tokių ligonių yradaugiau, tuo ģeima yra informatyvesnė genų sukibimo analizėspoķiūriu. Sukibimo tyrimai naudojami tuo atveju, kai ķinoma, jog ligabent iģ dalies yra genetinė, tačiau konkretūs genai ir genetiniai ligosmechanizmai nėra aiģkūs. Sukibimo analizės tikslas – nustatyti ligosgeno „adresą“, t.y. chromosomos vietą, kurioje yra toks genas. Tokios„sukibimo“ vietos daķniausiai yra gana plačios ir gali siekti 10–30milijonų nukleotidų, kurie gali koduoti ģimtus genų. Sukibimo ana-lizė atliekama naudojant aukģčiau apraģytus genų polimorfizmus,kurie sukibimo tyrime kartais dar vadinami molekuliniais genetiniaisķymekliais. Ķymekliai parodo, kuri iģ dviejų homologinių tėvinių irkuri iģ dviejų homologinių motininių chromosomų buvo perduotakiekvienam iģ vaikų. Kiekvienas vaikas paveldi vieną homologinęchromosomą iģ tėvo ir vieną homologinę chromosomą iģ motinos.Kuri iģ dviejų tėvinių/dviejų motininių homologinių chromosomųbus perduota kiekvienam iģ vaikų, lemia atsitiktinumas. Jeigu tiria-moji chromosoma neturi jokios įtakos ligos atsiradimui, neįmanomaįķvelgti jokio jos perdavimo dėsningumo, t.y. numatyti, kuris iģ dviejųģios chromosomos tėvinių/dviejų motininių homologų buvo per-duotas sergantiems vaikams, kuris – sveikiems vaikams. Prieģinguatveju, t.y. jeigu tiriamoji chromosoma turi įtakos ligos atsiradimui,vienas jos tėvinių ar motininių homologų turi būti randamas tik passergančius vaikus, o kitas – tik pas sveikus vaikus.

Sukibimo analizės esmė – nustatyti, kurios iģ sergančių vaikųtėvinių ar motininių homologinių chromosomų sutampa (ģių chro-mosomų neturėtų būti paveldėję sveiki vaikai). Kitaip tariant, ser-gančių vaikų fenotipiniai panaģumai, t.y. liga, yra sąlygoti genotipopanaģumo. Ir atvirkģčiai, fenotipo skirtumai (vieni vaikai serga, kitisveiki) yra nulemti jų genetinių skirtumų. Konkretus pavyzdys, paro-dantis dviejų rūģių ķymeklius, – „nesukibusius“ su liga ir „sukibu-sius“ su liga, – pateiktas 4 paveiksle (108 psl.).

Genų sukibimo tyrimai būtų paprasti, jeigu kiekvienai homolo-ginių chromosomų porai uķtektų vieno molekulinio genetinioķymeklio, deja, jų reikia deģimtis kartų daugiau. Lytinių ląstelių bren-dimo (mejozės) metu įvyksta homologinių chromosomų rekombina-cija – chromosomos iģ tos pačios poros (pvz., chr 17A ir 17B)apsikeičia homologiniais fragmentais. Tokios rekombinuotos 17 chro-

PSICHIATRIJA

101

mosomos viena dalis bus kilusi iģ 17 chromosomos A, o kita dalis – iģ17 chromosomos B.Vienas molekulinis ķymeklis gali palygintipatikimai „atstovauti“ 10–20 milijonų nukleotidų chromosomos frag-mentui. Tad jeigu vidutinės chromosomos ilgis yra 150 milijonų nuk-leotidų, tokios chromosomos sukibimo analizei reikės bent deģimtmolekulinių ķymeklių. Visam ķmogaus genomui (3,2×109 nukleo-tidų) iģtirti pastaruoju metu naudojama apie 300 ķymeklių. Tokia sis-teminga viso genomo sukibimo analizė yra vadinama genomoskenavimu (angl. genome scanning). Iģ vienos ģeimos toli siekiančiųiģvadų apie genų sukibimą negalima padaryti (nebent tai būtų labaididelė ģeima), tačiau jeigu iģtiriama kelios deģimtys panaģių ģeimų irdidķiojoje jų dalyje nustatomas „tos pačios chromosomos – tos pačiosligos“ dėsningumas, galima manyti, kad ligos genas yra būtent tojechromosomoje.

Kaip jau buvo minėta, genų sukibimo analizė dar nenurodo konkre-taus geno, kuris sukelia ligą arba padidina riziką ja susirgti. Radusgenų sukibimo regioną, reikia iģtirti visus tame regione esančiusgenus, kurių gali būti deģimtys, o kartais ir ģimtai. Ģiame etape, kurisvadinamas poziciniu klonavimu, atliekama detali sukibimo regioneesančių genų analizė siekiant surasti specifinį genetinį pakitimą, arbamutaciją, kuris būtų būdingas tik sergantiems individams, o svei-kiems – ne. Tokie mutavę genai produkuoja nevisaverčius baltymus(receptorius, fermentus, struktūrinius baltymus ir t.t.), kurie negalideramai atlikti savo funkcijos ląstelėje. Genų mutacijos daķniausiairandamos paprastų mendelinių ligų ir kai kuriais ģeiminio tiposudėtingų nemendelinių ligų atvejais. Pavyzdķiui, gali būti ģeiminiotipo krūties vėķys ir BRCA1 bei BRCA2 (BRreast Cancer sutrumpi-nimas) genų mutacijos arba ģeiminė ankstyvos pradķios Alzheimerioliga ir presenilino genų (PS1, PS2) mutacijos. Kaip jau minėta, ģei-minio tipo nemendelinės ligos yra gana retos, didķioji susirgimųjomis dalis yra sporadiniai atvejai, tad ir genetinio sukibimo taisyklėstaikymas sudėtingoms ligoms yra gana ribotas.

Sudėtingų nemendelinių ligų grupei ķymiai tipiģkesni yra DNRpolimorfizmų daķnio skirtumai. Tokie polimorfizmai nėra specifiģkiligai, jie gali būti randami ir pas sveikus asmenis, tačiau palyginti susveikais sergančių asmenų grupėje tas pats DNR polimorfizmas rodovisai kitą alelių daķnį. Pavyzdķiui, geno, koduojančio apolipoproteinąE, alelio e4 daķnis Alzheimerio liga sergančių asmenų grupėje yra40%-50%, tuo tarpu tarp ģia liga nesirgusių asmenų – tik 15%. ĢioApoE e4 alelio neuķtenka ligai sukelti, tačiau jis akivaizdķiai didinariziką susirgti Alzheimerio liga. Alelių daķnio lyginimas sveikų ir ser-gančių asmenų grupėse yra genų sąsajos esmė (ķr. 5 pav., 108 psl.).Genų sąsaja daķniausiai naudojama sporadiniams ligos atvejams tirti

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

102

ir ģiuo metu yra viena iģ pagrindinių molekulinių genetinių tyrimųbūdų, kuriais tiriamos sudėtingos ligos. Pastaruoju metu manoma,kad sudėtingas nemendelines ligas daķniausiai sukelia ne vienas genas(kartais tokie genai vadinami didķiaisiais genais), bet polinkio genai(maķieji genai). Liga atsiranda, kai organizme susikaupia „kritinėmasė“ tokių polinkio genų patogeninių variantų, iģ kurių kiekvienastik neķymiai padidina riziką susirgti. Akivaizdu, kad tokių ligos genųvariantų galima rasti ir pas visiģkai sveikus asmenis. Genų sąsaja daķ-niausiai taikoma konkretiems genams. Kiekvienam genui iģtirti reikiabent kelių polimorfizmų, nes vienas polimorfizmas „reprezentuoja“tik palyginti siaurą 1–5 tūkstančių nukleotidų fragmentą (vidutinisgeno ilgis yra 20–40 tūkstančių nukleotidų). Genai kandidatai (angl.candidate genes) yra tokie genai, kurių koduojami baltymai gali kaipnors būti susiję su ligos etiopatogeneze. Pavyzdķiui, ieģkant polinkiosirgti ģizofrenija genų, dopamino receptorių genai yra ķymiai „tinka-mesni“ kandidatai sąsajos tyrimui negu keratino arba insulino genai.Pastarieji du genai tiesioginės įtakos smegenų veiklai neturi, irapskritai, nei keratinas, nei insulinas nėra sintetinami smegenyse. Tuotarpu dopamino sistema yra ypač svarbi normaliai smegenų veiklai.Negana to, seniai ķinoma, kad dopamino mimetikai (amfetaminas)gali sukelti psichozę ir kad antipsichoziniai vaistai blokuoja dopa-mino receptorius, taip pat kad dopamino receptorių skaičius bentdalies ģizofrenija sergančių ķmonių smegenų poķievio branduoliuoseyra padidėjęs. Tam tikri dopamino sistemos genų variantai (aleliai)gali būti aktyvesni ir sintetinti daugiau dopamino receptorių, o tai galididinti riziką sirgti ģizofrenija. Sergančiųjų ģizofrenija grupėje tokioalelio daķnis turėtų būti didesnis palyginti su sveikų individų grupe.Vykusi genų kandidatų atranka yra viena iģ pagrindinių sąsajostyrimų sėkmės garantijų. Genų sąsajos ir genų sukibimo palyginimaspateiktas 5 lentelėje.

5 lentelė. Genų sukibimo ir genų sąsajos palyginimas

Skiriamieji poķymiai Genų sukibimas Genų sąsaja

Tyrimo objektas Ģeimos su keliais tos pačios ligos atvejais

Atskiri individai, daķniausiai sporadiniai ligos atvejai

Molekulinis genetinis ķy-meklis

Daķniausiai nesusijęs su konkrečiu genu

Daķniausiai susijęs su konkrečiu genu

Ķymekliai turi būti iģdė-styti kas

10–20 milijonų nukleotidų 1–5 tūkstančius nukleotidų

Labiausiai tinkami surasti („klonuoti“)

Ligą lemiančius, didķiuosius ligos genus

Polinkį sirgti didinančius, maķuosius ligos genus

Labiausiai tinkami tirti Paprastas mendelines ligas ir ģei-minius sudėtingų ligų atvejus

Sudėtingas nemendelines ligas

PSICHIATRIJA

103

Be genų sukibimo ir sąsajos tyrimų, dar reikia paminėti citogeneti-nius tyrimus. Citogenetinių tyrimų tikslas – nustatyti, ar nėra chro-mosomų pertekliaus (pvz., 21 chromosomos trisomija sukelia Downosindromą), chromosomų stygiaus (pvz., tik viena X chromosoma pasmoteris yra Turnerio sindromo prieķastis), chromosomos segmentųdelecijų (iģkritimų) ar duplikacijų (padvigubėjimų), taip pat chromo-sominių translokacijų, kurios atsiranda dėl nehomologinių chromo-somų rekombinacijos, kai, pavyzdķiui, 1-os chromosomos dalisprikimba prie 12-os chromosomos. Visi ģie chromosominiainukrypimai vienu ar kitu būdu sutrikdo dviejų to paties geno kopijų(diploidinio genomo) pagrįstą ląstelės homeostazę.

Chromosomos dalies padvigubėjimas ar trūkumas rodo, kad tojesrityje esančių genų perprodukcija arba nepakankama produkcija galibūti viena iģ ligos prieķasčių. Tokių kiekybinių geno aktyvumo (eks-presijos) pokyčių galima rasti ir nesant struktūrinių chromosomųpasikeitimų, ir tai priklauso nuo geno reguliacinių mechanizmų.Chromosominiai nukrypimai rodo, kurių genų aktyvumo regulia-vimas gali būti sutrikęs ligos atveju. Genų polimorfizmas, turintisįtakos geno aktyvumui, gali būti tiriamas sąsajos tyrimais.

Jeigu rekombinuoja nehomologinės chromosomos ir translokacijaįvyksta koduojančiame gene, tokio geno seka bus suardyta. Aki-vaizdu, jog toks genas negalės sintetinti tinkamo baltymo. Iģtyrustranslokacijos vietą ligonių chromosomose, galima identifikuotipaķeistą geną, kuris būtų geras genas kandidatas sąsajos tyrimams,analizuojant atvejus, kai nėra jokių chromosominių defektų ir kaigenetiniai pakitimai gali būti ķymiai subtilesni (taģkinės mutacijos,kelių nukleotidų iģkritimai ar intarpai). Tiek akivaizdūs, ģviesiniumikroskopu matomi translokaciniai pokyčiai, tiek vieno nukleotidopakitimai, kurių nebūtų įmanoma nustatyti net atominiu mikro-skopu, gali būti vienodai svarbūs ligos atsiradimo poķiūriu. Tad ganareti citogenetiniai pakitimai gali rodyti daķnai pasitaikančius, rizikąsirgti didinančius molekulinius genetinius pokyčius.

Molekuliniai genetiniai ģizofrenijos tyrimai

Molekuliniai genetiniai ģizofrenijos tyrimai buvo pradėti maķdaugprieģ 15–20 metų, o ģiuo metu psichiatrinė genetika yra viena iģ spar-čiausiai besivystančių biologinės psichiatrijos ģakų. Ģeiminiams ģizo-frenijos atvejams yra taikoma genų sukibimo analizė. Nors kol kasnėra surastas (klonuotas) nė vienas ģizofrenijos genas, iģ sukibimo

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

104

analizių, atliktų įvairiose pasaulio laboratorijose, akivaizdu, kad ģizo-frenijos genas yra ne vienas, kad tokių genų gali būti palyginti daug.Dabartiniai rezultatai leidķia tikėtis, kad polinkio sirgti ģizofrenijagenai gali būti lokalizuoti ģiose chromosomose: 22q11-q12 (22 chromilgojo [q] peties 11–22 segmentuose), 6p24–22 (6 chromosomostrumpojo [p] peties 24–22 segmentuose), 8p22–p21, 6q,13q14.1–q32, 5q21–q31, 10p15–p11, 1q21–q22, 1q32, Xp11 ir t.t. (ķr.6 pav., 110 psl.). Reiģkinys, kai panaģią ar identiģką ligą gali sukeltivisiģkai skirtingi genai, yra vadinamas genetiniu heterogeniģkumu.Manoma, kad ģizofrenija genetiniu poķiūriu yra labai heterogeniģkaliga. Didķioji dalis sudėtingų ligų yra heterogeniģkos, tuo tarpudidķioji dalis paprastų mendelinių ligų yra genetiģkai homogeniģkos.Pavyzdķiui, kad ir kokioje pasaulio dalyje būtų diagnozuojama Hun-tingtono chorėja, visais atvejais ji bus sukelta vieno ir to paties geno,esančio trumpajame 4 chromosomos petyje (4p16.3). Heteroge-niģkumas labai apsunkina konkretaus ligos geno identifikavimą.Pavyzdķiui, jeigu kiekvienam genui surasti reikia, tarkime, 100 infor-matyvių (bent du ligos atvejai toje pačioje kartoje) ģeimų ir yra trysskirtingi ligos genai, tai jiems surasti reikės jau 300 ģeimų. Jeigu tokiųgenų yra 30, teoriģkai reikėtų jau 100×30=3000 ģeimų. O jeigu ģizofre-nijos polinkio genų yra 300? Ģiuo metu nėra metodų, kurie leistųnustatyti, koks yra ģizofrenijos genų skaičius ir kiek gali būti gene-tinių ģizofrenijos rūģių. Labai tikėtina, kad ģizofrenija yra ne vienaliga, o kompleksas keleto ligų, kurių kol kas negalima atskirti kliniki-niais metodais. Panaģiai yra buvę XX a. pradķioje su maķakraujyste,kurios įvairiausių sindromų (pjautuvinės, sukeltos vitamino B12stokos , aplastinės, hemolitinės ir t.t.) nebuvo galima iģskirti be objek-tyvių laboratorinių tyrimų.

Sporadiniai ligos atvejai tiriami genų sąsajos, būdu – tokių ģizofre-nijos tyrimų kiekvienais metais atliekama ģimtais. Tačiau, kaip irtiriant sukibimą, lig ģiol nerasta nė vieno polinkio sirgti ģizofrenijageno. Tarp kandidatų į tokius polinkio genus gali būti dopamino D3receptoriaus (DRD3), serotonino 2A receptoriaus (HTR2A) ir kate-chol-O-transferazės (COMT) genai, kurie yra labai svarbūs normaliaismegenų veiklai. Nepaisant statistikos duomenų, bylojančių, kad ģiųtrijų genų aleliai gali turėti įtakos ģizofrenijos atsiradimui, yra tamtikrų neaiģkumų. HTR2A genas yra polimorfiģkas 102-o nukleotidopozicijoje, vienas iģ alelių yra timinas (T), o kitas – citozinas (C) (patspolimorfizmas yra ķymimas T102C). 102T ir 102C alelių daķnis ģizo-frenija sergančių asmenų grupėje, palyginti su kontroline grupe, ski-riasi statistiģkai patikimai, tačiau ģis genų polimorfizmas nekeičiaamino rūgģčių sekos serotonino 2A receptoriaus variantuose, t.y.receptoriai, koduojami 102T ir 102C, alelio amino sekos poķiūriu yra

PSICHIATRIJA

105

identiģki. Kol kas neķinoma, kaip DNR sekos skirtumai ģiame genesąlygoja funkcinius skirtumus. Ne maķiau mįslingi yra ir DRD3 genotyrimo rezultatai. Ģis genas yra polimorfiģkas 9-a aminorūgģtį koduo-jančioje geno dalyje ir todėl vienas ģio geno alelis ģioje pozicijoje turiseriną, o kitas – gliciną (Ser9Gly). Sudėjus įvairių laboratorijų atliktųkelių deģimčių tyrimų duomenis, paaiģkėjo, jog Ser9 ir Gly9 aleliųdaķnis ģizofrenija sergančių ir sveikų asmenų grupėse yra panaģus,tačiau labai skiriasi ligonių grupės ir sveikų asmenų grupės homozi-gotinių (Ser/Ser ir Gly/Gly) ir heterozigotinių (Ser/Gly) individų pro-porcijos. Kodėl ligonių grupėje yra abiejų alelių homozigotiniųindividų perteklius, nėra aiģku (vienos rūģies homozigotų pertekliusbūtų lengvai paaiģkinamas geno varianto recesyvumu). Katechol-O-methyltransferazės, kuri inaktyvuoja dopaminą, noradrenaliną iradrenaliną, genas 108 aminorūgģties padėtyje yra polimorfiģkas irgali koduoti arba funkciniu poķiūriu aktyvesnio COMT fermentoturintį valiną (Val), arba maķiau aktyvaus fermento 108 pozicijojeturintį metioniną (Met). Kelios, tačiau ne visos, ģį geną tyrusios labo-ratorijos nustatė, jog COMT geno Val alelis yra daķniau sutinkamasģizofrenijos grupėje negu Met alelis.

Be jau minėtų genų kandidatų, yra tiriama daug įvairių genų,koduojančių baltymus įvairiausioms neuronų signalų perdavimosistemoms: kiti dopamino (ģiuo metu yra ķinomi 5 atskiri dopaminoreceptorių tipai), serotonino, glutamato, γ-aminosviesto rūgģtiesir t.t. Visos ģios sistemos rodo vienokius ar kitokius pakitimus ser-gančiųjų ģizofrenija smegenyse, tik nėra aiģku, ar neurocheminiaisutrikimai atspindi pirminius pokyčius, ar yra tik tokių pokyčiųpadarinys; ar tai – kompensaciniai pokyčiai smegenyse, ar jie sukeltigenetinių nukrypimų, ar aplinkos veiksnių. Tarp kitų paskutiniuojudeģimtmečiu plačiai tiriamų genų yra ir genai, susiję su smegenųvystymusi, ypač neuronų augimu. Net labai maķi nukrypimai nuonormalios tokių gyvybiģkai svarbių genų funkcijos gali būti būdingųģizofrenijai, nors ir nespecifinių pokyčių (padidėjusių ģoninių skil-velių, sumaķėjusių smilkininių ķievės skilčių, citoarchitektūrinių ano-malijų kaktinėje ir smilkininėje skiltyse bei hipokampe) prieķastis.

Ģizofrenijos atveju buvo nustatyta ir citogenetinių chromoso-minių nukrypimų. Iģ tokių galima paminėti pavienius atvejus, kaiģizofrenija sergantiems asmenis buvo nustatyta dalinė 5q11-13 triso-mija (ģių 5-os chromosomos ilgojo peties 11–13 segmentų buvorastos trys kopijos, normos atveju turėtų būti dvi); 5p14.1 trisomija;2-os ir 18-os chromosomų translokacija t(2;18)(p11.2; p11.2)(antruose skliaustuose nurodomi abiejų chromosomų segmentai,kuriuose įvyko translokacija), 1-os ir 7-os chromosomų translokacijat(1;7)(p22;q22). Prieģ deģimtmetį buvo apraģyta daugiaģakė, keturias

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

106

kartas apimanti ģkotų ģeima, kurioje beveik trečdalis narių sirgo ģizo-frenija ar kitų tipų endogeninėmis psichozėmis. Beveik pas visus ser-gančius asmenis buvo rasta 1-os ir 11-os chromosomų translokacijat(1; 11)(q42.1;q14.3). Nuodugniai iģtyrus translokacijos vietą nusta-tyta, jog 1-oje chromosomoje buvo paķeisti net du genai, pavadintiDISC1 ir DISC2 (DISC – „Disrupted In Schizophrenia“). Kol kas nėraaiģku, ar ģių genų paķeidimas yra specifinis tik ģiai ģeimai, ar jis turiįtakos ir kitų ģizofrenijos atvejų atsiradimui. Iģ kitų chromosominiųpokyčių, rastų pas ģizofrenija sergančius ligonius, galima paminėti9-os ir 4-os chromosomų segmentų inversiją (inv 9p11-9q13; inv4p15.2-q21.3), taip pat įvairius lytinių chromosomų pakitimus.

Vienas iģ įdomiausių citogenetinių ģizofrenijos tyrimų radinių yratas, kad 1,5–2 milijonų nukleotidų delecija 22 chromosomos ilgojopeties 11.2 segmente (22q11.2) tarp sergančiųjų ģizofrenija yra ķymiaidaķnesnė nei tarp psichikos ligomis nesirgusių individų. 22q11.2mikrodelecijos sukelia struktūrinius smegenų pokyčius ir daugiaukaip 10% tokių delecijų neģiotojų suserga į ģizofreniją panaģia psi-choze. Daugiau nei 6% vaikų ģizofrenijos atvejų yra susiję su 22q11.2delecijomis.

Iģ naujesnių psichiatrijos molekulinių genetinių tyrimų krypčiųgalima paminėti farmakogenetiką. Gerai ķinoma, jog skirtingi indi-vidai labai įvairiai reaguoja į identiģkas to paties vaisto dozes. Tokiųreakcijų spektras gali svyruoti nuo atsako nebuvimo iki medikamen-tinės intoksikacijos ir rimtų nepageidaujamų reiģkinių. Veiksmingavaisto dozė priklauso nuo amķiaus, lyties, svorio, mitybos ypatumų,rūkymo, alkoholio vartojimo. Be visų ģių aspektų, dar yra ir genetinė-biocheminė organizmo individualybė. Vienų individų genai sintetinalabai aktyvius kepenų fermentus, kurie greitai metabolizuoja medika-mentus, kitų fermentai dėl savo genetinių ypatumų vaistus inak-tyvuoja lėtai. Pavyzdķiui, buvo nustatyta, jog atipinio antipsichoziniopreparato klozapino koncentracija skirtingų ligonių plazmoje skyrėsiiki 45 kartų. Ta pati vaisto dozė gali būti nepakankama vieniems ligo-niams ir toksiģka kitiems. Net jeigu vaisto koncentracija plazmoje yravienoda, ta pačia liga, pvz. ģizofrenija, sergantiems ķmonėms to patiesvaisto poveikis gali būti labai skirtingas. Viena iģ gydymo atsako skir-tumo prieķasčių gali būti vaisto ir jam specifinio receptoriaus sąveika.Skirtingi genetiniai to paties receptoriaus variantai gali skirtingaiveikti ląstelės atsaką į vaistą. Anksčiau minėti dopamino ir serotoninoreceptorių genetiniai skirtumai gali lemti vieno ar kito neuroleptikogydomąjį poveikį. Ķinant genetinius individo ypatumus, galima tiks-liau prognozuoti, koks vaistas (pvz., haloperidolis ar klozapinas) irkokia jo dozė (pvz., 2mg ar 5mg haloperidolio) turi būti skirta kiek-vienam konkrečiam ligoniui, kad kuo greičiau būtų pasiektas gydo-

PSICHIATRIJA

107

masis poveikis ir iģvengta nepageidaujamų reiģkinių (pvz., vėlyvosiosdiskinezijos). Farmakogenetikos tikslas – iģsiaiģkinti genetinius veiks-nius, kurie lemia skirtingą individų reakciją į vaistą ir kurie padėtųnumatyti vaisto veiksmingumą, toksiģkumą ir kitus nepageidaujamusreiģkinius, t.y. optimizuoti gydymą.

Kita nauja molekulinės psichiatrijos ģaka yra psichiatrinė epigene-tika. Kitaip nei tradicinė genetika, kurios pagrindinis tikslas yra rastiligai būdingus struktūrinius DNR sekos pakitimus, epigenetika tiriafunkcinius genų ypatumus, t.y. veiksnius, reguliuojančius geno akty-vumą. Kad ląstelė normaliai funkcionuotų, nepakanka vien norma-lios, nemutavusios genų DNR sekos. Tokios DNR sekos yra tikgenetinis potencialas, o kaip ģis potencialas realizuosis, priklauso nuoepigenetinių veiksnių. Genetiniai nukleotidų sekos ypatumai lemia,koks baltymas bus pagamintas (kokybinis aspektas), tuo tarpu epige-netinė reguliacija lemia, kiek tokio baltymo bus pagaminta (kieky-binis aspektas). Epigenetinės ģizofrenijos teorijos pranaģumas yra tas,kad ji gali lengviau negu genetinė teorija paaiģkinti įvairius nemende-linius ligos ypatumus, iģdėstytus pirmoje lentelėje.

Apibendrinant molekulinius genetinius ģizofrenijos tyrimus tenkapripaķinti, kad ģios, nors ir daug ķadančios, srities laimėjimai kol kasyra kuklūs. Nepaisant didelių pastangų, kol kas nerasta nė vieno geno,kuris vienaprasmiģkai būtų susijęs su ģizofrenijos atsiradimu. Tokiesunkumai yra būdingi ne tik ģizofrenijos, bet ir visų kitų sudėtingųnemendelinių ligų tyrimams. Kita vertus, genetika yra viena spar-čiausiai besivystančių ķmogaus biologijos sričių, jau yra iģaiģkintadidķioji ķmogaus genomo dalis. Molekuliniai ir genetinės statistikosmetodai tobulėja ypač sparčiai ir kai kurių ģiuo metu mokslinėselaboratorijose atliekamų kasdienių tyrimų dar visai neseniai buvoneįmanoma net įsivaizduoti. Galima tikėtis, kad per kelis ateinančiusdeģimtmečius bus iģaiģkinti molekuliniai genetiniai psichikos ligųmechanizmai ir molekulinė psichiatrija taps svarbia klinikinės psi-chiatrijos dalimi.

Atliekant genų sukibimo analizę yra tiriama, kaip molekuliniųgenetinių ķymeklių variantai (aleliai) buvo perduoti iģ tėvų vaikams irar yra ryģys tarp genetinių ķymeklių ir ligos fenotipo. Pateiktojeģeimos schemoje (ķr. 4 pav., 108 psl.) rodykle paķymėtas ģizofrenijasergantis probandas, kuris turi tris ģizofrenija sergančius ir trissveikus sibsus („sibsas“ yra bendras terminas broliams ir seserimspavadinti – iģ angl. sisters and brothers). Be to, probando dėdė ir teta iģtėvo pusės taip pat serga ģizofrenija. Juodos figūros – ģizofrenija ser-gantys asmenys, baltos – sveiki asmenys; kvadratai ķymi vyriģką lytį,apskritimai – moteriģką. Paveiksle parodyta, kaip susiję dviejų gene-tinių ķymeklių (1 ķymeklis, 2 ķymeklis) aleliai. Aleliai patogumo dėlei

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

108

yra ķymimi skaičiais, kiekvienas skaičius atitinka atskirą DNR sekosvariantą. Pirmojo ķymeklio aleliai nerodo jokio ryģio su ligos feno-tipu. Tuo tarpu antrasis ķymeklis aiģkiai siejasi su ligos fenotipu, nesvienas iģ jo alelių (4 paveiksle ģis alelis yra įrėmintas) randamas tikpas sergančius asmenis, iģskyrus probando tėvą, kuris, nors pats irnesirgo, tačiau galėjo perduoti ligos genus savo vaikams. Jeigupanaģus antrojo ķymeklio ryģys su liga yra nustatomas ir kitose ģizo-frenija sergančių asmenų ģeimose, galima manyti, kad ligos genas yra10–20 milijonų nukleotidų, supančių antrąjį ķymeklį, srityje. Pro-bando tėvas yra nevisiģkos ģizofrenijos geno skvarbos pavyzdys.

4 pav. Genų sukibimo principas

5 pav. Genų sąsajos principas

Markeris 1 12 34 13 13 12 24 34Markeris 2 15 36 16 35 36 16 15

Markeris 1 13 23 13 23 14Markeris 1 42 13 12 13 56

Genas 1 11 13 23 12 22 14 23 12 22Genas 2 11 12 11 11 13 11 12 11 12

Genas 1 22 24 12 23 13 14 24 22 12Genas 2 12 11 22 12 11 11 12 11 11

Genas 1 12 23 22 13 12 14 23 22 12Genas 2 22 12 12 23 12 12 22 12 12

Genas 1 12 14 13 22 23 24 14 11 12Genas 2 22 23 23 13 22 12 12 22 22

PSICHIATRIJA

109

Genų sąsajos esmė – palyginti geno alelių daķnį ligonių ir sveikųasmenų grupėse (ķr. 5 pav., 108 psl.). Tiek ligoniai (juodos figūros),tiek sveiki asmenys (baltos figūros) yra genetiģkai nesusiję individai.Ligonių susirgimas daķniausiai būna sporadinis. Kaip ir pirmojojeschemoje, aleliai yra paķymėti skaičiais, kiekvienas skaičius atitinkaatskirą DNR sekos variantą.

Pirmojo geno alelių skirtumai ligonių ir sveikų asmenų grupėje yralabai panaģūs, todėl maķai tikėtina, kad ģis genas turi kokios norsįtakos ligos atsiradimui. Antrojo geno alelių pasiskirstymas ligonių irkontrolinėje grupėse labai skiriasi, todėl galima spėti, kad ģis genasyra susijęs su ligos etiologija. Ģio geno pirmasis alelis (ķymiai daķniausutinkamas tarp ligonių) turi turėti neigiamos įtakos geno funkcijai, otai ir sąlygoja ģio geno sąsają su liga. Schemoje parodytos labai maķosgrupės; ģiuolaikiniams sąsajos tyrimams yra naudojami ģimtai, o kar-tais ir tūkstančiai sergančių ir sveikų individų.

6 lentelė.

Alelis Pirmojo geno alelių daķnio pasiskirstymas Antrojo geno alelių daķnio pasiskirstymas

Ligonių grupėje

Sveikų as-menų grupėje

Skirtumas tarp gru-pių

Ligonių grupėje

Sveikų as-menų grupėje

Skirtumas tarp gru-pių

Alelis 1

28% (10/36) 33% (12/36 5% 75% (27/36) 25% (9/36) 50%

Alelis 2

47% (17/36) 42% (15/36) 5% 22% (8/36) 64% (23/36) 42%

Alelis 3

14% (5/36) 14% (5/36) 0% 3% (1/36) 11% (4/36) 8%

Alelis 4

11% (4/36) 11% (4/36) 0%

PSICHIKOS SUTRIKIMŲ IR LIGŲ ETIOLOGIJA

110

6 pav. Chromosomų vietos, kuriose gali būti ģizofrenijos genai

5p13-p14

5q21-q31

6p24-p22 8p22

-p21

15q15

Xp11

13q14-q32

22q11

10p15-p11

9q21-q22

1q21-q221q32-q41

1 2 3 4 5 6 7 8

9 10 11 12 13 14 15 16

17 18 19 20 21 22 23 24