¿quÉ espera el nefrÓlogo del laboratorio?...asociación erc con un mayor riesgo cv, incluso en...

¿QUÉ ESPERA EL NEFRÓLOGO DEL LABORATORIO?

Roberto Alcázar ArroyoS. Nefrología

Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

Sin el laboratorio…….

…….el nefrólogo está huérfano.

“Lo bueno no es bueno cuando se espera lo mejor.”

Thomas Fuller


Función renal: ¿Qué espera el nefrólogo del laboratorio?

• Una única prueba:• Barata,

• Reproducible,

• Sin variabilidad interna, ni externa

• Que permita conocer con exactitud:• La función renal de cada paciente

• El pronóstico evolutivo

• El riesgo vascular asociadoCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

Función renal: ¿Qué espera el nefrólogo del laboratorio?PUNTOS A TRATAR

• Trascendencia de la enfermedad renal crónica

• ¿Qué aporta al nefrólogo medir la función renal?

• ¿Qué ecuación estima mejor el Filtrado Glomerular (FG)?

• A la búsqueda de la ecuación ideal

• Si tienes un FG disminuido, tienes enfermedad renal

• ¿Café para todos?

• La medida de la función renal ¿mejora el cuidado de los pacientes?Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC)

• ¿Qué tengo que pedirle a un paciente para saber si tiene enfermedad renal crónica?

“La ERC se define como la presencia de alteraciones en la estructura o función renal durante al menos

tres meses y con implicaciones para la salud”


¿CÓMO SE MIDE LA FUNCIÓN RENAL?

Con algo que estima o mide el Filtrado Glomerular (FG)

Con algo que estima o mide la afectación estructural renal

Creatinina

MDRD, CKDepi

Cistatina

Aclaramiento de Cr

IothalamatoInulina

Tecnecio, etc

Proteinuria

AlbuminuriaSedimento de orina

…a mi me gustaría una única prueba para medir todo…


“La ERC se define como la presencia de alteraciones en la estructura o función renal durante al menos

tres meses y con implicaciones para la salud”

DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC)


“Cuando veas burbujas en la superficie

de la orina, hay enfermedad de los

riñones y, la queja será prolongada”

Hipócrates, 400 A.D


Clasificación de la ERCSe basa en Tres cosas

FUNCIONAL

Filtrado Glomerular

• CKD-epi• MDRD• Cockcroft

• CKD-epi cistatina• Otras

ESTRUCTURAL

Albuminuria/Proteinuria

ETIOLOGÍA

• Cociente Albo/Cro(muestra simple orina)

• Albumina en 24h

CRONICIDAD > 3 meses

Estimado por fórmulas


La clasificación de la ERC se basa en la causa y en las categorías del FG y de la albuminuria

graveCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

¿LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA SE CURA?

La ERC implica una destrucción irreversible de nefronas

La ERC con FG < 60 ml/min/1,73m2 se conoce como IRC: insuficiencia renal crónica


¿LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA SE CURA?

La ERC implica una destrucción irreversible de nefronas

La ERC con FG < 60 ml/min/1,73m2 se conoce como IRC: insuficiencia renal crónica

Glomérulo normal Glomérulo esclerosado


Glomerulosesclerosados

ATROFIA INTERSTICIALCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

ERC-4 - ¡TARDE! Aquí, poco podemos hacer salvo controlar síntomas y preparar para el tratamiento renal sustitutivo


TRASCENDENCIA DE LA ERC

¿Es frecuente?

¿Es grave?Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

La prevalencia de ERC fue 15,1% (IC

95% 14,3-16,0%). La ERC fue mas

frecuente en varones (23,1% vs. 7,3%

in mujeres), segun aumentaba la edad

(4,8% en sujetos de 18-44 anos, 17,4%

en sujetos de 45-64 anos, y 37,3% en

sujetos ≥65 anos), y en sujetos con

enfermedad cardiovascular (39,8% vs.

14,6% en sujetos sin enfermedad

cardiovascular);

ESTUDIO ENRICA - Renal – Cortesía Dr. Gorostidi

Estudio ENRICA

- Reclutamiento: 2008-2010

- N=11.505

Nefrologia. 2018. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.04.004

Revisión sistemática100 estudiosPrevalencia 1-5: 13,4% (11,7-15-1%)Prevalencia 3-5: 10,6% ( 9,2-12,2%)

LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ES MUY PREVALENTE – 10-15%

A EXPENSAS DEL ESTADIO 3A


AUMENTA CON LA EDAD

- 22% en > 64 años

- 40% en > 80 años

MÁS PREVALENTE EN

- Diabetes

- HTA

- Insuf Cardiaca

- Cardiopatía isquémica

CUESTA MUCHO DINERO

- 2,5-3% del presupuesto SNS

- Más del 4% del presupuesto de atención especializada

2015


TRASCENDENCIA DE LA ERC


Asociación ERC con un mayor riesgo CV, incluso en estadios iniciales

0,07 1,1 1,3

19,9

10,2

19,5

24,3

45,7

0

10

20

30

40

50

60

ESTADIO 2FG 60-89 ml/min/1,73 m2

con proteinuria

n = 1.741

Edad: 60,8 años

Llegada a diálisis o trasplante

Mortalidad total


n = 11.278

Edad: 71,6 años


n = 777

Edad: 73,6 años

FG 60-89 ml/min/1,73 m2

sin proteinuria

n = 14.202

Edad: 61,4 años

%

Arch Intern Med 2004: 164: 659-663

N = 27998

5,5 años


ASOCIACIÓN FG Y ALBUMINURIA CON MORBIMORTALIDAD


En el año 2016 la ERC fue en España- La 8ª causa de muerte.

Ortiz A: The Spanish Society of Nephrology (SENEFRO) commentary to the Spain GBD 2016 report. NEFROLOGIA – (En prensa)

LA ENFERMEDAD RENAL CRONICA ES LA 8º CAUSA DE MUERTE POR ENFERMEDADES CRÓNICAS EN ESPAÑA


DIABETES

VASCULARES

LA PRINCIPAL CAUSA DE ENTRADA EN TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO EN ESPAÑA ES LA DIABETES, SEGUIDA DE LAS CAUSAS VASCULARES


15,2% ANUAL 9,5% ANUAL 2,3% ANUAL

Población General

0,044% 0,41% 1,31% 4,37%


Los pacientes A, B y C tienen todos una Crs de 1,5mg/dL y un FG estimado por CKD-epi de 51 ml/min.¿Cuál tiene Enfermedad Renal Crónica?

FG estimado

A 51 ml/min

B 51 ml/min

C 51 ml/minCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018


FG estimado Clínica

A 51 ml/min Revisión de empresa

B 51 ml/min Gastroenteritis aguda

C 51 ml/minTto por ITU con

septrimCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018


FG estimado ClínicaFG repetido alas 2 semanas

¿Tiene ERC?

A 51 ml/min Revisión de empresa 53 ml/min SI

B 51 ml/min Gastroenteritis aguda > 90 ml/min NO

C 51 ml/minTto por ITU con

septrim> 90 ml/min NO

SÓLO ES ERC SI LA ALTERACIÓN PERSISTE EN EL TIEMPO (3 MESES)


• ANTE UN FG DISMINUIDO:• REPETIR

¿POR QUÉ SE HA EFECTUADOLOS ANÁLISIS?

¿HÁ TOMADO AINES?

¿HÁ ESTADO DESHIDRATADO?

¿SE HA MODIFICADO RECIENTEMENTELA MEDICACIÓN?

- IECAs, ARAII, Diuréticos, etc


Hace 6 meses Hoy

¿ES UNA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA?


SUPUESTO CLÍNICO

Ordena de > a < el riesgo de progresión a

enfermedad renal terminal

¿Cuál de estos pacientes crees que tiene más riesgo de progresión a la ERC

Terminal (diálisis o trasplante)?

A: Varón, 43 años,

- HTA mal controlado, - FG : 39 ml/min, - Albo/Cro: 250 mg/g

B: Mujer, 83 años,

- HTA bien controlado, - FG : 24 ml/min, - Albo/Cro: 22 mg/g

C: Varón, 58 años,

- HTA bien controlado, - FG : 54 ml/min, - Albo/Cro : 1100 mg/g


SUPUESTO CLÍNICO

Ordena de > a < el riesgo de progresión a

enfermedad renal terminal

¿Cuál de estos pacientes crees que tiene más riesgo de progresión a la ERC

Terminal (diálisis o trasplante)?

C: Varón, 58 años,

- HTA bien controlado, - FG : 54 ml/min, - Albo/Cro : 1100 mg/g

A: Varón, 43 años,

- HTA mal controlado, - FG : 39 ml/min, - Albo/Cro: 250 mg/g

B: Mujer, 83 años,

- HTA bien controlado, - FG : 24 ml/min, - Albo/Cro: 22 mg/g


Victor Lorenzo, Nefrología al Día, 2017


Si vas a pedir una creatinina sérica para evaluar la función renal……

Mejor pide el MDRD ó CKD-epi y albuminuria/creatininuriaen muestra simple de orina

Primeras 400 consultas por ERCH. Infanta Leonor

Procedente de Primaria 314 71,5%

Aporta Crs 390 97,5%

Aporta algún dato sobre proteinuria

182 45,5%

Aporta Albuminuria 149 37,2%

Albuminuria no en mg/L 95 23,7%


¿QUÉ PRUEBA ES MÁS FIABLE PARA CONOCER EL FG?

ACLARAMIENTO DE CREATININA FÓRMULAS BASADAS EN LA CREATININA- MDRD- CKD-epi


La Creatinina sérica SÓLO SE USA para medir la función renal

Las fórmulas (MDRD, CKD-EPI) son superiores a la Creatinina sérica paramedir la función renal

El Ccr de 24 h

¡Llené el bote!

Fui a lo uno y se escapó lo otro

Me olvidé, pero solo en un pis

No voy a salir con el bote…

¡No me dio tiempo!

Variación +/- 20% en pacientes entrenados HISTORIA DE LA NEFROLOGIA

El Ccr de 24 hestá sometido amuchos errores


-60,0

-40,0

-20,0

0,0

20,0

40,0

60,0%

Relación Creatinina orina teórica vs recogida

Un valor positivo sugiere recogida insuficiente

MEDIANA 15,8%

RECOGIDA DE ORINA DE 24 HORAS EN PACIENTES ERCA (prediálisis)HOSPITAL INFANTA LEONOR

N= 48Edad: 61,4 añosCrs media: 3,04 mg/dL

EN LA PRÁCTICA CLÍNICA la mejor formade estimar el FG son las fórmulas basadasEn la Crs (CKD-EPI; MDRD


• Juan tiene 63 años y recibió un trasplante renal de su esposa Susana hace dos años.

• Su último control analítico de dos meses antes mostraba un FG por CKD-EPI de 84 ml/min/1.73m2

• Está de vacaciones en la playa y se ha hecho un control en el centro de salud (no deja pasar más de dos meses sin hacerse unos análisis).

• Llama por teléfono alarmado porque el FG es de 58 ml/min/1.73m2

¿Qué hacemos?Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

NO HAY ECUACIONES QUE VALGAN PARA TODOS¡Hay MUCHAS ECUACIONES!!

S. GRACIA GARCÍA y cols. NEFROLOGÍA. Volumen 26. Número 6. 2006

MDRDMDRD-IDMSCKD-EPISCHWARTZCKD-EPI AsiaCKD-EPI ChineseCKD-EPI JapónCKD-EPI TaiwanCKD-EPI cysCKD-EPI crea-cysJELIFFEHULLBIScreaBIScrea-cysMayo ClinicLund-MalmóFENGcreaFENGcrea-cys……


1172 PACIENTES remitidos a CEXT-NEF (2008-2010)

- 573 mujeres (48,9%)- 599 varones (51,1%)- A. Primaria: 77,6%

Todos: Creatinina Sérica- Dispositivo: ADVIA 2400- Método: Cinético Jaffé, picrato alcalino- Estandarización: HPLC de acuerdo al National

Institute of Standards and Technology de Estados Unidos(NIST)

ESTIMACIÓN FG:- MDRD-IDMS- CKD-EPI

Fg medio (mediana + rango IC): • 42,4 (127,7) ml/min/1,73m2 con CKD-EPI • 42,5 (138,5) ml/min/1,73m2 con MDRD-IDMS

050

100150200250300350400450500

FG > 60 ml/min ERC E-3A ERC E-3B ERC E4-5

MDRD-IDMS CKD-EPI


Mujeres> 70 AÑOS CKD-EPI MDRD-IDMS

34,4 ml/min RIC: 78,3 vs 35,8 ml/min RIC 85,0

Varones>70 AÑOS p<0,001

CKD-EPI MDRD-IDMS38,3 ml/min RIC: 78,2 vs 39,5 ml/min RIC 83,1 Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

PREGUNTAS PICO¿Qué ecuación para estimar el FG clasifica mejor a los pacientes en cada estadio de ERC?

¿Qué ecuación para estimar el FG tiene mayor precisión?

Referencia Año, País Diseño n Gold-standard

Ecuaciones a

comparar Pacientes Resultados Conclusiones

(16), 2012, HolandaRetrospectivo, seguimiento

de 11 (4-33) años65 125 i-iotalamato MDRD y CKD-EPI

No diabéticos con ERC,

Edad 44(12) años

P30 basal: 66 vs 82; P30 última observación:

77 vs 82%, MDRD vs CKD-EPI. Sensibilidad y

especificidad para identificar progresión de la

ERC: MDRD 78 y 88%; CKD-EPI: 91 y 80%

CKD-EPI es más precisa y estima

razonablemente la progresión de la ERC.

(17), 2013, Reino Unido Estudio transversal 394 Aclaramiento iohexol

MDRD, CKD-EPIcrea;

CKD-cys; CKD-EPI

crea-cys

Ancianos: Edad media:

80 (74-97) años. FG

medio: 53,4 ml/min

BIAS menor con CKD-EPI cys; P30 81; 83; 86 y

86% para MDRD, CKD-EPIcrea; CKD-EPIcys;

CKD-EPIcrea-cys

La estimación del FG con CKD-EPI es superior

a MDRD en ancianos y similar a lo

comunicado en población más joven.

(18), 2012, China Estudio transversal 319 99Tc-DTPA renogramaCG, MDRD, CKD-EPI,

Jelliffe-1973, Hull

Ancianos: Edad media 70

(6,8) con ERC. FG medio:

39.4 ml/min/1.73m2;

35% diabéticos

Mala precisión con todas las fórmulas: P30:

53,6 - 57,7%. - El 42-44% de los pacientes

estarán mal clasificados con cualquiera de

estas fórmulas

Ninguna de las ecuaciones es adecuada para

estimar el FG en la población china.

(19), 2013, Brasil Estudio transversal 95 Aclaramiento iohexol

MDRD, CKD-EPIcrea;

CKD-cys; CKD-EPI

crea-cys, BIScrea,

BIScrea-cys

Ancianos, Edad media:

85,3 (4,3) años, 23%

diabéticos, mFG medio:

55(15) ml/min/1,73m2

P30: 70,5, 74,7, 65,3, 85,3, 80, 83,2 - para

MDRD, CKD-EPIcrea; CKD-EPI-cys; CKD-EPI

crea-cys, BIScrea, BIScrea-cys

Las ecuaciones CKD-EPIcrea-cys y BIScrea-cys

son las más precisas en población muy

anciana. Con FG < 60 ml/mi/1,73m2 la

ecuación BIS-Cr es la mejor alternativa

(20), 2013, Francia Estudio transversal 825

Aclaramiento de

inulina o Aclaramiento

de 51Cr-EDTA

MDRD, CKD-epi

Trasplantados renales.

Edad media: 52(14) años;

FG medio: 50 (17)

ml/min/1.73m2

BIAS menor con MDRD; Mayor precisión en

MDRD: P30: 80% y 74%, MDRD vs CKD-EPI

respectivamente

La ecuación CKD-EPI no es superior a MDRD

en los trasplantados renales

(21), 2013, Suecia Estudio transversal 2098 Aclaramiento iohexol

CG, MDRD, CKD-EPI,

Mayo Clinic, Lund-

Malmó

ERC avanzada, mFG

medio: 16

ml/min/1.73m2, Edad:

67,3 años, 23,4%

diabéticos

P30: 75,6; 66,8; 65,2; 67,5; 72,6 % para Lund-

Malmö, CKD-EPI, MDRD, Mayo Clinic, CG,

respectivamente.

CG tuvo la menor precisión. La mayoría de

las ecuaciones funcionan razonablemente

bien a nivel poblacional. A nivel individual son

imprecisas, especialmente en ancianos y en

la nefropatía diabética.

(22), 2014, China Estudio transversal 252 99mTc-DTPA

CKD-EPIcrea, CKD-

EPIcys, CKD-EPIcrea-

cys, FENGcrea,

FENGcrea-cys

ERC moderada, mFG

medio: 46 ml/min, Edad

media: 43 años.

P30: 59,1; 64,3; 62,3;61,9; 62,7 para CKD-

EPIcrea, CKD-EPIcys, CKD-EPIcrea-cys,

FENGcrea, FENGcrea-cys

La mejor precisión se obtiene con la ecuación

CKD-EPIcrea-cys en adultos de China

(23), 2014, República Checa Estudio transversal 287Aclaramiento de

inulinaCKD-EPI

Potenciales donantes

renales, Edad media:

48.6 (10.3) años, mFG:

88,2 ml/min/1,73m2.

P30: 90,6%, para CKD-EPI. Sensibilidad para

detectar un FG < 80 ml/min de CKD-EPI muy

baja: 50%,

CKD-EPI debe usarse con precaución en la

evaluación de potenciales donantes renales.

(24), 2015, Australia Estudio transversal 199 99mTc-DTPA MDRD, CKD-EPIDiabetes mellitus. Edad

media: 62,8 (12,7) años

BIAS similar en las dos ecuaciones. P30: 86,4;

90,5%, MDRD vs CKD-EPI

Con mFG > 90 ml/min las dos fórmulas

infraestiman el FG de forma similar: 11-12

ml/min/1.73m2 inferior

(25), 2015, EEUU Estudio transversal 1652Aclaramiento de

iotalamato

CKD-EPIcrea, CKD-


cys

Trasplantados renales:

568 - Edad media: 55

(14); Trasplantados de

otros órganos: 319 Edad

media: 57(13), ERC: 618

- Edad media: 57 (15),

Potenciales donantes

renales: 147 - Edad

media: 47 (13)

Trasplantados renales: mFG: 55(19)

ml/min/1.73m2. Correlación: 0.75, 0,79, 0,84,

CKD-EPIcrea, CKD-EPIcys, CKD-EPIcrea-cys -

Trasplantados de otros órganos: mFG: 58(24)

ml/min/1.73m2. Correlación: 0.79, 0,85, 0,89,

CKD-EPIcrea, CKD-EPIcys, CKD-EPIcrea-cys -

ERC: mFG: 66(33) ml/min/1.73m2.

Correlación: 0.86, 0,87, 0,90, CKD-EPIcrea,

CKD-EPIcys, CKD-EPIcrea-cys - Potenciales

donantes: mFG: 101(22) ml/min/1.73m2.

Correlación: 0.65, 0,61, 0,71, CKD-EPIcrea,

CKD-EPIcys, CKD-EPIcrea-cys -

El comportamiento de las ecuaciones es muy

dependiente de las características de la

población estudiada. La ecuación CKD-

EPIcrea-cys es la más precisa entre las tres

estudiadas

(26), 2015, Alemania Estudio transversal 104

Aclaramiento iohexol a

las 5 horas y a las 24

horas

CG, MDRD, CKD-EPI,

BIS1, Lund-Malmö

Ancianos con ERC, Edad

media: 79,2 (6) años,

mFG: 5 horas: 29,3 (9)

ml/min. mFG 24 horas:

23,4 (8,1)

ml/min/1,73m2 23.6%

diabéticos

P30 (5-24h): MDRD: 71,2 – 29,8; CKD-EPI:

77.9-38.5; BIS1: 76.0-30.8; Lund-Malmó: 82.7-

54.8; CG: 70.2-38.5 %.

En ancianos con ERC, la determinación de

mFG con iohexol sobreestima el FG si se

realiza a las 5 horas respecto a las 24 horas,

especialmente con FG muy disminuido (< 30

ml/min/1.73m2). El eFG más preciso es el

obtenido con la ecuación revisada de Lund-

Malmó

(27), 2016, Francia Estudio transversal 10610Aclaramiento de

inulina SCHWARTZ, CKD-EPI

Adultos, edad media:

53,4 años, Niños, edad

media: 11 años. FG

medio: 70

ml/min/1.73m2

P30 adultos: 77,9; 79,8% SCHWARTZ vs CKD-

EPI; P30 niños: 88,6; 29,4% SCHWARTZ vs

CKD-EPI

En menores de 18 años la ecuación

SCHWARTZ fue más precisa que CKD-EPI. En

adultos, hasta los 40 años de edad y con FG <

60 ml/min, la ecuación SCHWARTZ siguió

siendo más precisa que la CKD-EPI

(28), 2017; Australia Estudio transversal 542 Aclaramiento iohexol

CKD-EPIcrea, CKD-


cys

Población en riesgo de

ERC, Edad: 45(14) años,

mFG: 104

ml/min/1,73m2 -

Aborígenes australianos

Menor BIAS para CKD-EPIcrea. P30: 90, 80,3,

91,9% para CKD-EPIcrea; CKD-EPIcys; CKD-

EPIcrea-cys

Las ecuaciones basadas en la cistatina son

menos precisas que las basadas en CRs en

población australiana en riesgo de

desarrollar ERC

(29), 2017, EEUU Estudio transversal 294 Aclaramiento iohexol

CKD-EPIcrea, CKD-


cys

Población de raza blanca

(155) y negra (139)

Mujeres: 48%, Edad:

70,7(8,6). mFG: 72,6

ml/min/1,73m2 ,

Diabetes : 25%

P30: Raza blanca: 82,6; 88,4; 91,6 - Raza

negra: 79,1; 89,2; 82,7 - Mujeres: 67,9; 86,4;

77,9 - Hombres: 92,9; 90.9; 96.1 % para CKD-

EPIcrea; CKD-EPIcis; CKD-EPIcrea-cis

No diferencias entre razas. Gran diferencia

entre mujeres y hombres, no explicada

Metanálisis

(30), 2012,

Europa y EEUU

metaanálisis con muestras de

13 estudios5352 Varios métodos

CKD-EPI crea; CKD-

EPI cys; CKD-EPI crea-

cys

Poblacional Edad media:

47 (15). 50% con

mFG<60 ml/min, 32%

diabéticos, 40% raza

negra

BIAS similar en las tres ecuaciones. Mayor

precisión en CKD-EPI crea-cys: P30: 87,2; 83,9;

91,5 para CKD-EPIcrea; CKD-EPIcist; CKD-EPI

crea-cys

CKD-EPI crea-cys es más precisa y puede ser

un test confirmatorio de ERC. Clasifica mejor

la ERC con FG 45-74 ml/min.

(31), 2016

Asia

Metaanálisis con muestras de

10 estudios4640 Varios métodos

CKD-EPI, MDRD,

MDRDchina, MDRD

japón, MDRD thai,

Nankivell, CKD-

EPIasian, CKD-EPI

japón,CKD-Epi

taiwan, MDRD taiwan

Poblacional (3 estudios),

CKD (3 estudios),

Trasplante renal (2

estudios), Diabetes (1

estudio), HIV: (1 estudio)

P30 muy dispar (55,2-84%). CKD-EPI la de

mayor precisión

CKD-EPI es una buena ecuación para estimar

la función renal de los pacientes en algunas

enfermedades y poblaciones raciales, pero no

en todas

Referencia,

Año, PaísTipo de estudio n Fórmulas Población Resultados Conclusiones

(24), 2015,

Australia

Estudio transversal para

conocer la precisión de las

fórmulas. Posteriormente

estudio longitudinal (n=30,

seguimiento 9 años) para

conocer el rendimiento de

las fórmulas en la progresión

del FG

199MDRD, CKD-

EPI

Diabetes mellitus.

Edad media: 62,8

(12,7) años, mFG:

80,0(30,9)

ml/min/1,73m2

Clasificación adecuada ERC: Estadio

1: 79 vs 81; Estadio 2: 69 vs 71;

Estadio =< 3: 90 vs 90% - MDRD, vs

CKD-EPI. Pronóstico - Descenso

anual del FG: mFG: 6.0; MDRD: 3.0;

CKD-EPI: 3.2 ml/min/1.73 m2 (p<0.05

vs mFG

MDRD como CKD-EPI en

diabéticos con FG preservado

infraestiman tanto los valores de

mFG como la progresión de la

ERC de forma similar.

(32), 2015,

Italia

Prospectivo observacional,

24 meses .12394

MDRD, CKD-

EPI

Enf. Cardiovascular

establecida

CKD-EPI reclasificó al 14,4% pacientes

respecto MDRD. 2,3% en un grupo

de menor riesgo y un 12,1% en un

grupo de mayor riesgo. CKD-EPI

estratificó a los pacientes de forma

más precisa en función del riesgo CV

en el seguimiento

CKD-EPI es superior a MDRD en

estratificar el riesgo CV de

acuerdo a la clasificación ERC de

las KDIGO en pacientes con

enfermedad cardiovascular

establecida.

(33), 2016,

España

Estudio longitudinal

retrospectivo en pacientes

con HTA

405MDRD, CKD-

EPI

HTA, Edad media: 55,5

(1,1) Años. eFG: 73.9-

76.9 ml/min/1,73m2.

La prevalencia ERC con CKD-EPI fue

menor que con MDRD (23,9 vs

31,6%). Con CKD-EPI se reclasificaron

un 26,4% de ERC 3 a estadios

superiores. El valor pronóstico de

eventos vasculares en el seguimiento

fue similar con las dos fórmulas

CKD-EPI parece reclasificar mejor

a los pacientes con ERC que

MDRD. El valor pronóstico

respecto a eventos

cardiovasculares es similar con las

dos fórmulas en población

española con HTA.

(34), 2014,

Australia

Estudio longitudinal

retrospectivo sobre

determinaciones de

laboratorio

83333

4

MDRD, CKD-

EPI

Población general. Se

analiza la evolución

anual de función renal

estimada por MDRD y

CKD-EPI.

2295313 determinaciones de

creatinina en 833334 pacientes. CKD-

EPI redujo la prevalencia de ERC 3-4

del 9,2 al 7,6% respecto a MDRD.

181126 pacientes se reclasificaron

con CKD-EPI. 171298 a un estadio

mejor de ERC. CKD-EPI identificó

mejor a los pacientes con mayor

riesgo de progresión

CKD-EPI es superior a MDRD en

identifcar a los pacientes con

mayor reisgo de progresión renal.

Aporta datos de menor

prevalencia de ERC respecto a

MDRD en población general de

Australia

(35), 2014,

Bélgica

Estudio prospectivo

longitudinal539

MDRD, CKD-

EPIcrea, CKD-

EPIcys, CKD-

EPIcrea-cys, BIS

Ancianos, Edad media

84,7 (3,6), 19%

diabéticos, FG medio:

48-64 ml/min/1,73m2

según la ecuación

Seguimiento 2,9 años. Prevalencia

ERC 3-5: 44%, 45%, 75%, 65%, 80%

para MDRD, CKD-Epicr, CKD-EPIcys,

CKD-EPIcrea-cys, BIS. Un FG <30

ml/min/1.73m2 independientemente

de la ecuación se asoció a mayor

riesgo. CKD -EPIcys y CKD-EPIcrea-cys

predijeron progresión, mortalidad y

eventos cardiovasculares con mayor

precisión

La prevalencia de ERC en

ancianos varía en función de la

ecuación utilizada. CKD-EPIcrea-

cys y CKD-EPIcys predicen mejor

progresión a ERC, mortalidad y

eventos CV en esta cohorte.

(36), 2014,

Alemania

Estudio prospectivo

longitudinal444

MDRD, CKD-

EPIcrea, CKD-

EPIcrea-cys

ERC 2-4. Edad: 65 (12),

eFG: 45.2-47

ml/mn/1.73m2 según

ecuación. 38%

diabéticos

Seguimiento: 2,7(1,2) años. CKD-

EPIcrea-cys reclasifica un 16,4-18,9%

a categorías más avanzadas. 62

eventos (mortalidad, entrada en

diálisis o duplicación de creatinina).

CKDEPIcrea-cys categorizó mejor a

los pacientes con mayor riesgo de

eventos

CKD-EPIcrea-cys comparado con

MDRD y CKD-EPIcrea, clasifica

mejor a los pacientes de acuerdo

a su riesgo vascular y de

progresión renal.

(37), 2013,

Holanda

Estudio transversal de

medida de función renal.

Posterior seguimiento de

mortalidad en el periodo

1997-2009.

562CG, MDRD,

CKD-EPI

Ancianos de edad igual

o superior a 85 años

Prevalencia ERC 3: 83, 53, 65%, ERC

4-5: 7, 2, 3% para CG, MDRD y CKD-

EPI. MDRD fue predictora de

mortalidad con FG < 45 ml/min. CKD-

EPI no fue predictora de mortalidad

ni con FG < 30 ml/min/1.73m2

En ancianos de 85 años o más, la

ecuación MDRD da la menor

prevalencia de ERC y clasifica

mejor a los pacientes de acuerdo

al riesgo de mortalidad.

(38), 2013,

España

Estudio prospectivo,

longitudinal de pacientes

ingresados por

descompensación de Insuf.

Cardiaca

526

MDRD, CKD-

EPIcrea, CKD-

EPIcys, CKD-

EPIcrea-cys

Ingresados por

insuficiencia cardiaca y

seguidos durante 1

año. Edad media: 76

(6) años, eFG: 49-63

ml/min en función de

ecuación, 51%

diabéticos

eFG medio: 63, 59, 49 y 53

ml/min/1.73m2 para MDRD, CKD-

EPIcrea, CKD-EPIcys, CKD-EPIcrea-cys

respectivamente. El descenso del

eFG por cualquier ecuación fue

predictor de eventos (mortalidad y

rehospitalizacion). CKD-EPIcys y CKD-

EPIcreat-cys fueron superiores en

predecir mortalidad

En pacientes con insuficiencia

cardiaca, CKD-EPIcys y CKD-EPI

creat-cys fueron superiores a

MDRD y CKD-EPIcrea en

estratificar a los pacientes en

función de su riesgo

(39), 2013,

España

Estudio observacional

descriptivo transversal97554

MDRD-4 IDMS,

CKD-EPI

Población > 60 años,

atendida en atención

primaria en 2010. Edad

media: 70 años.

Diabetes: 25,3%

eFG medio: 78,7 y 81,8 ml/min

(MDRD vs CKD-EPI). Prevalencia ERC

3a: 11,0; 9,83% - ERC3b: 3,35; 3,52 -

ERC4: 0,62; 0,72% (MDRD vs CKD-EPI.

La prevalencia global de ERC

disminuyó del 15 al 14,2% con CKD-

EPI. Los pacientes reclasificados de

ERC 3A a no enfermedad con CKD-EPI

tenían menos factores de riesgo y

enfermedad cardiovascular que los

no reclasificados

CKD-EPI disminuye la prevalencia

de ERC en población > 60 años y

reclasifica mejor a los pacientes

con FG en torno a 60

ml/min/1.73m2

(40), 2012,

Finlandia

Estudio observacional

transversal en dos años: 2002

y 2007

11277MDRD, CKD-

EPI

Población entre 25 y

74 años. Edad media:

48,4 (12,8).

eFG: 86.8, 94,3 ml/min/173m2

(MDRD vs CKD-EPI). ERC 3-5: 2002:

2,6 vs 1,6; 2007: 4,5 vs 2,6% MDRD vs

CKD-EPI. Mejor correlación entre

riesgo por SCORE y eFG con CKD-EPI

Comparado con CKD-EPI, MDRD

aumenta la prevalencia de ERC y

clasifica peor a los pacientes en

función de su riesgo vascular.

Estrategia de búsqueda: (“RENAL

INSUFFICIENCY, CHRONIC” [MeSH Terms]

OR “CHRONIC KIDNEY DISEASE” [MeSH

Term]) and (“KIDNEY FUNCTION TEST”

[MeSH Terms] OR “GLOMERULAR

FILTRATION RATE” [MeSH Term] AND

(“validation” OR “prognosis” [All Fields])


• Juan tiene 63 años y recibió un trasplante renal de su esposa Susana hace dos años.

• Su último control analítico de dos meses antes mostraba un FG por CKD-EPI de 84 ml/min/1.73m2

• Está de vacaciones en la playa y se ha hecho un control en el centro de salud (no deja pasar más de dos meses sin hacerse unos análisis).

• Llama por teléfono alarmado porque el FG por CKD-EPI es de 58ml/min/1.73m2

¿Qué hacemos?Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

LOS TRES PROBLEMAS DE LA CREATININA Y LAS ECUACIONES

SEGÚN LA ECUACIÓN ASÍ ME SALE UN RESULTADO

SEGÚN EL LABORATORIO, ASÍ ME SALE UN RESULTADO

(Variación analítica)

SEGÚN LA HORA, ASÍ ME SALE UN RESULTADO

(Variación bioógica)Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

Muestras de 53 pacientes Remitidas a 12 laboratorios distintos- Creatinina sérica- CKD-epi

El método de Jaffé tiene más variabilidad que los métodos enzimáticos

El método de Jaffé da valores más bajos de FG que los métodos enzimáticos

Diferencias en FG según método:• Si Crs >1,36 mg/dL: Jaffé: 3,4-6,1 ml/min más bajos• Si Crs < 1,36 mg/dL, Jaffe: 1,0-1.1 ml/min más bajos


• N=37 (20 con ERC)• Análisis horarios durante 24 horas• Crs, Cys• Fórmulas derivadas (MDRD, CKD-epi crea,

CKD-epi cys, CKD-epi crea-cys)

SIN ERC

CON ERC

Variabilidad biológica: 6,4%

Variabilidad biológica: 2,5%


Variabilidad intraindividual: 5.95%Variabilidad analítica:- Jaffe: 5,5%- Enzimáticos: 2%

FG según CKD-epi:- Jaffe: 58-92 ml/min- Enzimáticos: 61-84 ml/min

Finalmente Juan interrumpió sus vacaciones y acudió al hospital.El FG repetido fue de 82 ml/min/1.73m2


Creatinina

Variación biológica

Cistatina C

Variación analítica

Masa muscular

- Anorexia

- Deportistas - musculación

- Edad, sexo

- Raza

Fármacos que interfieren la

secreción tubular de creatinina

- Cimetidina

- Trimetoprim

Obesidad

Diabetes

Tabaquismo

Inflamación crónica

Alteraciones tiroideas

Esteroides

Neoplasias

Preanalítica

- Interferencia analítica:

- Bilirribina, cetonas,

dislipemias severas

Analítica

- Método utilizado (Jaffé o

enzimático)

- Calibración del método

- Estandarización

Analítica

- Métodos utilizados (variables)

con resultados diferentes en

función del métoco

- Estandarización


Consulta Hospital Infanta Leonor

• 30 pacientes

• Crs > 2 mg/dL.

• Seguimiento a 36 meses

EL FG EN LA ERC EVOLUCIONA EN “PICOS DE SIERRA”


RECOMENDACIONES A LA HORA DE VALORAR LA FUNCIÓN RENAL

• El método (tipo de fórmula, creatinina, cistatina), no es lo más trascendente.

• Lo importante es:• Historia clínica • Evolución en el tiempo: Repetir• Resto de contexto

• Comorbilidad

• Proteinuria

• Sedimento de orina

Pide albuminuria o te las verás conmigo


ESTOS DOS INDIVIDUOS TIENEN UN FG DE 43 ml/min/1.73m2

¿TIENEN LOS DOS ENFERMEDAD RENAL?

43 ml/min/1.73m2 43 ml/min/1.73m2


VALORES NORMALES DE FGE CON LA EDAD

Kidney International Supplements (2013) 3, 19–62

Edad: >40 años el filtrado glomerular disminuye 0,5 ml/minuto por año.

Así, para un individuo de 70 años, un aclaramiento de creatinina de 70 ml/min

puede considerarse fisiológicamente normal


446 adultosSeguimiento de función renal enel periodo: 1958-1981

Sujetos con edema y proteinuria

Sujetos con HTA

Sujetos sin comorbilidad

1/3 de los ancianosno deterioran FG


N=106366ERC: 12540(12%)Seguimiento: 3 años

En pacientes > 75 añosUn FG: 45-60 ml/min no se asoció a > mortalidad


82 años

No patologías conocidas

FG estimado: 24 ml/min

Repetido al mes: 22 ml/min

ERC E-4

¿Hay que derivarla?

No, salvo signos de alarma

CAC > 300 mg/g

Hematuria no urológica

Progresión renal > 5 ml/min en 1 mes

ò Fge< 20 ml/min

¿Qué precaución tengo

que tener con ella?

¡PROTEGERLA DE LA YATROGENIA!

• AINEs

• Ajustar dosis de antibióticos

COMO GRUPO, EL FG DISMINUIDO EN LOS ANCIANOS IMPLICA MÁS MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR

¿Y en un ANCIANO en concreto?


N=1113, SueciaEdad media: 71 añosSeguimiento: 12,9 añosCon y sin ECV

Si albuminuria:-Mayor mortalidad en todos los casos

Si Descenso del FG (< 45 ml/min)- Mayor mortalidad si ECV previa

Toda la muestra Si ECV previa


USO DE FÁRMACOS CON POTENCIAL NEFROTOXICIDAD

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%50%

65-80 AÑOS >80 AÑOS

DATABASE PHARMANET - Prescripción ambulatoria en toda Bélgica. Año 2005

Smets HL. PharmacoepidemiolDurgSaf 2008; 17: 1014-1019


Riesgo de desarrollar Insuficiencia Renal Aguda

1746 pacientes presentaron IRA que precisó diálisis.

Edad media: 65,4 años

Comparado con 628.040 ingresos sin IRA

AINEs sobre todo si

- Anciano

-Tto diurético

-Tto con IECAs/ARAII

Factor precipitante

- Diarrea

- Deshidratación


SIGNIFICADO CLÍNICO DEL FG DISMINUIDOEN EL ANCIANO

• Un descenso en el FGe con la edad (sin albuminuria) no indica un riesgoelevado de ERC avanzada

• Los pacientes ancianos con FGe necesitarán, en cualquier caso ajuste dedosis de fármacos al FGe

• Todo paciente con FGe disminuido tiene más riesgo de insuficiencia renalaguda.

• El descenso del FGe en el anciano (sin albuminuria) tiene poco o ningúnimpacto en su esperanza de vida

• La albuminuria es un marcador muy útil para distinguir el descenso del Fgecon la edad de otra causa de ERC asociada de peor pronóstico.









• La medida de la función renal ¿mejora el cuidado de los pacientes?

Y si lo tienes normal: ¿Puedes tener enfermedad renal?…………. Sin proteinuria, ni alteraciones en el sedimento de orina


Capacidad del riñón para aumentar el FG ante estímulosfisiológicos o patológicos. La diferencia entre el máximoFG y el FG basal es la RESERVA FUNCIONAL RENAL.

RESERVA FUNCIONAL RENAL

Nephron Clin Pract 2014;127:94–100




Medir la RFR es útil como factor pronóstico en:- Nefroangiosclerosis con función renal normal- ERC en todos sus estadios- Obesos hipertensos- Nefropatía diabética

Nefropatía diabética

Obesidad

Apnea del sueño

Disminución masa renal




Medir la RFR es útil como factor pronóstico en:- Nefroangiosclerosis con función renal normal- ERC en todos sus estadios- Obesos hipertensos- Nefropatía diabética

LAS MEDIDAS HABITUALES DEL FILTRADO GLOMERULAR NO NOS PERMITEN ESTIMAR LA RESERVA DE LA FUNCIÓN RENAL

No hay pruebas estandarizadas para medir la reserva de la función renal.

Nuevamente la medición del FG hay que supeditarla al contexto clínico en cada paciente.Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

ALTA PREVALENCIA(10% población adulta)

DEBEN SER IDENTIFICADOS

ALTO RIESGO

VASCULAR

RIESGO DE

PROGRESION ERC

DEBEN SER TRATADOS

CONTROLAR

FRCV

TRATAR

PROTEINURIA

EVITAR

YATROGENIA

> 60 AÑOSHTADMECV

REMITIR A NEFROLOGIACasos seleccionados

PROBLEMÁTICA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA


PAUTAS DE INTERVENCIÓNPARA

▼ RIESGO VASCULAR

▼ PROGRESIÓN ERC

▼ YATROGENIA

CONSENSOS

Y GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA

Control PA-< 130-140/90-< 130/80 si proteinuria

Reducción Proteinuria

- IECAs

- ARAII

- Antialdosterónicos

Control DislipemiaControl Diabetes- HbA1c < 7%

Otros- Dieta- Tabaco, Alcohol- Sobrepeso

Ajustar fármacos

- Al filtrado glomerular

Precaución ADOs

- Metformina

- Mayoría de ADOS

NO SI FG < 30 ml/min

Evitando AINEsEvitando AINEs

Precaución K+

- IECA/ARAII

- Antialdosteronicos

- Otros


Estadios ERC

FG (ml/min/1.73m2) Edad < 70 años Edad > 70 años

1 > 90 Mantener control FRCV (HTA) y Mantener control FRCV (HTA) y

2 60 – 89 monitorizar albuminuria monitorizar albuminuria

3 30 – 59 Si FG > 45ml/min Mantener control FRCV (HTA) y

monitorizar albuminuriaSi FG < 45ml/min

4 15 – 29 En todos los casos En todos los casos

5 < 15 En todos los casos En todos los casos

NO DERIVAR

DERIVAR

DERIVAR si hay albuminuria > 500 mg/g, complicaciones (anemia) o HTA refractaria


El incremento en la derivación fue preferentemente de:

- Ancianos

- Mujeres

Se desconoce si este aumento en la derivación se traducirá en una

disminución de la morbi-mortalidad


PLOS Medicine | DOI:10.1371/journal.pmed.1002128 September 20, 2016

N=1741 , ERC E-3Edad media: 72,9 añosFG medio: 53,5 ml/min (MDRD)Albuminuria: Sólo en el 16,9%Seguimiento: 5 años.

EN EL ESTADIO 3, especialmente 3-A, hay que ser cuidadoso a la hora de establecer un diagnóstico de cronicidad (estigmatización) sólo en base al FG, sin tener en cuenta edad y factores de progresión.


OBJETIVO

• Valorar el impacto de distintas estrategias de comunicación con Atención Primaria en• Número y

• Adecuación de la derivación

de las primeras consultas a Nefrología en el Hospital Infanta Leonor


ene-09

abr-09

abr-10

ene-10

oct-09

jul-09

ene-11

oct-10

abr-11

MDRD en AP

CONSENSO ERCcon AP

Mail a todos losMédicos de AP

Plantillas en Informes clínicos

SE

SIO

NE

S C

LIN

ICA

S E

N C

EN

TR

OS

DE

SA

LU

D

ACTIVIDADES “FORMATIVAS”QUE “TEÓRICAMENTE” LLEGARÁNA TODOS LOS FACULTATIVOS DE AP


7784 83

6776

57 62

103119

119

139

152

137

193

158

138

183

196

30%

35%

40%

45%

50%

55%

60%

65%

70%

50

70

90

110

130

150

170

190

210

Bien derivados número total % bien derivados

Derivaciones al Hospital Infanta Leonor desde Atención Primaria

- N=1415 primeras consultas

- 01/01/2009 – 31/03/2011

MDRD

email

Protocolo

SESIONES EN CENTROS DE SALUD


7784 83

6776

57 62

103119

119

139

152

137

193

158

138

183

196

30%

35%

40%

45%

50%

55%

60%

65%

70%

50

70

90

110

130

150

170

190

210


MDRD

email

Protocolo



- 01/01/2009 – 31/03/2011



7784 83

6776

57 62

103119

119

139

152

137

193

158

138

183

196

65%60%

55%

49%

39%

36%

45%

56%

61%

30%

35%

40%

45%

50%

55%

60%

65%

70%

50

70

90

110

130

150

170

190

210




- 01/01/2009 – 31/03/2011

MDRD

email

Protocolo



7784 83

6776

57 62

103

119

119

139

152

137

193

158

138

183

196

65%60%

55%

49%

39%

36%

45%

56%

61%

30%

35%

40%

45%

50%

55%

60%

65%

70%

50

70

90

110

130

150

170

190

210




- 01/01/2009 – 31/03/2011

MDRD

email

Protocolo



77 84 8367 76

57 62

103119

119

139

152

137

193

158

138

183

196

65%60%

55%

49%

39%

36%

45%

56%

61%

30%

35%

40%

45%

50%

55%

60%

65%

70%

50

70

90

110

130

150

170

190

210Bien derivados número total % bien derivados

MDRD

email

Protocolo


33

24 28 2815

24 15Nuevos/semana

Demora nuevos (días) 15

32

22

45

12

4

16

4Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018


• Trascendencia de la enfermedad renal crónica • ¿Qué aporta al nefrólogo medir la función renal?

• Clasificar la ERC (en función de FG y albuminuria), lo que tiene claras implicaciones

pronósticas.




• Clasificar la ERC (en función de FG y albuminuria), lo que tiene claras implicaciones

pronósticas.

• ¿Qué ecuación estima mejor el Filtrado Glomerular (FG)?• A la búsqueda de la ecuación ideal

• No hay ecuaciones ideales. Todas tienen sus pro y sus contras. Las más aconsejables

son CKD-EPI en adultos y Schwartz en niños




• Clasificar la ERC (en función de FG y albuminuria), lo que tiene claras implicaciones pronósticas.


• No hay ecuaciones ideales. Todas tienen sus pro y sus contras. Las más aconsejables son CKD-EPI en adultos y Schwartz en niños

• Si tienes un FG disminuido, tienes enfermedad renal• ¿Café para todos?

• No necesariamente en ancianos sin proteinuria, ni riesgo vascular. • Un filtrado glomérulo normal no excluye función renal normal (hay que confirmar que no

hay proteinuria y que la reserva funcional renal es normalCongreso Nacional Laboratorio Clínico 2018



• Clasificar la ERC (en función de FG y albuminuria), lo que tiene claras implicaciones pronósticas.


• No hay ecuaciones ideales. Todas tienen sus pro y sus contras. Las más aconsejables son CKD-EPI en adultos y Schwartz en niños

• Si tienes un FG disminuido, tienes enfermedad renal• ¿Café para todos?

• No necesariamente en ancianos sin proteinuria, ni riesgo vascular. • Un filtrado glomérulo normal no excluye función renal normal (hay que confirmar que no

hay proteinuria y que la reserva funcional renal es normal

• La medida de la función renal ¿mejora el cuidado de los pacientes?• Aumenta la detección de pacientes con ERC, si bien estigmatiza a muchas personas como

Enfermos Crónicos que tienen un pronóstico excelente a largo plazo


A modo de conclusión (I)

• A los clínicos nos gustaría poder disponer de un parámetroanalítico para estimar la función renal:• Que pudiera hacerse con una única determinación en sangre.

• Reproducible y con poca variabilidad biológica y analítica, eindependiente de su estado de hidratación, IMC o fármacos.

• Asociada a un riesgo de morbi-mortalidad independiente de laedad.

• Tenemos lo que tenemos• Variabilidad biológica y analítica de la creatinina y de la proteinuria

• Fórmulas basadas en la Crs y/o cistatina con diferenciasimportantes, según poblaciones y que no clasifican de formahomogénea a los pacientes con ERC

• Falta de integración de la albuminuria con el FG estimado a la horade evaluar la función renal.


• La estandarización de la Crs y/o la cistatina y las nuevas fórmulasmejoran la precisión en la estimación del Filtrado Glomerular:• Si bien NO ES EL ÚNICO PARÁMETRO A DETERMINAR para evaluar la función

renal. Sigue siendo indispensable determinar SIEMPRE la albuminuria.

• La detección, tratamiento y derivación del paciente con ERC esfrancamente mejorable.• Hasta encontrar parámetros más fiables, debemos de basarnos en la evolución

en el tiempo y en la proteinuria a la hora de tomar decisiones terapéuticas.

• Deben promoverse los sistemas de ayuda a la toma de decisiones en relacióncon la ERC en las estaciones clínicas informatizadas de Atención Primaria

• La labor de los S. de Análisis Clínicos en los dos puntos anteriores esfundamental.

A modo de conclusión (II)


¿quÉ espera el nefrÓlogo del laboratorio?...asociación erc con un mayor riesgo cv, incluso en...

Documents