R E G I O N A L A V Å R D P R O G R A M 2 0 0 7

Primär cancer i lever, gallblåsa och gallvägar ONKOLOGISKT CENTRUM VÄSTRA SJUKVÅRDSREGIONEN

Här finner ni aktuella vårdprogram, riktlinjer och rapporter: Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Sahlgrenska Universitetssjukhus 413 45 GÖTEBORG Tfn 031 – 343 90 60 Fax 031 – 20 92 50 E-post mail@oc.gu.se Hemsida www.oc.gu.se © Onkologiskt centrum, Västra sjukvårdsregionen ISSN: 1652-4977 16Onkologiskt centrum Göteborg 2008

1

Vårdprogramgrupp för primär cancer i lever, gallblåsa och gallvägar Mats Andersson Område Radiologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Einar Björnsson Medicin Sahlgrenska, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Gunnar Eckerdal Palliativa teamet, Närsjukvården i Kungsbacka

Larsolof Hafström, sekr. Transplantationscentrum/leverkirurgi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Bengt Hallerbäck Kirurgkliniken, NÄL

Hans Nordlinder Enheten för patologi och cytologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Magnus Rizell, ordf. Transplantationscentrum/leverkirurgi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Lars Rydberg Kirurgkliniken KSS

Jan-Henry Svensson Kirurgkliniken KSS

Sven Wallerstedt Medicin Östra, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Erik Holmberg Onkologiskt centrum, Västra sjukvårdsregionen

Eva Quant Onkologiskt centrum, Västra sjukvårdsregionen

2

Multidisciplinär hepatobiliär tumörkonferens

MÅLGRUPP: ALLA patienter med misstänkt eller säkerställd cancer i lever, gallvägar och gallblåsa TID: Fredagar kl. 09.00 PLATS: Område Radiologi, konferensrum B, plan 2 Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg ANMÄLAN: Teamsekreterare för leverkirugen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Telefon 031-342 15 47 Fax 031-41 34 40 Deltagande specialiteter: Radiologi, Patologi, Leverkirurgi, Transplantationskirurgi, Onkologi samt ibland Hepatologi. Inremitterande och vårdansvariga är välkomna!

3

Innehållsförteckning Multidisciplinär hepatobiliär tumörkonferens ..........................................................................................................2

Förkortningar ................................................................................................................................................................5

Introduktion...................................................................................................................................................................6

Histopatologiska riktlinjer och manual .....................................................................................................................8

Ärftlighet och cancer i lever, gallvägar och gallblåsa .............................................................................................9

Primär levercancer (HCC,CCC,ICD C22) .............................................................................................................10

Epidemiologi.............................................................................................................................................................10 Klinisk stadieindelning och histopatologi av HCC och CCC................................................................................11 Riskfaktorer och Etiologi .........................................................................................................................................13

Riskfaktorer och etiologi vid HCC......................................................................................................................13 Riskfaktorer och etiologi för gallvägscancer .....................................................................................................13 Övervakning av riskgrupper för HCC ................................................................................................................14

Diagnostik och utredning av PLC(HCC och intrahepatisk CCC) .........................................................................15 Symtom..................................................................................................................................................................15 Tumörmarkörer ....................................................................................................................................................15 Radiologisk utredning av intrahepatisk cancer (HCC och CCC) ....................................................................16 PET .......................................................................................................................................................................18 Differentialdiagnostik mot benigna leverlesioner..............................................................................................18 Leverbiopsi ...........................................................................................................................................................18 Algoritm för tumör i cirros ..................................................................................................................................19

Behandling av primär levercancer (HCC och CCC) ..............................................................................................19 Levertransplantation............................................................................................................................................21 Lokal ablativ behandling (Radio Frequency) ....................................................................................................21 Kemoterapi för HCC............................................................................................................................................22

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar (C24) ..................................................24

Klinisk stadieindelning och histopatologisk klassifikation....................................................................................24 Diagnostik och utredning .........................................................................................................................................25

Symtom..................................................................................................................................................................25 Tumörmarkörer och borstcytologi ......................................................................................................................25 Radiologisk utredning av extrahepatisk gallvägscancer...................................................................................26

Behandling ................................................................................................................................................................27 Kirurgi vid Klatskintumör och extrahepatisk cholangiocarcinom ...................................................................27 Avlastning av gallvägsobstruktion genom stent.................................................................................................27 Strålbehandling för gallvägscancer och gallblåsecancer.................................................................................28 Kemoterapi för CCC och gallblåsecancer .........................................................................................................28 Fotodynamisk terapi ............................................................................................................................................29

Gallblåsecancer (C23).................................................................................................................................................30

Epidemiologi och riskfaktorer .................................................................................................................................30 Stadieindelning .........................................................................................................................................................31 Diagnostik .................................................................................................................................................................32 Behandling ................................................................................................................................................................33

Palliativ behandling ....................................................................................................................................................34

4

Referenser.....................................................................................................................................................................36

Bilaga 1 .....................................................................................................................................................................48 Gradering av evidens enligt SBU........................................................................................................................48

Bilaga 2 .....................................................................................................................................................................49 Score Karnofsky ...................................................................................................................................................49

Bilaga 3 .....................................................................................................................................................................50 Child-Pugh Score.................................................................................................................................................50

Bilaga 4 .....................................................................................................................................................................51 En schematisk framställning av Batts och Ludwigs graderingssystem för fibros i lever. ...............................51

Bilaga 5 .....................................................................................................................................................................52 Mall för preparat från lever, gallvägar och gallblåsa vid tumör .....................................................................52 Extrahepatiska gallvägar ....................................................................................................................................53 Histologisk differentieringsgrad .........................................................................................................................53 Andra patologiska förhållanden .........................................................................................................................54 Patologisk TNM-staging (pTNM) .......................................................................................................................54 Regionala lymfkörtlar (pN) .................................................................................................................................55 Fjärrmetastaser (pM) ..........................................................................................................................................55

Bilaga 6 .....................................................................................................................................................................56 Nationellt Kvalitetsregister För Cancer i Lever och Gallvägar.......................................................................56

Förkortningar

5

Förkortningar AASLD American Association for Study of Liver Disease AFP Alfafetoprotein CC Cholangiocarcinom (gallgångscancer) CCC Cholangiocellulär cancer (intrahepatisk gallgångsderiverad tumör) CA199 Kohyldrat antigen HCC Hepatocellulär cancer ICD International Classification of Diseases, diagnoskod NASH Non-alcoholic steatohepatitis OC Onkologiskt centrum PBC Primär Biliär Cirros PLC Primär levercancer, en samlingsbeteckning för HCC, CCC, PSC Primär skleroserande cholangit SBU Statens beredning för medicinsk utvärdering TNM Tumörens stadium med hänsyn till T=tumör N=körtlar, M=metastas VSVG Västra sjukvårdsregionen

Introduktion

6

Introduktion Detta vårdprogram behandlar cancer utgången från lever och gallvägar i levern (C22), gallvägar utanför levern (C24) samt gallblåsa (C23). För gallgångscancer, belägen i distala choledochus och papilla Vateri hänvisas till vårdprogram för pankreascancer. arje år insjuknar i Västra sjukvårdsregionen (VSVG) ca 140 individer i dessa cancergrupper. Avgränsningen mellan de olika diagnosgrupper som avhandlas i vårdprogrammet och gentemot metastatisk cancer (den vanligaste cancerformen i levern) är inte tydlig. Vid en analys av hur dessa diagnoser i VSVG var klassificerade, skiljde sig diagnosen i canceranmälan från den som angavs i patientens sjukjournal i vart tionde fall. FIGUR I

Fördelning cancer i lever, gallblåsa och gallvägar i västra regionen 2000-2004.

FIGUR II.

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ula

tive r

ela

tive s

urv

ival (

Haku

linen)

0 1 2 3 4 5År efter diagnos

Överlevnad för patienter registrerade med ICD-10 diagnoserna C22-C24 i regionala cancerregistret för Västra sjukvårdsregion under perioden 2000-2005. Antalet patienter som ingår är 990 st. inklusive 115 st. där diagnosen ställts i samband med obduktion.

Introduktion

7

I samtliga av vårdprogrammets diagnosgrupper finns undergrupper där korrekt behandling ger god långtidsöverlevnad. Medianöverlevnaden i VSVG regionen är tre månader (Se figur II). Detta tillsammans med den låga incidensen, svårigheter i diagnostik och val av optimal behandling för dessa patienter motiverar detta vårdprogram liksom att dessa patienter bör genomgå en centraliserad radiologisk, patologisk, kirurgisk och onkologisk bedömning. Patienter med misstänkt malignitet i lever och gallvägar, eller med frågeställning om behandling, ska därför presenteras på multidisciplinär hepatobiliär konferens som hålls varje fredag kl. 09.00 på Område Radiologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset (se sid 2). Rådgivande förslag om diagnostik och behandling ges vid dessa konferenser. Palliativa åtgärder såsom stentning och medikamentella behandlingar kan ofta med fördel erbjudas på hemsjukhuset. Försök till kurativ kirurgi är centraliserad till leverkirurgen Sahlgrenska Universitetssjukhusets, Transplantationscentrum. Fall till konferensen ska anmälas till teamsekreterare för leverkirurgen Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Transplantationscentrum 031-342 15 47. I den mån vårdprogrammet utfärdar rekommendationer graderas de beroende på kvaliteten av bevis enligt SBU:s kategorier i en tregradig skala; från 1=starkt vetenskapligt stöd till 3= begränsat vetenskapligt stöd (se bilaga 1). Riktlinjer i ett vårdprogram kan aldrig bli heltäckande, och individualiseringar kan vara nödvändiga. Vårdprogrammet vill särskilt beakta den multidisciplinära handläggningen. Vårdprogrammet finns tillgängligt via www.oc.gu.se. Ett kvalitetsregister för diagnostik och behandling av patienter med cancer i lever och gallvägar introduceras med detta vårdprogram. Detta möjliggör fortlöpande utvärdering och förbättringar för denna grupp av patienter. Registrering i registret kommer initialt att omfatta tre blanketter som rör diagnostik och beslut om behandling, operation samt registrering av komplikationer och PAD (se bilaga 6).

Histopatologiska riktlinjer och manual

8

Histopatologiska riktlinjer och manual Riktlinjer för remiss, hanterande av preparat och protokoll med checklista för patolog och riktlinjer för utlåtande av PAD. (bilaga 5) Riktlinjer för stadieindelning (staging) och grading i PAD-utlåtande finns framtagna av College of American Pathologists vilka rekommenderas för att få kliniskt relevanta standardiseradePAD utlåtande (http://www.cap.org/apps/docs/cancer_protocols/protocols_index.html). De är baserade på TNM-systemet. Förutom att tumörutbredning beskrivs i antal och diameter ska tumörens differentiering framgå av utlåtande. Differentiering beskrivs i termer av låg eller hög, vilket mestadels är relevant, men där speciella klassificeringssystem krävs för hepatocellulär cancer (HCC) [1]. Förekomst av fibros (som i avancerade fall har utvecklats till cirros) i icke tumörbärande levervävnad bör undersökas. Fibros har ett prognostiskt värde, och graderas enligt Ishaks eller Batts och Ludwigs system (bilaga 5)[2]. TNM systemet särskiljer de intrahepatiska (HCC och CCC) från de extrahepatiska tumörerna Intrahepatiskt tar T-klassificeringen hänsyn till antal (T1=singulär tumör), storlek (≤5 cm vid multipla tumörer) samt vaskulär invasivitet (T2 samt T3). Den extrahepatiska gallgångscancern indelas istället beroende på om den vuxit igenom väggen och genom sitt växtsätt kring gallgångarna (se respektive avsnitt om stadieindelning). Immunhistokemi medför förbättrad karaktärisering och diagnostik av cancer i lever och gallvägar och krävs för att differentialdiagnosticera mot metastatisk tumör, där diagnostiken mot fram för allt neuroendokrin malignitet annars blir omöjlig. För att relevanta markörer ska kunna fastställas, bör vävnadsprov om möjligt sparas i vävnadsbank. Detta fordrar tillstånd och skriftligt medgivande av patienten. TABELL I Histologisk grad (G)

G1 Hög differentiering

G2 Medelhög differentiering

G3 Låg differentiering

G4 Odifferentierad

Histologisk grad vid gallgångscancer och gallblåsecancer

Faktorer som definieras vid undersökning av histopatologiska preparat Antal identifierade tumörer makro- och mikroskopiskt Storlek av identifierad tumör/tumörer (mått i mm) Makroskopiskt växtsätt (scirrös, papillär, pseudokapsel etc.). Differentiering (grading) Radikalitet mikroskopiskt och marginal till resektionsytan(cm) Genomväxt av leverkapsel, engagemang av intilliggande strukturer (såsom gallblåsa) Makro och mikrovaskulär kärlinvasion (Porta eller leverven). Associerad cirros/fibros, hepatit eller dysplasi. Antal lymfkörtlar med cancer/antal undersökta. pTNM

Ärftlighet och cancer i lever, gallvägar och gallblåsa

9

Ärftlighet och cancer i lever, gallvägar och gallblåsa Ärftlig familjär anhopning finns vid vissa former av gallblåsecancer och primär levercancer (med en relativ riskökning kring fem gånger). Gallblåsecancer associeras med pankreascancer och primär levercancer associeras med cervixcancer, urinblåsecancer och endokrina tumörer [3]. Genetiska markörer saknas och det är oklart om riskökningen, som i absoluta tal är liten, beror på arv och/eller miljö. En allmän regel är att nedärvning bör misstänkas när tre släktingar över två generationer varav en förstagradssläkting finns och där något fall är under 50 år. Hereditära syndrom med definierade genetiska skador som orsakar cancer i lever, gallvägar eller gallblåsa är mycket ovanligt, men förekommer vid bla nonpolyposis colorektal cancer (Lynch syndrom) och porfyri [4]. Patienter där familjär anhopning finns bör remitteras till Cancergenetisk mottagning, Enheten för onkologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg

Primär levercancer

10

Primär levercancer (HCC,CCC,ICD C22)

Epidemiologi

Av primär cancer i levern är hepatocellulär cancer (HCC, C22.0) den vanligaste. Internationellt orsakar HCC ca 10 % av alla dödsfall i cancer och är den femte vanligaste tumören i världen [5]. Förekomsten speglar ofta utbredningen av hepatit B och C. I Sverige är incidensen av HCC sex fall per 100 000 invånare och år [6] (Figur III). I Sverige har diagnosen ofta ställts oväntat vid obduktion. Detta trots att HCC eller bakomliggande leversjukdom i de allra flesta fall utgjort dödsorsaken. I 20 % av obduktionsfallen har det inte funnits någon misstanke om malignitet [7] (Figur IV). Som en konsekvens har incidensen av HCC minskat då obduktioner allt mer sällan utförs. Intrahepatisk cholangiocellulär cancer (CCC,C22.1) har lägre incidens än HCC, men ökar (Fig. V) [8]. Diagnosen är åldersrelaterad, och medianåldern vid diagnos av HCC och CCC (C 22.0 + C22.1) är 72 år. FIGUR III

Antal nya fall av HCC i västra regionen 1987-2004 FIGUR IV

Antal obduktionsupptäckt cancer i lever och gallblåsa i västra regionen 1987-2004

Primär levercancer

11

FIGUR V

Klinisk stadieindelning och histopatologi av HCC och

CCC

Primära maligniteter i levern ska klassificeras enligt TNM systemet (UICC, 6th ed. UICC.org). TNM systemet indelar intrahepatisk cancer (HCC och CCC) på likartat sätt och tar hänsyn till tumörutbredning och påvisad invasivitet (se tabell II) [9]. Vid cirros sker en progress med stegvis dedifferentiering från regenerativa noduli via dysplastiska noduli till HCC. Dysplastiska noduli ses i 14-38% av alla patienter med levercirros. HCC kan förekomma solitär med pseudokapsel eller som diffust avgränsad utbredd tumör. Tumörens kärlinvasivitet, makro- eller mikroskopiskt, har betydelse prognostiskt och för TNM-klassificeringen. Tumörens differentiering (G1-G4) har prognostisk betydelse [10- 12]. Den fibrolamellära cancern är en variant som räknas till HCC, men som huvudsakligen drabbar yngre individer [13-14]. TNM ger bristfälligt underlag för att fastställa behandling och förutskicka prognos och behöver kompletteras med bedömning av leverfunktion [15- 16], se kirurgiavsnitt. HCC metastaserar främst till lymfkörtlar, lungor och skelett, men även till binjurar och hud [17-18]. Intrahepatisk CCC metastaserar på ett likartat sätt [19]. För att utesluta extrahepatisk växt bör datortomografi av thorax och buk utföras. Förstorade lymfkörtlar retroperitonealt är metastasmisstänkta då kortaxelmåttet mäter >10mm. Förstorade lymfkörtlar förekommer dock normalt i sjukdomsbilden vid bla hepatit C och skleroserande cholangit. En betydande diskrepans mellan radiologisk och histopatologisk staging kan föreligga. Detta understryker behovet av fortlöpande kvalitetskontroll av röntgensvar och histopatologiska preparat.

Incidens av CCC i västra regionen 1987-2004

Primär levercancer

12

TABELL II

Lever T1 Solitär utan vaskulär invasivitet T2 Solitär med vaskulär invasivitet, alt multipla < 5cm T3 Multipla >5cm, invaderar större porta eller levervensgren T4 Invaderar intilliggande organ (annat än gallblåsa) eller perforerar

viscerala peritoneum N0 N1

Inga regionala lymfkörtelmetastaser Regionala lymfkörtelmetastaser

TNM för intrahepatisk primär levermalignitet (C22). Siffran 0 betecknar frånvaro av tumör och saknas underlag för bedömning av utbredning kan x noteras (istället för siffra). Observera differensen mellan T1 och T2, där en singulär tumör förflyttas från T1 till T2 om vaskulär invasivitet påvisas. TABELL III

Benign Malign Epiteliala Levercellsadenom

Gallgångssadenom (inkl papillomatos)

Hepatocellulär cancer inkl fibrolamellär cancer (C22.0) Cholangiocellulär cancer (C22.1) Hepatoblastom (C22.2)

Icke Epitelial

Hemangiom

Angiosarcom (C22.3) [20] Andra sarcom i levern (C22.4) Malign haemangioendoteliomatos (C22.7) Primär neuroendokrin malignitet (C22.7) [21]

Tumörlika förändringar

Cystor Fokal nodulär hyperplasi Regenerativ hyperplasi och dysplastiska noduli Focal fatty infiltration Hamartom

Benigna och maligna tumörer i levern. Klassifikation utgår från WHO:s klassifikationer och diagnoskoder (ICD-10). Primär levercancer utgörs till >95 % av hepatocellulär (C22.0,HCC) och cholangiocellulär (C22.1,CCC) cancer. Av tabell III framgår de vanligaste. (WHO publicerar fullständiga listor över benigna och maligna tumörer www.iarc.fr/WHO-BlueBooks). Av all gallvägscancer (Cholangiocarcinom) är cirka hälften lokaliserade i levern (intraparen-kymatöst) (CCC, C22.1). Cirka 40 % är belägna i leverhilus (Klatskin´s tumör C24.0) och 10 % är belägna i resterande del av de extrahepatiska gallvägarna. Mer än 90 % är adenocarcinom, vilka indelas i skleroserande, nodulära och papillära. De skleroserande tumörerna kan ge en kraftig fibrosutveckling, vilket kliniskt vid lokalisation i de extrahepatiskt belägna gallgångarna kan ge upphov till förkortning av det hepatoduodenala ligamentet och obstruktion av duodenum. Det longitudinella växtsättet utmed gallgångarna gör att tumören kan spridas mer än en centimeter subepitelialt under intakt slemhinna, ofta i perineurala lymfspatier [22]. Det papillära växtsättet är prognostiskt gynnsam [23]. De papillära kan expandera kraftigt intraluminalt och karaktäristiskt så expanderar snarare än kontraheras gallgången.

Primär levercancer

13

Såväl HCC som CCC anses utgå från stamceller i levern. Stamceller kan förklara den varierande fenotypen vid dessa tumörer, liksom att det förekommer blandformer av HCC och CCC. Dessa blandformer mellan HCC och CCC har sämre prognos [24- 25].

Adenom, papillomatos och cancerutveckling Utveckling av neoplasi i lever och gallvägar är resultatet av flera genetiska händelser. Adenom i levern riskerar att med tilltagande storlek och dysplasi övergå i cancer. Dysplasi kan i sin tur indelas i låggradig eller höggradig. Dysplasi bör skiljas från atypi som förekommer relativt frekvent i gallgångar som uttryck för en reaktiv skada efter bl a cholangit. Detta försvårar bedömning av cytologiska prov, både vid finnålsbiopsi och så kallad borstcytologi i gallgångar. Vid indikation för biopsi (se separat avsnitt) finns kompetens hos våra patologer att bedöma mellannålsbiopsier, varför detta ska användas. Papillomatos i gallvägar är sällsynt, men innebär en stor risk för utveckling av cholangiocellulär cancer [26]. Dessa patienter skall bedömas av leverkirurg då ”profylaktisk kirurgi” måste övervägas.

Riskfaktorer och Etiologi

Det finns en koppling mellan primär levercancer och levercirros, vilken är mer uttalad för HCC (70 %) än för CCC (< 30 %) [27-29]. Oberoende av cirros är risken större för män.

Riskfaktorer och etiologi vid HCC

Riskfaktor för HCC är fram för allt levercirros samt kronisk infektion med virus (hepatit typ B och C) liksom diabetes. Sannolikt kan kontroll av cirros eller virusprocessen med antiviral behandling minska risken för cancer [30]. Diabetes typ 2 är en riskfaktor, som kan vara av stor betydelse i Sverige [31]. Cirros Levercirros i Sverige orsakas av följande (nämnda i fallande ordning): alkoholmissbruk, virushepatit (se nedan), immunologiska lever och gallvägssjukdomar (såsom autoimmun hepatit, PBC, PSC), icke-alkoholorsakad steatohepatit (NASH) samt ärftliga sjukdomar (såsom hemokromatos och alfa-1-antitrypsinbrist)[32-35].

Kronisk hepatit B Kronisk hepatit B bärare har en 100-faldigt ökad relativ risk att utveckla HCC [36]. Barn, som smittas före ett års ålder, får i drygt 90 % en kronisk infektion. Massvaccinering av barn i riskgrupper kan förebygga levercancer [30]. Risken att bli kroniskt infekterad vid smitta i vuxen ålder är betydligt mindre (ca 5 %), och hepatit B har därför liten betydelse för HCC i Sverige [37]. Hepatit B anses ha en direkt carcinogen effekt, varför ca 40 % av hepatit B positiva patienter inte har utvecklat cirros, när de har fått sin cancer [38].

Kronisk hepatit C Den årliga risken för HCC vid cirros orsakad av hepatit C är 2-8% [39- 40]. Risken ökar om samtidigt alkoholmissbruk föreligger [41]. I Sverige orsakar hepatit C mindre än en tredjedel av all HCC [42].

Riskfaktorer och etiologi för gallvägscancer

Gallvägscancer kan kopplas till inflammatoriska tillstånd i gallvägarna som konkrement [43] och kronisk cholangit inklusive primär skleroserande cholangit (PSC). Vid PSC utvecklas gallgångscancer i 8-20% av patienter. Mer än var tredje PSC-patient som utvecklar gallgångscancer gör det inom ett år efter det att diagnosen PSC satts [44]. Liksom för HCC finns en koppling till Hepatit C, HIV, levercirros och diabetes [29].

Primär levercancer

14

Medfödda gallvägsdefekter med cystisk vidgning av gallvägarna, som vid choledochuscysta och av de intrahepatiska gallgångarna (Carolis sjukdom) medför risk för gallgångscancer [45].

Övervakning av riskgrupper för HCC Generella svenska rekommendationer saknas för övervakning av cirrospatienter, med avsikt att upptäcka tidig cancer. En randomiserad studie finns där kinesiska bärare av hepatit B undersöktes halvårsvis. Med ultraljud Detta minskade dödligheten med levercancer 37 % [46]. Övervakning med enbart alfafetoprotein(AFP) kan inte rekommenderas pga.dess låga sensitivitet (60 % vid 20 µg/ml) [47]. Det positiva prediktiva värdet av alfafetoprotein på 20 µg/ml är 85 % [48]. Ultraljud har en sensitivitet mellan 65 och 80 % och en specificitet på mer än 90 % [49]. Nackdelen med ultraljud är att den är undersökarberoende och att svårigheterna ökar med ökande grad av cirros. American Association for Study of Liver Disease (AASLD) rekommender övervakning av riskpopulationer. Dessa definieras som grupper med en incidens av HCC >1.5 % /år. Detta innefattar cirros orsakad av hepatit B eller C, alkoholcirros, genetisk hemochromatos, primär biliär cirros. För hepatit B bärare utan cirros har man rekommenderat övervakning vid aktiv inflammation eller höga HBV-nivåer [40]. Svenska riktlinjer finns för patienter med porfyri [50].

Övervakning för detektion av gallvägscancer Patienter med primär skleroserande cholangit (PSC) övervakas för sin grundsjukdom. Metoder för att tillförlitligt detektera risk för eller tidig förekomst av gallvägscancer saknas. Patienter med cystisk dilatation av gallvägarna har en förhöjd cellproliferation i gallvägarna [51]. Excision av de dilaterade gallvägarna i förebyggande syfte, samt livslång uppföljning rekommenderas[52].

Primär levercancer

15

Diagnostik och utredning av PLC

(HCC och intrahepatisk CCC)

Symtom

HCC och CCC debuterar ofta utan vägledande symtom, även om palpabel lever förekommer. Ikterus och cholangit är vanligare debutsymtom för CCC än för HCC [53]. Trötthet, viktförlust och aptitlöshet föreligger oftast [7] [19]. Paramaligna symptom som hypoglykemi, polycytemi, porfyri, hypercalcemi och hypercholesterolemi förekommer. Samtidiga symtom på avancerad leversjukdom som palmarerytem och spiders kan iakttas.

Tumörmarkörer

Alfafetoprotein (AFP) är inte helt specifikt för HCC utan kan också förekomma bl a vid massiv regenerativ aktivitet i levern och testikelcancer/teratom. AFP är förhöjt i 60-90% av HCC [54]. European Association for the Study of the Liver (EASL) har inkluderat AFP i sina diagnostiska kriterier för HCC [55]. Kriterierna har kompletterats 2005 av the American Association for Liver Disease (AASLD). Radiologiskt påvisbar > 2 cm hypervaskulär levertumör med AFP >200 µg/L är tillräckligt underlag för att fastställa diagnosen HCC (se radiologiavsnitt). Även CRP har använts som tumörmarkör, och indikerar dålig prognos [56] . För gallgångscancer finns ingen specifik tumörmarkör. Ett CA 19-9 på > 186 kU/L visar dock hög sensitivitet och specificitet (>90%) vid PSC [57]. CA19-9 är även förhöjt vid bla pankreascancer. Benigna orsaker till stegring av CA 19-9 är bla obstruktiv gulsot, akut leversvikt, alkoholleversjukdom, diabetes och intag av grönt te [58].

Misstanke om Primär levercancer

Tumörmarkörer och laboratorieprover: AFP, CEA, CA 19-9 Hb,TPK, LD,CRP,Krea Bilirubin, PK, Albumin Virusserologi för hepatit B+C

Bedömning på board

Anamnes och status: Allmäntillstånd enl WHO/Karnofsky Viktminskning/TID Leversjukdom och alkohol

Ultraljud, Trifas DT lever/MRT lever DT Thorax

Primär levercancer

16

Radiologisk utredning av intrahepatisk cancer (HCC och CCC)

Vid cirros sker en progress med stegvis dedifferentiering från regenerativa noduli via dysplastiska noduli till HCC. Då HCC utvecklas sker nybildning av tumörkärl, vilka försörjs från artärcirkulationen istället för från vena porta. Detta ger upphov till en likartad bild vid radiologiska undersökningar, vilka utförs med hjälp av intravenösa kontrastmedel (ultraljud, datortomografi, MRT). Under artärfasen ses en kraftig, oregelbunden kontrastuppladdning i tumören och i senare faser ses en tydlig ”wash-out” av kontrasten. Vid radiologiskt påvisade tumörer i levern med dessa karaktäristika är det viktigt att eftersöka tecken på cirros [58]. I de fall karaktäristisk form- eller strukturförändring av levern saknas på datortomografi (DT), liksom tecken på portal hypertension, är MRT den mest sensitiva metoden för att påvisa förekomsten av regenerativa noduli i leverparenkymet [59]. En metaanalys har visat att MRT har högre sensitivitet för påvisande av HCC (81 %) än DT (68 %)[60]. Eftersom MRT påvisar fler benigna förändringar jämfört med DT så blir specificiteten något sämre (85 % jämfört med 93 %). I denna metaanalys ingick dock endast ett fåtal studier utförda med den senaste multislice tekniken (MDCT) och skillnaderna i diagnostisk förmåga har sannolikt minskat efter införandet av MDCT. MRT med leverspecifikt kontrastmedel har inte visats vara bättre än MRT med gadolinium-kontrast för att detektera HCC [61]. Tumörernas lokalisation i levern bör preciseras till engagerat segment enligt Couinaud [62], se fig. IV. Ultraljudsundersökning, inkluderande Doppler, av vena porta är av värde för att utesluta portatrombos. En tumörtromb innehåller patologiska kärl, vilka oftast kan påvisas med kontrastundersökning (ultraljud, DT eller MRT). DT bör ske med undersökning under tre faser efter kontrasttillförsel (scanning under artärfas, portavenfas samt även under sen fas >3 min efter kontrasttillförseln) och bör utföras med multislice tekniken (MDCT) [63]. HCC större än 2 cm upptäcks i mer än 90 % av fallen. Studier som använt explanterade levrar som ”gold standard” har visat låg sensitivitet och specificitet för små tumörer [64]. Vid HCC i icke-cirrotisk lever saknas större serier, men sensitiviteten och specificiteten torde ligga högre än vid HCC i cirrotisk lever. Behov finns att säkra kvaliteten av våra egna radiologiska metoder, genom att jämföra resektat och explantat i protokollform. I ett konsensusdokument har EASL och AASLD fastslagit diagnostiska kriterier för HCC hos patienter med levercirros [40]. Diagnosen HCC kan på ett tillförlitligt, noninvasivt sätt ställas vid hypervasculära förändringar överstigande 2 cm i storlek och AFP-nivån överstiger 200 µg/L (se utredningsalgoritm, figur VIII ). Om en mer än 2 cm stor hypervasculär förändring även uppvisar ”wash-out” i ven- eller i sen fas så är dessa fynd tillräckliga för att ställa diagnosen HCC oberoende av AFP-värdet. Vid 1-2 cm stora förändringar ska hyper-vascularisering och ”wash-out” påvisas med två modaliteter (ultraljud, DT eller MRT). Dessa bedömningar förutsätter att radiologen är erfaren i leverdiagnostik, och bildunderlaget bör granskas vid hepatobiliär, multidisciplinär konferens innan diagnos fastställs (65). Kontrastuppladdande förändringar mindre än 1 cm i storlek är ofta HCC, men en del av dessa är benigna förändringar (hemangiom, dysplastiska noduli, a-v shuntar etc.) [66]. Eftersom det kan vara omöjligt att uppnå fullständig klarhet i dessa fall rekommenderas uppföljande undersökning inom tre-sex månader, för att påvisa storleksökning hos de ”äkta” tumörerna. DT ger en god kartläggning av intrahepatiska CCC. Denna typ av tumörer uppvisar beroende på förekomsten av ett fibrotiskt tumörstroma. ofta kontrastuppladdning i sen fas (> 3-5 minuter).

Primär levercancer

17

TABELL IV Checklista för röntgenutlåtande vid HCC och CCC:

Tekniskt utförande och kvalitet

Tecken på cirros (förändring av leverns form, storlek och struktur).

Lobatrofi.

Tecken på portal hypertension (splenomegali, venösa kollateraler, ascites)

Tumörens storlek, antal tumörer, segmentell lokalisation.

Dynamisk kontrastuppladdning och ”wash-out”

Trombos eller tumörtromb i v porta – levervener?

Dilatation av gallvägar?

Lymfadenopati.

Fjärrmetastaser

FIGUR VI

Leverns segmentindelning enligt Couinaud FIGUR VII

Leverns segmentindelning vid en DT

Primär levercancer

18

PET

FDG-PET har låg sensitivitet för att påvisa HCC (ca 50 %) och ingår inte i utredningen [67]. FDG-PET kan ha ett värde i diagnostiken och M-stagingen av generaliserad cholangiocarcinom [68] Dess roll i den rutinmässiga utredningen är ej fastställd, se senare kapitel.

Rekommendation – Evidens enligt SBU-nivå 3. PET bör tills vidare främst användas inom ramen för kliniska studier. För selekterade fall av gallvägscancer finns dock indikation.

Differentialdiagnostik mot benigna leverlesioner

Benigna cystor är den vanligaste förändringen och ultraljud är den bästa metoden för att skilja mellan benigna cystor och solida förändringar. Hemangiom är den vanligast förekommande levertumören [69]. Den har oftast karaktäristiskt utseende på ultraljud. Diagnosen kan bekräftas med hjälp av kontrastmedel, fram för allt den andra generationens ultraljudskontrastmedel [69- 70]. Vid fortsatt tvivel utförs dynamisk DT-undersökning eller helst MRT. Fokal Nodulär Hyperplasi (FNH) är en benign lesion som sällan kräver någon operativ behandling. Målet för radiologin är att säkert fastställa diagnosen. Diagnosen bör ifrågasättas vid tumörer >5 cm [69]. De vanligaste förekommande tecknen på FNH är: intensiv kontrastuppladdning i artärfas (89-100 % av fallen), homogen struktur (89-90 %) och förekomst av ett s.k. centralt ärr (50-60 %)[72- 73]. När något av dessa tecken saknas är det ofta inte möjligt att ställa en säker diagnos. Det kan då röra sig om ett s.k. telangiectatiskt FNH [74] men för att utesluta adenom kan kirurgisk excision krävas. MRT är den mest sensitiva metoden för att påvisa det centrala ärret vid FNH. I vissa fall kan man även ha hjälp av MRT med leverspecifikt kontrastmedel. Om denna undersökning visar upptag i förändringen som är lika med eller högre än det i levern talar detta starkt för benign genes. Avgränsningen mot adenom eller högt differentierad HCC kan vara svår med denna teknik, pga. att även dessa förändringar kan ta upp kontrastmedel. Nya kontrastmedel (såsom Primovist) som används såväl under den dynamiska fasen (för att bedömning av perfusionen) som under den leverspecifika fasen kan möjligen minska de diagnostiska svårigheterna [75].

Leverbiopsi

Biopsi ska inte användas rutinmässigt vid utredning av levertumörer. Det finns en risk för ”tumörcells-seeding” (ca 1-5 %) [76- 77] och blödning från levern. En påtaglig risk finns för falskt negativa biopsier [77- 78]. Förändringar < 1 cm skall ej biopseras. Vid en tumörstorlek mellan 1-2 cm finns en gråzon, där ultraljudsledd biopsi kan övervägas. Ställningstagande till detta kan med fördel ske på den hepatobiliära tumörkonferensen. Om lesionen finns i en cirrotisk lever, bör biopsi utföras när diagnosen HCC inte stöds av två röntgenologiska metoder. Vid tumör mätande > 2 cm är biopsi indicerad vid atypisk röntgenbild, såsom vid hypovaskulära förändringar och vid normalt AFP-värde. Med hänsyn till svårigheterna i diffrentialdiagnostiken och för ökad kompetens bör bedömning av leverbiopsier centraliseras. TABELL V

RUTIN FÖR LEVERBIOPSI -Patienten ska vara blodgrupperad och bastest ska finnas. - Venös infart ska finnas - PK < 1,5, APTT normalt och TPK > 50 - Mellannålsbiopsi används (1,2mm) - Två biopsier tas: dels mot tumör, dels mot förväntad tumörfri levervävnad [79] - Tumörbiopsier fixeras i 4 % formaldehyd - Strikt sängläge rekommenderas i två timmar efter biopsi, varav första timmen ev. i sidoläge, och Totalt minst fyra timmar i vila på sjukhus.

Primär levercancer

19

FIGUR VIII

Algoritm för tumör i cirros

Behandling av primär levercancer (HCC och CCC)

Kurativt syftande behandling är levertransplantation eller leverresektion. Förutom tumörens karaktäristika har också förekomst av annan leversjukdom betydelse för val av metod. Några randomiserade studier mellan resektion och transplantation föreligger ej. Leverresektion för HCC och intrahepatisk CCC Cancer i ej cirrotisk lever ska i första hand resekeras. Vid fibrolamellär levercancer finns utvidgad indikation för extensiv kirurgi, men sena recidiv i levern är vanliga [13]. För patienter med leverfunktion Child A (bilaga 3) är såväl resektion som transplantation en kurativt syftande behandling. örespråkare finns för att initialt resekera även potentiella transplantationskandidater, och att transplantera dessa först vid recidiv. Denna intention visar i matchade material avsevärd morbiditet, ökad recidivrisk och försämrad överlevnad [80- 81]. Leverns förmåga till regeneration gör det möjligt att resekera mer än två tredjedelar av frisk levervävnad. Om den funktionella reserven i kvarvarande lever beräknas bli för liten (pga. cirros eller behov av mer än 60 % -ig leverresektion), kan detta kompenseras genom preoperativ stimulans till tillväxt av den kvarvarande levern. Detta sker genom ”klistring” av vena porta (portaembolisering) till den del av levern som skall avlägsnas [82]. Klistringen görs perkutant transhepatiskt. Med ultraljud lokaliseras vena porta, så att denna kan punkteras portografi genomföras. Potraembolisering medför en tillväxt av den ej ockluderade leverhalvan-loben-sidan med cirka 15-20%.

Levercirros

Lesion < 1 cm Lesion 1-2 cm Hypovasculär > 2 cm

Uppföljning 3-6 månader

Hypervasculär > 2 cm

Biopsi Biopsi

+”wash-out” 1 modalitet

1 modalitet + AFP > 200 ng/ml

HCC HCC

Lesion 1-2 cm Hypervaskulär+

”wash-out” 2 modaliteter

HCC

Primär levercancer

20

Portaembolisering kan minska postoperativa komplikationer speciellt vid underliggande leversjukdom, och därmed också medföra förbättrad prognos [83- 84].

Indikation för resektion med hänsyn till tumörkaraktäristika Tumörens diameter har använts för att prediktera recidivrisk och selektera patienter för behandling. Singulär tumör är prognostiskt gynnsamt. Även stora (>10cm) singulära tumörer visade i ett material en fem-årsöverlevnad på 32 %, vilket var likvärdigt med hela gruppen av HCC resekerade patienter på det centrat (n=82 vs 111) [85- 87]. Multifokalitet med > 4 tumörer är en stark prediktor för recidiv i levern. Tumörinvasion i vena porta och höga alfafetoproteinnivåer är också negativa prognostiska faktorer, vilket även tidigt recidiv efter resektion är (inom ett år) [88].

Selektion med hänsyn till leverfunktion Vid underliggande parenkymsjukdom (levercirros föreligger i 30-70%, se tidigare avsnitt) finns ökad morbiditet och mortalitet efter resektion. Leverfunktionen måste värderas innan beslut tas om resektion, transplantation eller palliativ behandling [89]. Inför beslut om resektion värderas:

1. Portatryck. (Mjältförstoring, venösa kollateraler i hilus, esofagusvaricer och trombocyter < 100x109L, tjänar som surrogatmarkör för högt portatryck.) [90].

2. Leverfunktionsklass enligt Child-Pugh grad (resektion är sällan indicerat vid Child B och C (Child-Pugh klassificering (se Bilaga 3).

3. Leverfibros/cirros. I selekterade fall biopseras levervävnad för att fastställa fibrosgrad i levern (se kap om histopatologisk manual, sidan 9).

4. Leverfunktion mätt med Indocyaningrön. Detta görs som en preoperativ evaluering. Eliminationshastigheten av indocyaningrön mäts med ett s.k. LiMON-test. Normalt elimineras 18-25%/minut från plasma, med en kvarvarande retention efter 15 minuter på 0-10% . Eliminationen detekteras med en transcutan pulsdensitometer [91- 92].

Resultat efter leverresektion Resultat av leverresektion för HCC varierar beroende på selektion (referenser visar på fem-årsöverlevnad mellan 12-41%. [93-97]. I ett samlat material från Sverige (1987-99, n=408) var fem-årsöverlevnaden 27 % efter leverresektion för HCC och CCC [93]. Vid selektion av patienter med tumörer som uppfyller Milan-kriterierna uppnås en överlevnaden som överensstämmer med den man når efter transplantation, dvs. >75% fem-årsöverlevnad [98]. Tumörrecidiv, som kräver förnyade ingrepp, överstiger dock 70 % efter fem år vid HCC [99- 100].

Teknik för leverresektion Resektion sker via ett subcostalt högersidigt buksnitt, som förlängs upp i medellinjen [101]. Resektion är möjlig med laparoskopisk leverkirurgisk teknik, men det är oklart om möjlighet till tumörfri resektionsmarginal och korrekt staging (bl a av lymfkörtlar) påverkas negativt, varför metoden behöver valideras, även om enstaka centra uppvisar god fem-årsprognos [102]. Peroperativt ultraljud med kontrast möjliggör förbättrad staging, samt bättre garanti av marginaler. Segmentell resektion ger förbättrad prognos i jämförelse med en icke-anatomisk resektion [103]. Vid resektion eftersträvas segmentell resektion med radikalitet (1 cm tumörfri marginal) för att minska risken för lokalrecidiv [104]. Bedömningen av möjlig marginal är beroende av tumörens läge (nära leverkapseln dvs. ytnära, kloss an mot cava etc.). Patologen anger marginal i antal millimeter mot den av kirurgen tuschade resektionsytan såväl makrosom mikroskopiskt. Perioperativ mortalitet efter resektion för HCC är 2-7% . De allvarligaste komplikationerna är blödning och postoperativ leversvikt. Postoperativ vårdtid är i median 10 dagar. Standardvårdplan för vård efter leverreseketion finns att läsa på hemsidan: http://www.transplantationscentrum.se/vgrtemplates/Page____54972.aspx

Primär levercancer

21

Levertransplantation I europeiska leverregistret (www. ELTR.org) noteras att ca 20 % av alla levertransplanationer görs för malignitet i levern. Femårsöverlevnaden är ca 50 % i Norden [105]. Detta är lägre än överlevnaden vid transplantation för andra indikationer (ca 70 %). Indikationerna för transplantation vid HCC sammanhänger med tillgång till organ. Då det föreligger varierande mortalitet under väntetiden inför levertransplantation har patienterna selekterats lite olika beroende på tumörkaraktäristika. Skillnader finns i selektion mellan olika länder. I vissa fall har olika krav tillämpats vid levertransplantation med avliden eller levande donator. Dessutom har levertransplantation med levande donator under det senaste decenniet ökat, fram för allt på kontinenten och i USA [106]]. Vid högerlobsdonation doneras ca 60 % av levern vilket möjliggör donation till två vuxna. Morbiditet och mortalitet (ca 0.25%) finns hos donator och detta måste beaktas [107]. Även i Sverige används levande donatorer, och i en situation med alltmer begränsad organtillgång kan dessa vara en förutsättning för att vidhålla liberala kriterier. I Göteborg övervägs transplantation vid tumörer som är T1-T2. Dessa har ingen röntgenologisk porta eller levervensinvasion [108]]. Någon absolut gräns avseende storlek eller antal har inte fastställts, utan en individuell prognostisk bedömning görs, där den nuvarande selektionen som nämnts ger en fem-årsöverlevnad på 50 %. Prognostiskt ger Milan-kriterierna en ca 75 % -ig fem-årsöverlevnad se tidigare kommentar [109- 110]. Milan-kriterierna för preoperativ värdering är: en tumör mindre än 5 cm, eller max 3 tumörer, ingen överstigande 3 cm. Bibehållen fem-årsprognos rapporteras vid transplantation av singulär tumör mätande <6.5 cm, eller < 3 tumörer med sammanlagd tumördiameter <8 cm [111]. För tumörer > 7 cm har rapporterats 32 % fem-årsöverlevnad för [112]. Antal och hög histopatologisk grad är oberoende indikatorer för recidiv, och stora singulära tumörer t.o.m utanför dessa kriterier kan därför ge en acceptabel fem-årsöverlevnad [10, 113-117]. Levertransplantation för intrahepatisk CCC och Klatskintumörer är inte etablerad indikation [118], även om en sammanställning från Spanien visar på > 30 % fem-årsöverlevnad (n=59) [119]. Studier pågår med neoadjuvant radioterapi och kemosensitisering i selektionsprocessen inför levertransplantation för CCC, där fram för allt Mayo-kliniken i ett mycket selekterat material har visat på 82 % fem-årsöverlevnad (n=38) [120- 121]. Förebyggande levertransplantation kan vara indicerat vid papillomatos i gallvägarna samt vid fynd av dysplasi hos patient med PSC [122].

Lokal ablativ behandling (Radio Frequency)

Radio Frequency (RF) är en ablativ metod, där man med hjälp av ultraljud placerar en probe (utseende av metallspröt) i tumören [123- 124]. RF kan genomföras perkutant eller i samband med öppen kirurgi. Genom proben ges 420-500 kHz ström, vilket leder till friktion och värmeutveckling i vävnaden orsakande en koagulationsnekros i tumören. Begränsande faktorer är storlek (volymen dubbleras per cm ökning av diameter som behöver abladeras) och lokalisationen. Större kärl (> 3 mm) kloss intill tumören leder till värmeförluster och till ökad risk för inkomplett koagulation av tumören[125- 126]. Ökad komplikationsrisk vid perkutan RF finns vid ytnära förändringar med risk att skada GI-strukturer eller gallblåsa. Vid hilusnära tumörer finns risk för gallgångsskador [129]. På leverkupolen ligger diafragma och lunga i riskzonen. RF har rapporterats ge komplett tumörnekros i 60-90%, om tumören är < 3 cm och i 23 % om tumören är >5 cm [127-129]].”Major complications” (fram för allt blödning och tumör-”seeding”) förekommer i ca 2 % [130]. Perkutan behandling sker inneliggande med patienten sövd, och medför en medianvårdtid på tre-fyra dagar. Metoden är överlägsen etanolinjektion [123, 131]. Randomiserade studier saknas. Serier med långtidsuppföljning indikerar att metoden sannolikt ger förlängd överlevnad vid HCC < 5 cm i de fall där kirurgi ej anses möjlig [132-134].

Primär levercancer

22

Follow-up efter transplantation, resektion eller RF Eftersom recidiv är vanliga och upprepad kirurgi alt. RF kan förlänga livet, finns indikation för uppföljning. Patienterna kontrolleras kliniskt, med tumörmarkörer (AFP/ CA19-9 och med röntgendiagnostik (samma metod som preop använts för diagnostik av tumören). Transplanterade patienter kontrolleras med täta mellanrum för monitorering av immunosuppersion. Röntgen efter RF, resektion eller transplantation görs dels med en utgångsbild en månad efter ingreppet och därefter varje halvår i fem år. Fjärrmetastaser eftersöks inte, eftersom terapi vid fjärrmetastaser enbart är motiverat om metastaserna är symtomgivande. Undersökningarna bör granskas på Sahlgrenska Universitetssjukhuset både som kvalitetskontroll och eftersom RF-lesioner och postoperativa förändringar lätt kan misstolkas.

Rekommendation – Evidens enligt SBU-Nivå 2 Vid HCC och CCC ska patienten evalueras avseende leverfunktion/cirros. Leverresektion för HCC och CCC är indicerad hos patienter utan cirros och för patienter med god leverfunktion (Child-Pugh A) med avsaknad av eller mild portahypertension. Vid cirros och HCC ska patienten evalueras för transplantation. Malign portatrombos är en kontraindikation för transplantation. Vid inoperabel HCC med < 4 tumörer bör RF övervägas: Vid multipla tumörer upp till 4 cm diameter, för singulär förändring upp till 5 cm.

Kemoterapi för HCC

Indikationen för cytostatika vid primära maligniteter i levern är liten, dels eftersom tumörerna har varit kemoterapiresistenta, men också eftersom påverkan av cytostatika på ett sjukt leverparenkym kan medföra förkortad överlevnad [135].

Hepatocellulär cancer Systemisk kemoterapi Tumörrespons efter systemisk cytostatikabehandling understiger 20 % och är kortvariga [136-138]. Av cytostatika har doxorubicin studerats i > 20 studier. Kombinationsbehandling har inte givit mer än marginellt bättre resultat [139]. Kemoterapi (gemcitabine + oxaliplatin) har också kombinerats med antiangiogen behandling (VEGF-antikropp), med ca 20 % respons [140]. Östrogenreceptorer kan påvisas i varierande mängd vid HCC. Det finns tio randomiserade studier med antiöstrogenet tamoxifen utan någon positiv effekt [141]. Antiangiogen behandling med t.ex. talidomide har inte visat någon effekt [142]. En antiangiogen molekyl är mTOR-inhibitorn Sirolimus (Rapamune) [143] som studeras i en pågående klinisk studie i VSVG. Tyrosinkinasinhibitorer som inhiberar tillväxtfaktorer såsom VEGF och EGF genomgår kliniska försök, där sorafenib nyligen har godkänts i USA på indikationen HCC. Fortfarande föreligger inte publicerade studier som styrker att sorafenib (nexavar) rutinmässigt kan rekommenderas enligt vår bedömning [144]. För unga vuxna (< 30 år) finns pågående studier som utarbetats inom ramen för den internationella barncancerfederationen (SIOP), som har en levercancergrupp (www.siopel.org). Transarteriell kemoembolisering (TACE) Leverns blodförsörjning, där gallvägar och hepatocellulär cancer är beroende av arteriell försörjning har initierat en rad försök med intraarteriell behandling och arteriell kemoembolisering. Vid kemoembolisering görs en selektiv katetrisering av a. Hepaticas grenar till tumörområdet, i vilken det ett radiodenst kontrastmedel som ansamlas i tumören (lipioidol) administreras. Flödet i artären reduceras av injektionen och ökar kontakttiden mellan tumör och cellgift som är i emulsion med kontrasten.

Primär levercancer

23

Injektionen avslutas med injektion av resorberbara spongostanpartiklar vilket stagnerar artärflödet temporärt. Behandlingen upprepas var 6:e vecka. Tumörnekros ses i > 50 %, varav komplett respons i < 2 % . Randomiserade studier [145-149] och en metaanalys av Bruix [150] bekräftar att man i selekterade grupper med god leverfunktion (Child A) har en överlevnadsvinst . Komplikationerna är framför allt cytostatikarelaterade med risk för benmärgsdepression, men även leversvikt. Feber och buksmärtor under de första dagarna efter emboliseringen är frekvent förekommande. TACE har också använts neoadjuvant inför transplantation, där respons efter TACE korrelerar med ökad sjukdomsfri överlevnad, dvs. TACE kan möjligen selektera bland patienter med dåliga prognostiska faktorer. Däremot ger TACE som ges under väntetid inför transplantation inte någon överlevnadsvinst [151].

Adjuvant behandling efter kirurgi eller transplantation Cytostatikabehandling efter transplantation har ej förlängd överlevnad [152]. Adjuvantbehandling efter levertransplantation med Sirolimus (Rapamune) (som har immunosuppressiv och antiproliferativ effekt) studeras i en europeisk multicenterstudie, inledd 2006 där Sahlgrenska Universitetssjukhuset deltar. Inte heller efter leverkirurgi finns etablerad adjuvant behandling [153-155].

Rekommendation – Evidensstyrka 1 enligt SBU Arteriell kemoembolisering av HCC är indicerat i selekterade fall vid inkurabel sjukdom med god leverfunktion och avsaknad av portatrombos. Systemisk kemoterapi har ej någon etablerad roll vid behandling av HCC.

CCC Se kapitlet om kemoterapi s. 28

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar

24

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar (C24) RISKFAKTORER, EPIDEMIOLOGI och ETIOLOGI Se kapitel om intrahepatisk cholangiocancer.

Klinisk stadieindelning och histopatologisk klassi-

fikation

Extrahepatisk gallvägscancer är i över 90 % adenocarcinom. WHO indelar tumörer i gallvägarna histopatologiskt i b.l.a följande kategorier: Adenocarcinom, med undergrupper bla papillära Adenoskvamös cancer Skivepitelcancer Småcellig (neuroendokrin) cancer Odifferentierad Gallgångscancer sprider sig perineuralt i lymfkärl samt med subepiteliala utlöpare [156], vilket har medfört att positiva resektionsmarginaler finns i 30-50% [157-159]. Blodburna metastaser är ovanliga. En tredjedel av fallen har vid upptäckt lymfkörtelmetastaser [158]. Makroskopiskt finns tre distinkta subtyper: skleroserande, nodulära och papillära. De papillära är en prognostiskt gynnsam grupp och har ansetts stå för 10 %, men en ny studie antyder att detta är en underskattning [23]. De perihilära cholangiocarcinom utgör majoriteten av de extrahepatiska cholangiocarcinomen. Dessa indelas beroende på lokalisation och utbredning i gallträdet enligt Bismuth (se fig IX). Kirurgisk handläggning av cholangiocarcinom i den distala papillnära tredjedelen kräver mestadels pankreasengagerande kirurgi. Handläggningen av dessa redovisas i vårdprogrammet om pankreascancer. Tumörerna klassificeras enligt TNM (tabell 6). Det är det för handläggningen viktigare att under utredningen säkerställa utbredningen i gallträdet. Denna klassificeras enligt Bismuth i fyra nivåer: nedom bifurkationen (I), upp till bifurkationen (II), engagerande första delningen på endera sidan (III), eller bilobärt (IV)(figIX) [160].

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar

25

FIGUR IX

Schematisk teckning av Bismuth’s klassificering av cholangiocarcinom i leverhilus: typ I, begränsad till ductus hepaticus communis; typ II, begränsad till bifurkationen; typ III, tumörväxt i bifurkationen med spridning till höger (IIIa) eller vänster (IIIb) gallgång; och typ IV, tumörväxt i bifurkationen med spridning till höger och vänster gallgång. TABELL VI

Extrahepatiska gallvägar T1 Tumören är begränsad till gallgången histologiskt T2 Tumören invaderar utanför gallgången T3 Tumören invaderar lever, gallblåsa, pankreas eller unilaterala grenar av

porta eller a hepatica-kärl. T4 Tumörer invaderar något av följande: portas huvudstam eller grenar

bilobärt, a hepaticas huvudstam, eller intilliggande organ såsom colon, ventrikel, duodenum eller bukvägg.

N1 Regionala lymfkörtlar

Diagnostik och utredning

Symtom

Majoriteten av patienter med extrahepatiska cholangiocarcinomen presenterar sig med progredierande stasikterus men är i övrigt symtomfria. Klåda kan föregå ikterus. Vid papillära tumörer kan intermittent ikterus förekomma. Cirka 10 % av de patienter som inlagts med bilirubin > 100 µmol/L har cholangiocarcinom [161]. Utan gallvägsintervention är cholangit ett ovanligt debutsymtom, även om bakterier finns i gallgångarna i ca 30 % [162].

Tumörmarkörer och borstcytologi

Vid specialiserad enhet har cytologi (kärn/plasmakvot, prominenta nukleoler, kärnmembran-oregelbundenheter) visat hög specificitet, men sämre sensitivitet (60 %). Ett CA 19-9 > 186µg/L visar hög sensitivitet och specificitet (>90%) vid PSC [57]. Enbart en minoritet av PSC-patienter med förhöjt CA 19-9 har dock gallvägscancer varför CA 19-9 lämpar sig dåligt för övervakning av patienter med PSC [163]. CA19-9 tycks också korrelera till gallvägsobstruktion [164]].

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar

26

Radiologisk utredning av extrahepatisk gallvägscancer Ultraljud är förstahandsundersökning vid klinisk misstanke om gallvägshinder. Kombinationen av dilaterade intrahepatiska och normalvida extrahepatiska gallvägar inger misstankar om Klatskin-tumör (perihilärt cholangiocarcinom). Även om tumörerna ofta är isoekogena, kan mycket erfarna undersökare ofta påvisa desamma och även korrekt bedöma utbredningen av gallvägsengagemang [165]. Med kontrastförstärkt ultraljud ökar möjligheterna att detektera och resektabilitetsbedöma denna typ av tumörer [166]]. Hos patient med misstanke om perihilärt eller extrahepatiskt cholangiocarcinom är MRT den optimala undersökningen efter initialt ultraljud [167]. Detta beror på de goda möjligheterna att bedöma graden av gallvägsengagemang på MRCP-bilderna, samtidigt som tumörens lokala utbredning och förekomsten av metastaser i levern kan värderas på de konventionella bilderna. I samband med undersökningen kan dessutom MR-angiografi utföras för att påvisa eventuell kärlöverväxt i leverhilus. Det har visats att tumörens utbredning ofta kan kartläggas bättre med MRCP än med ERCP, beroende på att även gallvägarna proximalt om en striktur avbildas vid MRCP [168]. Vid Klatskintumörer skall radiologin kartlägga tumörens utbredning enligt Bismuth’s klassifikation eftersom detta avgör möjlighet till kurativ kirurgi [169]. Förstorade lymfkörtlar vid PSC är inte alltid detsamma som att det föreligger lymfkörtelmetastaser, eftersom benign lymfadenopati förekommer ofta vid PSC. Påvisandet av en fokal, expansiv förändring på ultraljud, DT eller MRT, är det tecken som har den största säkerheten för påvisande av gallvägscancer hos patienter med PSC [170]. PET Initiala studier rapporterade högt FDG-upptag i Klatskintumörer, men detta har ifrågasatts [171]. PET-CT har däremot hög sensitivitet för gallblåsecancer, såväl primär som recidiverande, medan sensitiviteten är låg för lymfkörtelmetastaser. PET-CT är dock signifikant bättre än DT för att påvisa fjärrmetastaser hos patienter med gallgångs- eller gallblåsecancer och en studie påvisade ändrad onkologisk behandling hos ca 17 % av patienter som bedömts vara resektabla efter standardutredning [171]. TABELL VII Checklista för röntgenutlåtande vid cholangiocarcinom i leverhilus:

Cholangiografifynd (MRCP, ERCP, PTC):

Segmentell gallgångsdilatation. Utseende av strikturer. Gallgångsengagemang enligt Bismuth (se fig. IX).

DT, MRT-fynd:

Förekomst av avgränsbar tumör. Storlek, utbredning i parenkymet.

Tumörengagemang av v porta intra- och extrahepatiskt (stenos, ocklusion, dislokation, tumörkontakt > 50 % av perimetern). Tumörengagemang av a hepatica propria, dx och/eller sin. Störd perfusion av segment/lober?

Ev. lobatrofi.

Lymfadenopati ( kortaxel> 1 cm metastasmisstänkt liksom uppladdning i venfas).

Fjärrmetastaser?

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar

27

Behandling

Kirurgi vid Klatskintumör och extrahepatisk cholangiocarcinom

Indikation för kirurgi Kirurgi innebär en möjlighet till bot. Lokalisationen av en cancer i gallträdet (proximal eller distal) har ingen betydelse för prognosen om radikal kirurgi kan genomföras [172]. Med radikal operation erhålls en 20-50%-ig fem-årsöverlevnad, medan om operationen är icke radikal är fem-årsprognosen 0-12% [157, 159, 173- 174]. Lokaliserad stenos i kombination med klinik och i frånvaro av tidigare gallvägskirurgi, är tillräckligt för en förmodad diagnos. Preoperativ histologisk konfirmation ska inte genomföras om patienten skall exploreras. Peritoneala metastaser kan sällan påvisas radiologiskt. Dessa förekommer ändå i 10-20%. Förutom för Bismuth I rekommenderas därför laparaskopi inför eller i samband med resektion [175].

Resektion Gallvägsresektion kombinerat med leverresektion ger bättre resultat än isolerad gallvägsresektion. Detta har visats i flera serier [176]. En gallvägsobstruktion, som stått under lång tid, kan ge atrofi av påverkad leverlob, men framför allt kan en samtidig påverkan på portaflödet ge en kraftig atrofi av leverloben. Relationen mellan kärlen och tumören påverkar starkt beslutet om storlek på resektion. För att erhålla radikalitet krävs därför ofta utvidgad vänster eller högerlob samt resektion av lobus caudatus (leversegment 1). Peroperativt tas fryssnitt från gallgång i resektionsytan för att säkerställa radikalitet. Omfattning av resektion beroende på Bismuth-klassifikation: Typ I: En bloc resektion av extrahepatiska gallvägar, gallblåsa, regionala lymfkörtlar och Roux-en-Y hepatikojejunostomi. Lobus caudatus bör excideras vid hiluscholangiocarcinom, eftersom lymfflödet från hilus ofta dräneras via segment I. Typ II-IV: Som ovan men med utvidgad höger eller vänsterlobsresektion. Hos mycket selekterade patienter framför allt där resektionsmöjlighet saknas pga associerad leversjukdom, kan transplantation övervägas [118, 177].

Avlastning av gallvägsobstruktion genom stent

Målet för palliativa ingrepp vid malignitet i lever och gallvägar är att avlasta den av gallvägsobstruktion orsakade gulsoten. Gulsoten är ingen tvingande indikation för akut avlastning. Cholangit förekommer som regel enbart efter det att stentning har utförts. De få studier som finns rörande livskvalitet visar att förhöjda bilirubinnivåer har negativ påverkan på såväl fysisk förmåga, vitalitet som social funktion och att dekompression av gallträdet innebär förbättring [178]]. Innan patienten har utretts radiologiskt och beslut har tagits om möjlighet till radikal kirurgi, bör stentning ej genomföras. Stentning innan kirurgi ökar den operativa mortaliteten och försämrar prognosen [119, 176, 179]]. Avlastning med stent kan ske via endoskopi med ERCP eller perkutant transhepatiskt via PTC. Plaststent eller metallstent kan inläggas. Vid förväntad kort överlevnad (ca två månader), såsom vid malign gallvägsobstruktion med levermetastaser förordas plaststent [180- 181]. Innan stentning bör lobatrofi bedömas, eftersom dränage av enbart ena leverloben kan vara den mest adekvata palliativa åtgärden.

Endoskopisk gallvägsstentning via ERCP Indikation: Vid striktur inom mellersta och distala extrahepatiska gallträdet.

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar

28

Förutsätter att man med duodenoskopet kan nå Papilla Vateri (Extensiv tumörväxt kan hindra, B- II operation innebär svårighet). Preop kontrolleras förutom leverstatus också blödningsparametrar (PK, TPK) och vidare ska antibiotikaprofylax ges (cholangitrisk). Genomförs i sedering och med analgetika.

Perkutan transhepatisk stentning via PTC Indikation: Vid höga strikturer engagerande hilum. Preop. Kontrollera förutom leverstatus blödningsparametrar ( PK, TPK ). Antibiotikaprofylax. Utföres emellanåt som ett två-seansförfarande, där man initialt lägger drän, passerande ut i duodenum och efter några dagar byte till ett internt stent, s.k. Carey-Coon stent eller ett självexpanderande metallstent. Genomföres ofta i narkos. PM inför ingrepp finns på transplantationscentrums hemsida: (http://www.transplantationscentrum.se/vgrtemplates/Page____54972.aspx)

Stentdysfunktion: Kliniska tecken är ikterus och/eller cholangitattacker. Åtgärd vid dysfunktion: Vid plaststent ev. byte, vid metallstent ev. ”sotning”, men oftare komplettering med ytterligare metallstent. Försök med modifiering av stentar för att förbättra egenskaper pågår i regionen. Det handlar om ytbehandling av plastentar och täckta metallstentar [182]. För stunden saknas hållbara data för att rekommendera dessa.

Rekommendation –Evidence enligt SBU- Nivå 2 Vid gallgångscancer bör patienten evalueras för radikal resektion, vilket är den enda terapin som kan innebära kuration. Stent kan innebära en god palliation. Transplantation är sällan indicerad vid gallgångscancer.

Strålbehandling för gallvägscancer och gallblåsecancer

Adjuvant behandling efter radikal kirurgi. Lokalrecidiv är vanligaste tumöråterfallet efter radikal kirurgi, varför postoperativ radioterapi eller radiokemoterapi skulle kunna vara av värde. Emellertid finns inga studier som stöder detta, varför adjuvant radioterapi (inklusive radiokemoterapi) inte rekommenderas i någon form annat än inom ramen för kliniska studier [183-184].

Adjuvant behandling efter icke radikal kirurgi (mikroskopisk/makroskopisk tumörväxt i resektionsranden). Mer än 95 % av tumörerna är adenocarcinom som kräver doser på över 70-80 Gy för kuration. Konventionell extern radioterapi är således ej tillräcklig. Flertalet små retrospektiva studier tyder på att radioterapi förbättrar den lokoregionala kontrollen efter kirurgi. Det är emellertid oklart om överlevnaden förbättras [185-187]], varför strålning enbart ges i selekterade fall. Den lokala toxiciteten med duodenit, cholangit, behov av stent mm av radioterapi är dessutom ofta kritisk.

Kemoterapi för CCC och gallblåsecancer

Några randomiserade studier som studerar enbart gallvägscancer och eller gallblåsecancer och visar värdet av cytostatika finns inte [188]. Biologiska hämmare av tillväxtsignaler, särskilt EGFR-hämmare (erlotinib) är under prövning, men hållpunkter för effekt saknas [189].

Gallgångscancer i leverhilus (klatskin) samt extrahepatiska gallvägar

29

Fluoropyrimidiner En av få randomiserade studier som studerat studerat pankreas- och gallvägscancer (n=90) visade en förlängning i överlevnad efter kemoterapi från 2 till 6,5 månader då 5-FU+Leukovorin samt etoposide jämfördes med bästa stödjande behandling [190]. Bland tidigare fas II-studier har 5-FU som singelbehandling visat responser kring 6-15% och en medianöverlevnad kring 5 månader [191-193]. Capecitabine har studerats och uppvisar viss effekt vid gallblåsecancer [137].

Gemcitabine Gemcitabin har länge använts palliativt vid pankreascancer och kan ge symtomlindring. Indikationer finns för att gemcitabine kan ha en symtomlindrande effekt även vid gallvägscancer. Inga randomiserade studier finns. Vid en systematisk genomgång analyserades 13 fas II-studier, med konklusion att gemcitabine kan vara indicerat [194]. Studierna är oftast små, med en medianöverlevnad på 7-13 månader. Responsfrekvenser på upp till 36 % har rapporterats [195-201]. En mängd olika kombinationsregimer har studerats i ickerandomiserade studier, utan att någon regim har etablerats:

Capecitabine + gemcitabine (GemCap) GemCap uppvisar responsfrekvenser på 12-32% och verkar vara en tolerabel regim [202-204]. Medianöverlevnaden i dessa studier på 14-16 månader för gallblåse- och gallvägscancer indikerar att kombinationen kan ha en additiv effekt. Studier med GemCap indikerar att kombinationen kan prövas på yngre patienter.

Gemcitabine + oxaliplatin (GEMOX). GEMOX uppvisar responsfrekvenser på 22-50% och är en tolerabel regim. Belägg saknas för att den är bättre än tex. GemCap [205-207]]. Medianöverlevnaden i dessa studier var 8-12 månader. Tilläggas kan att även cisplatin och docetaxel prövats i kombination med gemcitabine med effekt som är jämförbar med övriga kombinationer ovan, men med mer sidoeffekter [208- 209]. Sammanfattningsvis bedöms att naturalförloppet vid gallblåsecancer och gallvägscancer kan påverkas av kemoterapi, även om effekten är begränsad. Avsaknad av randomiserade studier ger svårigheter till rekommendationer. Av cytostatika finns störst underlag för att pröva gemcitabine, eventuellt i kombination med capecitabine. Vid palliativ kemoterapi bör terapieffekt (livskvalitet, tumörrespons) och komplikationer fortlöpande värderas och behandling avslutas vid försämring.

Rekommendation - Evidens enligt SBU-Nivå 3 Resultat från randomiserade studier som visar förlängd överlevnad efter cytostatika saknas. Underlag saknas därigenom att ge generella rekommendationer att använda cytostatika, eftersom dess effekt är begränsad. Dock finns underlag för att fluoropyrimidiner och gemcitabine kan ha effekt, varför dessa kan prövas.

Fotodynamisk terapi

Flera studier har visat lovande resultat med fotodynamisk terapi (PDT) [210- 211] vid inoperabel gallvägscancer som komplement till stentning. Metoden är enkel och har i prospektiva randomiserade studier visat överlevnadsvinst (och förbättring av livskvalitet (212). Fortfarande behöver metoden utvärderas, och program planeras för det i Sverige.

Gallblåsecancer

30

Gallblåsecancer (C23)

Epidemiologi och riskfaktorer

I Sverige insjuknar ca 200 fall/år i gallblåsecancer. FIGUR X

Patologi och Staging Gallblåsecancer är adenocarcinom i 90 %, där de papillära adenocarcinomen och väldifferentierade har bättre överlevnad. Differentiering mot skivepitelcancer och blandformer förekommer [215]. Gallblåsans lokalisation i närheten av vitala organ möjliggör en snabb spridning. Vid diagnos är enbart ca 10 % begränsade till gallblåsans vägg [219]. Gallblåsecancer har preferens att spridas med peritoneum och sätta metastaser utmed nålbiopsikanaler och i ärr. Gallblåsans tunna vägg med enbart ett muskellager medför att leverbäddsnära tumörer lätt växer direkt in i levern Det är postoperativt efter cholecystektomi ofta svårt att avgöra radikalitet vid överraskningsfynd av cancer i PAD. Gallblåsans lymfflöde går till körtlar kring choledochus och sedan till körtlar bakom vena porta, pankreas, truncus celiacus samt mesenterica superior figXI). Tumören har en stor benägenhet att sprida sig hematogent in i segment IV och V [216] och lymfogent [217]]. Vid recidiv är det vanligt med peritoneala metastaser samt lungmetastaser. Det sistnämnda särskiljer gallblåsecancer från cholangiocellulär cancer [184] .

Åldersfördelningen följer annan cancer, dvs. den är ovanlig innan 60-årsåldern. Medianåldern vid insjuknande är 74 år. Könsfördelning är ojämn (man: kvinna 1:3). Riskfaktorer är förutom kön även förekomst av gallstenssjukdom och adenomatösa gallblåsepolyper (se separat avsnitt)]. Porslinsgallblåsa har tidigare ansetts vara en riskfaktor, men kalcifiering verkar enbart vara en riskindikator (5-7% risk) om kalcifieringen enbart är lokaliserad till mukosan, och inte vid förkalkning genom hela väggen [213- 214].

Gallblåsecancer

31

Stadieindelning

TNM-klassifikationssystemet tar sikte på att bestämma djupet av invasion, där T1 är begränsad till enbart gallblåseväggen, och där T3 uppvisar invasion i levern (se tabell VIII). FIGUR XI

Vid resektion tas intilliggande del av lever (del av segment 4 och 5), samt lymfkörtlar, och ibland de extrahepatiska gallvägarna. Utbredning av lymfkörtelutrymning har markerats a=Calots triangel, b=medial del av lig hepatoduodenale utmed artär, c=körtlar utmed truncus celiacus, d=körtlar i laterala del av ligamentet utmed choledochus, samt e=körtlar bakom pankreashuvudet.

TABELL VIII

Gallblåsa T1 Tumören invaderar gallblåsans vägg T1a Tumören invaderar lamina propria T1b Tumören invaderar muscularis T2 Tumören invaderar perimuskulär bindväv, men inte utanför serosa eller in i lever. T3 Tumören invaderar serosa (peritoneum viscerale), ett organ eller lever (<2cm invasion) T4 Tumören invaderar portaven, a.hepatica, eller två eller fler extrahepatiska organ eller

strukturer. TNM-klassificering av gallblåsecancer

Gallblåsecancer

32

Gallblåsepolyper Gallblåsepolyper är ett kliniskt problem eftersom polyper påvisas vid ultraljud i ca 5 % i gallblåsan [221]. Gallblåsepolyperna kan indelas i;

• Epiteliala (adenom). Adenom är den enda gruppen av polyp som är precancerösa. • Mesenkymala (fibrom, lipom, haemangiom) • Pseudotumörer (cholesterolpolyp, inflammatorisk polyp och adenomyatos). >90% av alla

gallblåsepolyper är kolesterolpolyper [222]. Adenomyomatos innebär att gallblåsans epitel är hyperplastiskt och invaginerar i en förtjockad muscularis.

Polyper <10mm kan följas med ultraljud hos yngre individ (< 50 år), se algoritm. Om polypen inte visar på någon tillväxt vid två kontroller med sex månaders mellanrum, kan sannolikt kontrollerna avslutas. Hänsyn kan tas till riskfaktorer (konkrement, ålder, multipla polyper) [223]. Vid storleksökning bör patienten cholecystectomeras. Vid misstanke om adenomatös polyp ska patienten opereras med öppen teknik [224]. Vid misstanke om cancer ska gallblåsa excideras en bloc med intilliggande del av levern.

Rekommendation- Evidens enligt SBU-Nivå 2 Hos symtomatiska patienter (konkrement) bör cholecystectomi utföras. Polyper < 10mm hos individer < 50 år följs med ultraljud var sjätte månad. Polyper som bedöms som adenomatösa mätande <10 mm hos individer > 50 år, samt polyper >10mm oavsett ålder skall opereras.

Diagnostik

Gallblåsecancer presenterar sig vanligtvis först vid avancerad sjukdom. Den kan debutera med vaga cancersymtom som viktminskning, illamående, men också med symtom som vid gallstensbesvär. Jämfört med gallkolik/kronisk cholecystit, är smärtan ofta mer kontinuerlig. I de fall där cancern debuterar med ikterus (ca 1/3 av fallen) signalerar detta att leverhilus har angripits, och anger att tumören är kurativt operabel i mindre än 10 % [218]. Operabiliteten värderas med ultraljud, DT eller helst MRT samt laparaskopi. Laparaskopin görs oftast i direkt anslutning till resektion.

Gallblåsepolyp

Asymtomatisk Symtomatisk

Liten polyp (< 10mm)

Stor polyp (>10mm)

Cholecystectomi

Ålder < 50 år Ingen gallsten

Ålder > 50 år Gallsten

Ultraljud var 6:e månad

Gallblåsecancer

33

Tumörmarkörer som CEA och CA 19-9 är ofta stegrade vid gallblåsecancer, men sensitiviteten och specificiteten är låg. De kan dock vara till hjälp när en svårtolkad röntgenbild med t.ex. en förtjockning av gallblåseväggen skall förklaras. En felkälla till stegrat CA 19-9 är gallvägsobstruktion [219].

Behandling Kirurgisk behandling är den enda behandlingen som kan erbjuda bot. Behandlingsalgoritmerna skiljer mellan patienter där tumören påvisats incidentellt i PAD och de som debuterar med en radiologiskt påvisad tumör.

Re-resektion efter tidigare cholecystectomi Stadium I Gallblåsecancer i stadium I (T1N0M0) är oftast överraskningsfynd i samband med cholecystectomi. I dessa fall kan utförd cholecystectomi vara tillräcklig som enda åtgärd om följande villkor uppfylls: 1. Histopatologin är vid eftergranskning på hepatobiliär onkologkonferens entydig. 2. Tumörens belägenhet i gallblåsan kan definieras. 3. Det har inte förekommit någon gallblåseperforation i samband med primäroperationen. fem-årsprognos i dessa fall är 80-100% . Stadium II- IVa Fynd av gallblåsecancer > T2 i PAD motiverar reoperation, och kan förbättra överlevnaden till en fem–årsprognos kring 60 % [220-221]. Vid denna operation excideras porthål, peritoneala metastaser utesluts, förutom att det utförs en leverbäddsresektion och körtelutrymning.

Primär kirurgisk resektion Stadieindelning av tumören skall kompletteras med laparoskopi. Detta framför allt för att diagnostisera peritoneala metastaser [175]. Av patienter i stadium T3-T4 har 40-80% peritoneala metastaser vid exploration, vilket omöjliggör radikalt syftande kirurgi [221]. När resektion är möjlig rekommenderas en bloc resektion av gallblåsa med leverresektion samt regional lymfkörteldissektion. Denna kirurgi medför en femårs överlevnad i stadium II på upp till 80 % och i stadium III 8-40%. Lymfkörtelutrymningen i det hepatoduodenala ligamentet kan vara svår utan att resekera choledochus, varför detta måste övervägas för att säkra radikaliteten. Påverkan på vena porta på höger sida eller tumörinväxt i höger leverlob kan utgöra indikation för utvidgad högerlob-resektion. Om beräknad volym av kvarvarande lever blir mindre än 0.5% av kroppsvolymen bör portaembolisering utföras preoperativt. En fem-årsöverlevnad efter så avancerad kirurgi har rapporterats till 17 % [222] Rekommendation Primär kirurgisk resektion av gallblåsecancer samt sekundär kirurgi (efter tidigare cholecystectomi) i vissa fall av T1 (se ovan), samt T2- T4a bör opereras med leverbäddsresektion och körtelutrymning.

Cytostatikabehandling Cytostatikabehandling vid gallblåsecancer avhandlas i separat avsnitt (se s 30). Adjuvant behandling har studerats enbart i små studier, där en fas III-studie visade på effekt av 5-FU och mitomycin som adjuvant behandling efter gallblåsecancer [223].

Palliativ behandling

34

Palliativ behandling Sjukdomar i lever och gallvägar ger upphov till smärta när gallvägar obstrueras eller leverkapsel engageras, varför symtomanalysen ofta blir svår. Patienten kan beskriva okaraktäristiska obehag till höger i buken eller upp mot thorax, ibland även i höger axelregion (referred pain). Ofta är det svårt att skilja diffus smärta från illamående, trötthet och allmän sjukdomskänsla. Ascites med besvär kan avlägsnas med laparocentes. Upprepade tappningar ger proteinförluster och ökar ibland ascitesproduktionen på grund av minskat buktryck och minskat kolloidosmotiskt tryck i blodbanan. Ett alternativ är därför spironolakton, eller i utvalda fall peritovenös Denvershunt vid förutsedd överlevnad >två-tre månader [224- 225] Trötthet är ett mycket vanligt symtom vid cancer i levern. Anemi bör uteslutas och i förekommande fall behandlas på sedvanligt sätt. I avancerat sjukdomsskede kan anemin utgöra ett resultat av benmärgspåverkan av tumörtoxiner. Erytropoetin kan i dessa fall i enlighet med nationella och regionala rekommendationer övervägas, även om dokumentationen beträffande solida tumörer inte är omfattande. Om erytropoetinbehandling övervägs måste den alltid föregås av anemiutredning och följas upp med utvärdering av såväl Hb som effekten på patientens upplevda trötthet [226]. Kortison kan minska trötthet enligt klinisk erfarenhet. Se nedan under "illamående". Smärta analyseras och behandlas enligt gängse metoder. Opioider, företrädesvis morfin är basbehandling redan tidigt i sjukdomsprocessen. I de fall behandlingen inte ger god smärtkontroll skall patienten remitteras till smärtspecialist. Illamående är ett vanligt symtom vid levercancer. Det är angeläget att så långt möjligt fastställa orsaken. I alla sjukdomsskeden kan hinder för gallflödet utgöra orsaken. Kausal terapi är många gånger möjlig, det gäller såväl stentbehandling, operativt anläggande av choledockoenteral anastomos som perkutan avlastande kateter. Illamående behandlas enligt allmänna principer [226] För icke botbar patient bör kortison användas i de fall antiemetika inte ger avsedd effekt. Kortison kan även minska anorexi och förbättra allmäntillståndet, dock är effekten tidsmässigt övergående efter några veckor till några månaders tid. Vanligen används betametason 4-6 mg/dag, följt av nedtrappning under ett par veckors tid till en underhållsdos på 2-4 mg. Hela dosen ges på morgonen. Risken att utveckla biverkningar måste beaktas. Vid diabetes måste monitoreringen ökas och diabetesbehandlingen i många fall ändras [227]. Klåda förekommer vid ikterus, men ibland även som ett toxiskt paramalignt fenomen utan ikterus. Antihistaminpreparat (t ex Atarax®) och hudbehandling med mjukgörande kräm utgör basbehandling. Vid sviktande leverfunktion kan kolestyramin (Questran®) eller kolestipol (Lestid®) minska klådan. De bör doseras med en dos före och en dos efter frukost då gallsaltutsöndringen till tarmen är som störst på morgonen. Dessutom ytterligare ett par doser under dagen. Naltrexone (Revia®) kan prövas. Det finns vetenskapligt stöd i enstaka studier [228]. Observera dock att naltrexon är en opioidantagonist. Samtidig behandling med naltrexon och opioider bör på grund av bristande dokumentation undvikas tills vidare. Anorexi är ett vanligt symtom, framförallt i sent sjukdomsskede. Näringstillförsel via sond, stomi eller iv infart övervägs om patienten har en metabol situation som gör sådan behandling meningsfull. [228] Malign tarmobstruktion kan följa av indragning av duodenum upp mot leverhilus i fall av tumör som påverkar hepatoduodenala ligamentet. Detta kan leda till dysfagi och kräkningar efter måltid. Stentning i duodenum kan i dessa fall ge värdefull lindring, med bättre möjlighet till nutrition och mindre refluxsymtom[229-230].

Palliativ behandling

35

I de fall kirurgisk stenting eller operation inte är möjlig kan octreotid (Sandostatin®) lindra såväl smärta som obstruktiva symtom. Behandlingen måste utvärderas och avbrytas om effekt inte kan iakttas inom några dygn. Antikolinergika (ex Scopodermplåster eller Buscopan) lindrar vid mer manifest ileusbild [231].

Vårdkedjeaspekter i palliativ vård. Patient och närstående måste i palliativt sjukdomsskede veta vart han skall vända sig vid försämring eller behov av vård på sjukhus. Om sjukhusvård erfordras bör patienten inte hänvisas att söka på akutmottagningen. Se i övrigt vårdprogram ”Understödjande behandling - supportive care” (http://www.oc.gu.se).

Referenser

36

Referenser 1. Edmondson, H.A. and P.E. Steiner, Primary carcinoma of the liver: a study of 100 cases

among 48,900 necropsies. Cancer, 1954. 7(3): p. 462-503. 2. Committee, A.J., American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual.

2002, NewYork: Springer-Verlag. 3. Hemminki, K. and X. Li, Familial liver and gall bladder cancer: a nationwide

epidemiological study from Sweden. Gut, 2003. 52(4): p. 592-6. 4. Lynch, H.T. and J. Lynch, Lynch syndrome: genetics, natural history, genetic counseling, and

prevention. J Clin Oncol, 2000. 18(21 Suppl): p. 19S-31. 5. Parkin, D.M., et al., Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer, 2001.

94(2): p. 153-6. 6. Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden 2004, in Official Statistics of Sweden. 2005. 7. Kaczynski, J., G. Hansson, and S. Wallerstedt, Clinical features in hepatocellular carcinoma

and the impact of autopsy on diagnosis. A study of 530 cases from a low-endemicity area. Hepatogastroenterology, 2005. 52(66): p. 1798-802.

8. Patel, T., Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies. BMC Cancer, 2002. 2: p. 10.

9. Wittekind, C., et al., TNM Atlas Illustrated Guide to the TNM/pTNM Classification of Malignant Tumours. 5th ed. 2004: Springer.

10. Jonas, S., et al., Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology, 2001. 33(5): p. 1080-6.

11. Tamura, S., et al., Impact of histological grade of hepatocellular carcinoma on the outcome of liver transplantation. Arch Surg, 2001. 136(1): p. 25-30; discussion 31.

12. Söderdahl, G., Liver transplantation and the role of adjuvant therapy for advanced primary liver tumours, in Karolinska institutet. 2006: Stockholm.

13. Stipa, F., et al., Outcome of patients with fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Cancer, 2006. 106(6): p. 1331-8.

14. Kaczynski, J., et al., Fibrolamellar hepatic carcinoma in an area with a low incidence of primary liver cancer: a retrospective study. Eur J Surg, 1996. 162(5): p. 367-71.

15. Llovet, J.M., C. Bru, and J. Bruix, Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis, 1999. 19(3): p. 329-38.

16. Sala, M., et al., Prognostic prediction in patients with hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis, 2005. 25(2): p. 171-80.

17. Natsuizaka, M., et al., Clinical features of hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastases. J Gastroenterol Hepatol, 2005. 20(11): p. 1781-7.

18. Kaczynski, J., G. Hansson, and S. Wallerstedt, Metastases in cases with hepatocellular carcinoma in relation to clinicopathologic features of the tumor. An autopsy study from a low endemic area. Acta Oncol, 1995. 34(1): p. 43-8.

19. Kaczynski, J., G. Hansson, and S. Wallerstedt, Incidence, etiologic aspects and clinicopathologic features in intrahepatic cholangiocellular carcinoma--a study of 51 cases from a low-endemicity area. Acta Oncol, 1998. 37(1): p. 77-83.

20. Molina, E. and A. Hernandez, Clinical manifestations of primary hepatic angiosarcoma. Dig Dis Sci, 2003. 48(4): p. 677-82.

21. Dala, R., et al., Primary hepatic neuroendocrine carcinoma: an underdiagnosed entity. Ann Diagn Pathol, 2006. 10(1): p. 28-31.

22. Shimada, H., et al., The infiltration of bile duct carcinoma along the bile duct wall. Int Surg, 1988. 73(2): p. 87-90.

Referenser

37

23. Jarnagin, W.R., et al., Papillary phenotype confers improved survival after resection of hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg, 2005. 241(5): p. 703-12; discussion 712-4.

24. Alison, M.R. and M.J. Lovell, Liver cancer: the role of stem cells. Cell Prolif, 2005. 38(6): p. 407-21.

25. Aishima, S., et al., Prognostic impact of cholangiocellular and sarcomatous components in combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. Hum Pathol, 2006. 37(3): p. 283-91.

26. Lee, S.S., et al., Clinicopathologic review of 58 patients with biliary papillomatosis. Cancer, 2004. 100(4): p. 783-93.

27. Kaczynski, J., G. Hansson, and S. Wallerstedt, Incidence of primary liver cancer and aetiological aspects: a study of a defined population from a low-endemicity area. Br J Cancer, 1996. 73(1): p. 128-32.

28. Terada, T., et al., Intrahepatic cholangiocarcinomas associated with nonbiliary cirrhosis. A clinicopathologic study. J Clin Gastroenterol, 1994. 18(4): p. 335-42.

29. Shaib, Y.H., et al., Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a case-control study. Gastroenterology, 2005. 128(3): p. 620-6.

30. Chang, M.H., et al., Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med, 1997. 336(26): p. 1855-9.

31. Davila, J.A., et al., Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case control study. Gut, 2005. 54(4): p. 533-9.

32. Hassan, M.M., et al., Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology, 2002. 36(5): p. 1206-13.

33. Elmberg, M., et al., Cancer risk in patients with hereditary hemochromatosis and in their first-degree relatives. Gastroenterology, 2003. 125(6): p. 1733-41.

34. Caballeria, L., et al., Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: similar incidence to that in hepatitis C virus-related cirrhosis. Am J Gastroenterol, 2001. 96(4): p. 1160-3.

35. Zhou, H., et al., Is heterozygous alpha-1-antitrypsin deficiency type PIZ a risk factor for primary liver carcinoma? Cancer, 2000. 88(12): p. 2668-76.

36. Beasley, R.P., et al., Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan. Lancet, 1981. 2(8256): p. 1129-33.

37. Kaczynski, J., et al., Lack of correlation between hepatitis B virus infection and the increasing incidence of primary liver cancer in Sweden. Acta Oncol, 1991. 30(7): p. 811-3.

38. Zhou, X.D., et al., Experience of 1000 patients who underwent hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Cancer, 2001. 91(8): p. 1479-86.

39. Niederau, C., et al., Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study. Hepatology, 1998. 28(6): p. 1687-95.

40. Bruix, J. and M. Sherman, Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2005. 42(5): p. 1208-36.

41. Lieber, C.S., Alcohol and hepatitis C. Alcohol Res Health, 2001. 25(4): p. 245-54. 42. Widell, A., et al., Hepatocellular carcinoma in Sweden: its association with viral hepatitis,

especially with hepatitis C viral genotypes. Scand J Infect Dis, 2000. 32(2): p. 147-52. 43. Kubo, S., et al., Hepatolithiasis associated with cholangiocarcinoma. World J Surg, 44. Bergquist, A., et al., Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis.

J Hepatol, 2002. 36(3): p. 321-7. 45. Lipsett, P.A., et al., Choledochal cyst disease. A changing pattern of presentation. Ann Surg,

1994. 220(5): p. 644-52. 46. Zhang, B.H., B.H. Yang, and Z.Y. Tang, Randomized controlled trial of screening for

hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 2004. 130(7): p. 417-22. 47. Sherman, M., Alphafetoprotein: an obituary. J Hepatol, 2001. 34(4): p. 603-5.

Referenser

38

48. Trevisani, F., et al., Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. J Hepatol, 2001. 34(4): p. 570-5.

49. Bolondi, L., et al., Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis. Gut, 2001. 48(2): 251-9.

50. Andersson, C., L. Bjersing, and F. Lithner, The epidemiology of hepatocellular carcinoma in patients with acute intermittent porphyria. J Intern Med, 1996. 240(4): p. 195-201.

51. Lipsett, P.A. and J.E. Locke, Biliary cystic disease. Curr Treat Options Gastroenterol, 2006. 9(2): p. 107-12.

52. Tocchi, A., et al., Late development of bile duct cancer in patients who had biliary-enteric drainage for benign disease: a follow-up study of more than 1,000 patients. Ann Surg, 2001. 234(2): p. 210-4.

53. Reisman, Y., et al., Clinical presentation of (subclinical) jaundice--the Euricterus project in The Netherlands. United Dutch Hospitals and Euricterus Project Management Group. Hepatogastroenterology, 1996. 43(11): p. 1190-5.

54. Johnson, P.J., The role of serum alpha-fetoprotein estimation in the diagnosis and anagement of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis, 2001. 5(1): p. 145-59.

55. Bruix, J., et al., Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2001. 35(3): p. 421-30.

56. Hashimoto, K., et al., The impact of preoperative serum C-reactive protein on the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma. Cancer, 2005. 103(9): p. 1856-64.

57. Furmanczyk, P.S., V.S. Grieco, and S.N. Agoff, Biliary brush cytology and the detection of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis: evaluation of specific cytomorphologic features and CA19-9 levels. Am J Clin Pathol, 2005. 124(3): p. 355-60.

58. Okuda, K., Clinical presentation and natural history of hepatocellular carcinoma and other liver caners., in Liver cancer, K. Okuda and E. Tabor, Editors. 1997, Churchill Livingstone: New York. p. 1-12.

59. Kanematsu, M., et al., Small hepatic nodules in cirrhosis: ultrasonographic, CT, and MR imaging findings. Abdom Imaging, 1999. 24(1): p. 47-55.

60. Colli, A., et al., Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol, 2006. 101(3): p. 513-23.

61. Simon, G., et al., Detection of hepatocellular carcinoma: comparison of Gd-DTPA- and ferumoxides-enhanced MR imaging. Eur Radiol, 2005. 15(5): p. 895-903.

62. Couinaud, C., Le foie: etudes anatomiques et chirurgicales. 1957, Masson: Paris. p. 9-12. 63. Kim, T., et al., Optimal phases of dynamic CT for detecting hepatocellular carcinoma:

evaluation of unenhanced and triple-phase images. Abdom Imaging, 1999. 24(5): p. 473-80. 64. Noguchi, Y., et al., Detection of hepatocellular carcinoma: comparison of dynamic MR

imaging with dynamic double arterial phase helical CT. AJR Am J Roentgenol, 2003. 180(2): p. 455-60.

65. Krinsky, G.A., et al., Transplantation for hepatocellular carcinoma and cirrhosis: sensitivity of magnetic resonance imaging. Liver Transpl, 2002. 8(12): p. 1156-64.

66. Brancatelli, G., et al., Helical CT screening for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: frequency and causes of false-positive interpretation. AJR Am J Roentgenol, 2003. 180(4): p. 1007-14.

67. Rohren, E.M., T.G. Turkington, and R.E. Coleman, Clinical applications of PET in oncology. Radiology, 2004. 231(2): p. 305-32.

68. Kluge, R., et al., Positron emission tomography with [(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose for diagnosis and staging of bile duct cancer. Hepatology, 2001. 33(5): p. 1029-35.

Referenser

39

69. Alobaidi, M. and A. Shirkhoda, Benign focal liver lesions: discrimination from malignant mimickers. Curr Probl Diagn Radiol, 2004. 33(6): p. 239-53.

70. von Herbay, A., et al., Real-time imaging with the sonographic contrast agent SonoVue: differentiation between benign and malignant hepatic lesions. J Ultrasound Med, 2004. 23(12): p. 1557-68.

71. Nicolau, C., et al., Importance of evaluating all vascular phases on contrast-enhanced sonography in the differentiation of benign from malignant focal liver lesions. AJR Am J Roentgenol, 2006. 186(1): p. 158-67.

72. Brancatelli, G., et al., Focal nodular hyperplasia: CT findings with emphasis on multiphasic helical CT in 78 patients. Radiology, 2001. 219(1): p. 61-8.

73. Carlson, S.K., et al., CT of focal nodular hyperplasia of the liver. AJR Am J Roentgenol, 2000. 174(3): p. 705-12.

74. Attal, P., et al., Telangiectatic focal nodular hyperplasia: US, CT, and MR imaging findings with histopathologic correlation in 13 cases. Radiology, 2003. 228(2): p. 465-72.

75. Huppertz, A., et al., Enhancement of focal liver lesions at gadoxetic acid-enhanced MR imaging: correlation with histopathologic findings and spiral CT--initial observations. Radiology, 2005. 234(2): p. 468-78.

76. Kim, S.H., et al., Needle-tract implantation in hepatocellular carcinoma:frequency and CT findings after biopsy with a 19.5-gauge automated biopsy gun. Abdom Imaging, 2000. 25(3)

77. Louha, M., et al., Liver resection and needle liver biopsy cause hematogenous dissemination of liver cells. Hepatology, 1999. 29(3): p. 879-82.

78. Bru, C., et al., Diagnostic accuracy of fine-needle aspiration biopsy in patients with hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci, 1989. 34(11): p. 1765-9.

79. Ryder, S.D., Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults. Gut, 2003. 52 Suppl 3: p. iii1-8.

80. Adam, R., et al., Liver resection as a bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a reasonable strategy? Ann Surg, 2003. 238(4): p. 508-18; discussion 518-9.

81. Belghiti, J., et al., Resection prior to liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 2003. 238(6): p. 885-92; discussion 892-3.

82. Lindner, P., et al., Extended right-sided liver resection for colorectal liver metastases--impact of percutaneous portal venous embolisation. Eur J Surg Oncol, 2006. 32(3): p. 292-6.

83. Tanaka, H., et al., Preoperative portal vein embolization improves prognosis after right hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with impaired hepatic function. Br J Surg, 2000. 87(7): p. 879-82.

84. Farges, O., et al., Portal vein embolization before right hepatectomy: prospective clinical trial. Ann Surg, 2003. 237(2): p. 208-17.

85. Liau, K.H., et al., Outcome of partial hepatectomy for large (> 10 cm) hepatocellular carcinoma. Cancer, 2005. 104(9): p. 1948-55.

86. Lee, N.H., et al., Surgical treatment and outcome in patients with a hepatocellular carcinoma greater than 10 cm in diameter. Br J Surg, 1998. 85(12): p. 1654-7.

87. Ikai, I., et al., Reevaluation of prognostic factors for survival after liver resection in patients with hepatocellular carcinoma in a Japanese nationwide survey. Cancer, 2004. 101(4): p. 796-802.

88. Lee, J.G., et al., The actual five-year survival rate of hepatocellular carcinoma patients after curative resection. Yonsei Med J, 2006. 47(1): p. 105-12.

89. Llovet, J.M., A. Burroughs, and J. Bruix, Hepatocellular carcinoma. Lancet, 2003. 362(9399): p. 1907-17.

90. Bruix, J., et al., Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of preoperative portal pressure. Gastroenterology, 1996. 111(4): p. 1018-22.

Referenser

40

91. Torzilli, G., et al., No-mortality liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic and noncirrhotic patients: is there a way? A prospective analysis of our approach. Arch Surg, 1999. 134(9): p. 984-92.

92. Purcell, R., P. Kruger, and M. Jones, Indocyanine green elimination: a comparisonof the LiMON and serial blood sampling methods. ANZ J Surg, 2006. 76(1-2): p. 75-7.

93. Jersenius, U., et al., Liver operations in Sweden in 1987-99. Scand J Surg, 2005. 94(1): p. 25-30.

94. Hafstrom, L., et al., Treatment of primary liver cancer. Eur J Surg, 1998. 164(8): p. 569-74. 95. Wayne, J.D., et al., Preoperative predictors of survival after resection of small hepatocellular

carcinomas. Ann Surg, 2002. 235(5): p. 722-30; discussion 730-1. 96. Poon, R.T., et al., Clinicopathologic features of long-term survivors and disease-free survivors

after resection of hepatocellular carcinoma: a study of a prospective cohort. J Clin Oncol, 2001. 19(12): p. 3037-44.

97. Mazziotti, A., G.L. Grazi, and A. Cavallari, Surgical treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a Western experience. Hepatogastroenterology, 1998. 45 Suppl 3: p. 1281-7.

98. Cha, C.H., et al., Resection of hepatocellular carcinoma in patients otherwise eligible for transplantation. Ann Surg, 2003. 238(3): p. 315-21; discussion 321-3.

99. Minagawa, M., et al., Selection criteria for repeat hepatectomy in patients with recurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 2003. 238(5): p. 703-10.

100. Chen, X.P., et al., Long-term outcome of resection of large hepatocellular carcinoma. Br J Surg, 2006. 93(5): p. 600-6.

101. D'Angelica, M., et al., Optimal abdominal incision for partial hepatectomy: increased late complications with Mercedes-type incisions compared to extended right subcostal incisions. World J Surg, 2006. 30(3): p. 410-8.

102. Vibert, E., et al., Laparoscopic liver resection. Br J Surg, 2006. 93(1): p. 67-72. 103. Hasegawa, K., et al., Prognostic impact of anatomic resection for hepatocellular carcinoma.

Ann Surg, 2005. 242(2): p. 252-9. 104. Poon, R.T., et al., Significance of resection margin in hepatectomy for hepatocellular

carcinoma: A critical reappraisal. Ann Surg, 2000. 231(4): p. 544-51. 105. Adam, R., et al., Evolution of liver transplantation in Europe: report of the European Liver

Transplant Registry. Liver Transpl, 2003. 9(12): p. 1231-43. 106. Broelsch, C.E., A. Frilling, and M. Malago, Should we expand the criteria for liver

transplantation for hepatocellular carcinoma--yes, of course! J Hepatol, 2005. 43(4): p. 569-73.

107. Trotter, J.F., et al., Adult-to-adult transplantation of the right hepatic lobe from a living donor. N Engl J Med, 2002. 346(14): p. 1074-82.

108. Xu, X., et al., Orthotopic liver transplantation for patients with hepatocellular carcinoma complicated by portal vein tumor thrombi. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2004. 3(3): p. 341-4.

109. Yoo, H.Y., et al., The outcome of liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the United States between 1988 and 2001: 5-year survival has improved significantly with time. J Clin Oncol, 2003. 21(23): p. 4329-35.

110. Mazzaferro, V., et al., Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med, 1996. 334(11): p. 693-9.

111. Adam, R. and M. Del Gaudio, Evolution of liver transplantation for hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2003. 39(6): p. 888-95.

112. Roayaie, S., et al., Long-term results with multimodal adjuvant therapy and liv transplantation for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 centimeters. Ann Surg, 2002. 235(4): p. 533-9.

Referenser

41

113. Margarit, C., et al., Liver transplantation for malignant diseases: selection and pattern of recurrence. World J Surg, 2002. 26(2): p. 257-63.

114. Cillo, U., et al., Liver transplantation for the treatment of moderately or well-differentiated hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 2004. 239(2): p. 150-9.

115. Klintmalm, G.B., Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a registry report of the impact of tumor characteristics on outcome. Ann Surg, 1998. 228(4): p. 479-90.

116. Schlitt, H.J., et al., Recurrence patterns of hepatocellular and fibrolamellar carcinoma after liver transplantation. J Clin Oncol, 1999. 17(1): p. 324-31.

117. Marsh, J.W. and I. Dvorchik, Liver organ allocation for hepatocellular carcinoma: are we sure? Liver Transpl, 2003. 9(7): p. 693-6.

118. Heimbach, J.K., et al., Transplantation for hilar cholangiocarcinoma. Liver Transpl, 2004. 10(10 Suppl 2): p. S65-8.

119. Robles, R., et al., Spanish experience in liver transplantation for hilar and peripheral cholangiocarcinoma. Ann Surg, 2004. 239(2): p. 265-71.

120. Rea, D.J., et al., Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg, 2005. 242(3): p. 451-8; discussion 458-61.

121. Jonas, S., et al., Extended indications in living-donor liver transplantation: bile duct cancer. Transplantation, 2005. 80(1 Suppl): p. S101-4.

122. Charre, L., et al., Long-term survival after isolated liver transplantation for intrahepatic biliary papillomatosis. Transpl Int, 2006. 19(3): p. 249-52.

123. Lencioni, R.A., et al., Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology, 2003. 228(1): p. 235-40.

124. Lin, S.M., et al., Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or =4 cm. Gastroenterology, 2004. 127(6): p. 1714-23.

125. Lu, M.D., et al., Percutaneous microwave and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: a retrospective comparative study. J Gastroenterol, 2005. 40(11): p. 1054-60.

126. Ng, K.K., et al., Efficacy and safety of radiofrequency ablation for perivascular hepatocellular carcinoma without hepatic inflow occlusion. Br J Surg, 2006. 93(4): p. 440-7.

127. Livraghi, T., et al., Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology, 2000. 214(3): p. 761-8.

128. Lu, D.S., et al., Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: treatment success as defined by histologic examination of the explanted liver. Radiology, 2005. 234(3): p. 954-60.

129. Mazzaferro, V., et al., Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study. Ann Surg, 2004. 240(5): p. 900-9.

130. Livraghi, T., et al., Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study. Radiology, 2003. 226(2): p. 441-51.

131. Lin, L.W., et al., Experimental and clinical assessment of percutaneous hepatic quantified ethanol injection in treatment of hepatic carcinoma. World J Gastroenterol, 2004. 10(21): p. 3112-7.

132. Raut, C.P., et al., Significant long-term survival after radiofrequency ablation of unresectable hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg Oncol, 2005. 12(8): p. 616-28.

133. Tateishi, R., et al., Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. An analysis of 1000 cases. Cancer, 2005. 103(6): p. 1201-9.

134. Lencioni, R., et al., Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology, 2005. 234(3): p. 961-7.

Referenser

42

135. Ono, T., et al., Adjuvant chemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma causes deterioration of long-term prognosis in cirrhotic patients: metaanalysis of three randomized controlled trials. Cancer, 2001. 91(12): p. 2378-85.

136. Yeo, W., et al., A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable epatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst, 005. 97(20): p. 1532-8.

137. Patt, Y.Z., et al., Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, and gallbladder carcinoma. Cancer, 2004. 101(3): p. 578-86.

138. Boige, V., et al., Irinotecan as first-line chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter phase II study with dose adjustment according to baseline serum bilirubin level. Eur J Cancer, 2006. 42(4): p. 456-9.

139. Taieb, J., et al., Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules. Cancer, 2003. 98(12): p. 2664-70.

140. Zhu, A.X., et al., Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol, 2006. 24(12): p. 1898-903.

141. Nowak, A.K., et al., Use of tamoxifen in advanced-stage hepatocellular carcinoma. A systematic review. Cancer, 2005. 103(7): p. 1408-14.

142. Patt, Y.Z., et al., Thalidomide in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma: a phase II trial. Cancer, 2005. 103(4): p. 749-55.

143. Rizell, M., et al., Impressive regression of primary liver cancer after treatment with sirolimus. Acta Oncol, 2005. 44(5): p. 496.

144. Abou-Alfa, G.K., et al., Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol, 2006. 24(26): p. 4293-300.

145. A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire. N Engl J Med, 1995. 332(19): p. 1256-61.

146. Llovet, J.M., et al., Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet, 2002. 359(9319): p. 1734-9.

147. Lo, C.M., et al., Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2002. 35(5): p. 1164-71.

148. Pelletier, G., et al., A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 1990. 11(2): p. 181-4.

149. Pelletier, G., et al., Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization: a multicenter randomized trial. Groupe CHC. J Hepatol, 1998. 29(1): p. 129-34.

150. Llovet, J.M. and J. Bruix, Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology, 2003. 37(2): p. 429-42.

151. Decaens, T., et al., Impact of pretransplantation transarterial chemoembolization on survival and recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, 2005. 11(7): p. 767-75.

152. Soderdahl, G., et al., A prospective, randomized, multi-centre trial of systemic adjuvant chemotherapy versus no additional treatment in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transpl Int, 2006. 19(4): p. 288-94.

153. Takayama, T., et al., Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet, 2000. 356(9232): p. 802-7.

Referenser

43

154. Lau, W.Y., et al., Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet, 1999. 353(9155): p. 797-801.

155. Mizuta, T., et al., The effect of menatetrenone, a vitamin K2 analog, on disease recurrence and survival in patients with hepatocellular carcinoma after curative treatment: a pilot study. Cancer, 2006. 106(4): p. 867-72.

156. Weinbren, K. and S.S. Mutum, Pathological aspects of cholangiocarcinoma. J Pathol, 1983. 139(2): p. 217-38.

157. Pichlmayr, R., et al., Surgical treatment in proximal bile duct cancer. A single-center experience. Ann Surg, 1996. 224(5): p. 628-38.

158. Burke, E.C., et al., Hilar Cholangiocarcinoma: patterns of spread, the importance of hepatic resection for curative operation, and a presurgical clinical staging system. Ann Surg, 1998. 228(3): p. 385-94.

159. Jarnagin, W.R., et al., Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg, 2001. 234(4): p. 507-17; discussion 517-9.

160. Bismuth, H., R. Nakache, and T. Diamond, Management strategies in resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg, 1992. 215(1): p. 31-8.

161. Bjornsson, E., et al., Severe jaundice in Sweden in the new millennium: causes, investigations, treatment and prognosis. Scand J Gastroenterol, 2003. 38(1): p.86-94.

162. Hochwald, S.N., et al., Association of preoperative biliary stenting with increased postoperative infectious complications in proximal cholangiocarcinoma. Arch Surg, 1999. 134(3): p. 261-6.

163. Bjornsson, E., A. Kilander, and R. Olsson, CA 19-9 and CEA are unreliable markers for cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis. Liver, 1999. 19(6): p. 501-8.

164. Petersen-Benz, C. and A. Stiehl, Impact of dominant stenoses on the serum level of the tumor marker CA19-9 in patients with primary sclerosing cholangitis. Z Gastroenterol, 2005. 43(6): p. 587-90.

165. Hann, L.E., et al., Cholangiocarcinoma at the hepatic hilus: sonographic findings. AJR Am J Roentgenol, 1997. 168(4): p. 985-9.

166. Khalili, K., U. Metser, and S.R. Wilson, Hilar biliary obstruction: preliminary results with Levovist-enhanced sonography. AJR Am J Roentgenol, 2003.180(3): p. 687-93.

167. Khan, S.A., et al., Cholangiocarcinoma. Lancet, 2005. 366(9493): p. 1303-14. 168. Yeh, T.S., et al., Malignant perihilar biliary obstruction: magnetic resonance

cholangiopancreatographic findings. Am J Gastroenterol, 2000. 95(2): p. 432-40. 169. Manfredi, R., et al., MR imaging and MRCP of hilar cholangiocarcinoma. Abdom Imaging,

2003. 28(3): p. 319-25. 170. Campbell, W.L., et al., Biliary tract carcinoma complicating primary sclerosing cholangitis:

evaluation with CT, cholangiography, US, and MR imaging. Radiology, 1998. 207(1): p. 41-50.

171. Petrowsky, H., et al., Impact of integrated positron emission tomography and computed tomography on staging and management of gallbladder cancer and cholangiocarcinoma. J Hepatol, 2006. 45(1): p. 43-50.

172. Nagorney, D.M., et al., Outcomes after curative resections of cholangiocarcinoma. Arch Surg, 1993. 128(8): p. 871-7; discussion 877-9.

173. Lillemoe, K.D. and J.L. Cameron, Surgery for hilar cholangiocarcinoma: the Johns Hopkins approach. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2000. 7(2): p. 115-21.

174. Nakeeb, A., et al., Improved survival in resected biliary malignancies. Surgery, 2002. 132(4): p. 555-63; discission 563-4.

Referenser

44

175. Weber, S.M., et al., Staging laparoscopy in patients with extrahepatic biliary carcinoma. Analysis of 100 patients. Ann Surg, 2002. 235(3): p. 392-9.

176. Silva, M.A., et al., Surgery for hilar cholangiocarcinoma; a 10 year experience of a tertiary referral centre in the UK. Eur J Surg Oncol, 2005. 31(5): p. 533-9.

177. Sudan, D., et al., Radiochemotherapy and transplantation allow long-term survival for nonresectable hilar cholangiocarcinoma. Am J Transplant, 2002. 2(8): p. 774-9.

178. Abraham, N.S., J.S. Barkun, and A.N. Barkun, Palliation of malignant biliary obstruction: a prospective trial examining impact on quality of life. Gastrointest Endosc, 2002. 56(6): p. 835-41.

179. Povoski, S.P., et al., Preoperative biliary drainage: impact on intraoperative bile cultures and infectious morbidity and mortality after pancreaticoduodenectomy. J Gastrointest Surg, 1999. 3(5): p. 496-505.

180. Kaassis, M., et al., Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective study. Gastrointest Endosc, 2003. 57(2): p. 178-82.

181. Rossi, P., et al., Metallic stents in malignant biliary obstruction: results of a multicenter European study of 240 patients. J Vasc Interv Radiol, 1994. 5(2): p. 279-85.

182. Rossi, P., et al., Clinical experience with covered wallstents for biliary malignancies: 23-month follow-Up. Cardiovasc Intervent Radiol, 1997. 20(6): p. 441-7.

183. Klinkenbijl, J.H., et al., Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg, 1999. 230(6): p. 776-82; discussion 782-4.

184. Jarnagin, W.R., et al., Patterns of initial disease recurrence after resection of gallbladder carcinoma and hilar cholangiocarcinoma: implications for adjuvant therapeutic strategies. Cancer, 2003. 98(8): p. 1689-700.

185. Alden, M.E. and M. Mohiuddin, The impact of radiation dose in combined external beam and intraluminal Ir-192 brachytherapy for bile duct cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 28(4): p. 945-51.

186. Gonzalez Gonzalez, D., et al., Role of radiotherapy, in particular intraluminal brachytherapy, in the treatment of proximal bile duct carcinoma. Ann Oncol, 1999. 10 Suppl 4: p. 215-20.

187. Todoroki, T., et al., Benefits of adjuvant radiotherapy after radical resection of locally advanced main hepatic duct carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 46(3): p. 581-7.

188. Thongprasert, S., The role of chemotherapy in cholangiocarcinoma. Ann Oncol, 2005. 16 Suppl 2: p. ii93-6.

189. Philip, P.A., et al., Phase II study of erlotinib in patients with advanced biliary cancer. J Clin Oncol, 2006. 24(19): p. 3069-74.

190. Glimelius, B., et al., Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol, 1996. 7(6): p. 593-600.

191. Davis, H.L., Jr., G. Ramirez, and F.J. Ansfield, Adenocarcinomas of stomach, pancreas, liver, and biliary tracts. Survival of 328 patients treated with fluoropyrimidine therapy. Cancer, 1974. 33(1): p. 193-7.

192. Falkson, G., J.M. MacIntyre, and C.G. Moertel, Eastern Cooperative Oncology Group experience with chemotherapy for inoperable gallbladder and bile duct cancer. Cancer, 1984. 54(6): p. 965-9.

193. Ducreux, M., et al., A randomised phase II trial of weekly high-dose 5-fluorouracil with and without folinic acid and cisplatin in patients with advanced biliary tract carcinoma: results of the 40955 EORTC trial. Eur J Cancer, 2005. 41(3): p. 398-403.

194. Dingle, B.H., R.B. Rumble, and M.C. Brouwers, The role of gemcitabine in the treatment of cholangiocarcinoma and gallbladder cancer: a systematic review. Can J Gastroenterol, 2005. 19(12): p. 711-6.

Referenser

45

195. Raderer, M., et al., Two consecutive phase II studies of 5-fluorouracil/leucovorin/mitomycin C and of gemcitabine in patients with advanced biliary cancer. Oncology, 1999. 56(3): p. 177-80.

196. Penz, M., et al., Phase II trial of two-weekly gemcitabine in patients with advanced biliary tract cancer. Ann Oncol, 2001. 12(2): p. 183-6.

197. Lin, M.H., et al., A phase II trial of gemcitabine in the treatment of advanced bile duct and periampullary carcinomas. Chemotherapy, 2003. 49(3): p. 154-8.

198. Tsavaris, N., et al., Weekly gemcitabine for the treatment of biliary tract and gallbladder cancer. Invest New Drugs, 2004. 22(2): p. 193-8.

199. Park, J.S., et al., Single-agent gemcitabine in the treatment of advanced biliary tract cancers: a phase II study. Jpn J Clin Oncol, 2005. 35(2): p. 68-73.

200. Gallardo, J.O., et al., A phase II study of gemcitabine in gallbladder carcinoma. Ann Oncol, 2001. 12(10): p. 1403-6.

201. Gebbia, V., et al., Treatment of inoperable and/or metastatic biliary tree carcinomas with single-agent gemcitabine or in combination with levofolinic acid and infusional fluorouracil: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol, 2001. 1 9(20): p. 4089-91.

202. Knox, J.J., et al., Combining gemcitabine and capecitabine in patients with advanced biliary cancer: a phase II trial. J Clin Oncol, 2005. 23(10): p. 2332-8.

203. Cho, J.Y., et al., A Phase II study of capecitabine combined with gemcitabine in patients with advanced gallbladder carcinoma. Yonsei Med J, 2005. 46(4): p. 526-31.

204. Cho, J.Y., et al., Capecitabine combined with gemcitabine (CapGem) as first-line treatment in patients with advanced/metastatic biliary tract carcinoma. Cancer, 2005. 104(12): p. 2753-8.

205. Andre, T., et al., Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol, 2004. 15(9): p. 1339-43.

206. Harder, J., et al., Outpatient chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin in patients with biliary tract cancer. Br J Cancer, 2006. 95(7): p. 848-852.

207. Verderame, F., et al., Gemcitabine and oxaliplatin combination chemotherapy in advanced biliary tract cancers. Ann Oncol, 2006. 17(suppl_7): p. vii68-vii72.

208. Kim, S.T., et al., A Phase II study of gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. Cancer, 2006. 106(6): p. 1339-46.

209. Julka, P.K., T. Puri, and G.K. Rath, A phase II study of gemcitabine and carboplatin combination chemotherapy in gallbladder carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2006. 5(1): p. 110-4.

210. Ortner, M.A., Photodynamic therapy in cholangiocarcinomas. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2004. 18(1): p. 147-54.

211. Ortner, M.A. and G. Dorta, Technology insight: Photodynamic therapy for cholangiocarcinoma. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2006. 3(8): p. 459-67.

212. Shim, C.S., et al., Prospective study of the effectiveness of percutaneous transhepatic photodynamic therapy for advanced bile duct cancer and the role of intraductal ultrasonography in response assessment. Endoscopy, 2005. 37(5): p. 425-33.

213. Daines, W.P., et al., Gallbladder and biliary tract carcinoma: A comprehensive update, Part 2. Oncology (Williston Park), 2004. 18(8): p. 1049-59; discussion 1060, 1065-6, 1068.

214. Rajagopalan, V., et al., Gallbladder and biliary tract carcinoma: A comprehensive update, Part 1. Oncology (Williston Park), 2004. 18(7): p. 889-96.

215. Carriaga, M.T. and D.E. Henson, Liver, gallbladder, extrahepatic bile ducts, and pancreas. Cancer, 1995. 75(1 Suppl): p. 171-90.

216. Shirai, Y., et al., Hepatic metastases from carcinoma of the gallbladder. Cancer, 1995. 75(8): p. 2063-8.

217. Boerma, E.J., Towards an oncological resection of gall bladder cancer. Eur J Surg Oncol, 1994. 20(5): p. 537-44.

Referenser

46

218. Hawkins, W.G., et al., Jaundice predicts advanced disease and early mortality in patients with gallbladder cancer. Ann Surg Oncol, 2004. 11(3): p. 310-5.

219. Sanchez, M., H. Gomes, and E.N. Marcus, Elevated CA 19-9 levels in a patient with Mirizzi syndrome: case report. South Med J, 2006. 99(2): p. 160-3.

220. Fong, Y., Treatment of T2 gallbladder cancer. Ann Surg Oncol, 2003. 10(5): p. 490. 221. Fong, Y. and S. Malhotra, Gallbladder cancer: recent advances and current guidelines for

surgical therapy. Adv Surg, 2001. 35: p. 1-20. 222. Nagino, M., et al., Two hundred forty consecutive portal vein embolizations before extended

hepatectomy for biliary cancer: surgical outcome and long-term follow-up. Ann Surg, 2006. 243(3): p. 364-72.

223. Takada, T., et al., Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer, 2002. 95(8): p. 1685-95.

224. Tomiyama, K., et al., Improved quality of life for malignant ascites patients by Denver peritoneovenous shunts. Anticancer Res, 2006. 26(3B): p. 2393-5.

225. Zanon, C., et al., Palliative treatment of malignant refractory ascites by positioning of Denver peritoneovenous shunt. Tumori, 2002. 88(2): p. 123-7.

226. centrum, O., Vårdprogram "Understödjande behandling/Supportive care". 2006. 227. Beck-Friis, B. and P. Strang, Kortisonbehandling i palliativ vård. 2005: Liber. s 330- 335. 228. Mansour-Ghanaei, F., et al., Effect of oral naltrexone on pruritus in cholestatic patients.

World J Gastroenterol, 2006. 12(7): p. 1125-8. 229. Mittal, A., et al., Matched study of three methods for palliation of malignant pyloroduodenal

obstruction. Br J Surg, 2004. 91(2): p. 205-9. 230. Johnsson, E., A. Thune, and B. Liedman, Palliation of malignant gastroduodenal obstruction

with open surgical bypass or endoscopic stenting: clinical outcome and health economic evaluation. World J Surg, 2004. 28(8): p. 812-7.

231. Pandha, H.S. and J. Waxman, Octreotide in malignant intestinal obstruction. Anticancer Drugs, 1996. 7 Suppl 1: p. 5-10.

Bilaga 1

48

Bilaga 1

Gradering av evidens enligt SBU

Högt bevisvärde Tillräckligt stor studie, lämplig studietyp, väl genomförd och analyserad. Kan vara en stor, randomiserad kontrollerad studie (RCT) när det gäller utvärdering av en behandlingsform. För övriga områden: Uppfyller väl på förhand uppställda kriterier.

Medelhögt bevisvärde Behandlingseffekter: Kan vara stora studier med kontroller från andra geografiska områden, matchade grupper eller liknande. För övriga områden: Uppfyller delvis på förhand uppställda kriterier.

Lågt bevisvärde Ska ej ligga som enda grund för slutsatser, t ex studier med selekterade kontroller (retrospektiv jämförelse mellan patientgrupper som fått respektive inte fått en viss behandling), stora bortfall eller andra osäkerheter. För övriga områden: Uppfyller dåligt på förhand uppställda kriterier. Rekommendationer har graderats med hänsyn till slutsatsernas evidensstyrka:

Evidensstyrka 1 - Starkt vetenskapligt underlag Minst två oberoende studier med högt bevisvärde eller god systematisk översikt.

Evidensstyrka 2 - Måttligt starkt vetenskapligt underlag En studie med högt bevisvärde plus minst två studier med medelhögt bevisvärde.

Evidensstyrka 3 - Begränsat vetenskapligt underlag Minst två studier med medelhögt bevisvärde. SELEKTIVA REKOMENDATIONER KAN GES OM DEN KLINISKA VINSTEN ÄR LITEN TEX ÖVERLEVNADSVINST OM 1-3 MÅNADER ELLER FÄRRE ÄN 30% PALLIERADE.

Bilaga 2

49

Bilaga 2

Score Karnofsky 100 Normal, no complaints, no evidence of disease

90 Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms of disease

80 Normal activity with effort: some signs or symptoms of disease

70 Cares for self, unable to carry on normal activity or to do active work

60 Requires occasional assistance, but is able to care for most of his/her needs

50 Requires considerable assistance and frequent medical care.

40 Disabled, requires special care and assistance

30 Severely disabled, hospitalization indicated.Death not imminent.

20 Very sick, hospitalization indicated. Death not imminent.

10 Moribund, fatal processes progressing rapidly.

Bilaga 3

50

Bilaga 3

Child-Pugh Score

Parameter Poäng 1 2 3 Bilirubin umol/l < 25 25-40 >40 PK <1.3 1.3-1.8 >1.8 Albumin g/l >35 28-35 <28 Ascites Ingen Lättbehandlad Måttlig/svår Encefalopatigrad Ingen 1 och 2 3 och 4 Child A: 5-6 poäng Child B: 7-9 poäng Child C: >10 poäng Gradering av encefalopatigrad: Oklarhet, förvirring eller personlighetsförändring Uttalad slöhet, sömnig men kontaktbar vid stimulering Stuporös, men kontaktbar vid stimulering Koma, okontaktbar vid smärtstimulering, kramper kan förekomma.

Bilaga 4

51

Bilaga 4

En schematisk framställning av Batts och Ludwigs graderingssystem för

fibros i lever.

Score Portal Interface

inflammation Lobulär hepatit Fibros nekros

0 Ingen Ingen Ingen Ingen 1 Minimal Minimal Endast

inflammation Portal fibros

2 Måttlig Måttlig Ringa nekros Periportal fibros 3 Tämligen uttalad Tämligen uttalad Påtaglig nekros Kompletta septa 4 Uttalad Frekvent Uttalad med

bridging Cirros med noduli

Gallblåsa eller gallvägar pga tumör Remiss innehåller följande underlag för operationen och PAD:

1. Registerblankett med data om preop. diagnostik och staging (Blankett 1) 2. Behandlingsdata med uppgift om utfört ingrepp, och operatörens uppfattning om perop

staging och marginal. 3. Operationsberättelse 4. Kopia av signerat samtycke för vävnadsbank.

Sekreterare på leverkirurgisk avdelning ansvarar för att plastmapp med blankett 1 och signerat samtycke ligger i patientens journal. Sekreterare på operation ansvarar för att blankett 2 och operationsberättelse medföljer. Operatör ansvarar för att registerblanketter vid operation är fullständiga, och att preparat har omhändertagits enligt överenskommelse.

Patologens utlåtande anges enligt nedanstående mall för att möjliggöra staging, nationell jämförelse samt för att utvärdering av preop staging skall vara möjlig . Handhavande av resektat Resektat tuschas innan resektat snittas. Snittning av prep görs om möjligt utan att resektionsyta genomskäres. Marginal uppskattas makroskopiskt av operatör. Filterpapper läggs mellan snitt, och leverresektat stabiliseras med träpinnar.

Bilaga 5

52

Bilaga 5

Mall för preparat från lever, gallvägar och gallblåsa vid tumör

Makroskopisk undersökning av preparat: Lever Vikt (g): _____ Makroskopisk beskrivning av preparatet, inkl fokalitet av tumörer: Antal tumörer makroskopiskt

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11-15 16-20 >20 Längsta tumördiameter (mm) Tumör 1 Tumör 2 Tumör 3 Tumör 4 Tumör 5 Ange orsak om längsta tumördiameter inte kan mätas Makrovaskulär tumörinvason;

Ja Nej

Bilaga 5

53

Extrahepatiska gallvägar

___ Höger gallgång ___ Vänster gallgång ___ Konfluens mellan högre och vänster gallgång ___ Ductus cysticus ___ Ductus hepaticus och choledochus ___ Övre tredjedel ___ Mellersta tredjedel ___ Distal tredjedel ___ Ej specificerbar Gallblåsa, ange utbredning ___ Fundus ___ Mellersta del ___ Hals ___ Ej möjligt att avgränsa ___ Ingen makroskopisk tumörutbredning Mikroskopisk undersökning: Histopatologisk undergrupp beskrivs liksom… … förekomst av pseudokapsel … mitosförekomst (Ki-67) … mikrovaskulär invasion (och för gallvägscancer spridning I nerv/lymfspatier) … differentiering (se nedan) … utförd immunhistokemisk karaktäristik

Histologisk differentieringsgrad

___ Inte tillämpbart ___ GX: Kan inte fastställas ___ GI: Högt differentierad ___ GII: Moderat differentierad ___ GIII: Lågt differentierad ___ GIV: Odifferentierad/anaplastisk

Bilaga 5

54

Andra patologiska förhållanden

___ Inga ___ Hepatocellulär dysplasi ___ Dysplasi i gallgång ___ Cirros/fibros ___ Patologisk järndeposition ___ Hepatit (specificera typ): ____________________________ ___ Annat (specificera): ____________________________ Patologens bedömning av radikalitet Mikroskopisk marginal av resektionsyta, gallgång etc Mikroskopsikt radikal resektion

Ja (R0) Nej (R1) Tveksam Ange minsta marginal i mm gentemot resektionsyta:

Patologisk TNM-staging (pTNM)

Lever ___ pTX: Bedömning av primär tumör kan ej göras ___ pT0: Inga belägg för någon primär tumor ___ pT1: Solitär tumor utan vaskulär invasion ___ pT2: Solitär tumor med vascular invasion eller multipla tumörer mer än 5 cm. ___ pT3: Multipla tumörer mer än 5 cm eller tumor som invaderar en större gren av porta eller

leverven(er) ___ pT4: Tumör(er) med direkt invasion av kringliggande organ andra är gallblåsa eller perforation

av peritoneum viscerale.

Gallblåsa ___ pTX: Bedömning av primär tumör kan ej göras ___ pT0: Inga belägg för någon primär tumor ___ pTis: Carcinoma in situ ___ pT1: Tumör infiltrerar lamina propria eller muskellager ___ pT1a: Tumor infiltrerar lamina propria ___ pT1b: Tumor infiltrerar muskellager ___ pT2: Tumör infiltrerar perimuskulär bindäv; ingen utbredning utanför serosa eller in I lever ___ pT3: Tumör infiltrerar serosa (peritoneum viscerale) och/eller invaderar direct in I lever

och/eller intilliggande organ eller vävnader såsom duodenum, colon, eller pancreas, omen teller extrahepatiska gallvägar

___ pT4: Tumör infiltrerar vena portas huvudstam eller leverartär eller infiltrerar två eller fler extrahepatiska organ eller vävnader

Bilaga 5

55

Extrahepatiska gallvägar ___ pTX: Bedömning av primär tumör kan ej göras ___ pT0: Inga belägg för någon primär tumor ___ pTis: Carcinoma in situ ___ pT1: Tumör begränsad till gallgången histologiskt. ___ pT2: Tumören infiltrerar utanför gallgångsväggen ___ pT3: Tumören infiltrerar lever, gallblåsa, pancreas, och/eller unilaterala grenar av vena porta

(högre eller vänster) eller leverartären (höger eller vänster). ___ pT4: Tumören infiltrerar något av följande; vena porta och dess grenar bilobärt, leverartärens

huvudstm, eller andra intilliggande vävnader såsom colon, magsäck, duodenum eller bukvägg.

Regionala lymfkörtlar (pN)

___ pNX: Bedöming kan ej ske ___ pN0: Inga regionala lymfkörtelmetastaser ___ pN1: Regionala lymfkörtelmetastaser ___ pN2; Lymfkörtelmetastaser utanför regional lymfkörtelstation Specificera: Antal undersökta: ___ Tumörinfiltrerade: ___

Fjärrmetastaser (pM)

___ pMX: Bedömning kan ej ske ___ pM1: Fjärrmetastaser Specificera lokal(er) med metastas I preparat: ____________________________

Bilaga 6

56

Bilaga 6

Nationellt Kvalitetsregister För Cancer i Lever och Gallvägar

Registerformulär 1, Anmälan/Diagnostik Registerformulär 2, Registrering av tumöringrepp Registerformulär 3, Komplikationsregistrering och PAD Blanketter finns att hämta på Onkologiskt centrums hemsida : www.oc.gu.se