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Radiobiología Aplicada al

Hipofraccionamiento en Radioterapia

14to. Curso de Educación Continua

Sociedad de Física Médica de Nuevo León, A.C .

6 al 8 de diciembre de 2012

Radiobiología Aplicada al

Hipofraccionamiento en Radioterapia

Instructores:

Victor Bourel – Universidad Favaloro – Buenos Aires – Argentina

Dante Roa - University of California – Irvine - USA

Jueves 6

9:00 - 10:45 Refresco de conceptos básicos de Radiobiología

10:45 – 11:15 Café

11:15 – 13:00 Equivalencia Radiobiológica. El modelo Lineal Cuadrático.

Actualización para altas dosis por fracción

13:00 – 15:00 Almuerzo

15:00 – 15:45 Modelos para el cálculo TCP, NTCP y EUD

15:45 – 16:30 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)

16:30 – 17:15 Radiobiología del Hipofraccionamiento


Viernes 7

9::00 – 9:45 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)9::00 – 9:45 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)

9:45 – 10:45 Herramientas para la aplicación de la Radiobiología en la Clínica Diaria

10:45 – 11:15 Café


12:00 – 13:00 Ejemplos de aplicación de la Radiobiología en la Clínica Diaria

13:00 – 15:00 Almuerzo

15:00 – 18:00 Taller: Análisis comparativo de fraccionamientos normales vs. Hipofraccionamiento desde el punto de vista radiobiológico.

Sábado 8

9:00 – 12:00 Taller: Análisis comparativo de diferentes técnicas de administración de hipofraccionamientos desde el punto de vista radiobiológico

Refresco de conceptos básicos

de Radiobiología

Victor Bourel - Universidad Favaloro – Buenos Aires - Argentina

Radiobiología:

La radiobiología es la ciencia que estudia losfenómenos que se producen en los seres vivostras la absorción de energía procedente detras la absorción de energía procedente delas radiaciones ionizantes

Efecto de las radiaciones

en seres vivos

Efecto de las radiaciones en los seres vivos

Primer lesión documentada producida por radiación

(brazo de Pierre Curie)

Primer imagen radiológica documentada (mano de la esposa de Roentgen)

Primeros Tratamientos Radiantes

Radioiterapia ExternaBraquiterapia

Radiaciones Ionizantes

• Electromagnéticas: - Rayos X

- Rayos γ

• Corpusculares: - Electrones (β)- Neutrones- Protones- Particulas α- Iones Pesados

Tranferencia Lineal de Energía

(LET)

La transferencia lineal de energía describe la energía depositada en el tejido por unidad la energía depositada en el tejido por unidad de longitud de trayectoria de la radiación ionizante.

Tipo de radiación LET (Kev/i)

Electrones de 1 Mev 0.25

Tranferencia Lineal de Energía

Electrones de 1 Mev 0.25

Cobalto 60 0.30

Rayos X de 3 Mev 0.30

Neutrones de 19 Mev 7.00

Particulas α de 5 Mev 100.00

Eficacia Biológica Relativa (EBR)

Una misma dosis física puede generar distinta respuesta biológica. Depende del tipo de radia-

ción.

El rango de EBR es entre 1 y 20.El rango de EBR es entre 1 y 20.

Para fotones y electrones: EBR = 1

Para neutrones de 20 Kev: EBR = 10

Unidades Radiológicas

Dosis: energía absorbida por unidad de masa.

[Gy] = [J/Kg]

Dosis equivalente: correlaciona la dosis absorbida Dosis equivalente: correlaciona la dosis absorbida con los efectos biológicos.

[Sv] = [J/Kg]

Efecto de las Radiaciones

Las radiaciones ionizantes actuan

a nivel celular

celula

nucleo

a nivel celular

cromosomas

Radiaciónincidente

Efecto Biológico de la Radiación

• Acción directa (partículas cargadas)

• Acción indirecta (partículas sin carga)

Daño sobre el ADN

Mecanismos de interacción de la radiación

electromagnética con la materia

•Efecto fotoeléctrico•Efecto fotoeléctrico

•Efecto Compton

•Formación de pares

Efecto Fotoeléctrico

El haz de fotones interactúa con un electrón orbital (capas internas K, L o M). El fotón es totalmente absorbido y totalmente absorbido y emerge un fotoelectrón cuya energía es la diferencia entre la energía del fotón incidente y la necesaria para ser removido de la capa electrónica.

Efotoelectrón = ħ ν - Eligadura

Efecto Compton

Es la colisión de un fotón incidente con un electrón “libre”. Como resultado, el fotón incidente es absorbido y aparece otro fotón de energía inferior fotón de energía inferior y un electrón cuya energía es la diferencia entre la energía del fotón incidente y el resultante.

ħ ν incidente = ħ ν’ dispersado – Eelectrón Compton

Efecto Creación de Pares

Cuando el fotón incidente tiene energía superior a 1,02 MeV, es posible que al pasar cerca del núcleo desaparezca y en su lugar la energía se transforme la energía se transforme en un par electrón-positrón. La energía en reposo es de 0,511 MeV para cada uno, por lo que su energía cinética es la diferencia entre la energía del fotón incidente y 1,02 MeV.ħ ν incidente – 1.022 MeV=Eelectrón+ Epositrón

Predominio de los diferentes efectos

En agua:

� 0 – 50 keV la absorbión foloeléctrica es importante

� 60 keV – 90 keV Fotoeléctrico y Compton son importantesCompton son importantes

� 200 keV – 2 MeV Compton es importante

� 5 MeV a 10 MeV la Producción de pares comienza a ser importante

� 50 MeV – 100 MeV la Producción de pares es lo más importante.

Acción indirecta:

formación de radicales libres

a) H2O � H2O+ + e –

b) H2O + e – � H2O –

c) H2O+ � H+ + OHo

iones + radicales libres

H2O-� OH– + Ho

a) H+ + OH– � H2O recombinación s/consecuencia

b) Ho + OHo � H2O recombinación s/consecuencia

Acción indirecta:


2

c) OHo + OHo � H2O2 Peróxido de hidrógeno

d) Ho + O2 �HOo2 Hidroperóxido

Acción Indirecta

• Responsable de 2/3 del daño sobre el ADNproducido por radiación X en células demamíferosmamíferos

• Puede ser modificado por compuestos químicos(radioprotectores-radiosensibilizadores)

Molécula de ADN

Lesiones radioinducidas en la molécula de ADN

• Rotura simple de cadena: Se produce en el enlace entre el fosfato yla desoxirribosa, o más frecuentemente entre la base nitrogenada yla pentosa.

• Rotura doble de cadena: Es una lesión compleja que se producecomo consecuencia de la rotura de las dos hebras del ADN en sitiosmuy próximos

• Lesión en las bases nitrogenadas: Consiste en la pérdida de una o• Lesión en las bases nitrogenadas: Consiste en la pérdida de una omás bases, la modificación química de alguna de ellas y la ligadruraentre dos bases contiguas, formando dímeros.

• Entrecruzamiento del ADN y las proteínas: Se localiza sobre todo enregiones activas del ADN desde el punto de vista de la replicación.

• Daño múltiple localizado: Combina una o más roturas dobles decadena, con un número variable de roturas simples de cadena,lesiones de bases y azúcar, difíciles de reparar y que conduce a lamuerte celular.

Tipo de lesiones radioinducidas

• Lesión letal: Es irreversible e irreparable, que conducenecesariamente a la muerte de la célula.

• Lesión subletal: En circunstancias normales puede serreparada en las horas siguientes a la irradiación, salvo quereparada en las horas siguientes a la irradiación, salvo quela inducción de nuevas lesiones subletales por sucesivasfracciones de la dosis determine letalidad.

• Lesión potencialmente letal: Es una lesión particular queestá influida por las condiciones ambientales del tejido

irradiado durante y después de la irradiación.

1) Reparación

Célula

Célula

Viable

3) Mutación

Efectos

radioinducidos

no-viable2) Muerte

Etapa Proceso

Física (10-15 s ) Absorción de energía, ionización

Físico-Química (10-6 s ) Interacción de iones con moleculas,

Efecto de las Radiaciones


Química (segundos) Interaccipon de radicales libres con moleculas, celulas y AND

Biológica (minutos-años) Muerte celular.

Cambio en material genético.

Mutaciones.

Efectos Biológicos

de la Radiación

•Efectos Deterministas•Efectos Deterministas

•Efectos Estocásticos

Efectos Deterministas

• Dependen de la dosis

• Tienen una dosis umbral

• Son consecuencia de la muerte celular

• Específicos de cada tejido

• Si son pequeños pueden ser reversibles

Efectos Estocásticos

• La probabilidad es proporcional a la dosis

• No tienen una dosis umbral

Son consecuencia de mutaciones celulares• Son consecuencia de mutaciones celulares

• La severidad es independiente de la dosis

Célula no viable


(muerte celular)

Célula no viable

Muerte celular

Lesión debido a procedimiento radioscópico

Lesión debido a tratamiento radiante

Lesiónes debido a accidente


Tejido y efecto Dosis única (Sv) Dosis Anual (Sv/año)

Testículos

- Esterilidad temporal 0.15 0.4

- Esterilidad permanente 3.5 – 6.0 2.0

Ovarios

- esterilidad 2.5 – 6.0- esterilidad 2.5 – 6.0

Cristalino

- Opacidad detectable 0.5 – 2.0

- Deficiencia visual (cataratas) 5.0

Médula osea

- depresión de hematopoyesis 0.5

Exposición de cuerpo enteroSíndrome Agudo por Radiación (SAR)

•Síndrome Hematopoyético I

•Síndrome Hematopoyético II•Síndrome Hematopoyético II

•Síndrome Gastrointestinal

•Síndrome Cerebrovascular

Síndrome hematopoyético I

• dosis de 0.5 a 3.0 Gy

• < 1Gy alteraciónes hemáticas

• 1 a 2 Gy nauseas, fatigas, vomitos• 1 a 2 Gy nauseas, fatigas, vomitos

• > 2 Gy malestar general, diarrea, daño moderado en médula. Recuperación en 3 meses

Síndrome hematopoyético II


• nauseas y vómitos en las primeras horas

• luego depilación malestar general, fiebre, hemorragias, diarrea, inflamación de la boca, hemorragias, diarrea, inflamación de la boca, emaciación.

• a dosis mayores de 4 Gy puede morir hasta el 50% entre los 30 y 60 dias

Síndrome gastrointestinal


• < de 8 Gy daño grave a médula osea. La muerte ocurre entre 10 y 20 dias.

• de 8 a 10 Gy daño combinado médula-• de 8 a 10 Gy daño combinado médula-gastrointestinal. La muerte ocurre antes de las dos semanas.

• >10 Gy vómitos, diarrea, perdida de apetito, deshidratación, emaciación rápida y muerte.

Síndrome cerebrovascular

• dosis mayor de 15.0 Gy

• la muerte ocurre entre 1 y 5 dias.

• edema cerebral grave, meningitis, dificultad para • edema cerebral grave, meningitis, dificultad para respirar, convulsiones, coma y muerte.

Irradiación del útero

durante el embarazo

• Preimplantación (0 a 9 dias): alta incidencia de muerte pre-natal con dosis menores a 0.15 Gy

• Organogénesis (10 dias a 6 semanas): periodo de • Organogénesis (10 dias a 6 semanas): periodo de máxima sensitividad, generación de anormalidades congénitas.

• Periodo fetal (despues de 6 semanas): disminuye el riesgo. La dosis total no debe superar los 5 mSv

Efectos estocásticos


(célula viable, pero mutada)


Mutación celular


• Oncogénesis

• Efectos hereditarios

Epidemiología del cáncer

radioinducidoradioinducido

Slide 6

El bombardeo nuclearSobrevivientes: 86,500 individuos

Mortalidad debida a Cánceres Sólidos 47 años de seguimiento (1950-1997)

• 9.335 muertes por cáncer • 9.335 muertes por cáncer

• 8.895 esperadas (normales):

~440 cánceres (5%) atribuibles a la radiación

• 8.895 esperadas (normales):

~440 cánceres (5%) atribuibles a la radiación

(Preston et al, Radiat Res 160:381-407, 2003)(Preston et al, Radiat Res 160:381-407, 2003)

Estimacion del riesgo de

oncogénesis a bajas dosis

~0.004 % a ~0.006% por mSv~0.004 % a ~0.006% por mSv

Es decir, aproximadamente:Es decir, aproximadamente:

~0.005% por mSv

Evidencia Epidemiológica

100

1000

10000

Can

cer

deat

hs /y

ear/

1M p

eopl

e

IAEA

1

10

100

0.1 1 10 100 1000 10000

Dose (mGy)

Can

cer

deat

hs /y

ear/

1M p

eopl

e

natural cancermortalityadditional cancerdeaths due to radiation

Epidemiología de efectos

hereditables radioinducidos

Epidemiología de efectos

hereditables radioinducidoshereditables radioinducidoshereditables radioinducidos

Informe UNSCEAR 2001

EFECTOS HEREDITARIOS DE LA RADIACION

Probabilidad de efectos en el nacido

como consecuencia de exposición

Probabilidad de efectos en el nacido

como consecuencia de exposición

de los padres:

0.0003 - 0.0005% por mSv

de los padres:

0.0003 - 0.0005% por mSv

Factor de riesgo

Cáncer ⇒⇒⇒⇒ 0.005% por mSv

90

Hereditario ⇒⇒⇒⇒ 0.0005% por mSv

La Radiobiología

en la Radioterapiaen la Radioterapia

Patología Tratada con Radioterapia

Tumoral Benigna

Tumoral Maligna (invasiva y metastásica)

No TumoralNo Tumoral

Objetivo de la Radioterapia

en patología tumoral


Entregar la dosis necesaria para tratar la lesión

No dañar estructuras sanas durante el tratamiento


Control Tumoral

Máximo

Daño Colateral Mínimo

Volumen

Blanco

Isodosis de

Referencia

Dosimetría Ideal

D = D r e f

D = 0

Dosimetría RealD > D r e f

D = D r e f

D < D r e f

Volumen

Blanco

Estructura

Crítica

Casos Reales

Braquiterapia (cervix)

Radioterapia Externa (próstata)

Tratamiento con radioterapia

• La probabilidad de control de un tumoraumenta con la dosis de radiación perotambién aumenta la posibilidad de dañotambién aumenta la posibilidad de dañopor radiación del tejido normal.

• La tasa de control tumoral depende de latolerancia del tejido normal

Cinética Tumoral

Células Malignas

• Frecuentemente son “inmortales” ó al menostienen la posibilidad de dividirse muchas mas veces quecélulas normales

• Usualmente crecen mas rápido que las células deltejido original

• Fallan en la relación célula a célula, por lo cual

invaden y generan metástasis

Células Malignas

La transformación puede generarse por una mutación que activa un oncogen o por la pérdida de función de un gen supresor de pérdida de función de un gen supresor de tumores

Gen: unidad de herencia, partícula de material genético que determina la herencia de una

característica determinada, o de un grupo de ellas.

Tiempo de duplicación Tumoral

Metástasis de linfoma en pulmón 27 dias

Metástasis de mama en pulmón 74 dias Metástasis de mama en pulmón 74 dias

Metástasis de colon en pulmón 95 dias

Adenocarcinoma de pulmón 148 dias

Tumor de colon 632 dias

Steel 1977

Distribución de Td en 159 MTTS. pulmonares

Steel 1977

Crecimiento Tumoral

Modelo de “corteza constante”

Crecimiento Tumoral

Zona de necrosis

Crecimiento No - exponencial

Causado por tres factores:

- incremento del tiempo del ciclo celular- incremento del tiempo del ciclo celular- disminución de las fracción de crecimiento- incremento de la perdida celular

Modelo de Gompertz

V(t) = V0 exp ( A (1 – e –a (t-to) ))

t : tiempo

A y a : parámetros de crecimiento

Tolerancia del tejido normal

a la radiación

Tolerancia del Tejido Normal

Puede definirse en relación a un objetivo clínico.

Por ejemplo:

50% de descamación húmeda de la piel

5% de neumonitis en pulmón5% de neumonitis en pulmón

La tolerancia clínica depende de la situaciónmédica del paciente, de la medicación yfundamentalmente del volúmen de tratamiento

Efectos de la Radiación

en tejido normal

• Agudos

• Tardíos

Tejidos Normales con Reacciones Agudas

- Tejidos con rápida proliferación

- Dependen fuertemente del tiempo total de tratamiento


en tejido normal

- Dependen poco del tamaño de la fracción

Tejidos Normales con Reacciones Tardías

- Tejidos no proliferativos o de lenta proliferación

- No dependen del tiempo total de tratamiento

- Dependen fuertemente del tamaño de la fracción


en tejido normal

Tejidos Normales con Reacciones Agudas

- Piel- Tracto gastrointestinal- Mucosa oral- Mucosa oral

Tejidos Normales con Reacciones Tardías

- Sistema nervioso central- Pulmón- Riñón- Hígado

Tolerancia de tejidos normales

Tejido Sintoma Riesgo Dosis (Gy)

Piel descamación 50% 55-60

fibrosis 50% 60-65fibrosis 50% 60-65

Mucosa Oral mucositis 50% 65-70

Intestino fibrosis 5% 50

Cerebro necrosis 5% 50

Nervios desmielinización 5% 65

Pulmón neumonitis 5% 20Dosis administrada en fracciones de 2 Gy

Tolerancia de tejidos normales

Tejido Sintoma Riesgo Dosis (Gy)

Piel descamación 50% 55-60

fibrosis 50% 60-65fibrosis 50% 60-65

Mucosa Oral mucositis 50% 65-70

Intestino fibrosis 5% 50

Cerebro necrosis 5% 50

Nervios desmielinización 5% 65

Pulmón neumonitis 5% 20

Dosis administrada en fracciones de 2 Gy

Efecto Volumen

El volumen de tejido irradiado es un factor

determinante de la tolerancia clínica de un organo.

- Órganos “paralelos”: admiten altas dosis en- Órganos “paralelos”: admiten altas dosis enpequeños volúmenes sin pérdida funcional.

- Órganos “series” : pequeños volumenesirradiados pueden generar la pérdida funcional detodo el órgano.

Diferente tipos de tejidos

• Organos serie (ej. medula) • Organos Paralelo (ej. pulmón)

Subunidad Funcional (FSU)

Radiosensibilidad

Las 4 R de la Radioterapia

• Reparación

• Redistribución

• Repoblación

• Reoxigenación

Reparación

Recuperaçión del daño celular por mecanismos celulares intrínsecos.

Se produce en unas pocas horas después de la irradiación

Efectos en el Ciclo Celular

La irradiación de una población celular alser distinta la sensibilidad en las distintas

Redistribución

ser distinta la sensibilidad en las distintasfases del ciclo produce indirectamente uncierto grado de sincronización de lapoblación

Ciclo Celular

Redistribución

Efectos sobre la progresión en el ciclo celular

Las células que sobrevivieron probablemente seencontraban en una fase resistente del ciclo celular y

en las próximas horas pasarán a una fase sensibleen las próximas horas pasarán a una fase sensible(base de algunos fraccionamientos).

Reoxigenación

Las células sobrevivientes pueden serhipóxicas (resistentes) pero luego de la dosisde irradiación pueden oxigenarse yde irradiación pueden oxigenarse yaumentar la radiosensibilidad

Repoblación

Fenómeno homeostático desencadenado por la muerte celular.

La proliferación aumenta el número de targets en un curso prolongado de radioterapia.


• Reparación

• Redistribución

• Repoblación

• Reoxigenación


• Reparación

• Redistribución

• Repoblación

• Reoxigenación

• Radiosensibilidad

Radiosensilidad

Característica genética intrínseca de cada tumor dada por su estirpe celularcada tumor dada por su estirpe celular

Las 5 R

• Dos de ellas provocan radioresistencia a una segunda dosis de irradiación

Reparación y Repoblación

• Dos de ellas aumentan la radiosensibilidad

Redistribución y reoxigenación

La Radiosensibilidad global depende de las 5 R

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