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Paula García CastañónSº de Radiofísica y P. Radiológica

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RADIOBIOLOGÍAEFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS RADIACIONES IONIZANTES

mailto:[email protected]

• Las radiaciones ionizantes tienen muchas aplicacionesbeneficiosas, pero pueden producir efectos perjudicialespara la salud de las personas y el medio ambiente.

• Es importante conocer, tan en detallecomo sea posible, todos los efectosproducidos por la radiación ionizante.

• Desde que se descubrieron los rayosX en 1895, se observó que éstospodían producir efectos nocivos parala salud.

Radiobiología

Radiobiología

EFECTOS BIOLÓGICOS RADIOINDUCIDOS

Ciencia que estudia los efectos de lasradiaciones ionizantes sobre la materia viva(macromoléculas, células, tejidos, cuerpo engeneral) y los mecanismos de reparación de lamisma

In vitro In vivo

OTRAS FUENTES:• Accidentes nucleares y radiológicos:

• Chernobyl• Hiroshima y Nagasaki

• Estudios epidemiológicos en pacientes..• Exposición a fuentes naturales (minas Uranio, Radón…)

¿Cómo se conocen los efectos de la radiación?

Fukushima

Efectos biológicos de la radiación

Pequeñas cantidades causan daños en los tejidos porque lasradiaciones son capaces de IONIZAR la materia

Interacción materia-radiación

Transferencia local de pequeñas cantidades de energía

Excitaciones Ionizaciones

Efectos biológicos

Radiación IONIZANTE

¿De qué cantidad de energía hablamos?El daño de las radiaciones ionizantes no se debe a la

cantidad de energía, sino a su capacidad para romper losenlaces químicos celulares a través de la ionización:

Sólo la energía absorbida por un tejido vivo puede serbiológicamente eficaz.

Interacción materia-radiación• La radiación ionizante puede desplazar un electrón de un

átomo

• La ionización altera la estructura electrónica de la materia y por tanto sus propiedades

• En los tejidos vivos la ionización produce cambios químicos

10-20 s – 10-8 s 10-16 s – 10-3 s 10-3 s – años

Física Química Biológica

Fases de la interacción materia-radiación

• Los efectos biológicos de la radiación derivan del daño queéstas producen en la estructura química de las células

Cilios

Aparato de Golgi

Retículo endoplásmico liso

Microtúbulos

Centriolos

Peroxisoma

Lisosoma

MicrofilamentosMitocondrias

Retículo endoplásmico rugoso

Poros nucleares

Membrana plasmática

Nucleolos

Envuelta nuclear

Cromatina

Retículo endoplásmico rugoso

Ribosomas

Radiación ionizante

Núcleo (ADN)


ADN• El ADN contiene toda la información necesaria para lascélulas (crecer, dividirse, funcionamiento)

La célula puede hacer copias exactas de la molécula de ADN

•El ADN está formado pordos cadenas que combinancuatro bases: A, T, C y G•Sólo hay dos apareamientosposibles:

–A -T–C-G

•Esa combinación es única yes la base de la informacióngenética de la célula

ADN

La radiación puede modificar o destruir parte de la información

•Los daños más importantes sonlos que afectan al núcleo, al ADN

•La respuesta más importante ala radiación es la

MUERTE CELULAR

Células en proliferación:Pérdida de capacidad proliferativa,

a corto o largo plazo

Células diferenciadas:Pérdida de la función para la que se

han especializado


RX

Se produce daño celular, pero hay un mal

funcionamiento de los mecanismos de reparación

Muerte celular

Se produce daño celular,pero funcionan los

mecanismos de reparación

No produce daño celular

Lo más habitual


Radiación

Ionización del agua: daño indirecto al

ADNImpacto directo en el ADN


•Rayos-X y γ:

Acción Indirecta

Acción Directa

OH·H

HO

2 nm4 nm


35% daño directo 65% indirecto

Los radicales libres son generados por otros agentes además de las radiaciones ionizantes: daños inespecíficos

Radicales libres

Daños en ADN•Los daños más comunes al ADNson:

–Ruptura de las cadenas•Simples•Dobles

–Lesiones en las bases:•Pérdida de bases•Entrecruzamiento de proteínas

–Entrecruzamiento de cadenas–Lesiones o alteracionesquímicas en los azúcares quecomponen la cadena

Daños en ADNRupturas del esqueleto de las cadenas

Reparación Correcta

Reparación Incorrecta

DOBLE

SIMPLE

Las roturas dobles:•NO reparadas Muerte celular•En caso de ser reparadas puedenimplicar:

–Translocación: cambios de localizacióndel fragmento roto

Aberracionescromosómicas

–Delección: pérdida de información en elsitio en que se vuelven a juntar losextremos de ADN afectados por larotura.–Acéntricos, Dicéntricos–Anillos

Daños en ADN

DOSIMETRÍA BIOLÓGICA

• En una CÉLULA hay aproximadamente:– 1013 moléculas de agua– 108 moléculas más complejas

• Una dosis de 1 Gy supone entorno a 100.000ionizaciones: la proporción de lesiones por molécula espequeña, pero UNA SOLA LESIÓN puede ser letal

• A partir de esas 100.000 interacciones se daránaproximadamente:

– 1000 roturas simples– 40 roturas dobles

• Aún así, solamente el 50% de una población de célulasmorirá con una dosis de 1 GyLos mecanismos de reparación “arreglan” hasta las roturas

dobles

Daños en ADN

Efectos biológicos•La interacción y el daño causado dependen de:

– Tipo de radiación: hay tipos de radiación más eficacesbiológicamente (mayor EBR, LET), a igual dosis diferente dañoen los tejidos

– Medio material:Los tejidos y órganos tienen diferente respuesta frente alas radiaciones: ciclo celular, capacidad reparadora

Existen factores químicos, físicos y biológicos quemodifican la respuesta del medio frente a las radiaciones

RADIOSENSIBILIDAD

Transferencia lineal de Energía (LET)• Energía depositada por la radiación por unidad de recorrido

Radiación LET (keV mm-1)RX 250 kVp 2Rayos gamma < 1Electrones 1 MeV < 1Protones 1 - 50Neutrones 1 - 50Partículas alfa 100 - 200Iones pesados +1000

Radiosensibilidad• Grado de afectación que sufren las células tras unairradiación

RADIO

SENSI

BILI

DAD

CÉLULAS MADURASNEURONASSISTEMA MUSCULARTIROIDESHUESO Y CARTÍLAGOCÓRNEATEJIDO PULMONAREPIDERMISGÓNADASMÉDULA ÓSEALINFOCITOS

Células muy proliferativas,fenotipo no especializado:pocas característicasfuncionales o morfológicas

Células muy diferenciadas:especializadas funcional omorfológicamente

Alta respuesta

Baja respuesta

• Factores Químicos:– Radiosensibilizadores: O2

– Radioprotectores: Amifostina

• Factores biológicos:– Capacidad de reparación

de las radiolesiones

Radioterapia

Radiosensibilidad

Radiosensibilidad• Actualmente hay estudios epidemiológicos quesugieren que hay otros factores más “cercanos” quemodifican la respuesta frente a R.I.:

– Genes– Tabaquismo– Dieta– Edad

•Niños•Ancianos!!

Los efectos biológicos

EFECTOS BIOLÓGICOS

Precoces Tardíos

En función del tiempo

Genéticos Somáticos

En función de la somatología

Estocásticos No estocásticos

En función de la dosis

CLASIFICACIÓN

Los daños a nivel celular se manifiestan en los organismos a nivel macroscópico

Deterministas

Clasificación por tiempo de aparición

• Precoces (poco tiempo de latencia):– Eritema cutáneo– Hemorragias– Diarrea– Náuseas

• Tardíos (gran tiempo de latencia):– Cáncer radioinducido: > 20años– Radiodermitis crónica– Mutaciones genéticas– Fibrosis

•El periodo de latencia es el tiempo transcurrido entre laexposición a la radiación y la aparición de un efectodeterminado

•En general, a mayor dosis, menor tiempo de latencia

DeterministasEstocásticos

Deterministas

Clasificación en función de la somatología

• Genéticos– Afectan a las células germinales y por

tanto a la descendencia del individuo

• Somáticos– Afectan sólo al individuo que ha

recibido la radiación– El efecto de la radiación sobre los

tejidos vivos será mayor en células quetienen un largo futuro de divisiones,tejidos jóvenes

Estocásticos

EstocásticosDeterministas

Clasificación en función de la dosis

Deterministas (Efectostisulares):– Lesión letal, muchas

células– Umbral de dosis por

debajo del cual no seproducen. Ocurren sólo adosis relativamente altas

– La gravedad aumenta conla dosis recibida

– Inmediatos o tardíos– Graves o leves

Estocásticos:– Lesión subletal, mala

reparación– NO tienen valor umbral,

incluso a dosis muy bajas.Siempre existe un “riesgo”

– La probabilidad de daño, nola gravedad, crece con ladosis de radiación

– Efecto tardío– Siempre son graves

l Se clasifican, según la respuesta frente a la dosisrecibida en:

Acción directa

Radiación ionizanteAcción indirecta

Radicales libres

Daño al DNA

Daño subletalMecanismos de reparación

Célula transformada

Célula normal

Efecto estocástico

Daño letal

Efecto determinista

Daño letal

Muerte celular

Clasificación en función de la dosis

Tipo celular Muerte implica Dosis

Células diferenciadas

Células que se dividen

Pérdida de función específica

Pérdida capacidad proliferativa

100

1

Efectos deterministas

•Se producen por la muerte de un nº elevado de células deun tejido u órgano

•La gravedad del efecto aumenta con la dosis de radiación•Hay que superar una dosis umbral para que ocurra el efecto

Específica para cada órgano o tejido

DOSIS

DAÑO

DOSIS

UMBRAL


•Progresión en el tiempo: muerte de células progresiva

•Efectos reversibles a dosis bajas, debidos a la disfunción de untejido, sin muerte celular:

•Esterilidad temporal

• SOMÁTICOS: afectan sólo al individuo

•Tempranos: Eritema•Tardíos: Fibrosis

• Eritema: • Transitorio < 1Gy• Aparición de 1-24 h con 2-6 Gy

• Alopecia:• Reversible con 3 Gy• Irreversible con 7Gy

RS: capa basal de epidermis

Efectos deterministas: PIEL

Pacientes sometidos a intervenciones de hemodinámica

•Descamación seca o húmeda,ulceración secundaria, efectosretardados:

• Teleangiectasia, fibrosis:

dosis >10 Gy

Efectos deterministas en intervencionismo

•La lente del ojo (cristalino) es muy radiosensible (RS) yestá rodeada de células muy RS

Dosis umbral (cataratas): 2-10 Gy

Efectos deterministas: OJO

Efecto Dosis exposición aguda (Sv)

Dosis exposición crónica (Sv/año)

Opacidades 0,5-2,0 > 0,1

Cataratas 5,0 > 0,15

Opacidades en el cristalino entrabajadores de intervencionismo

- Primeros cambios en el epitelio del intestino delgado(vellosidades).

- Daño del intestino grueso: pérdida de función (líquido,electrolitos, diarrea).

Tracto gastrointestinal

Sistema Hematopoyético- Pancitopenia- Infecciones- Hemorragias- Anemia

Dosis umbral: 0,5 Gy (2,0 Gy efectos severos)

Dosis umbral: 2,0 Gy (5,0 Gy efectos severos)


El efecto final depende de la dosis, tasa de dosis yedad. 2 Gy produce esterilidad permanente en mujeres>40 años pero temporal en mujeres de <35.

Dosis umbral: 2,0-6,0 Gy esterilidad permanente0,6 Gy esterilidad temporal

Órganos reproductores masculinos

- Células madre y espermatogonias son muy radiosensibles. - Fraccionamiento de dosis o irradiación crónica son más

efectivas en producir esterilidad permanente.

Dosis umbral: 3,5-6,0 Gy esterilidad permanente0,15 Gy esterilidad temporal

Órganos reproductores femeninos


Síndrome de irradiación aguda

Hiroshima y Nagasaki

El espía ruso Litvinenko, envenenado con Polonio-210(emisor de partículas α), muerto por síndrome deirradiación aguda 20 días después de la ingestión

• Exposición puntual de una parte importante delcuerpo a una dosis apreciable• 2 Sv, muerte de algún individuo• 4 Sv, mortalidad probable del 50% individuos• 6 Sv, mortalidad probable de todos los individuos

• Etapas:• Fase Prodrómica

• Horas hasta días• Cansancio, diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, eritema

• Periodo de Latencia• Horas a semanas, dependiendo de la dosis recibida• Aparente curación

• Enfermedad manifiesta o Fase aguda• Diferentes síntomas dependiendo de la dosis


Síndrome gastrointestinal

5-15 Gy Pocas horas 2-5 días Deshidratación, Desnutrición, Infecciones

10-20 días

Síndrome del sistema nervioso central

> 15 Gy Minutos Escasas horas

Convulsiones, Ataxia,Coma

1-5 días

Pocas horas3-5 GySíndrome de la médula ósea

Algunos días- 3 semanas

Infecciones, hemorragias, anemia

30-60 días (>3Gy)

Prodrómica Latencia Enfermedad manifiesta

Dosis Muerte

•Enfermedad manifiesta: dependiendo de la principal causa demuerte del individuo se distinguen tres síndromes


Efectos deterministas en el embrión

Efectos deterministas: individuos en formación

• Reparación del daño subletal

• La respuesta de los tejidos se reduce cuando éstase administra de manera fraccionada, porque se leda tiempo a las células para que se reparen

• Una tasa de dosis alta implica la acumulación dedaño subletal “no reparado a tiempo” que se vaacumulando y resulta letal

FRACCIONAMIENTO

Efectos deterministas: radioterapia

•Generales:–Astenia

•Cutáneos:–Alopecia–Dermatitis aguda/crónica

•Orales:–Mucositis temporal–Xerostomía – Glándulas salivares

•Digestivos:–Enteritis aguda/crónica – atrofia de las vellosidades–Esofagitis: tiempo de aparición 2 semanas–Vómitos: tiempo de aparición 6-8 h.

•Genitourinarios:–Cistitis: 37% de los pacientes–Impotencia: 30 – 70% irradiados en región pélvica

Efectos deterministas: radioterapia

Efectos deterministas: radioterapia•Sistema nervioso central

–Cefalea, somnolencia, mareo, déficit intelectual y de memoria, convulsiones

•Pulmón–Neumonitis crónica

•Corazón–Miocardiopatía a los 15-20 años

•Hígado–Aumento transitoria de las transaminasas. – Tiempo de aparición: 2-6 semanas

•Riñón–Nefropatía aguda a los 6-12 meses

•Alteracionas hematológicas–Debidas sobre todo a la irradiación de la médula ósea

DOSIS

PROBABILIDAD

Somáticos: carcinogénesis•Cánceres sólidos•Leucemias

Genéticos:•Malformaciones en descendencia

mínimo 2 añosmínimo 8-10 años Periodo de latencia

Efectos Estocásticos

•NO existe umbral•Siempre tardíos, con periodode latencia variable•Consecuencia de daño subletal(mutación) en una/pocas células•Siempre existe un “riesgo”

•El desarrollo de cáncer es el principal efecto estocásticosomático inducido por radiación ionizante

•Proceso complejo que implica diversos cambios, cuya naturalezadepende del tipo de célula implicado y tipo de cáncer desarrollado

•Proceso carcinogénico. Modelo multietapa

Metástasis

PROGRESIÓN

Dañocromos.

Célulaconvertida

CONVERSIÓN PROMOCIÓN

Expansión clonal

Mutación

Célulainiciada

INICIACIÓN

Célula normal

Célulacepa

Muerte celular

Reparación

Daño en DNA

Efectos Estocásticos Somáticos

• La radiación parece tener influencia solamente en laPROMOCIÓN o fase inicial de la tumorigénesis– La radiación contribuye a la formación de lesiones

preneoplásicas– No parece influir en el desarrollo tumoral

• Se piensa que los tumores, tanto sólidos comolinfático-hematopoyéticos se originan en UNA SOLACÉLULA– Bajo ciertas mutaciones adquieren propiedades anormales

de crecimiento y desarrollo• No existen evidencias de que existan mutaciones

asociadas a tumores humanos específicas de laradiación

Riesgo de cáncer radioinducido

… existen muchos datos epidemiológicos sobre los efectos

carcinogénicos de la radiación ionizante…


… desde los que usaban pinturas fluorescentes que contenían radio …

…y los pobres pacientes y doctores……y los pobres pacientes y doctores…

..los trabajadores y el público de Mayac…

…. a Hiroshima y Nagasaki

Riesgo de cáncer radioinducido• ¿Cómo se calcula el riesgo de cáncer a dosis bajas o tasa de

dosis baja?– El riesgo de cáncer se calcula a partir de los resultados

obtenidos en el estudio epidemiológico de los supervivientesde H&N

– Los valores de riesgo obtenidos en H&N han deextrapolarse a dosis bajas: forma de las curvas dosis-respuesta

– Aun quedan supervivientes de las bombas, hay que estimarel riesgo carcinogénico para toda la vida: modelos deproyección de riesgo

– Los riesgos calculados son específicos para la poblaciónjaponesa, hay que estimar los riesgos para la poblaciónmundial: modelos de transferencia

• RIESGO = probabilidad de sufrir un daño debido a laradiación

• El “riesgo” de sufrir un efecto estocástico nunca es nulo

Riesgo Población Exposición ProbabilidadCáncer Ocupacional Baja dosis

Baja tasa4.0 x 10-2 Sv-1

Cáncer General Baja dosisBaja tasa

5.0 x 10-2 Sv-1

Por cada 100 personas expuestas a 1 Sv, el riesgo de sufrir un cáncer aumenta en 5 casos sobre la incidencia normal


Riesgos

Efectos estocásticos en la infancia� Mayor esperanza de vida� Tejidos en rápido crecimiento

La exposición en los diez primeros años de vida,tiene para ciertos efectos, un riesgo:

• 3-4 veces mayor que para exposiciones entre30 y 40 años,•5-7 veces mayor que para exposiciones despuésde los 50 años.

Efectos estocásticos en el embrión

• La irradiación intra úteroaumenta el riesgo de cáncersólido o leucemia infantil

• El riesgo de sufrir cáncer a lolargo de toda la vida tras lairradiación del embrión o fetoes comparable al deirradiación en la infanciatemprana

•La radiación no produce mutaciones nuevas únicas, simplementeaumenta la incidencia de algunas mutaciones espontáneas

Mi padre estuvo en Hiroshima y me asegura que la radiación no es peligrosa

Efectos Estocásticos Genéticos

• Enfermedades heredables tras exposición de lasgónadas a radiación externa– No existen evidencias directas de un aumento en el

número de este tipo de enfermedades heredables trasexposición de los padres

– Evidencias convincentes de la existencia de estosefectos en animales de experimentación

– El riesgo parece ser mucho menor del que se estimótras Hiroshima y Nagaski

• 0,2% por cada Gy hasta la segunda generación•Menor evidencia de efectos heredables que en los 90


Detrimento de la radiación• Detrimento: daño total en la salud experimentado porun grupo expuesto a una fuente de radiación y susdescendientes

– Probabilidad de cáncer fatal y no fatal– Probabilidad ponderada de efectos heredables severos– Acortamiento de la vida, calidad de vida


Detrimento (x10-2 Sv-1) (2007)

4,8Trabajadores

Riesgo de cáncer

0,8

Efectos heredables Total

Público

4,6 5,6

6,0 1,35,9 7,3

ICRP-60 ICRP-103 ICRP-60 ICRP-103 ICRP-60 ICRP-103

0,1

0,2

5,0

6,0

Gracias por vuestra atención

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