RDT: RADIOBIOLOGÍA

Carcinogénesis – Poseen ciertas conductas de RR y RS distintas, por su histología – Célula tiene ciclo vital desde que nace hasta que se multiplica

• G1 periodo post M • G2periodo pre M • S sintesis ADN • M mitosis • G0 diferenciación

– Tejidos Mantienen equilibrio; una muere otra nace y mantiene órgano indemne (diferenciadas y maduras v/s clonogénicas o germinales)

– La reproducción celular se efectúa en aquellas células que aún no han completado su función. Una vez que la realizan ya no se reproducen. Mientras más diferenciada es una célula, menor es su capacidad mitótica.

– Células basales que se diferencian pueden sufrir grado de alteración en vez de llegar a ser epitelio, por: • Genética • Agresión externa • Persiste en la división que dan origen a más Ce Tu

– Ce Tu pueden dar origen a 4 Ce

Cáncer

• Enfermedad de la multiplicación Celular

• Se producen hijos poco diferenciados con distintas características histopatológicas

• Acortamiento G1

– Periodo desarrollo funciones especiales, donde Ce crece y fabrica nuevas proteínas

– Todas van a mitosis; llaman a angiogénesis; Tu malignos son muy vascularizados v/s benignos

• Riesgo de hemorragia en resección; por ende, se usa RDT si son inoperables etapificación inicial es fundamental

• Frente a este trastorno el organismo puede reaccionar con su sistema inmunitario, reconociendo como extraña a la célula cancerosa tratando de destruirla o aislarla.

Tumor maligno

• Hay variadas definiciones para un tumor maligno 1. Definición de Willis: “Un tumor maligno es una

masa anormal de tejido, cuyo crecimiento excede al del tejido normal, es incoordinado de este y persiste en este mismo exceso después de cesado el estímulo que lo provocó.”

2. Definición de Boyd: “Un tumor o neoplasma es un crecimiento local de nuevas células que proliferan sin control y que no desempeñan funciones útiles.”

3. Definición de Anderson: “Un neoplasma es un crecimiento nuevo e incontrolado de tejido.”

Características célula cancerosa

• Mayor tamaño • Núcleos hipercromáticos • Contornos nucleares irregulares • Varios nucleolos • Propiedades líticas e invasoras • Menor necesidad de E (v/s Ce sana) • Cambios Mecanismos enzimáticos • Pérdida función específica • Mayor contenido ADN • Multiplicación sin control

Independiente definición, hay hechos básicos a considerar

• Neoplasias se originan solo de Ce con la capacidad de proliferar

• Ce Tu no son Ce normales que se desdiferencian; pueden madurar de forma inadecuada siendo ¨anaplásicas¨ (indiferenciadas)

• Ce Ca pueden permanecer latentes por periodo prolongado (quiescencia)

• Además, existen distintos agentes Cancerígenos: – Químicos (hidrocarburo policíclico) – Físicos (UV, Rx) – Virósicos (VPH) 90% Ca útero

Agentes predisponentes del individuo • Sumados a los agentes cancerígenos aumentan

probabilidad Ca 1. Edad

• A > t, mecanismos reparación y chequeo ADN son < eficiente

2. Condiciones hormonales • Importantes producción experimental algunos Tu

– Ej. Ca próstata castración bioquímica suprime hormonas (posee consecuencias)

– Ca mama reseccionado receptores hormonales; si son muy elevados se hace supresión Tu tamoxifeno control sistémicos enfermedad. Se hace en: Post qx y geriátricos

3. Condiciones sistema inmune • Ce Tu tienen proteínas diferentes a normal (antígeno), se eliminan por

sistema inmune; depresión sistema inmune debilita eliminación

4. Genética • Defectos genes supresores, mutaciones • Ej. BRCA1 o 2 (mama, ovario, páncreas, próstata) • Genética alterada se ve en niños

Metástasis

• Facultad que distingue Tu malignos; pero no todos los malignos dan mets – ej. Carcinoma basocelular piel y gliomas cerebrales

• Evolución entraña estos fenómenos: 1. Liberación de Tu primario; fragmentos autónomos

2. Deben haber varias vías diseminación

3. Sitio implantación adecuado para su establecimiento y crecimiento • Dependiendo Tu, hay preferencias por ciertos órganos;

esto derivará en los distintos exámenes

Anaplasia

• Es el cambio regresivo neto en las células adultas hacia una célula más primitiva.

• Expresión opuesta a diferenciación (formar hacia atrás); célula adopta aspecto embrionario o inmaduro

• Constituye el criterio más seguro de malignidad en los tumores. • Se observa más frecuentemente como cambio morfológico directo en la

célula que antes parecía normal. • A diferencia de la displasia, los cambios anaplásicos son irreversibles.

– Cambios afectan el volumen, forma, detalles mitóticos, afinidades cromáticas y alteración es su orientación arquitectónica.

• Las células anaplásicas tienen dimensiones muy variables, los núcleos tienden a ser voluminosos, es posible observar varios nucleolos en una misma célula.

Características Tu malignos

1. Diferenciación – Grado semejanza morfológica con tejido de origen – Ce alteradasatípicas o anaplásicas – Ce madura no pierde forma, sino que sus hijas se multiplican

2. Crecimiento difuso – Sin límites definidos – En algunos tejidos, Ce en G0 salen se duplican compensando pérdida, pero

son estas las que pueden alterarse y generar Ce Ca – Prolongaciones: crecimiento infiltrativo y erosivo

3. Muy vascularizado – Condiciona parte quirúrgica

4. Agresivo 5. Alto % mets 6. Alt enzimáticas 7. Figuras carioquinéticas anormales

• N° hijas Ce pueden ser 2 0 más; pueden presentar > 2 polos

Etapas

• Asintomática – Sin problemas, hay 2 subetapas:

1. Ca in situ tu detenido buen tiempo (quiescente) 2. Fase crecimiento antes de los síntomas

• Clínica – Síntomas que pueden confundirse o pasar

desapercibidos (sub clínica) como otros son agresivos – La mayoría debuta en etapa avanzada; tratamientos

paliativos RDT – Cada Tu tiene distintos tiempos de aparición de

etapas

• Ca in situ Primera lesión microscópica susceptible de verse

• Neoplasia: Neoformación constituida por acumulación anormal de células, cuyo crecimiento excede el de los tejidos normales y es descoordinado.

• La primera gran clasificación de las neoplasias es si son benignas o malignas.

• Displasia: Alteración de células adultas que se manifiesta por variación de su volumen, forma y organización. Se aplica a células epiteliales o mesenquimatosas que han experimentado cambios proliferativos algo atípicos como reacción a inflamación o irritación crónica. Los cambios pueden ser reversibles.

• Aplasia: O agenesia, se refiere a la incapacidad completa o casi completa del primordio de un órgano para desarrollarse. Generalmente se observa sobretodo en estructuras pares como riñón, gónadas y suprarrenales.

• Hipoplasia: Incapacidad de un órgano para alcanzar el volumen adulto completo, por desarrollo insuficiente.

• Atrofia: Disminución del volumen de un tejido u órgano

normalmente desarrollado. Se trata de un cambio regresivo. Se piensa que ocurre un aumento de la actividad intracelular de las enzimas proteolíticas por una circulación sanguínea o linfática deficiente, o el aumento de la actividad matabólica.

• Hipertrofia: Aumento de volumen de un tejido u órgano,

producido por agrandamiento de las células existentes. No se añaden nuevas células.

• Hiperplasia: Aumento de volumen por formación y crecimiento de nuevas células

Clasificación tumores

• La primera gran clasificación: • Tumores benignos:

– Células normales o casi normales, crecimiento local o delimitado, poco vascularizado, aumento expansivo, escasa agresividad(sólo produce síntomas compresivos), no da metástasis y su crecimiento generalmente se detiene.

• Tumores malignos: – Célula alterada( atípica ), crecimiento difuso y mal delimitado,

bien vascularizado, crecimiento infiltrativo, agresivo, progresa indefinidamente, tendencia a metástasis y su crecimiento no parece detenerse.

– Clasificación según el tejido de origen y su benignidad o malignidad (Clasificación de willis )

GRUPO 1: Tumores de tejido epitelial -Benignos: Papiloma -Malignos: Carcinomas o epiteliomas GRUPO 2: Tumores de tejido mesenquimatoso no hematopoyéticos -Benignos: Fibroma, mixoma, lipoma, condroma, osteoma -Malignos: Sarcoma GRUPO 3: Tumores de tejido hematopoyético a.-Tumores de tejido linfoideo -Linfosarcoma y leucemia linfática -Linfoma folicular -Enfermedad de hodgkin -Retículo-Sarcoma b.-Mieloma plasmocitoma c.-Leucemia mieloide y cloroma d.-Policitemia primaria

GRUPO 4: Tumores de tejidos neurales a.-Gliomas b.-Tumores papilares de plexos coroideos c.-Neurilemoma y otros de las vainas nerviosas d.-Neuroblastoma y ganglioneuroma e.- Cromafinoma f.-Tumor del cuerpo carotídeo y estructuras similares g.-Tumores retinales y ciliares GRUPO 5: Tipos especiales a.-Melanoma b.-Cordoma c.-Tumores embrionarios de visceras d.-Teratomas e.-Corioepiteliomas

Los tumores más frecuentes son los de tejido epitelial y tejido conjuntivo, en que una clasificación simplificada sería: TIPO BENIGNO MALIGNO Epiteliales Papilomas Carcinoma o Epitelioma Conjuntivos Fibroma Sarcomas Existen otros tipos de clasificación en que se considera el grado de malignidad y la extensión del tumor, el órgano de origen, etc. Diseminación: El cáncer puede infiltrar un órgano por un simple proceso de extensión, o puede propagarse a distancia. Las células neoplásicas pueden ser llevadas por vía linfática o por el torrente sanguíneo a sitios alejados e implantarse allí, crecer y colonizar otro órgano, originando la metástasis, lo que dependerá también de las condiciones del lugar en donde se implanten. GÉNESIS TUMORAL -Agentes carcinogenéticos secuencia de hechos más factores disponentes -Acortamiento de G1, habran problemas para fabricar ADN (ADN anómalo) -Alteración fase S, puede resultar una célula neoplásica la que sólo se duplica y puede ser aceptada o rechazada por el organismo.

Acción radiación

• Alteran bioquímica Ce, ataca macromoléculas, su cinética y ADN

Ionización – Iones cargados positivos

– Medios biológicos son de bajo Z

– Representa aumento E para Célula

– 1000 rads producen 2x105 ion/gr

– E disipada por cada ionización es 33 eV • E suficiente para romper unión química fuerte

Acción directa radiación ionizante

• Migración intramolecular – Producto llegada haz radiación – Excedente E que las hace ser inestables, expulsado

por: emisión fotones o ruptura enlaces covalentes y escisión 2 radicales libres

– Un átomo puede traspasar E a otro con enlaces covalentes débiles que se rompen

• Migración extramolecular – Esta se resiste a radiación y la trasmite a Ce vecina con

ruptura de sus enlaces covalentes que sí sufre daño • Aparecen radicales libres

• Enlace covalente – constituido por un par de electrones apareados de spin

opuesto, cuando se rompe cada fragmento se lleva consigo un electrón desapareado

• Los radicales formados reaccionan entre ellos o con otras moléculas, dando compuestos de adición.

• El tipo de lesión depende generalmente de la estructura de la molécula. – Ej. , en el caso de los polímeros orgánicos las cadenas

pueden sufrir una ruptura( degradación ) o una reticulación (polimerización o formación de puentes ).

Acción indirecta

• Por los radicales libres de radiolisis del agua; > p(a) interacción será con agua de medio celular

• Se produce radical libre que se quiere unir a algo – Se puede recombinar – Sucesión reaciones

• Molécula estable posee momento magnético nulo (e opuestos apareados de a 2) v/s radical libre con momento magnético no nulo, por tener e desapareado. Por ende, son altamente reactivos por buscar e faltante.

• Radical oxidrilo OH. – Tiene electrón menos; busca electrón de otra macromolécula y es oxidante – Busca estabilidad uniéndose a otra macromolécula – Al estabilizarse es: HO-

• Hidrógeno atómico – Es reductor (tiende a ceder e); reacción probable entre H y OH

• Vida rad libres 10(-10 o -9) seg • Serie de racciones en cadena químicas secundarias que alteran bioquímica Ce;

reaccionan con Macromoléculas LESIÓN O MUERTE

Escala tiempo radiobiología

Físicos químicos biológicos • Físicos

– Interacción indirecta o directa con producción radicales – Ionización (primaria y secundaria) y excitación

• Químicas – Aparición radicales libres, por rotura enlaces – Competencia reacciones de limpieza y reacciones fijación que produce

cambios – Se perpetúa en tiempo

• Biológica – Acción enzimática actúa en cambios químicos o daño químico residual – Ce dañadas serán reemplazadas secundario a efectos precoces – Reacciones tardías pueden aparecer mucho tiempo después de

exposición (fibrosis, talangectasias de la piel y daño medula espinal)

Efecto biológico radiación

– «solo E absorbida puede ser eficaz biologicamente»

– TLE

• Es la cantidad E transferida por unidad longitud de trayecto

• Indica probabilidades efecto zona blanco

• Corpuscular > TLE que electromagnética – Entregan toda su E en corto trayecto

– Partículas alfa, por su gran masa y carga, tienen > LET que partículas beta de igual energía

– Rayos gamma poseen bajo LET por su penetrabilidad y disipan su E a distancias muy grandes

Efectos radiación sobre grupos Ce

• Se definen en base a cultivos Ce (cultivos clonogénicos) a diferentes dosis, donde se definen curvas análisis efecto radiación o in vivo con ratas – Curva respuesta temporal y acumulada

– Dosis respuesta

– Relaciones isoefecto

– Índice terapéutico y ventana terapéutica

• Correlaciona respuesta Tu y tejido sano

Curva respuesta temporal

• Probabilidad aparición cierto daño que se incrementa durante cierto tiempo para luego decrecer

• In vivo

• Curva respuesta acumulada

– Es la integral de la de respuesta temporal

– Mejor en determinar efecto total irradiación tejido; se analiza el plateau

Curva dosis respuesta

• Están las de sobrevida; se irradia hasta ver sobrevida y control tumoral o aparición complicaciones de células sanas

• Son curvas de pendiente positiva; al aumentar dosis aumenta probabilidad control Tu y en general el tejido sano es más RR que Tu

Curva dosis respuesta

• Curva sobrevida – Caracteriza población celular – Sobrevida o revés muerte puede tener significado según

contexto • Establece dosis tolerancia de cierto tejido • Y se evalúa pérdida de función

– Existen varios métodos

– Técnicas In vitro • Ce irradiada que puede dar origen a clon visible después de 10 días

sobrevivió

– Técnicas in vivo • Uso de animales • Ce no cancerosas (piel o intestino) • Ce Ca (ce tumorales se irradian y se implantan en huésped; si da

origen a 50% injerto positivo, sobrevivió a la dosis)

Curva dosis respuesta

• Análisis:

– Posición sensibilidad tejido

• Tu y sano a la izq, es muy RS

– Inclinación respuesta a dosis

• Rápida o lenta

RS RR

rápido

lento

Relación isoefecto

• Análisis dosis total y número de fracciones

• Ve como varía dosis total en base a determinado fraccionamiento; si se diluye demasiado la dosis se deberá dar mayor dosis total para producir el mismo efecto

• Análisis de Tu y Tejido sano

Índice terapéutico y ventana terapéutica • Ventana terapéutica

– Más usado y es separación entre dos curvas dosis respuesta; tu v/s sano a mayor ventana < complicación

• Índice terapéutico – Tiempo respuesta del Tu a la dosis

• A mayor separación curvas mayor dosis se puede dar y menor complicación

Secuencia suceso que determinan RS

• Inducción – llegada rad en tej biológico

• Transformación – Daño residual o expresión genes modificados

• Manifestación – Aberraciones cromosómicas

• Muerte o sobrevida

– Mutaciones

– Reparación completa

Secuencia suceso que determinan RS

• Mecanismos sensibilidad difieren entre mamíferos

• Sensibilidad se determina en inducción

• Correlación reparación cadenas y supervivencia Ce

• Alteración cromosómica se puede ver; microscópica NO

• Influye velocidad reparación y nivel residual daño ADN

Factores alteran inducción y reparación

• Estructura cromatina

• Estructura MB

• Respuesta inducida por radiación (lesiones subletales) inestabilidad cromosómica – Lesiones subletales; ej dosis sobrevida en

procariota. Con 1 dosis puede morir

– en mamíferos tiene un hombro; se acumulan dosis subletal antes de la muerte. Más complejas, va dando > dosis radiación para producir lesión sub letal

Efecto nivel ce

• Ce evita fijar lesiones y origina ce hijas que transmitan ADN dañado

• Elementos ce están para no perpetuar daño;

• Ce tiene punto chequeo control ADN (R), gatilla: – Muerte diferida no se divide; es efectiva con el

t

– Viable pero modificada en genoma (latencia)

– Muerte inmediata

Estructura crecimiento Tu

• Tu reales presentan cierta heterogeneidad :

– Tu en ciclo proliferativo

– Quiecentes (pueden volver a ciclo y poseen algunas clonogénicas)

– Diferenciadas (estéril, no puede dividirse)

– Estroma

– Necrosis

• Tu con muchas Ce clonogénicas son más RS

Exfoliación: División o descamación en láminas

Estructura crecimiento Tu – Movimiento entre compartimientos – Paso de quiescencia a proliferación – Abandono ce tu (mets) – Perdidas ce por diferenciación o muerte

• Tu mayor volumen más difícil su control; poseen heterogeneidad Ce; • Si Tu aumenta 10x su Volumane se necesitan 10 Gy más de dosis total • No todas las Ce de un Tu están en misma etapa división; (G2, M, G1 etc) • En Tu pequeños

– A medida que se avanza en fraccionamiento, se van moviendo a etapas de mayor RS; se sincroniza población

• En Tu grandes – Aumenta dosis total por mayor número de células y su poca O2 (más RR) y

costará llevarlas a todas a sincronizar – Es difícil de erradicar y DOSIS TOTAL está por sobre límites tolerancia del

tejido sano

Estructura crecimiento Tu

• Reducción rápida no es predictivo de resección total y pueden recidivar rápido

• Aunque para alcanzar tasas de control altas en mets y enfermedad subclínica se requieren dosis de unos 50 Gy, en fracciones de 2Gy/5veces por semana; pueden obtenerse dosis beneficios con dosis más bajas cuando está comprometida la tolerancia de los tejidos sanos

Estructura crecimiento Tu

• El crecimiento tumoral es uno de los aspectos que decidirán el desarrollo de la enfermedad, y no es el más importante en muchos casos

• Algunos Tu que se reducen rápidamente tras el tto, recrecen igualmente rápido finalizado éste.

• Por esto, remisión parcial no es un criterio definitivo para evaluar el resultado de un tratamiento

Factores que modifican RS

1. Medio en el cual están (O2) – A más O2, más radicales por radiólisis del agua y más daño – Hipóxicas son RR y explican recidivas tumorales – Fraccionar tto sirve para:

• Sincronizar población celular • Favorece reoxigenación Tu RS

2. Naturaleza radiación – EBR que compara dos tipos de radiaciones – Dosis mismo tipo radiación para el mismo efecto – TLE baja se da dosis mayor para tener > RS

3. Estado fisiológico célula – RS en M y en S más RR

Factores que modifican RS 4. Redistribución

– Factor sensibilizante – Resultado fraccionamiento una ganancia terapéutica en

tejidos tumorales – Solo en tejidos tumorales

5. Cinética poblacional – Evaluación en transcurso t del número de Ce que constituye la

colonia, el órgano o tejido observado – Factores que condicionan la evolución población Ce:

• Duración media del ciclo (TC) valor promedio duración ciclo hacia G0, algunos Tejidos se demoran poco en pasar a Ce diferenciadas; depende de cinética

• Coeficiente proliferación(G) cociente n° células ciclo y n° total ce población

– Tu G es 1 (ej. 20/20) v/s ce adulto es <

– Pérdidas celulares por muerte celular (por daño o injuria) o por migración células (diferenciación o mets)

Clasificación poblaciones celulares • En función de cinética

– Población en crecimiento stem cells (basales o clonogémicas (dan origen ce hijas)) • Tu y stem cells • TD tiempo necesario para miembros población se duplique • G=1 y TD=Tc • G<1 TD=Tc /G • A > edad TD se va haciendo mayor; menor reemplazo Ce

– Se reduce coeficiente proliferación o < G

– Población en equilibrio produce cantidad exacta para compensar tejido • Más común mamífero adulto • Células que nacen= células que desaparecen • Tiempo renovación (TR)

– Es variable según tejido

• Organizados como subunidades funcionales

– Poblaciones heterogéneas • Combinación de Ce según jerarquía o compartimentalización

– Capas de Ce con f(x) y características distintas distintos estratos con distinta cinética

• Epidermis

– Estrato corneo, lúcido , granuloso, espinos, germinativo o basal

• Basal mantiene la indemnidad, órgano poseen combinaciones de poblaciones (no comportamentales)

• Ciertas zonas de órganos, poseen partes con más tendencia a dividirse

Cinética población post irradiación

• Por crecimiento – Muerte diferida

• Muerta pero siguen presentes

– Muerte efectiva Se produce en su primer proceso división

– Desaparición es más lenta cuanto > es duración del ciclo (Tc) y cuanto mayor es coeficiente proliferativo (G)

– Tejido sano produce mecanismo que al agredirlo y aumenta su tasa de proliferación aunque sean tejidos de renovación lenta y acorta TC y restituye Ce perdidas fraccionamiento

• Velocidad despoblación compartimento 2

– Depende de duración Ce diferenciadas

• Repoblación compartimento 2, es decir reparación es a partir del comprt 1

• Superar dosis tej sano y elimina stem cell y no restituye a las de arriba y produce fibrosis o cicatrización

• Población en equilibrio (Tejidos normales ) Para una población homogénea , la despoblación posterior a una irradiación provoca una aceleración de la actividad mitótica, esencialmente por un aumento de G.

• La producción celular supera a las pérdidas y la población crece, la actividad mitótica recupera su valor de equilibrio cuando se reconstituye el número de miembros de la población.

• Cuando la duración de vida de las células de un órgano es muy larga ( tejido de renovación lenta, hígado ) no se produce ninguna modificación morfológica o funcional aparente después de una irradiación. Sin embargo, existen lesiones y se les puede poner de manifiesto obligando a las células a que se dividan.

• La hepatectomía parcial del hígado irradiado acarrea la “muerte efectiva” de las células afectadas, pués provoca su división. La regeneración del parénquima será aún más lenta, pués sólo pueden participar las sobrevivientes.

• Para una población de varios compartimentos, el mismo mecanismo de regulación entra en juego en el compartimiento I. Las células diferenciadas que no se dividen no desaparecen por la irradiación , pero su compartimiento II se empobrece por que ya no se repone

• La velocidad de despoblación del compartimiento II ( es decir la velocidad de aparición de la lesión )depende de la duración de las células diferenciadas, es decir, el tiempo que transcurre entre su entrada y su salida de este compartimiento..

• La repoblación del compartimiento II, es decir, la reparación de la lesión del tejido, se efectúa a partir del compartimiento I.

• Su rapidez depende del número de células matriz sobrevivientes y de su actividad mitótica.

• Si la dosis de irradiación es muy alta, puede ocurrir que la reparación no sea completa y entonces se produce una fibrosis o atrofia del órgano.

5 R RDT: pilar fraccionamiento (4R)RDT

1. Redistribción – Al fraccionar redistribuye Ce durante ciclo – Las mueve a etapas de más RS – Mejora el rango terapéutico

2. Reparación – Más eficiente en ce sana v/s tu – Involucra reparación daño por cada célula y efectos crecimiento ce durante

curso tto fraccionado

3. Repoblación – Ce sana restituye faltantes entre sesión y otra por aumento tasa proliferación

(> G)

4. Reoxigenación – 02 potencia efecto rad ion – Eficiencia proceso, mejora RS tu entre 1 y otra sesión

5. RS – Saber que factores lo afectan – Estado ciclo, volumen tu