Råd och tips vid ansökan om klinisk läkemedelsprövning

Icke-klinisk (preklinisk) dokumenation

10 03 2015

Sven Ekvärn

Preklinisk utredare Kliniska Prövningar

Icke-kliniska (prekliniska) studier: Varför behövs de? • Farmakologiska studier: Stöd för rational • Toxikologi (med kinetik): Stöd för säkerhet

• Identifiera målorgan och veta om effekterna är reversibla/irreversibla (symtom, klinisk kemi, histopatologi)

• Identifiera parametrar för säkerhetsmonitorering i prövningen

• Ge data som inte kan fås genom kliniska studier (genotoxicitet, carcinogen potential, reproduktionstoxicitet)

• Identifiera säker startdos och rimligt doseskaleringsschema (FIH, First-in-human)

Bidra till risk/nytta bedömningen en relevant och säker klinisk prövning

Risk-nytta

Skall finns ett avsnitt i IMPD/prövningsprotokollet (Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial, CT-1, mars 2010 )

2.7.2.5. O v e r a l l r i s k a n d b e n e f i t a s s e s s m e n t (IMPD) This section should provide a brief integrated summary that critically analyses the non-clinical and clinical data in relation to the potential risks and benefits of the proposed trial unless this information is already provided in the protocol. In the latter case, the applicant should cross-refer to the relevant section in the protocol.

Vad finns det för guidelines (riktlinjer) att förhålla sig till? • ICH (International Conference on Harmonisation)

Läkemedelsmyndigheter från Europa, Japan och USA och experter från läkemedelsindustrin i samarbete

• European Medicines Agency (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Läkemedelsmyndigheter från Europa

Icke-kliniska guidelines

Vilka säkerhetsstudier ska göras och när (men inte hur):

• ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

Andra guidelines om hur studierna ska göras

Andra icke-kliniska guidelines

• ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals

• ICH S9 Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals • Inför FIH: Guideline on strategies to identify and mitigate risks

for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products

• Vacciner, Adjuvanser, Cellterapi, Genterapi

Var hittar jag dessa icke-kliniska guidelines (riktlinjer)?

LVs hemsida: SME-guiden http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Valkommen-till-innovationskontoret/SME-guiden/

EMAs hemsida: Scientific guidelines http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000043.jsp&mid=WC0b01ac05800240cb

ICHs hemsida : Safety guidelines http://www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines.html

Den icke-kliniska dokumentationen

• Farmakologi/farmakodynamik – Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning,

enzymhämning etc.) – Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala

djur eller sjukdomsmodeller)

Den icke-kliniska dokumentationen

• Säkerhetsfarmakologi – Akut påverkan på viktiga organsystem (CNS, hjärta/kärl,

andning, njurar, mag-tarmkanalen)

Den icke-kliniska dokumentationen

• Metabolism – Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo

Den icke-kliniska dokumentationen

• Farmakokinetik – Bioanalysmetod – Farmakokinetik i djur för prediktion av kinetik i människa – Toxikokinetik i toxförsök (plasmaexponering i djur vid

NOAEL* vs plasmaexponering i människa för att bestämma exponeringsmarginaler/”säkerhetsmarginaler”)

*NOAEL (No observed adverse effect level)

Den icke-kliniska dokumentationen

• Toxikologi (enl.Good Laboratory Practice) – Allmäntox efter upprepad dosering (2 v. – 6/9 mån.) i

2 species (gnagare och icke-gnagare) – Genotoxicitet – Fototoxicitet – Lokal tolerans – Reproduktionstoxicitet – Carcinogenicitet Omfattningen beror bl.a. på typen av läkemedel, fas i utvecklingen

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier

Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) • Farmakologi (djur ≈ människa)

– ”Responsive species” dvs. interagerar med samma target och ger samma farmakodynamiska effekt

– Alternativ: Homolog molekyl (surrogatmolekyl), transgen modell

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier

Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) • Farmakologi (djur ≈ människa)

– ”Responsive species” dvs. interagerar med samma target och ger samma farmakodynamiska effekt

– Alternativ: Homolog molekyl (surrogatmolekyl), transgen modell • Metabolism (djur ≈ människa)

– Huvudmetabolit(er) – Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) – Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?

Exploratory Clinical Trials

• Tidig ”fas 1” på begränsat antal försökspersoner – Inte studera maximalt tolererbar dos – Icke-terapeutiska doser (t.ex. PET studier)

Mera begränsat toxtestningsprogram (se ICH M3(R2))

Guidelines (riktlinjer)

• Guidelines ska hjälpa till i utvecklingen av läkemedel ej stoppa utvecklingen

• Om det finns goda vetenskapliga skäl att inte följa guidelines - gör det, men ge en rational

• Om man är osäker eller något är oklart - be om vetenskaplig rådgivning

Vetenskaplig rådgivning • Rådgivning kan gälla

– utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när det ska göras

– val av lämplig djurmodell – design av försök – behov av specialstudier/mekanistiska försök för att

förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter

men INTE utvärdering av resultat eller preliminärt

godkännande Läs guidelines innan!

Icke-klinisk dokumentation inför klinisk prövning

Nytt läkemedel • IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier) och/eller • IB (Investigator´s Brochure, prövarhandbok) Om godkänt läkemedel (och används enligt produktresume) • Produktresume (SPC, Summary of Product Characteristics)

Icke-klinisk dokumentation inför klinisk prövning

Om godkänt läkemedel (men används utanför produktresume) • Produktresume plus ytterligare icke-kliniska och kliniska data

för att stödja aktuell prövning – Ny indikation, patientkategori, högre dos, längre

behandlingstid: stöd för rational och säkerhet? – Nytt administrationssätt: lokaltolerans/toxicitet? – Ny formulering: nya excipienter?

Tips vid presentation av icke-kliniska data !

• Objektiv, välavvägd och strukturerad presentation och sammanfattning av data (IMPD och/eller Investigator's Brochure)

• Enskilda rapporter behöver ej skickas in • Använd CTD-formatet (Common Technical Document) • Diskutera lämpligheten av valda djurslag • Diskutera den kliniska relevansen av fynd • Påståenden ska stödjas av data • Icke-kliniska ”signaler” och ev. avsaknad av data: inklusions-

/exklusionskriterier och klinisk monitorering • Ge motivering till startdos och maxdos (FIH)

Summera gärna data i tabellform!

Study no, species, strain, route, duration,

No./sex/group age

Dose Exposure at NOAEL

Noteworthy findings

7608-641 Rat Crl:CD(SD) IV 26 weeks + 4-week recovery

20F/20M 7-8 weeks old

0,1,10,100 mg/kg once weekly

Cmax=3,059 µg/ml AUC =161,055 µg*hr/m

≥ 1mg/kg (Tx phase):↑ BW gain,↑FC,↑gastroc and quad wt, ↑diaphragm wt 100 mg/kg (Rec phase): ↑ BW gain(M) ↑ FC, ↑ gastroc and quad wt NOAEL: 100 mg/kg

7608-256 Monkey Cynomolgus IV 6 weeks + 8-week recovery

6F/6M 2-7 years old

0,3,20,100 mg/kg once weekly

Cmax=4999 µg/ml AUC =450,900 µg*hr/ml

One animal (M, 100 mg/kg) had a positive anti-X response. NOAEL=100 mg/kg

Riskminimering/Risk mitigation Anpassning av försöksprotokoll för att minimera riskerna

• Exklusionskriterier • Säkerhetsmonitorering • Samtidig läkemedelsbehandling • Dosval • Antikonception

Antikonception & graviditetstestning CTFG recommendations Birth control methods that can achieve a failure rate of less than 1% per year, when used consistently and correctly, are considered as highly effective birth control methods. Such methods include:

• combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:

– oral – intravaginal – transdermal

• progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:

– oral – injectable – implantable – intrauterine device (IUD) – intrauterine hormone-releasing system (IUS) – bilateral tubal occlusion – vasectomised partner

• sexual abstinence (if refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the study treatments. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the preferred and usual lifestyle of the subject).

For further details read more at the following link: http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/Kliniska-provningar/Antikonceptionsrekommendationer/

Några frågor?

Ansökan

Prövningskansli Validering Fördelning

Farmaceut Prekliniker Statistiker Kinetiker Kliniker

Sluthandläggning Prövningskansli OK

Komplettering

Ca dag 30 eller dag 60

Ca dag 30 Svarstid 10 dagar

Återtagande Re-submission

Användbara länkar för kliniska prövningar

• Läkemedelsverkets information om kliniska prövningar

– http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/Kliniska-provningar/

• Läkemedelsverkets föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor (2011:19)

– http://www.lakemedelsverket.se/upload/lvfs/LVFS_2011_19.pdf

• Vägledning till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor

– http://www.lakemedelsverket.se/upload/lvfs/vagledningar/V%c3%a4gledning_LVFS_2011-19_v1.pdf

• EudraLex - Volume 10 Clinical trials guidelines

– http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/

• Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1) (2010)

– http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-0/2010_c82_01/2010_c82_01_en.pdf