reacciones de acoplamiento de alquinos...
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REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS CATALIZADAS POR
PALADACICLOS DERIVADOS DE OXIMA
Eduardo Buxaderas Pérez de Armiñán
Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS
CATALIZADAS POR PALADACICLOS DERIVADOS
DE OXIMA
Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante
presentada por el licenciado:
EDUARDO BUXADERAS PÉREZ DE ARMIÑÁN
Alicante, julio de 2014
V.º B.º de los Directores
Fdo.: Carmen Nájera Domingo Fdo.: Diego A. Alonso Velasco
Catedrática de Química Orgáncia Prof. Titular de Química Orgánica
Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante
Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España
Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549
Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]
Gracias al Dr. Joaquín Plumet y a la Dra. Ana Aljarilla por iniciarme en el
camino de la investigación.
Gracias al Dr. Diego Alonso y a la Dra. Carmen Nájera por darme las
herramientas necesarias para construirme el camino.
Gracias a mis compañeros y amigos, tanto los que dejé en Madrid, como
los que me acogieron en Alicante, ya que cada uno de ellos ha puesto su
granito de arena.
Gracias, sobre todo, a mi familia y a Yani porque son los que hacen que
cada día quiera seguir avanzando.
“Éxito sólo se encuentra antes
que trabajo y sacrificio en el diccionario”
ÍNDICE
9 | Índice
RESUMEN ................................................................................................... 15
SUMMARY ................................................................................................... 16
RESUMEN GRÁFICO .................................................................................. 17
PRÓLOGO ................................................................................................... 19
ANTECEDENTES GENERALES ................................................................. 23
1. Reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por metales de
transición .................................................................................................. 25
1.1 Reacciones de Heck y acoplamiento cruzado catalizadas por
paladio asistidas por microondas ......................................................... 33
1.2 Catalizadores de paladio con elevada actividad catalítica en
reacciones de acoplamiento cruzado y Heck ....................................... 36
1.3 Reacciones de acoplamiento cruzado y Heck en medio acuoso….42
CAPÍTULO 1 “Acoplamiento de Sonogashira de cloruros y bromuros
arílicos desactivados catalizado por paladaciclos derivados de oxima
en agua” ....................................................................................................... 49
A.1 Antecedentes ..................................................................................... 51
A.1.1 Introducción ................................................................................ 53
A.1.2 Mecanismo ................................................................................. 54
A.1.3 Catalizadores .............................................................................. 58
A.1.3.1 Complejos de Paladio-Fosfano ........................................... 58
A.1.3.2 Complejos de Paladio-Carbeno N-Heterocíclico ................. 60
A.1.3.3 Paladaciclos como catalizadores en la reacción de
Sonogashira .................................................................................... 62
A.1.4 Reaccion de Sonogashira en disolventes acuoso .................. 64
A.2 Objetivos ............................................................................................ 69
A.3 Discusión de resultados ..................................................................... 73
A.3.1 Síntesis de paladaciclos derivados de oxima ............................. 75
A.3.2 Reacción de Sonogashira de cloruros arílicos desactivados ...... 75
A.3.3 Estudio de sustratos ................................................................... 82
Índice | 10
A.4 Conclusiones ..................................................................................... 93
A.5 Parte experimental ............................................................................. 97
A.5.1 General ....................................................................................... 99
A.5.1.1 Instrumentación ................................................................... 99
A.5.1.2 Cromatografía ..................................................................... 99
A.5.2 Procedimiento típico para la reacción de Sonogashira
mediante calentamiento por microondas ........................................... 100
CAPÍTULO 2 “Síntesis de dihidroisobenzofuranos a través de un
proceso secuencial de alquinilación-ciclación catalizado por paladio de
bromuros y cloruros de arilo empleando irradiación por microondas” ........ 109
B.1 Antecedentes ................................................................................... 111
B.1.1 Introducción .............................................................................. 113
B.1.2 Síntesis de heterociclos ............................................................ 116
B.1.2.1 Reacción de hidroalcoxilación intramolecular.................... 116
B.1.2.2 Síntesis de benzofuranos .................................................. 118
B.1.2.3 Síntesis de 1,3-dihidroisobenzofuranos ............................ 120
B.2 Objetivos .......................................................................................... 125
B.3 Discusión de resultados ................................................................... 129
B.3.1 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación ....................... 131
B.3.2 Estudio de sustratos ................................................................. 139
B.3.2.1 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos .......................... 139
B.3.2.2 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación con
diferentes sustratos de partida ...................................................... 139
B.4 Conclusiones ................................................................................... 149
B.5 Parte experimental ........................................................................... 153
B.5.1 General ..................................................................................... 155
B.5.2 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos a partir de los
correspondientes 2-bromobenzaldehídos .......................................... 155
11 | Índice
B.5.3 Síntesis de alcoholes 2-bromo- y 2-clorobencílicos
sustituidos en posición bencílica ........................................................ 156
B.5.4 Síntesis del alcohol 2-bromobencílico disustituido en
posición bencílica ............................................................................... 157
B.5.5 Procedimiento típico para la reacción tándem de
Sonogashira-hidroalcoxilación en microondas ................................... 158
CAPÍTULO 3 “Reacción de dimerización de alquinos terminales en
agua promovida por microondas” ............................................................... 169
C.1 Antecedentes ................................................................................... 171
C.1.1 Introducción .............................................................................. 173
C.1.2 Mecanismo ............................................................................... 174
C.1.3 Reacción de dimerización de alquinos en agua ....................... 178
C.2 Objetivos .......................................................................................... 181
C.3 Discusión de resultados .................................................................. 185
C.3.1 Reacción de dimerización de fenilacetileno.............................. 187
C.3.2 Estudio de sustratos ................................................................. 193
C.3.2.1 Síntesis de alquinos terminales ......................................... 193
C.3.2.2 Reacción de dimerización de alquinos terminales ............ 194
C.4 Conclusiones ................................................................................... 197
C.5 Parte experimental .......................................................................... 201
C.5.1 General..................................................................................... 203
C.5.2 Síntesis de arilacetilenos .......................................................... 203
C.5.3 Procedimiento típico para la reacción de dimerización de
alquinos terminales en microondas .................................................... 203
ESPECTROS MODELO ............................................................................. 209
ABREVIACIONES ...................................................................................... 223
RESUMEN
SUMMARY
15 | Resumen
RESUMEN
En la presente memoria se describe la aplicación de paladaciclos
derivados de oxima como precatalizadores en diferentes reacciones de
acoplamiento carbono-carbono y carbono-oxígeno que involucran alquinos
como sustratos.
En el primer capítulo se lleva a cabo un estudio sobre la reacción de
Sonogashira-Hagihara de cloruros y bromuros de arilo desactivados en
presencia de un complejo ciclopaladado derivado de oxima como
precatalizador y diferentes ligandos auxiliares para la síntesis de alquinos,
usando agua como disolvente y empleando irradiación por microondas como
método de calentamiento.
En el segundo capítulo se estudia la actividad catalítica de los
paladaciclos derivados de oxima en presencia de ligandos fosfano en la
reacción tándem de Sonogashira-hidroalcoxilación de alcoholes 2-bromo- y 2-
clorobencílicos con alquinos terminales usando microondas como método de
calentamiento, para obtener derivados de 1,3-dihidroisobenzofurano. Así
mismo, se describe también la reacción tándem de Sonogashira-adición-
ciclación de 2-bromo- y 2-clorobenzaldehídos en condiciones similares, para
sintetizar 3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofuranos.
En el tercer capítulo se emplean los paladaciclos derivados de oxima en
presencia de ligandos de tipo carbeno N-heterocíclico para llevar a cabo la
reacción de dimerización de alquinos terminales en agua como disolvente y
usando irradiación por microondas como método de calentamiento.
Summary | 16
SUMMARY
In this work the application of oxime paladacycles as precatalysts in
different carbon-carbon and carbon-oxigen coupling reactions involving alkynes
as substrates is described.
In the first chapter, a study on the Sonogashira-Hagihara reaction of
deactivated aryl chlorides and aryl bromides in the presence of oxime
palladacycles and different auxiliary ligands for the synthesis of internal alkynes,
using water as solvent and microwave irradiation as heating source is carried
out.
In the second chapter, the catalytic activity of oxime palladacycles in the
presence of phosphane ligands for carrying out the Sonogashira-
hydroalcoxylation tandem reaction of 2-bromo- and 2-chlorobenzyl alcohols with
terminal alkynes, under microwave heating, is studied to obtain 1,3-
dihydroisobenzofuran derivatives. Also, the Sonogashira-addition-cyclization
tandem reaction of 2-bromo- and 2-chlorobenzaldehydes in similar conditions is
described, obtaining 3-methoxy-1,3-dihydroisobenzofuran derivatives.
In the third chapter, oxime palladacycles are employed as precatalysts in
the presence of N-heterocyclic carbene ligands to carry out the dimerization of
terminal arylalkynes in water under microwave heating.
17 | Resumen gráfico
RESUMEN GRÁFICO
CAPÍTULO 1: Acoplamiento de Sonogashira de cloruros y bromuros
arílicos desactivados catalizado por paladaciclos derivados de oxima en agua
CAPÍTULO 2: Síntesis de dihidroisobenzofuranos a través de un proceso
secuencial de alquinilación-ciclación catalizado por paladio de bromuros y
cloruros de arilo empleando irradiación por microondas
CAPÍTULO 3: Reacción de dimerización de alquinos terminales en agua
promovida por microondas
PRÓLOGO
21 | Prólogo
En el departamento de Química Orgánica e Instituto de Síntesis
Orgánica de la Universidad de Alicante, se ha venido estudiando desde 1999 la
actividad catalítica de diversos paladaciclos derivados de oxima como
precatalizadores en reacciones de acoplamiento cruzado carbono-carbono.
En la presente memoria se describen los estudios realizados sobre la
actividad de algunos de estos complejos ciclopaladados derivados de oxima
como precursores de nanopartículas de Pd para la reacción de Sonogashira-
Hagihara de cloruros y bromuros de arilo desactivados en agua como
disolvente y empleando microondas como método de calentamiento. Por otro
lado, se recogen los resultados de emplear estos paladaciclos en la reacción
tándem de Sonogashira-hidroalcoxilación de alcoholes 2-bromo- y 2-
clorobencílicos con alquinos terminales, para obtener derivados de 1,3-
dihidroisobenzofurano, así como la reacción tándem de Sonogashira-adición-
ciclación de 2-bromo- y 2-clorobenzaldehídos, en las mismas condiciones, para
sintetizar derivados de 3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano. Por último, se han
empleado los paladaciclos derivados de oxima en la reacción de dimerización
de alquinos terminales en agua, usando microondas como método de
calentamiento, para obtener E-1,3-eninos de manera regio y estereoselectiva.
La memoria se ha dividido de la siguiente manera:
Capítulo 1: Acoplamiento de Sonogashira de cloruros y bromuros
arílicos desactivados catalizado por paladaciclos derivados de oxima en
agua
Antecedentes bibliográficos
Objetivos
Discusión de resultados
Conclusiones
Parte experimental
Capítulo 2: Síntesis de dihidroisobenzofuranos a través de un proceso
secuencial de alquinilación-ciclación catalizado por paladio de bromuros
y cloruros de arilo empleando irradiación por microondas
Antecedentes bibliográficos
Objetivos
Discusión de resultados
Conclusiones
Prólogo | 22
Parte experimental
Capítulo 3: Reacción de dimerización de alquinos terminales en agua
promovida por microondas
Antecedentes bibliográficos
Objetivos
Discusión de resultados
Conclusiones
Parte experimental
Abreviaciones
Los resultados que se exponen han sido objeto de las siguientes
publicaciones y comunicaciones en congresos:
“Copper-free Oxime Palladacycle-Catalyzed Sonogashira Alkynylation of
Deactivated Aryl Bromides and Chlorides in water under Microwave Irradiation”.
Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Eur. J. Org. Chem. 2013, 5864-5870
“Synthesis of Dihydroisobenzofurans via Palladium-catalyzed Sequential
Sonogashira Alkynylation/Annulation of Functionalized Aryl Bromides and Aryl
Chlorides under Microwave Irradiation”. Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera,
C. Adv. Synth. Catal. 2014, aceptado
“Oxime Palladacycle-Catalyzed Dimerization of Alkynes in water under
Microwave Irradiation”. Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. enviado
Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. “Pd-catalyzed Sonogashira
reaction of aryl halides towards the synthesis of non-symmetrical alkynes and
1,3-dihydroisobenzofurans in water”. VI International School On Organometallic
Chemistry, Alicante (España), Junio 2013.
Buxaderas, E.; Alonso, D. A.; Nájera, C. “Domino Sonogashira-
Hydroalkoxylation reaction for the synthesis of 1,3-dihydroisobenzofurans as
potential antidepressant agents”. XXV Reunión Bienal Química Orgánica,
Alicante (España), Junio 2014.
Este trabajo de investigación ha sido realizado gracias a la financiación
recibida por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyectos CTQ2010-20387 y
Consolider INGENIO 2010 CSD2007-00006), FEDER, la Generalitat
Valenciana (proyecto PROMETEO/2009/039), al Instituto de Síntesis Orgánica
y a la Universidad de Alicante.
ANTECEDENTES
GENERALES
25 | Antecedentes Generales
1. Reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por metales de
transición
Las reacciones de acoplamiento C-C y C-Het (Het = N, O, S, etc…)
catalizadas por metales de transición suponen una de las metodologías más
empleadas en la química orgánica moderna, hasta el punto de convertirse en
herramienta indispensable para el químico orgánico sintético (Figura 1).1 En los
últimos años, su aplicación en la síntesis de fármacos o productos con
potencial actividad biológica,2 nuevos materiales3 y/o compuestos de elevado
valor añadido es muy habitual.1b,f,g,2
Figura 1. Reacciones y metodologías más empleadas en síntesis
orgánica (2000-2014, Fuente: SciFinder)
Para llevar a cabo este tipo de acoplamientos se ha empleado un amplio
espectro de metales de transición, en el que, sin lugar a dudas, el paladio se
1 (a) Special Issue: 30 Years of the Cross-Coupling Reaction, J. Organomet. Chem. 2002, 653,
1. (b) Transition Metals for Organic Synthesis. Building Blocks and Fine Chemicals, 2nd
ed.,
Beller, M.; Bolm, C.; Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2004. (c) Metal-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions, 2nd
ed., Diederich, F.; de Meijere, A.; Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2004. (d) Negishi,
E., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, 80, 233. (e) Torborg, C.; Beller, M. Adv. Synth. Catal. 2009,
351, 3027. (f) Edición especial dedicada a “Cross-Coupling in Organic Synthesis”: Chem. Soc.
Rev. 2011, 40, 4877. (g) Aninakov, V. P.; Beletskaya, I. P. Organometallics 2012, 31, 1595. (h)
Kapdi, A. R. Dalton Trans., 2014, 43, 3021. 2 (a) Magano, J.; Dunetz, J. R. Chem. Rev. 2011, 111, 2177. (b) Applications of Transition
Metal Catalysis in Drug Discovery and Development: An Industrial Perspective, Crawley, M. L.;
Trost, B. M.; Eds., Willey-VCH: Weinheim 2012. 3 Okamoto, K.; Zhang, J.; Housekeeper, J. B.; Marder, S. R.; Luscombe, C. K. Macromolecules
2013, 46, 8059.
Antecedentes Generales | 26
muestra como el metal más utilizado en los últimos años (Figura 2)4 debido,
tanto a la elevada actividad catalítica de los complejos formados por este metal,
como a su especial selectividad.
Figura 2. Metales de transición más empleados en reacciones de
acoplamiento (2000-2014, Fuente: SciFinder)
Desde el descubrimiento de la reacción de Heck5 al término de la
década de los años sesenta, se han desarrollado una gran cantidad de
reacciones de homoacoplamiento y acoplamiento cruzado catalizadas por Pd.
Estas reacciones son muy variadas con respecto a los sustratos que acoplan y
a la tolerancia que muestran hacia muchos grupos funcionales. Las reacciones
de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio se emplean habitualmente en
la síntesis de biarilos, estirenos, estilbenos, olefinas alquílicas y alquinos,
mediante acoplamientos Csp2-Csp2, Csp2-Csp3, Csp2-Csp y Csp-Csp. Estos
compuestos son derivados importantes en síntesis orgánica debido a su
versátil reactividad en una gran variedad de procesos que hacen posible su
transformación en diferentes grupos funcionales. La presencia de olefinas,
biarilos y alquinos en moléculas de alto valor añadido como fármacos,
productos naturales y nuevos materiales es muy frecuente. Además las
4 (a) Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions; Academic Press, Malleron, J.-L.;
Fiaud, J.-C.; Lagros, J.-Y., Eds. San Diego, 1997. (b) Perspectives in Organopalladium
Chemistry for the XXI Century, Tsuji, J., Ed., Elsevier Science, 1999. (c) Handbook of
Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E. I.; de Meijere, A., Eds., Wiley:
New York, 2002. (d) Tsuji, J. Ed. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic
Synthesis; Wiley: Chichester, 2004. 5 (a) Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518. (b) Mizoroki, T., Mori, K., Ozaki, A. Bull.
Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. (c) Heck, R. F.; Nolley Jr., J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.
27 | Antecedentes Generales
olefinas6 se emplean como materia prima en la industria petroquímica y como
punto de partida hacia la síntesis de polímeros.
La gran variedad de reacciones de acoplamiento C-C y C-Het
catalizadas por paladio ha provocado que, en lo que llevamos de siglo, haya
aparecido una cantidad enorme de publicaciones en revistas científicas a nivel
internacional (Figura 3). La importancia de estos procesos en todos los ámbitos
de la ciencia se vio recompensada por la Fundación Nobel y la Real Academia
Sueca de las Ciencias con el premio Nobel de Química en 2010 a tres de los
investigadores más representativos en este campo: Richard F. Heck, Ei-ichi
Negishi y Akira Suzuki.7
Figura 3. Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Pd
(2000-2014, Fuente: SciFinder)
La reacción de Mizoroki-Heck,5,8 descubierta de forma simultánea en
1971 y 1972 por Tsutomu Mizoroki y Richard F. Heck, es una de las reacciones
6 Para la síntesis de olefinas a través de reacciones de acoplamiento cruzado y tipo Heck, ver:
Alonso, D. A.; Nájera, C. en Science of Synthesis, Kobayashi, S., Thieme 2009; Cap. 5.4, p
209. 5 (a) Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518. (b) Mizoroki, T., Mori, K., Ozaki, A. Bull.
Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. (c) Heck, R. F.; Nolley Jr., J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320. 7 (a) Wu, X.-F.; Anbarasan, P.; Neumann, H.; Beller, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9047.
(b) Suzuki, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6722. (c) Negishi, E.-I. Angew. Chem. Int. Ed.
2011, 50, 6738. 8 (a) Heck, R. F. Org. React. 1982, 27, 345. (b) Bräse, S.; de Meijere, A., In Handbook of
Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E. I.; de Meijere, A., Eds., Wiley:
New York, 2002; Vol. 2, Chapter IV, p. 1133. (c) Bräse, S.; de Meijere, A., en Metal-Catalyzed
Cross-Coupling Reactions, 2nd
ed., Diederich, F.; de Meijere, A.; Eds., Wiley-VCH: Weinheim,
2004; Vol. 1, Chapter 5. (d) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009.
(e) Alonso, F.; Beletskaya, I. P. ; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 11771. (f) The Mizoroki-Heck
Antecedentes Generales | 28
más importantes catalizadas por paladio para la síntesis de estirenos,
estilbenos y cinamatos. Tiene lugar a través del acoplamiento de olefinas con
diversos electrófilos como pueden ser haluros de arilo y alquenilo y derivados
de fenoles (Esquema 1).
Esquema 1
De entre la gran variedad de reacciones de acoplamiento cruzado
catalizadas por paladio cabe destacar, entre otras, la reacción de Corriu-
Kumada-Tamao,9 en la que tiene lugar el acoplamiento entre un reactivo de
Grignard y haluros o triflatos de arilo o alquilo (Esquema 2). Esta reacción data
del año 1972, y ha sido empleada en numerosas ocasiones en la industria para
la generación de estilbenos y bifenilos.
Otro acoplamiento de elevado interés es la reacción de Negishi,1d,10
desarrollada en 1977, y en la que participan principalmente derivados
organozíncicos como nucleófilos (Esquema 2). Este acoplamiento representa la
primera metodología que permitió sintetizar bifenilos no simétricamente
sustituidos con buenos rendimientos.
Esquema 2
Reaction, Oestreich, M. Ed., Wiley-VCH: Weinheim, 2009. (g) Köhler, K., Wussow, K., Wirth, A.
S., en Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions – A General Introduction Molnár, A.; Ed.,
Wiley-VCH: Weinheim 2013. 1 (d) Negishi, E. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2007, 80, 233.
9 (a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. (b) Corriu, R. J.
P.; Marse, J. P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 144. (c) Tamao, K., en Comprehensive
Organic Synthesis, Trost, B. M. Ed.; Pergamon: Oxford 1991; Vol 3, p 485. (d) Terao, J.;
Kambe, N. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1545. (e) Knappke, C. R. I.; von Wangelin, A. J. Chem.
Soc. Rev. 2011, 40, 4948. (f) de Vries, J. G., en Organometallics as Catalysts in the Fine
Chemical Industry, Beller, M.; Blaser, H.-U., Eds.; Springer-Verlag: Berlin 2012; pp. 1-34 10
(a) Negishi, E.-I.; King, A. O.; Okukado, N. J. Org. Chem. 1977, 42, 1821. (b) Negishi, E.-I.;
Calenti, L. F.; Kobayashi, M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5223. (c) Negishi, E.-I. Acc. Chem.
Res. 1982, 15, 340. (d) Negishi, E.-I.; Hu, Q.; Huang, Z.; Quian, M.; Wang, G. Aldrichimica Acta
2005, 38, 71. (e) Bolm, C. J. Org. Chem. 2012, 77, 5221.
29 | Antecedentes Generales
Otro importante acoplamiento cruzado es la reacción de Kosugi-Migita-
Stille,11 descubierta en 1977 y que involucra organoestannanos en el
acoplamiento C-C (Esquema 2). Tradicionalmente, la principal desventaja de
esta metodología era el empleo de un derivado de Sn en cantidades
estequiométricas, sin embargo este aspecto fue solucionado años más tarde,
empleando cantidades catalíticas de estaño.12
Por otro lado, la reacción de Hiyama,13 que implica transmetalación con
compuestos sililados (Esquema 2), surgió como alternativa a la ya comentada
reacción de Stille, debido a la toxicidad de los derivados de Sn. Este
acoplamiento requiere la presencia de iones fluoruro o hidroxilo para la
activación nucleofílica del reactivo sililado.
La reacción de Suzuki-Miyaura,14 en la que se produce transmetalación
con derivados orgánicos de boro, es la reacción catalizada por Pd más
estudiada (Figura 3) debido a la amplia variedad de compuestos que pueden
acoplarse con excelentes rendimientos. Entre ellos cabe destacar los haluros
arílicos, alquenílicos y alquílicos, así como derivados fenólicos como triflatos,
carbonatos, carbamatos, sales de fosfonio y sulfamatos, los cuales reaccionan
fácilmente con boranos, ácidos borónicos, trifluoroboratos de potasio y esteres
borónicos. Además, la reacción de Suzuki-Miyaura se puede llevar a cabo en
muy diversas condiciones y empleando disolventes tanto orgánicos como
acuosos, de ahí su habitual empleo a la hora de sintetizar, con buenos
rendimientos y selectividades, biarilos, estirenos, estilbenos y olefinas
(Esquema 2).
11
Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 1423. (b) Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am.
Chem.. Soc. 1979, 101, 4992. (c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508. (d)
Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. en Organic Reactions: The Stille Reaction, J. Wiley
Ed., Wiley, 2004 (e) Azimian, F.; Hashemi, E.; Heravi, M. M. Tetrahedron 2014, 70, 7. 12
Maleczka, R. E. Jr.; Gallagher, W. P. Org. Lett. 2001, 3, 4173. 13
Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7793. (b) Hatanaka, Y.; Hiyama, T.
Synlett 1991, 845. (c) Hiyama,; Hatanaka, Y. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1471. (d) Denmark,
S. E.; Sweis, R. F. en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd
Ed., de Meijere, A.;
Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim 2004; Vol.1, Cap. 4. (e) Nakao, Y.; Hiyama, T.
Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4893. 14
(a) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. (b) Brown, H. C.; Suzuki, A. en
Organic Synthesis via Boranes, Vol.3, Aldrich Chemical Co., 2003. (c) Miyaura, N. Top Curr.
Chem. 2002, 219, 11. (d) Suzuki, A. en Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic
Synthesis, Negishi, E.; de Meijere, A., Eds.; Wiley-Interscience: New York 2002; Vol.1, Cap. 3,
p. 249. (e) Miyaura, M. en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd
Ed., de Meijere, A.;
Diederich, F., Eds.; Wiley-VCH: Wienheim 2004; Vol.1, Chapter 2. (f) Bellina, F.; Carpita, A.;
Rossi, R. Synthesis, 2004, 2419. (g) Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Tetrahedron 2008,
64, 3047. (h) Fihri, A.; Bouhrara, M.; Nekoueishahraki, B.; Basset, J.-M.; Polshettiwar, V. Chem.
Soc. Rev. 2011, 40, 5181. (i) Amatore, C.; Le Duc, G.; Jutand, A. Chem. Eur. J. 2013, 19,
10082.
Antecedentes Generales | 30
Por lo que respecta a reacciones de homoacoplamiento, son
destacables las reacciones de Ullmann,15 catalizada por Pd desde 1974, para
la obtención de biarilos simétricos a partir de haluros de arilo, y la reacción de
Glaser16 que implica el homoacoplamiento de alquinos para la obtención de
diinos (Esquema 3). Estas reacciones, inicialmente catalizadas por cobre, han
sido recientemente optimizadas empleando principalmente catalizadores de
paladio.
Por lo que respecta a la síntesis de alquinos existe un proceso que
requiere una mención especial por el elevado número de estudios llevados a
cabo (Figura 3) y es la reacción de Sonogashira-Hagihara,17 que consiste en un
acoplamiento cruzado Csp2-Csp3 entre electrófilos o pseudoelectrófilos
aromáticos u olefínicos y alquinos terminales catalizado por paladio y
cocatalizada en sus inicios por una sal de cobre (Esquema 3).
Esquema 3
De entre las reacciones de acoplamiento cruzado que involucran hetero-
nucleófilos,18 destaca la reacción de Buchwald-Hartwig,19 que data de 1983 e
15
(a) Fanta, P. E. Chem. Rev. 1964, 64, 613. (b) Bacon, R. G. R.; Hill, H. A. O. Quart. Rev.
1965, 19, 95. (c) Fanta, P. E. Synthesis 1974, 9. (d) Jukes, A. E. Adv. Organomet. Chem. 1974,
12, 215. (e) Knight, D. W. en Comprehensive Organic Synthesis, Vol.3; Trost, B. M.; Fleming,
I., Eds.; Pergamon, Oxford, 1991, Cap. 2, pp. 499. (f) Monnier, F.; Taillefer, M. Angew. Chem.
Int. Ed. 2009, 48, 6954. 16
(a) Glaser, C. F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422. (b) Rossi, R.; Carpita, A.; Bigelli, C.
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 523. (c) Siemsen, P.; Livingston, R. C.; Diederich, F. Angew. Chem.
Int. Ed. 2000, 39, 2632. 17
(a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. (b) Chinchilla,
R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. (c) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011,
40, 5084. (d) Chinchilla, R.; Nájera C. Chem. Soc. Rev. 2014, 114, 1783. 18
Para más información sobre acoplamiento cruzado de otros hetero-nucleófilos ver: Lee, C.-
F.; Liu, Y.-C.; Badsara, S. S. Chem. Asian J. 2014, 9, 706 (para C-S); Demmer, C. S.;
Krogsgaar-Larsen, N.; Bunch, L. Chem. Rev. 2011, 111, 7981 (para C-P).
31 | Antecedentes Generales
involucra nucleófilos nitrogenados lo que permite preparar, entre otros
compuestos, aminas aromáticas con elevados rendimientos, mediante
acoplamiento con haluros o pseudohaluros de arilo catalizado por paladio
(Esquema 4).
.
Esquema 4
Por último, no se puede dejar de mencionar otra importante reacción de
acoplamiento catalizada por paladio denominada C-H activación.20 Esta
reacción posee un elevado interés ya que el sustrato electrofílico no porta el
típico grupo saliente (haluro o pseudohaluro) y sin embargo se produce la
activación de un H, normalmente situado en las proximidades de un grupo
activante heteroatómico (Esquema 5).
Esquema 5
Como ya se ha mencionado, las reacciones de acoplamiento cruzado
han sido y son empleadas en infinidad de aplicaciones sintéticas. Además, han
formado parte de pasos clave hacia la síntesis de una gran variedad de
productos naturales y de interés industrial, como por ejemplo la 1-
Oxomiltirona,21 que presenta actividad antitumoral y antimalárica, la
19
(a) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805.
(b) Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852. (c) Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Angew.
Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338. (d) Abaev, V. T.; Serdyuk, O. V. Russ. Chem. Rev. 2008, 77,
177. (e) Goess, B. en Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II, Li, J. J.; Corey, E. J., Eds.;
Wiley-Interscience: New York 2011; pp. 102. 20
(a) McGlacken, G. P.; Bateman, L. M. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2447. (b) Ackermann, L.;
Vicente, R.; Kapdi, A. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9792. (c) Sun, C.-L.; Shi, Z.-J. Chem.
Commun. 2010, 46, 677. (d) Azanbuja, F.; Correia, C. D. R. Quim. Nova 2011, 34, 1779. (e)
Verrier, C.; Lassalas, P.; Théveau, L.; Quéguiner, G.; Trécourt, F.; Marsais, F.; Hoarau, C.
Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1584. (f) Ferraccioli, R. Curr. Org. Synth. 2012, 9, 96. (g) Bin,
L.; Dixneuf, P. H. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5744. 21
Li, C.-M.; Geng, H.-C.; Li, M.-M.; Xu, G.; Ling, T.-J.; Qin, H.-B. Nat. Prod. Bioprospect. 2013,
3, 117.
Antecedentes Generales | 32
Altiniclina,22 medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o
el antibiótico (+)-Micotrienol23 (Figura 4).
Figura 4
Desde que se descubrieran los procesos de acoplamiento catalizados
por Pd hace aproximadamente 40 años, se han llevado a cabo multitud de
estudios dirigidos hacia la mejora de las diversas variables de las que depende
el éxito en este tipo de procesos. Entre estas mejoras podemos destacar la
reducción de los tiempos de reacción mediante el empleo de técnicas como la
irradiación por microondas,24 ya que una de las desventajas de las reacciones
de acoplamiento son los largos tiempos que suelen precisar cuando se emplea
calentamiento convencional. Por otro lado, durante los últimos años se han
diseñado sistemas catalíticos de Pd altamente activos, a la vez que estables,
que han permitido llevar a cabo acoplamientos con sustratos poco reactivos
como los cloruros de arilo y los derivados de fenoles. Otro avance que cabe
destacar es el empleo de disolventes menos perjudiciales para el medio
22
Wagner, F. F.; Comins, D. L. J. Org. Chem. 2006, 71, 8673. 23
Panek, J. S.; Masse, C. E. J. Org. Chem. 1997, 62, 8290. 24
(a) Perreux, L.; Loupy, A. Tetrahedron 2001, 57, 9199. (b) Lidström, P.; Tierney, J., Wathey,
B., Westman, J. Tetrahedron 2001, 57, 9225. (c) Loupy, A. en Microwave in Organic Synthesis;
Wiley-VCH: Winheim, 2002. (d) Larhed, M.; Moberg, C.; Hallberg, A. Acc. Chem. Res. 2002, 35,
717. (e) Getwoldsen, G. S.; Elander, N.; Stone-Elander, S. A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2255. (f)
Tierney, J.; Lidström, P. en Microwave Assisted Organic Synthesis, Tierney, J.; Lidström, P.
Eds.; Blackwell: Oxford 2004. (g) Farina, V. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1553. (h) Hayes, B. L.
Aldrichim. Acta 2004, 37, 66. (i) Appukkuttan, P.; Van der Eycken, E. Eur. J. Org. Chem. 2008,
1133. (j) Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists; Kappe, C. O.; Dallinger, D.;
Murphee, S. S. Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2009. (k) Mehta, V. P.; Van der Eycken, V. Chem.
Soc. Rev. 2011, 40, 4925.
33 | Antecedentes Generales
ambiente, como el agua,25 o incluso el llevar a cabo las reacciones en ausencia
de disolvente.26 También otros medios de reacción como los fluidos
supercríticos (SCF),27 y los líquidos iónicos,28 así como el empleo de
catalizadores soportados29 han permitido que las reacciones sean más limpias
y que los productos y/o catalizadores sean fácilmente recuperables del medio
de reacción. A continuación se describen de forma más detallada algunas de
las mejoras mencionadas.
1.1 Reacciones de Heck y acoplamiento cruzado catalizadas por
paladio asistidas por microondas
La irradiación por microondas ha sido utilizada con cierta asiduidad en
síntesis orgánica durante los últimos años ya que en muchas ocasiones
permite reducir los tiempos de reacción a minutos, además de obtener mayores
rendimientos y purezas que al emplear calentamiento convencional. El campo
de la química orgánica asistida por microondas data de 1986 cuando los
grupos de R. Gedye y R. J. Giguere describieron la realización de reacciones
que se completaban en unos pocos minutos usando un microondas casero.30
Un año después se consiguieron llevar a cabo reacciones en matraces o tubos
de reacción abiertos y sin disolvente. El calentamiento por microondas o
calentamiento dieléctrico surge como alternativa a las técnicas de
calentamiento convencional, y se sirve de la propiedad de ciertos líquidos y
sólidos de transformar la energía electromagnética en calor. En el espectro
electromagnético, la radiación de microondas (MW) tiene lugar en un área
comprendida entre la radiación infrarroja y las radiofrecuencias. Las longitudes
de onda se encuentran comprendidas entre 1 cm y 1 m y las frecuencias entre
los valores de 30 GHz y 300 MHz (Figura 5).
25
(a) Li, C.-J.; Chen, L. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 68. (b) Alonso, D. A.; Nájera, C. en Science
of Synthesis. Water in Organic Synthesis Ed. Kobayashi, S., George Thieme Verlag KG,
Stuttgart, 2012, Vol. 2011/7, p 535. 26
Testero, S. A.; Mata, E. G. J. Comb. Chem. 2008, 10, 487. 27
(a) Jessop, P. J.; Ikaniya, T.; Noyori, R. Chem. Rev. 1999, 99, 475. (b) Baiker, A. Chem. Rev.
1999, 99, 453. (c) Bart, J. C. J., John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, 2005, Cap. 4. (d) Hugl, H.;
Nobis, M. en Regulated Systems for Multiphase Catalysis, Leitner, W.; Hölscher, M. Eds.;
Springer Berlin Heidelberg 2008, pp 1-17. 28
Liu, Y., Wang, S.-S.; Liu, W.; Wan, Q.-X.; Wu, H.-H. Gao, G.-H. Curr. Org. Chem. 2009, 13,
1322. 29
Monguchi, Y.; Sakai, K.; Endo, K.; Fujita, Y.; Niimura, M.; Yoshimura, M.; Mizusaki, T.;
Sawama, Y. Sajiki, H. ChemCatChem 2012, 4, 546. 30
(a) Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L.; Laberge, L.; Rousell, J.
Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1279. (b) Giuguere, R. J.; Brag, T. L.; Duncan, S. M.; Majetich, G.
Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4945
Antecedentes Generales | 34
Figura 5
Los efectos de la radiación de microondas son muy variados y
generalmente se tienden a simplificar en dos grandes grupos: efectos térmicos
y efectos no-térmicos. Los efectos térmicos (calentamiento dieléctrico) son
resultado de las interacciones dipolo-dipolo de los dipolos de las moléculas con
el campo electromagnético originando una disipación de la energía en forma de
calor. Esta disipación de la energía en el núcleo de los materiales resulta más
uniforme que en el calentamiento convencional. En cuanto a los efectos no-
térmicos, aún no están bien establecidos. Miklavc31 ha postulado que el
aumento en la velocidad de las reacciones químicas está motivado por diversos
efectos que pueden ser explicados como el resultado de modificaciones en los
términos de la ecuación de Arrhenius (Ecuación 1a).
k = A exp (-Ea/RT) Ec. 1a
∆G = ∆H-T∆S Ec. 1b
Ecuación 1
La primera posibilidad es un incremento en el coeficiente preexponencial
A, que representa la probabilidad de impactos de las moléculas en el seno de
la reacción. La colisión efectiva puede ser debida a la mutua orientación de las
moléculas polares involucradas en la reacción. Este factor depende de la
frecuencia de vibración de los átomos. Por otro lado, la disminución del factor
∆G tiene mayor efecto, teniendo en cuenta la Ecuación 1b, ya que -T∆S se
hace mayor en valor absoluto en las reacciones producidas en microondas por
la existencia de un reordenamiento de las moléculas como consecuencia de la 31
Miklavc, A. ChemPhysChem. 2001, 552.
35 | Antecedentes Generales
polarización dipolar. Por su parte, Lewis y col.32 presentaron evidencias
experimentales de la influencia del efecto producido por las microondas en la
energía de activación (término entrópico de la ecuación de Arrhenius) a través
de medidas de la constante de velocidad a diferentes temperaturas en la
reacción intramolecular de imidación del ácido poliámico.
En disolventes polares tanto próticos (alcoholes) como apróticos (DMF,
CH3CN, DMSO, entre otros) la interacción principal ocurre entre la radiación
microondas y las moléculas polares del disolvente. Así, la transferencia
energética parte de las moléculas de disolvente que se encuentran en un
número elevado y de ahí es transmitida a los reactivos. También cabe esperar
que ciertos efectos específicos de microondas sobre los reactivos puedan ser
enmascarados por efecto de absorción del campo de los disolventes. En ese
caso las velocidades de reacción pueden ser similares a las obtenidas en
experimentos con calentamiento convencional.
Hoy en día, la comunidad científica está de acuerdo en que la energía de
las microondas es demasiado baja para formar de manera directa enlaces
moleculares, por lo que no se puede hablar de una inducción directa de
reacciones químicas debida a la absorción de energía electromagnética, al
contrario de lo que ocurre con la absorción de radiación ultravioleta o radiación
visible.
Por otro lado, Kappe y col. han llevado a cabo recientemente un estudio
experimental en el que concluyen que los efectos no-térmicos de las
microondas no existen.33 Los autores atribuyen estos supuestos efectos no-
térmicos a errores en la medida de la temperatura. El método de medida de la
temperatura más ampliamente utilizado en microondas es a través de un
sensor de IR de calibración externa, lo que dificulta mucho la determinación de
la temperatura exacta. De esta manera, empleando un sensor interno de fibra
óptica para medir la temperatura, estos autores han conseguido demostrar que
la temperatura alcanzada en experimentos llevados a cabo con microondas es
mayor que los mismos experimentos empleando calentamiento convencional, y
que es esa mayor temperatura, alcanzada en tiempos mucho menores, la que
podría dar ventaja al empleo de microondas frente al calentamiento
convencional.
El uso de microondas en reacciones de acoplamiento C-C y C-Het
catalizadas por metales de transición se ha convertido en una herramienta casi
habitual para el desarrollo de dichas reacciones. Por ejemplo, Vanelle y col.34
32
Lewis, D. A.; Summers, J. D.; Ward, T. C.; McGrath, J. E. J. Polym. Sci. 1992, 30A, 1647. 33
Kappe, C. O.; Pieber, B.; Dallinger, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1088. 34
(a) Crozet, M. D.; Zink, L.; Remusat, V.; Curti, C.; Vanelle, P. Synthesis 2009, 3150. (b)
Cohen, A.; Crozet, M. D.; Rathelot, P.; Vanelle, P. Green Chem. 2009, 11, 1736. (c) Kabri,
Antecedentes Generales | 36
han llevado a cabo, acoplamientos de tipo Suzuki-Miyaura de ácidos aril- y
alquenilborónicos a compuestos heterocíclicos halosustituidos, empleando
microondas como método de calentamiento (Esquema 6).
Esquema 6
1.2 Catalizadores de paladio con elevada actividad catalítica en
reacciones de acoplamiento cruzado y Heck
Hasta 1998 las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio
involucraban como electrófilos a bromuros, yoduros y triflatos de arilo o vinilo.
Por otro lado, el empleo de cloruros arílicos y derivados de fenoles era muy
escaso esencialmente debido a la mayor energía del enlace involucrado en la
adición oxidante (C-Cl: 81 Kcal/mol; C-O 85.5 Kcal/mol; C-Br: 68 Kcal/mol; C-I:
57.6 Kcal/mol). Hoy en día se han diseñado catalizadores de Pd muy efectivos
para poder realizar acoplamientos con sustratos desactivados. Una de las
estrategias implica el empleo de ligandos ricos en electrones y voluminosos
tales como los fosfanos y los carbenos N-heterocíclicos. Los fosfanos
voluminosos y ricos en electrones35,36 favorecen el proceso de adición oxidante
de electrófilos no activados al Pd(0), así como la eliminación reductora en el
proceso catalítico. Estos ligandos son esencialmente fosfanos alquílicos
terciarios voluminosos35 como el tris(terc-butil)fosfano [P(t-Bu)3] o el
Y.;Gellis, A.; Vanelle, P. Eur. J. Org. Chem. 2009, 4059. (d) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Szabo, R.;
Vanelle, P. Synthesis 2011, 3115. (e) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Primas, N.; Vanelle, P. Eur. J.
Org. Chem. 2012, 5595. 35
(a) Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3387. (b) Littke, A. F.; Fu, G. C. J.
Org. chem.. 1999, 64, 10. (d) Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989. (e) Fu,
G. C. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1555. 36
(a) Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722. (b)
Shaughnessy, K. H.; Kim, P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2123. (c) Wolfe, J.
P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550. (d) Martin,
R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.
37 | Antecedentes Generales
triciclohexilfosfano [P(Cy)3], así como los fosfanos terciarios derivados de
bifenilo desarrollados por Buchwald.36 Los primeros estudios sobre la actividad
de estos ligandos en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio se
centraron principalmente en la reacción de Suzuki entre ácidos borónicos
arílicos y cloruros de arilo desactivados, obteniéndose elevados rendimientos.
Así, este acoplamiento se empleó en la síntesis de compuestos de interés
farmacéutico como la Ftalazina, que es un inhibidor de la quinasa p38 MAP y
se emplea en el tratamiento del reuma, la artritis, la enfermedad de Crohn y la
psoriasis (Esquema 7).37
Esquema 7
El principal problema de los fosfanos es su baja estabilidad en el medio
de reacción ya que pueden oxidarse a los correspondientes óxidos perdiendo
actividad. Así, en el año 2001, el grupo de Fu demostró que la transformación
de estos fosfanos en las correspondientes sales de tetrafluoroborato, como por
ejemplo, el tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, les confería una mayor
estabilidad dado que son menos sensibles al aire y a la humedad. Estas sales,
por simple desprotonación en el medio básico de reacción conducen al fosfano
libre, actuando de esta forma como una reserva de ligando. Como se puede ver
en el esquema 8 para una reacción de Heck, empleando la sal de fosfonio en la
reacción se mejoran los rendimientos respecto a los obtenidos con el fosfano
libre bajo las mismas condiciones.38
37
Thiel, O. R.; Achmatowicz, M.; Bernard, C.; Wheeler, P.; Savarin, C.; Correll, T. L.; Kasparian,
A.; llgeier, A.; Bartberger, M. D.; Tan, H.; Larsen, R. D. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 230. 38
Netherton, M. R.; Fu, G. C. Org. Lett. 2001, 3, 4295.
Antecedentes Generales | 38
Esquema 8
Con respecto a los ligandos derivados de bifenilo desarrollados por
Buchwald (Figura 6),36 los dialquilbiarilfosfanos monodentados son derivados
voluminosos y ricos en electrones que han sido ampliamente utilizados en las
reacciones de formación de enlaces C-C, C-N y C-O catalizadas por Pd. Estos
ligandos son compuestos cristalinos de fácil preparación y purificación. Además
son estables al aire aún encontrándose en disolución, son térmicamente
estables, comercialmente asequibles y fáciles de manejar. La actividad de los
catalizadores derivados de los ligandos de biarilfosfano también se atribuye a
una combinación de efectos electrónicos y estéricos que influyen en la
velocidad de la adición oxidante, la transmetalación y la eliminación reductora
del ciclo catalítico. Por todas estas razones, una gran variedad de
dialquibiarilfosfanos (algunos ejemplos se muestran en la figura 6) han sido
empleados en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio como el
acoplamiento directo de compuestos organolíticos con cloruros de arilo
recientemente descrito por el grupo de Feringa (Esquema 9).39
Figura 6
36
(a) Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722. (b)
Shaughnessy, K. H.; Kim, P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2123. (c) Wolfe, J.
P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550. (d) Martin,
R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461.
39 Hornillos, V.; Giannerini, M.; Vila, C.; Fananas-Mastral, M.; Feringa, B. L. Org. Lett. 2013, 15,
5114.
39 | Antecedentes Generales
Esquema 9
Los carbenos N-heterocíclicos,40 referidos como los carbenos de
Arduengo,40a son ligandos nucleofílicos dielectrónicos neutros σ-dadores que
generalmente portan sustituyentes voluminosos y/o dadores de electrones.
Estos ligandos también se han empleado con éxito en reacciones de
acoplamiento cruzado catalizadas por Pd ya que poseen una alta estabilidad
térmica y se enlazan fuertemente al metal. Esto ha conducido a sistemas
catalíticos muy efectivos para llevar a cabo acoplamientos con sistemas no
activados como los cloruros de arilo, tal y como ha demostrado el grupo de
Onomura al llevar a cabo el acoplamiento Suzuki-Miyaura entre cloruros
heteroarílicos y ácidos aril- o heteroarilborónicos (Esquema 10).41
Esquema 10
40
(a) Arduengo III, A. J.; Harlow, R. L.; Kline, M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 361. (b)
Herrmann, W. A.; Reisinger, C. P.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93. (c) Zhang,
Ch.; Huang, J.; Trudell, M. L.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 1999, 64, 3804. (d) McGuiness, D. S.;
Cavell, K. J. Organometallics 2000, 19, 741. (e) Tulloch, A. A. D.; Danopoulos, A. A.; Tooze, R.
P.; Cafferkey, S. M.; Kleinhenz, S.; Hursthouse, M. B. Chem. Commun. 2000, 1247. (f) Zhang,
Ch.; Trudell, M. L. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 595. (g) Caló, V.; Del Sole, R.; Nacci, A.;
Schingaro, E.; Scordari, F. Eur. J. Org. Chem. 2000, 869. (h) Hillier, A. C.; Nolan, S. P. Platinum
Metals Rev. 2002, 46, 50. (i) N-Heterocyclic Carbenes in Synthesis Nolan, S. P., Ed. Wiley-
VCH: Weinheim, 2006. (j) N-Heterocycles Carbenes in Transition Metal Catalysis Glorius, F.
Ed., Springer-Verlag: Berlin, 2007. (k) Marion, N.; Nolan, S. P. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1440.
(l) Lin, J. C. Y.; Huang, R. T. W.; Lee, C. S.; Bhattacharyya, A.; Hwang, W. S.; Lin, I. J. B.
Chem. Rev. 2009, 109, 3561. (m) Díez-González, S.; Marion, N.; Nolan, S. P. Chem. Rev.
2009, 109, 3612. (n) Fortman, G. C.; Nolan, S. P. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5151. (o) Valente,
C.; Çalimsiz, S.; Hoi, K. H.; Mallik, D.; Sayah, M.; Organ, M. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51,
3314. 41
Kuriyama, M.; Matsuo, S.; Shinozawa, M.; Onomura, O. Org. Lett. 2013, 15, 2716.
Antecedentes Generales | 40
Otro grupo de catalizadores de Pd con elevada actividad catalítica en
reacciones de acoplamiento C-C con sustratos no activados son los
paladaciclos.42 Los paladaciclos, conocidos desde la década de los sesenta,43
son derivados muy populares y extensamente investigados como intermedios
de reacción y como catalizadores en reacciones de acoplamiento C-C y C-
Het.44 Además, hoy en día su empleo se ha extendido a la resolución de
fosfanos como agentes quirales44g,j y en química bioorganometálica.44c La
mayoría de estos complejos posee ligandos donadores aniónicos, bien de 4e-
(bidentados), o bien de 6e- (tridentados o tipo pinza) (Figura 7).
Figura 7
El uso de paladaciclos como catalizadores en reacciones de
acoplamiento presenta un gran número de ventajas ya que su síntesis es muy
simple, lo que permite modular tanto sus propiedades electrónicas como
estéricas cambiando, por ejemplo, el tamaño del metalaciclo, la naturaleza del
átomo de carbono enlazado al paladio, el grupo donador (N, P, S, O,…) o el
ligando X (haluros, triflatos, acetatos,…). Todos estos factores pueden
determinar que el complejo sea monomérico o dimérico, así como neutro o
catiónico. Esta amplia flexibilidad y su elevada actividad catalítica es
precisamente lo que les confiere su gran versatilidad e interés.
De entre los paladaciclos más activos en catálisis hay que mencionar los
catalizadores de Herrmann, Milstein y Dupont, derivados de fosfano, imina y
42
(a) Palladacycles, Dupont, J.; Pfeffer, M. Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (b) Balanta, A.;
Godard, C.; Claver, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4937. 43
Cope, A. C.; Friedrich, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 909. 44
(a) Ryabov, A. D. Synthesis 1985, 233. (b) Newcome, G. R.; Puckett, W. E.; Gupta, V. K.;
Kiefer, G. E. Chem. Rev. 1986, 86, 451. (c) Navarro-Ranninger, C.; López-Solera, I.; Pérez, J.
M.; Masaguer, J. R.; Alonso, C. Appl. Organomet. Chem. 1993, 7, 57. (d) Dyker, G. Chem. Ber.
/ Recueil, 1997, 130, 1567. (e) Albert, J.; Granell, J. R. Trends in Organomet. Chem. 1999, 3,
99. (f) Herrmann, W. A.; Böhm, V. P. W.; Reisinger, C.-P. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 23.
(g) Albert, J.; Cadena, J. M.; Granell, J. R.; Solans, X.; Font-Bardia, M. Tetrahedron: Asymmetry
2000, 11, 1943. (h) Dupont, J.; Pfeffer, M.; Spencer, J. Eur. J. Inorg. Chem. 2001, 1917. (i)
Castellani, M. Synlett 2003, 298. (j) Dunina, V. V.; Gorunova, O. N. Russ. Chem. Rev. 2004, 73,
309. (k) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 4055. (l) Bedford,
R. B.; Cazin, C. S. J.; Holder, D. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2283. (m) Dupont, J.; Consorti,
C.S.; Spencer, J. Chem. Rev. 2005, 105, 2527.
41 | Antecedentes Generales
tioéter, respectivamente (Figura 8).42 Estos paladaciclos se han mostrado muy
efectivos en diversas reacciones de acoplamiento C-C y C-Het, como se
muestra en el esquema 11 para uno de los primeros ejemplos realizados con el
catalizador de Herrmann 1 en la reacción de Heck con cloruros activados.45
Figura 8
Esquema 11
Por otro lado, los paladaciclos derivados de oxima 2, 3 y 4 (Figura 9) han
mostrado una gran actividad catalítica en las reacciones de formación de
enlaces C-C tanto en disolventes orgánicos como acuosos.46 La actividad
catalítica de este tipo de paladaciclos se fundamenta en que actúan como
fuente de Pd(0), muy activo, mediante la generación lenta de nanopartículas de
paladio que constituyen la verdadera especie catalítica. Así, el paladaciclo 2,
derivado de la oxima de la 4,4’-diclorobenzofenona (Figura 9), ha mostrado una
excelente actividad catalítica para reacciones de Heck, Suzuki, Sonogashira,
Ullmann, Glaser y Stille, así como en reacciones de acilación de alquinos,
generalmente trabajando en disolventes orgánicos.47
42
(a) Palladacycles, Dupont, J.; Pfeffer, M. Eds., Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (b) Balanta, A.;
Godard, C.; Claver, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4937. 44
(c) Navarro-Ranninger, C.; López-Solera, I.; Pérez, J. M.; Masaguer, J. R.; Alonso, C. Appl.
Organomet. Chem. 1993, 7, 57. (g) Albert, J.; Cadena, J. M.; Granell, J. R.; Solans, X.; Font-
Bardia, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1943. (j) Dunina, V. V.; Gorunova, O. N. Russ.
Chem. Rev. 2004, 73, 309. 45
Herrmann, W. A.; Brossmer, C.; Reisinger, C.-P. Chem. Eur. J. 1997, 3, 1357. 46
Alonso, D. A.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2891 47
(a) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823. (b) Alonso, D. A.,
Nájera, C.; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5588. (c) Alonso, D. A.; Nájera, C.;
Pacheco, M. C. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 172. (d) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C.
Antecedentes Generales | 42
Figura 9
De manera complementaria, el paladaciclo 3, derivado de la oxima de la
4-hidroxiacetofenona, ha mostrado una elevada actividad catalítica en medio
acuoso para reacciones de Heck, Hiyama y Suzuki.48 Por su parte el
paladaciclo 4, derivado de la oxima Kaiser y soportado en la posición 4’ sobre
un polímero de poliestireno para permitir su recuperación y reutilización, se ha
mostrado efectivo para las reacciones de Heck47h,48g,h y Suzuki-Miyaura48l en
medio acuoso.
1.3 Reacciones de acoplamiento cruzado y Heck en medio acuoso
El agua es un disolvente particularmente atractivo por sus
características, ya que es renovable, no-tóxico, no-inflamable y barato. Por otro
lado, su habilidad para crear enlaces de hidrógeno puede establecer una
reactividad inusual en los procesos catalizados por metales de transición no
observada con disolventes orgánicos. Su uso en reacciones de acoplamiento
cruzado se basa en la tolerancia al agua que presentan muchos de los
reactivos y sistemas catalíticos empleados en este tipo de reacciones.
Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. (e) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Adv. Synth.
Catal. 2003, 345, 1146. (f) Alonso, D. A., Nájera, C.; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2004, 69,
1615. (g) Alonso, D. A.; Botella, L.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Synthesis 2004, 1713. (h)
Alacid, E.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1316. (i) Alacid, E.; Nájera, C. J. Org.
Chem. 2009, 74, 8191. 47
(h) Alacid, E.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1316. 48
(a) Botella, L.; Nájera, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 179. (b) Botella, L.; Nájera, C. J.
Organomet. Chem. 2002, 663, 46. (c) Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron 2004, 60, 5563. (d)
Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1833. (e) Botella, L.; Nájera, C. J. Org. Chem.
2005, 70, 4360. (f) Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron 2005, 61, 9688. (g) Alacid, E.; Nájera, C.
Synlett 2006, 2959. (h) Alacid, E.; Nájera, C. ARKIVOC 2008, viii, 50. (i) Alacid, E.; Nájera, C.
Eur. J. Org. Chem. 2008, 3102. (j) Alacid, E.; Nájera, C. Org. Lett, 2008, 10, 5011. (k) Alacid, E,
Nájera, C. J. Org. Chem. 2009, 74, 2321. (l) Alacid, E.; Nájera, C. J. Organomet. Chem. 2009,
694, 1658.
43 | Antecedentes Generales
Las principales motivaciones para llevar a cabo reacciones de
acoplamiento cruzado en agua han sido principalmente económicas y
medioambientales. Sin embargo, la simplificación en el proceso de separación
de los productos de reacción y la reutilización del catalizador también juegan un
papel importante a la hora de optar por el agua como disolvente para este tipo
de reacciones. En general, las reacciones de acoplamiento cruzado en medio
acuoso pueden ser clasificadas en función de la naturaleza del catalizador:
catalizadores hidrofílicos, catalizadores hidrofóbicos y paladaciclos.
El empleo de catalizadores hidrofílicos permite, bajo ciertas
condiciones, separar por extracción el catalizador de los productos de
acoplamiento generados en la reacción. Los fosfanos solubles en agua son
conocidos desde la década de los 70, sin embargo, no fue hasta el año 1990
cuando Casalnuovo dio a conocer su aplicación en las reacciones de Suzuki,
Sonogashira y Heck empleando yoduros y bromuros de arilo en mezclas
acetonitrilo/agua como disolvente.49 Los trifenilfosfanos sulfonados, que son
fácilmente preparados por simple sulfonación aromática empleando ácido
sulfúrico fumante, fueron la primera clase de ligandos empleados en las
reacciones de acoplamiento cruzado en medio acuoso. Como ejemplo
representativo se muestra el empleo de la sal trisódica de tris(4,6-dimetil-3-
sulfonatofenil)fosfano (TXPTS) como ligando hidrofílico, que en presencia de
Pd(OAc)2, proporciona buenos resultados en la reacción de Heck entre
bromuros de arilo y estireno en una mezcla de acetonitrilo y agua (Esquema
12).50
Esquema 12
Del mismo modo, se han empleado ligandos tipo carbeno N-
heterocíclicos como ligandos hidrofílicos para las reacciones de Sonogashira,
Heck y Suzuki-Miyaura en medio acuoso.51 Como ejemplo se muestra el
acoplamiento Suzuki de diferentes haluros de arilo en agua, empleando el
49
Casalnuovo, A. L.; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4324. 50
(a) Moore, L. R.; Shaughnessy, K. H. Org. Lett. 2004, 6, 225. (b) Moore, L. R.; Western, E.
C.; Craciun, R.; Spruell, J. M.; Dixon, D. A.; O´Halloran, K. P.; Shaughnessy, K. H.
Organometallics 2008, 27, 576. 51
Fleckenstein, C.; Roy, S.; Leuthäuber, S.; Plenio, H. Chem. Commun. 2007, 2870.
Antecedentes Generales | 44
catalizador 5, con ligandos de tipo carbeno N-heterocíclico modificados con
cadenas de polietilenglicol (Esquema 13).52
Esquema 13
Los complejos de paladio que soportan ligandos nitrogenados neutros
también han sido empleados de forma satisfactoria en la reacción de
acoplamiento cruzado de electrófilos derivados de arilo, bencilo y alilo con
ácidos alquil- y arilborónicos en agua. Como ejemplo se puede citar la reacción
de cloruros de arilo con ácidos bencenoborónicos en H2O a reflujo catalizada
por el complejo de paladio/nitrógeno derivado de la di(2-piridil)metanoamina 6
(Esquema 14).53
Esquema 14
Diversos catalizadores hidrofóbicos de paladio también se han
empleado con éxito en reacciones de acoplamiento cruzado y tipo Heck en
disolventes acuosos. En este caso, la presencia de agentes de transferencia de
fase como los surfactantes ha sido determinante, especialmente con sustratos
insolubles en agua y trabajando a temperatura ambiente.
52
Xue, J.; Zhou, Z.; Peng, J.; Du, F.; Xie, L.; Xu, G.; Huang, G.; Xie, Y. Transition Met. Chem.
2014, 39, 221. 53
Karlström, S.; Gil-Moltó, J.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1798.
45 | Antecedentes Generales
Los surfactantes pueden ser divididos en tres categorías: no-iónicos
como el PTS, Tritón X-100 o Brij 35 entre otros; surfactantes catiónicos como
TBAB y CTAB, y surfactantes aniónicos como el SDS (Figura 10). En el
esquema 15 se muestra un ejemplo representativo en el que se lleva a cabo el
acoplamiento oxidativo de vinilsilanos en agua, empleando Tritón X-100 como
surfactante.54
Figura 10
Esquema 15
Finalmente, conviene destacar también a los paladaciclos derivados
de oxima como precatalizadores para llevar a cabo reacciones de
acoplamiento cruzado en disolventes acuosos, como el paladaciclo derivado de
la oxima de la 4-hidroxiacetofenona 3 que cataliza la reacción de Suzuki-
Miyaura de cloruros y bromuros de arilo con trimetilboroxinas y ácidos
borónicos alquílicos en agua (Esquema 16).47g,48a,b
54
Cicco, S. R.; Martinelli, C., Pinto, V.; Naso, F.; Farinola, G. M. J. Organomet. Chem. 2013,
732, 15. 47
(g) Alonso, D. A.; Botella, L.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Synthesis 2004, 1713.
Antecedentes Generales | 46
Esquema 16
El paladaciclo 3 también cataliza la vinilación de Hiyama de cloruros de
arilo activados en agua con irradiación de microondas (120 ºC, 40-45W),
empleando NaOH como base y TBAB como cocatalizador (Esquema 17).55
Conviene mencionar que otras fuentes de Pd tradicionales como Pd(OAc)2, son
menos efectivas que el complejo 3 en estas condiciones de reacción.
Esquema 17
Recientemente se ha empleado este mismo paladaciclo para llevar a
cabo la reacción de Suzuki-Miyaura de imidazolilsulfonatos de arilo en agua,
empleando microondas como método de calentamiento y tetrafluoroboratos de
potasio tanto de arilo como de alquenilo como nucleófilos (Esquema 18).56
48
(a) Botella, L.; Nájera, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 179. (b) Botella, L.; Nájera, C. J.
Organomet. Chem. 2002, 663, 46. 55
Alacid, E.; Nájera, C. J. Org. Chem. 2008, 73, 2315. 56
Cívicos, J. F.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2771.
47 | Antecedentes Generales
Esquema 18
CAPÍTULO 1
ACOPLAMIENTO DE
SONOGASHIRA DE
CLORUROS Y BROMUROS
ARÍLICOS DESACTIVADOS
CATALIZADO POR
PALADACICLOS DERIVADOS
DE OXIMA EN AGUA
ANTECEDENTES
53 | Capítulo 1: Antecedentes
A.1 Antecedentes
A.1.1 Introducción
La reacción de Sonogashira-Hagihara, que data del año 1975, es uno de
los métodos más importantes y ampliamente usados para preparar alquil- y
arilacetilenos así como eninos conjugados.17b,c,57 Esta reacción está basada en
los estudios preliminares realizados de forma independiente por los grupos de
Cassar,58 Heck59 y Sonogashira.17a
La reacción de Sonogashira-Hagihara consiste en el acoplamiento de
alquinos terminales con carbonos sp2 activados (haluros o pseudohaluros),
empleando un catalizador de paladio y un cocatalizador de cobre(I) en
presencia de una base, generalmente una amina, empleada en cantidades
estequiométricas (Esquema 19)
Esquema 19
En sus inicios, la reacción de Sonogashira se llevaba a cabo en
condiciones anhidras y anaeróbicas, si bien, estudios posteriores han
demostrado la posibilidad de realizar este acoplamiento con buenos resultados,
tanto en medios acuosos como en presencia de oxígeno. Dado que la
presencia del cocatalizador de cobre en estas condiciones suele favorecer el
homoacoplamiento del alquino terminal (reacción de Glaser),16a hoy en día se
han desarrollado sistemas catalíticos capaces de llevar a cabo la reacción de
Sonogashira en ausencia de cocatalizador. Las condiciones en las que se
suele llevar a cabo la reacción son variadas, dependiendo de la reactividad del
haluro, los alquinos y las bases usadas.60 Los haluros orgánicos más reactivos
16
(a) Glaser, C. F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422. (b) Rossi, R.; Carpita, A.; Bigelli, C.
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 523. (c) Siemsen, P.; Livingston, R. C.; Diederich, F. Angew. Chem.
Int. Ed. 2000, 39, 2632. 17
(a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. (b) Chinchilla,
R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. (c) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011,
40, 5084. 57
(a) Bunz, U. H. F. Chem. Rev. 2000, 100, 1605. (b) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem.
2002, 653, 46. (c) Negishi, E.-I.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979. (d) Tykwinski, R. R.
Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 103, 1979. (e) Doucet, H.; Hierso, J.-C. Angew. Chem., Int. Ed.
2007, 46, 834. (f) Jenny, N. M.; Mayor, M.; Eaton, T. R. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4965. (g)
Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2014, 114, 1783. 58
Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 253. 59
Dick, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259. 60
Schilz, M.; Plenio, H. J. Org. Chem. 2012, 77, 2798.
Capítulo 1: Antecedentes | 54
son los yoduros de vinilo y los triflatos de vinilo, seguidos de bromuros, cloruros
y yoduros de vinilo, y por último, yoduros, triflatos, bromuros y muy alejados en
reactividad los cloruros de arilo.
La reacción de Sonogashira-Hagihara se ha empleado en la síntesis de
alquinos, eninos, poliinos, etc., derivados que han encontrado infinidad de
aplicaciones en diversos campos de la ciencia como productos con actividad
biológica (Esquema 20),61 antibióticos,62 cristales líquidos, polímeros y
materiales ópticos y electrónicos.63
Esquema 20
A.1.2 Mecanismo
La reacción de Sonogashira se basa en un proceso de transmetalación
Cu/Pd en presencia de aminas, en cuyo mecanismo coexisten dos ciclos
catalíticos independientes, uno de los cuales es el típico ciclo de adición
oxidante, transmetalación y eliminación reductora correspondiente a las
reacciones de formación de enlaces C-C catalizadas por Pd (Esquema 21). El
primer paso del proceso consiste en la generación, en las condiciones de
reacción, de las especies de Pd(0) a partir del precatalizador de Pd(II). Según
los estudios realizados por Amatore y Jutand64,65 los aniones y haluros
procedentes del precatalizador y del cocatalizador de cobre juegan un papel
significativo. De hecho, estos autores postulan complejos aniónicos de Pd(0)
como [(Pd(0)L2X)−]66 como especies catalíticamente activas plausibles para la
61
Beutler, U.; Mazacek, J.; Penn, G.; Schenkel, B.; Wasmutj, D. Chimia 1996, 50, 154. 62
Grissom, J. W.; Gunawardena, G. U.; Klingenberg, D.; Huang, D. Tetrahedron 1996, 52,
6453. 63
(a) Plenio, H.; Hermann, J.; Sehring, A. Chem. Eur. J. 2000, 6, 1820. (b) Anastasia, L.;
Negishi, E.-I. Org. Lett. 2001, 3, 3111. (c) Yang, C.; Nolan, S. P. Organometallics 2002, 21,
1020. (d) Batey, R. A.; Shen, M.; Lough, A. J. Org. Lett. 2002, 4, 1411. 64
(a) Amatore, C.; Jutand, A.; Le Duc, G. Chem. Eur. J. 2011, 17, 2492. (b) Carrow, B. P.;
Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2116. 65
Amatore, C.; Jutand, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 314. 66
(a) Romero, F. M.; Ziessel, R. J. Org. Chem. 1997, 62, 1491. (b) Handbook of
Organopalladium Chemistry for Organic synthesis Amatore, C.; Jutand, A. Eds Neghisi, E.,
John Wiley & Sons, Inc.: New York 2002 Vol. 1, p 943.
55 | Capítulo 1: Antecedentes
reacción, en lugar de las especies neutras insaturadas coordinativamente de 12
[Pd(0)L]67 o de 14 electrones [Pd(0)L2] tradicionalmente postuladas.
El ciclo catalítico prosigue con una adición oxidante del electrófilo sobre
la especie catalítica de Pd(0) para dar el complejo de Pd(II) A, seguido de la
transmetalación del acetiluro de cobre generado en el ciclo catalítico en el que
interviene el cobre, para dar el alquinilpaladio(II) B, que tras isomerización
trans/cis y eliminación reductora da lugar al producto de acoplamiento C,
regenerándose la especie activa de Pd(0) (Esquema 21).
La amina juega diversos papeles críticos en el ciclo catalítico de la
reacción de Sonogashira. Uno de ellos está relacionado con la generación del
acetiluro de cobre D ya que cuanto más fuerte sea la base, más fácilmente se
desprotonará el alquino para generarlo, desprotonación asistida por el
cocatalizador cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de éste
mediante la formación del complejo π-alquino-Cu.68 Normalmente la velocidad
de la reacción disminuye en el orden n-BuNH2 > NEt3 > i-Pr2NH > NHEt2 >
K2CO3. El intermedio D, además de ser el responsable de la transmetalación,
está implicado en la obtención de las especies activas de Pd(0) (Esquema 21).
Esquema 21
67
Stambuli, J. P.; Bühl, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9346. 68
Bertus, P.; Fécourt, F.; Bauder, C.; Pale, P. New J. Chem. 2004, 28, 12.
Capítulo 1: Antecedentes | 56
La reacción de Sonogashira catalizada por paladio también se puede
realizar en ausencia de cocatalizador de cobre. En este caso, se suelen usar
aminas específicas como piperidina, morfolina y diisopropilamina,
generalmente en exceso o incluso como disolvente de la reacción.69 En
ausencia de cocatalizador de cobre (I),70 se proponen dos mecanismos
distintos para la reacción de Sonogashira (Esquema 22), un mecanismo
denominado de desprotonación71 y otro de carbopaladación.72 Ambos
mecanismos comparten la adición oxidante del electrófilo al Pd(0) y la
formación del complejo E por coordinación del acetileno al complejo de Pd(II)
A. A partir de este punto ambos mecanismos difieren hasta dar lugar al
producto final. En el caso del mecanismo de desprotonación, la desprotonación
del alquino por la base y la coordinación de un ligando L dan lugar a la
obtención de un complejo de Pd plano cuadrado trans el cual, tras
isomerización hacia el correspondiente complejo plano cuadrado cis B y
eliminación reductora, da lugar al producto de reacción.
El segundo mecanismo propuesto para la reacción de Sonogashira-
Hagihara en ausencia de cocatalizador de Cu, implica un proceso de
carbopaladación regioselectivo en el intermedio E para dar el complejo de
Pd(II) F, que tras coordinación de un ligando L al Pd y posterior eliminación
reductora con la participación de la base, genera el alquino final (Esquema 22).
69
Houpis, I. N.; Choi, W. B.; Reider, P. J.; Molina, A.; Churchill, H.; Lynch, J.; Volante, R. P.
Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9355. 70
García-Melchor, M.; Pacheco, M. C.; Nájera, C.; Lledós, A.; Ujaque, G. ACS Catal. 2012, 2,
135. 71
Soheili, A.; Albaneze-Walker, J.; Murry, J. A.; Dormer, P. G.; Hughes, D. L. Org. Lett. 2003, 5,
4191. 72
Dick, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.
57 | Capítulo 1: Antecedentes
Esquema 22
Por lo que respecta al paso de desprotonación, Martensson y col.73 han
mostrado la existencia de dos mecanismo distintos, uno catiónico y otro
aniónico (Esquema 23). La diferencia entre un mecanismo y otro radica en el
orden de los pasos seguidos en el ciclo catalítico de la reacción. Para el
mecanismo catiónico se establece la formación del complejo catiónico H desde
E, intermedio en el que el alquino es desprotonado por la base externa para dar
el complejo B sobre el que tiene lugar la eliminación reductora final (Esquema
23). En el mecanismo de desprotonación aniónico, en primer lugar se produce
la desprotonación del alquino sobre el intermedio E para dar el complejo
aniónico I, sobre el que posteriormente se produce intercambio de ligando para
dar el intermedio B el cual sufre eliminación reductora para dar el producto final
de reacción (Esquema 23).
73
Ljungdahl, T.; Bennur, T. Dallas, A.; Emtenäs, H. Martensson J. Organometallics 2008, 27,
2490.
Capítulo 1: Antecedentes | 58
Esquema 23
A.1.3 Catalizadores
Durante los últimos años, tal y como se ha comentado anteriormente, se
han desarrollado metodologías eficientes para llevar a cabo la reacción de
Sonogashira en ausencia del cocatalizador de Cu, con el objetivo principal de
evitar el homoacoplamiento Glaser16a del alquino. Otra mejora que se ha
estudiado en profundidad es sortear el uso de la amina en cantidades
estequiométricas, y por supuesto como disolvente, así como el empleo de
temperaturas de reacción más bajas. Con estos objetivos se han diseñado y
desarrollado nuevos catalizadores más activos, de entre los cuales destacan
los complejos de paladio con ligandos fosforados, con ligandos tipo carbeno
N−heterocíclico y por último, los paladaciclos.
A.1.3.1 Complejos de Paladio-Fosfano
El empleo de fosfanos ricos en electrones en la reacción de
Sonogashira-Hagihara como por ejemplo P(t−Bu)3, ha permitido obtener
sistemas catalíticos altamente reactivos para realizar acoplamientos con
sustratos poco reactivos como los cloruros de arilo. Los fosfanos voluminosos
favorecen la formación de complejos con bajo índice de coordinación y de
especies de paladio altamente catalíticas,74 que permiten evitar el uso de
cocatalizadores de cobre.75 A continuación se describen ejemplos
16
(a) Glaser, C. F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422. 74
Fleckenstein, C. A.; Plenio, H. Organometallics 2008, 27, 3924. 75
Kosugi, M.; Kameyama, M.; Migita, T. Chem. Lett. 1983, 927.
59 | Capítulo 1: Antecedentes
representativos de sistemas catalíticos paladio/fosfano en ausencia de sales de
cobre.
Herrmann y col.76 han empleado Pd2(dba)3 (0.5% molar de Pd) y
P(t−Bu)3 como ligando, para efectuar el acoplamiento entre bromuros de arilo y
alquinos terminales. La reacción, que se lleva a cabo en ausencia de
cocatalizador y usando Et3N como base, genera los correspondientes alquinos
con buenos rendimientos a temperatura ambiente (Esquema 24).
Esquema 24
Por otro lado, los cloruros de arilo han sido acoplados tanto con
fenilacetileno como con 1-octino con buenos rendimientos en tan sólo 10
minutos, empleando PdCl2(PPh3)2 (2% molar de Pd) y P(t−Bu)3 (4% molar), en
presencia de DBU y Cs2CO3 en DMF como disolvente, empleando irradiación
de microondas (Esquema 25).77
Esquema 25
Empleando condiciones de reacción muy similares pero calentamiento
convencional, Yi, Hua y col.78 también han logrado buenos resultados en el
acoplamiento de cloruros de arilo desactivados con alquinos terminales
aromáticos y alifáticos empleando PdCl2(PCy3)2 (Esquema 26).
76
Herrmann, W. A.; Bohm, V. P. W. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3697. 77
Huang, H.; Liu, H.; Jiang, H.; Chen, K. J. Org. Chem. 2008, 73, 6037. 78
Yi, C.; Hua, R. J. Org. Chem. 2006, 71, 2535.
Capítulo 1: Antecedentes | 60
Esquema 26
En la reacción de Sonogashira empleando mesilatos como electrófilos
llevada a cabo por Kwong y col., se ha empleado Pd(OAc)2 y un ligando
fosfano derivado de indol como sistema catalítico, en presencia de K3PO4, en
terc-butanol como disolvente (Esquema 27).79
Esquema 27
A.1.3.2 Complejos de Paladio-Carbeno N-Heterocíclico
En 1998, el grupo de Herrmann empleó ligandos tipo carbeno
N−heterocíclico (NHC) por primera vez en la síntesis de alquinos catalizada por
Pd para el acoplamiento de bromuros de arilo con fenilacetileno en presencia
de Et3N como base (Esquema 28).80
Esquema 28
79
Choy, P. Y.; Chow, W. K.; So, C. M.; Lau, C. P.; Kwong, F. Y. Chem. Eur. J. 2010, 16, 9982. 80
Herrmann, W. A.; Reisinger, C.-P.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93.
61 | Capítulo 1: Antecedentes
Recientemente Huynh y col.81 han llevado a cabo la reacción de
Sonogashira de bromuros arílicos y heteroarílicos, empleando un innovador
complejo de Pd/ligando NHC de tipo pinza derivado de triazol 7, con buenos
rendimientos y siendo capaces de reutilizar el sistema catalítico hasta en 5
ciclos (Esquema 29).
Esquema 29
Los complejos Pd-NHC se han inmovilizado empleando sílice como
soporte, como es el caso del catalizador 8 descrito por Zarghani y col. y que ha
sido utilizado con buenos resultados para llevar a cabo la reacción de
Sonogashira de yoduros y bromuros de arilo (Esquema 30).82
Esquema 30
81
Huynh, H. V.; Lee, C.-S. Dalton Trans. 2013, 42, 6803. 82
Ghiaci, M., Zarghani, M.; Khojastehnezhad, A.; Moeinpour, F. RSC Adv. 2014, 4, 15496.
Capítulo 1: Antecedentes | 62
A.1.3.3 Paladaciclos como catalizadores en la reacción de
Sonogashira
Durante los últimos años ha sido habitual el empleo de paladaciclos
como catalizadores en la reacción de Sonogashira.83 En general, en muchos de
los casos descritos, el paladaciclo requiere además de la presencia de un
ligando donador (fosfano, NHC o ligando nitrogenado) que le confiere la
reactividad adecuada para este proceso. El paladaciclo de Herrmann en
presencia de fosfanos voluminosos ha mostrado una buena actividad catalítica
en la reacción de Sonogashira libre de Cu, entre bromuros de arilo y
fenilacetileno en presencia de Et3N, con un TON máximo de 8000.44f
Por otro lado, el paladaciclo derivado de la oxima de la
4,4’−diclorobenzofenona se ha mostrado efectivo en la reacción de
Sonogashira, en ausencia de cocatalizador de cobre y de amina, entre
acetilenos terminales y yoduros de arilo y bromuros de arilo y vinilo alcanzando
un TON de 72000 (Esquema 31).
Esquema 31
Del mismo modo, el paladaciclo 2 ha mostrado su efectividad en la
reacción de sila−Sonogashira47d,e entre trimetilsililalquinos y yoduros o
bromuros de arilo, bajo dos condiciones de reacción diferentes según se quiera
dirigir la reacción hacia la mono- o diarilación del alquino sililado. Método A:
CuI (5% molar), usando pirrolidina como disolvente a 90 ºC. Método B: TBAB
44
(f) Herrmann, W. A.; Böhm, V. P. W.; Reisinger, C.-P. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 23. 47
(d) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. (e) Alonso, D.
A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 1146. 83
Nájera, C.; Alonso, D. A., en Palladacycles, 2nd. Ed., Dupont, J.; Pfeffer, M., Eds.; Wiley-
VCH: Weinheim, 2008; Cap. 8, p 155.
63 | Capítulo 1: Antecedentes
(20% molar), pirrolidina como base, NMP como disolvente a 110 ºC (Esquema
32)..
Esquema 32
En lo que se refiere a cloruros de arilo, el complejo ciclopaladado
monomérico derivado de bencilamina 9, se ha mostrado muy efectivo, en
ausencia de cobre y amina, para el acoplamiento con alquinos terminales
aromáticos y alifáticos, usando 1,3,5−triaza−7−fosfaadamantano como ligando
(Esquema 33).84
Esquema 33
84
Ruiz, J.; Cutillas, N.; López, F. et al. Organometallics 2006, 25, 5768.
Capítulo 1: Antecedentes | 64
Los cloruros de arilo también se han acoplado con éxito empleando los
paladaciclos derivados de iluros de fósforo 10,85 en presencia de K2CO3 como
base, en DMF como disolvente y empleando muy bajas cargas de catalizador
(Esquema 34).
Esquema 34
A.1.4 Reaccion de Sonogashira en disolventes acuosos
Tradicionalmente, los estudios sobre la reacción de Sonogashira en
medio acuoso se han basado en el empleo de bromuros y yoduros de arilo
como electrófilos. Recientemente, se han desarrollado sistemas catalíticos,
generalmente empleando fosfanos como ligandos, capaces de alquinilar
bromuros y cloruros de arilo desactivados en medio acuoso, como la
metodología puesta a punto por el grupo de Shaughnessy. En esta
metodología se emplea Pd(OAc)2 (2% molar) como catalizador y fosfanos
solubles en agua como el DTBPPS y el DAPPS, produciendo el acoplamiento
con buenos resultados a temperatura ambiente y en ausencia de cocatalizador
(Esquema 35).86
85
Sabounchei, S. J.; Ahmadi, M.; Nasri, Z.; Shams, E.; Panahimehr, M. Tetrahedron Lett. 2013,
54, 4656. 86
Brown, W. S.; Boykin, D´A. D.; Sonnier Jr, M. Q.; Clark, W. D.; Brown, F. V.; Shaughnessy, K.
H. Synthesis 2008, 1965.
65 | Capítulo 1: Antecedentes
Esquema 35
Por otro lado, el fosfito 11 se ha mostrado como un ligando efectivo para
el acoplamiento de cloruros de arilo con fenilacetileno en agua y en ausencia
de cocatalizador de cobre, empleando Pd(OAc)2 como catalizador y NaOH
como base (Esquema 36).87
Esquema 36
Durante los últimos años, se han desarrollado metodologías muy
efectivas para llevar a cabo acoplamientos catalizados por Pd en disolventes
acuosos empleando surfactantes. Por lo que respecta a la reacción de
Sonogashira, el cloruro de octadeciltrimetilamonio se ha empleado con éxito en
el acoplamiento de bromuros de arilo con ácido propiólico empleando
PdCl2(PPh3)2 como catalizador y dppp o TPPMS como ligandos, tal y como se
muestra en el esquema 37 para la diarilación del ácido propiólico en agua.88
87
Firouzabadi, H.; Iranpoor, N.; Gholinejad, M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2010, 321, 110. 88
Park, K.; Bae, G.; Park, A.; Kim, Y.; Choe, J.; Song, K. H.; Lee, S. Tetrahedron Lett. 2011, 52,
576.
Capítulo 1: Antecedentes | 66
Esquema 37
Por otro lado, el grupo de Lipshutz89 mediante el uso del surfactante
derivado de la vitamina E (PTS) (3% en peso) (Figura 10), ha realizado el
acoplamiento de bromuros de arilo con alquinos terminales aromáticos y
alifáticos en agua y a temperatura ambiente, empleando Pd(MeCN)2Cl2 como
catalizador, XPhos como ligando y Cs2CO3 como base (Esquema 38).
Esquema 38
Por su parte, el grupo de Uozumi ha conseguido el acoplamiento de
cloruros de arilo activados empleando agua como disolvente, mediante un
complejo de paladio soportado sobre una resina anfifílica, obteniéndose los
mejores resultados en presencia de Et3N como base con un 5% molar del
complejo de paladio y en ausencia de cobre(I) (Esquema 39).90
Esquema 39
89
(a) Lipshutz, B. H.; Chung, D. W.; Rich, B. Org. Lett. 2008, 10, 3793. (b) Lipshutz, B. H.;
Ghorai, S.; Abela, A. R.; Moser, R.; Nishikata, T.; Duplais, C.; Krasovkiy, A. J. Org. Chem. 2011,
76, 4379. 90
Suzuka, T.; Okada, Y.; Ooshiro, K.; Uozumi, Y. Tetrahedron 2010, 66, 1064.
67 | Capítulo 1: Antecedentes
Cabe destacar también el estudio llevado a cabo recientemente por Lo,
Lam y col.91 que han obtenido resultados excelentes en la reacción de
Sonogashira de yoduros y bromuros de arilo, así como con cloruro de arilo
activados, en agua, empleando el paladaciclo perfluorado derivado de oxima 13
utilizando pirrolidina como base e irradiación por microondas a 140 ºC
(Esquema 40).
Esquema 40
Aún más reciente es el estudio realizado en nuestro grupo de
investigación de la reacción de Sonogashira-Hagihara en agua de
imidazolilsulfonatos de arilo, empleando el paladaciclo 3 como fuente de
paladio, SPhos (Figura 6) como ligando y radiación por microondas como
método de calentamiento (Esquema 41).92 Sin embargo, estudios previos con
los paladaciclos derivados de oximas 2 y 3 no catalizaron la reacción de
Sonogashira en agua trabajando con bromuros y cloruros de arilo
desactivados.
Esquema 41
91
Susanto, W.; Chu, C.-Y.; Ang, W. J.; Chou, T.-C.; Lo, L.-C.; Lam, Y. J. Org. Chem. 2012, 77,
2729. 92
Cívicos, J. F.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 203.
OBJETIVOS
71 | Capítulo 1: Objetivos
A.2 Objetivos
En base a los antecedentes expuestos se planteó el siguiente objetivo:
1. Estudiar el potencial catalítico de los paladaciclos derivados de oxima
2 y 3 en la reacción de Sonogashira de cloruros y bromuros de arilo
desactivados con alquinos terminales arílicos y alquílicos en agua empleando
calentamiento por microondas.
DISCUSIÓN DE
RESULTADOS
75 | Capítulo 1: Discusión de resultados
A.3 Discusión de resultados
A.3.1 Síntesis de paladaciclos derivados de oxima
Los catalizadores ciclopaladados 2 y 3 se prepararon con elevados
rendimientos a partir de las oximas de la 4,4’−diclorobenzofenona y de la
4−hidroxiacetofenona, respectivamente, mediante ciclopaladación en medio
básico con tetracloropaladato de litio (Li2PdCl4), tal y como se había puesto a
punto con anterioridad en nuestro grupo de investigación (Esquema 42).
Esquema 42
Una vez preparados los precatalizadores, se llevó a cabo un estudio
para mejorar su actividad catalítica en la reacción de Sonogashira de cloruros
de arilo desactivados con alquinos terminales en agua.
A.3.2 Reacción de Sonogashira de cloruros arílicos desactivados
Se escogió como reacción modelo la reacción en agua entre el 4-
clorotolueno y fenilacetileno (Tabla 1). En primer lugar, y debido a lo descrito
anteriormente en los antecedentes para la reacción de Sonogashira de
imidazolilsulfonatos de arilo,92 se estudió la reacción con el paladaciclo 3 (1%
molar de Pd) como catalizador, en presencia de SPhos (2% molar) como
ligando externo, un 40% de CTAB como surfactante y 2 eq de Et3N como base,
empleando microondas como método de calentamiento (Tabla 1, entrada 1).
Estas condiciones condujeron a una conversión del 50% y a un rendimiento
aislado del compuesto 14a del 14%. El empleo del paladaciclo 2 en estas
mismas condiciones (Tabla 1, entrada 2) no consiguió mejorar la formación del
producto deseado. Sin embargo, empleando pirrolidina, se consiguió aumentar
la conversión hasta un 77%, independientemente de la cantidad de surfactante
empleada (Tabla 1, entradas 3-4).
92
Cívicos, J. F.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 203.
Capítulo 1: Discusión de resultados | 76
Tabla 1. Estudio de bases
Entrada Catalizador CTAB (% molar) Base Conversión (%)[a]
1 3 40 TEA 50 (14)
2 2 40 TEA 21
3 2 40 Pirrolidina 77
4 2 100 Pirrolidina 77
[a] Conversion determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Los ligandos auxiliares están implicados en las distintas etapas del ciclo
catalítico, así ligandos fuertemente donadores y voluminosos favorecen los
pasos de adición oxidante y eliminación reductora en procesos de
acoplamiento cruzado. Por lo tanto, se decidió llevar a cabo una optimización
del ligando externo. Se empleó el paladaciclo 2 en presencia de fosfanos
terciarios, mono- y bidentados, así como de fosfitos y carbenos N-
heterocíclicos (Figura 11), en presencia de CTAB (40% molar) y pirrolidina (2
eq), en H2O a 130 ºC, utilizando una irradiación inicial de 40 W y manteniendo
la temperatura durante 30 min (Tabla 2).
Figura 11
77 | Capítulo 1: Discusión de resultados
Se observó que el ligando más efectivo fue el 2-diciclohexilfosfano-
2',4',6'-triisopropilbifenilo 19 (XPhos), obteniéndose un 54% de rendimiento
aislado al emplear 2 eq del ligando respecto al Pd (Tabla 2, entrada 5). Con
respecto a otros ligandos auxiliares, también se mostraron efectivos, aunque en
menor medida, los fosfanos terciarios monodentados derivados de bifenilo, 2-
diciclohexilfosfino-2′,6′-dimetoxibifenilo 18 (SPhos) y 2-diciclohexilfosfino-2′-
(N,N-dimetilamino)bifenilo 17 (DavePhos) (Tabla 2, entradas 3 y 4). Apenas se
observó formación del producto 14a al emplear los fosfanos 15 y 16 o el fosfito
20 (Tabla 2, entradas 1, 2 y 6). El uso de carbenos N-heterocíclicos, como es el
caso del cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolinio 21, tampoco mostró
mejora alguna (Tabla 2, entrada 7). Por último se decidió aumentar la cantidad
de surfactante hasta un 100% molar, lo que aportó una ligera mejoría en la
formación del compuesto 14a, que se aisló con un 60% de rendimiento (Tabla
2, entrada 8).
Tabla 2. Estudio de ligandos
Entrada CTAB (% molar) Ligando Conversión (%)[a]
1 40 t-Bu3PHBF4 (15) <5
2 40 XantPhos (16) <5
3 40 DavePhos (17) 34
4 40 SPhos (18) 77
5 40 XPhos (19) 84 (54)
6 40 20 <5
7[b] 40 21 8
8 100 XPhos (19) 90 (60)
[a] Conversion determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina. [b] Se observa un 80% de (E)-but-
1-en-3-in-1,4-diildibenceno.
Una vez confirmado el ligando auxiliar que mejores resultados ofrecía
para la reacción de acoplamiento cruzado entre 4-clorotolueno y fenilacetileno,
se decidió estudiar la influencia que podía tener el surfactante en esta reacción.
Para ello se empleó el sistema catalítico optimizado en el estudio anterior, es
Capítulo 1: Discusión de resultados | 78
decir, el paladaciclo 2 (1% molar de Pd) y el ligando XPhos (2% molar), en H2O
a 130 ºC con una irradiación inicial de 40 W durante 30 min de reacción (Tabla
3). Puesto que al añadir 100% de surfactante se observó un ligero aumento en
el rendimiento aislado del compuesto 14a, se decidió seguir con esta
proporción a lo largo de toda la optimización. Se emplearon en este estudio
surfactantes tanto catiónicos (22, 23) como aniónicos (24), así como no iónicos
(25-27) (Figura 12).
Figura 12
Se observó que con los surfactantes no iónicos, como son el Brij C10
(25) y el Brij 35 (26), se obtenían mejores resultados que los obtenidos con el
surfactante catiónico CTAB (22) (Tabla 3, entradas 1, 4 y 5), alcanzando
rendimientos aislados del compuesto 14a del 73%. Sin embargo, el empleo del
surfactante aniónico dodecilbencenosulfonato de sodio (SDBS) (24), permitió
incrementar ligeramente el rendimiento aislado del compuesto 14a hasta un
76% (Tabla 3, entrada 3). Las reacciones, tanto con el surfactante catiónico
bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) (23), como con el surfactante no iónico
sebacato de polioxietanil-α-tocoferol (PTS) (27), no aportaron mejoras, pese a
que éste último aportó un 40% de rendimiento de 14a (Tabla 3, entradas 2 y 6).
79 | Capítulo 1: Discusión de resultados
Tabla 3. Estudio de surfactantes
Entrada Surfactante Conversión (%)[a]
1 CTAB (22) 90 (60)
2 TBAB (23) 65
3 SDBS (24) >95 (76)
4 Brij C10 (25) >95 (73)
5 Brij 35 (26) >95 (73)
6 PTS (27) 95 (40)
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Tras comprobar que el surfactante que mejores resultados aportaba era
el SDBS, y debido a la diferencia de carácter con el surfactante utilizado al
inicio de la optimización, siendo éste aniónico y el CTAB catiónico, se decidió
repetir el estudio de ligando, con el objetivo de confirmar que el XPhos era el
idóneo (Tabla 4). Algunos ligandos ciertamente aumentaron su actividad al
emplear este surfactante, como es el caso del tetrafluoroborato de tris-terc-
butilfosfano (15) con el que se obtuvo un 36% de rendimiento aislado (Tabla 4,
entrada 1), el ligando DavePhos (17), que aumentó a un 61% de conversión
(Tabla 4, entrada 3) respecto al 34% anterior (Tabla 2, entrada 3) o el ligando
SPhos (18) que aumentó tanto la conversión como el rendimiento aislado,
siendo este último del 54% (Tabla 4, entrada 4). Este nuevo estudio sirvió para
confirmar que el XPhos (19) era el ligando que mejores resultados aportaba
(Tabla 4, entrada 5). Igual que en el estudio anterior (Tabla 2), tanto el ligando
bidentado XantPhos (16), como el fosfito 20 y la sal de imidazolio 21, dieron
lugar a un sistema catalítico no activo en la reacción estudiada.
Capítulo 1: Discusión de resultados | 80
Tabla 4. Estudio de ligandos empleando SDBS como surfactante
Entrada Ligando Conversión (%)[a]
1 t-Bu3PHBF4 (15) 95 (36)
2 XantPhos (16) <5
3 DavePhos (17) 61
4 SPhos (18) 86 (54)
5 XPhos (19) 99 (76)
6 20 <5
7 21 <5
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Debido a la sensibilidad a las condiciones de reacción observada en
nuestro sistema catalítico, se decidió llevar a cabo un último estudio para
corroborar que las condiciones eran las más adecuadas. En este caso la
variable a optimizar pasó a ser la base, empleando tanto bases inorgánicas
como orgánicas (Tabla 5). Las aminas terciarias, trietilamina y
diisopropiletilamina tan sólo aportaron conversiones en torno al 50% (Tabla 5,
entradas 1 y 2). Con la amina secundaria, diciclohexilamina, se alcanzó un
rendimiento aislado del 54% (Tabla 5, entrada 3). Al emplear la piperidina, se
obtuvo un rendimiento aislado del 63%, menor que con la pirrolidina, con la que
el rendimiento aislado del compuesto 14a fue del 76% (Tabla 5, entradas 4 y
5). Al cambiar las bases orgánicas por una inorgánica no se pudo superar el
63% de rendimiento aislado (Tabla 5, entrada 6).
81 | Capítulo 1: Discusión de resultados
Tabla 5. Estudio de bases en presencia de XPhos y SDBS
Entrada Base Conversión (%)[a]
1 TEA 54
2 iPr2EtN 50
3 Cy2NH 87 (54)
4 Piperidina 89 (63)
5 Pirrolidina 99 (76)
6 K2CO3 90 (63)
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Tras éste último estudio pudimos comprobar que las condiciones
optimas de reacción eran empleando el ligando XPhos (2% molar) como
ligando auxiliar, el surfactante SDBS (100% molar) como agente de
transferencia de fase y pirrolidina (2 eq) como base. Con estas condiciones
decidimos llevar a cabo un estudio de precatalizador para llevar a cabo la
reacción de Sonogashira del 4-clorotolueno con fenilacetileno. Además, se
emplearon condiciones de calentamiento convencionales, a fin de comparar el
resultado obtenido con el obtenido por calentamiento por microondas (Tabla 6).
De esta manera se empleó el paladaciclo 3 y los catalizadores Pd2(dba)3 y
Pd(OAc)2, en las condiciones anteriormente optimizadas, obteniéndose en
todos los casos rendimientos aislados del compuesto 14a menores al obtenido
con el paladaciclo 2 (Tabla 6, entradas 1-3). Del mismo, el empleo de
condiciones de calentamiento convencional durante 24 h de reacción, aportó
tan solo un rendimiento aislado del compuesto 14a del 24%, siendo muy
inferior al 76% obtenido con las mismas condiciones empleando calentamiento
por microondas (Tabla 6, entrada 4).
Capítulo 1: Discusión de resultados | 82
Tabla 6. Estudio de precatalizadores
Entrada Catalizador Conversión (%)[a]
1 3 >95 (24)
2 Pd2(dba)3 80 (40)
3 Pd(OAc)2 90 (68)
4[b] 2 (24)
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina. [b] Reacción llevada a cabo
empleando condiciones de calentamiento convencional durante 24 h.
Por tanto, tras el estudio llevado a cabo en la reacción de acoplamiento
cruzado entre el 4-clorotolueno y el fenilacetileno, se observó que las
condiciones optimas para llevar a cabo el acoplamiento de tipo Sonogashira en
H2O eran: paladaciclo 2 (1% molar de Pd), XPhos (2% molar), SDBS (100%
molar), pirrolidina (2 eq) a 130 ºC de temperatura durante 30 minutos,
empleando una irradiación inicial por microondas de 40 W. Estas condiciones
condujeron a un rendimiento aislado del compuesto 14a del 76%.
A.3.3 Estudio de sustratos
Bajo las condiciones de reacción anteriormente optimizadas, se llevó a
cabo el acoplamiento de tipo Sonogashira entre diversos cloruros de arilo y
diferentes alquinos terminales, tanto arílicos como alquílicos (Tablas 7-10).
Para la reacción empleando 4-clorotolueno como electrófilo (Tabla 7) se
estudiaron distintos alquinos terminales. Como ya vimos anteriormente en la
reacción modelo, en el acoplamiento de 4-clorotolueno con fenilacetileno se
obtuvo un 76% de rendimiento aislado del alquino 14a. El acoplamiento de 4-
clorotolueno con el alquino terminal rico en densidad electrónica (4-
metoxifenil)acetileno permitió obtener el correspondiente 1,2-diarilalquino 14c
con un rendimiento del 47% (Tabla 7, entrada 2). Se obtuvo un 40% de
rendimiento del derivado de tolano 14e, con potenciales propiedades
optoelectrónicas,93 cuando se llevó a cabo el acoplamiento del 4-clorotolueno
con el 4-(trifluorometil)fenilacetileno, resultado que concuerda con la baja
93
Moylan, C. R.; Walsh, C. A. Nonlinear Optics 1993, 6, 113.
83 | Capítulo 1: Discusión de resultados
reactividad de los alquinos sustituidos por grupos electrón-atractores en
reacciones de Sonogashira (Tabla 7, entrada 3). Se observó que al emplear la
4-etinil-N,N-dimetilanilina en la reacción con el 4-clorotolueno se obtuvo tan
sólo un 14% de rendimiento del compuesto 14h (Tabla 7, entrada 4),
probablemente debido a la capacidad coordinante del grupo dimetilamino. Se
extendió el estudio de sustratos a otros alquinos como el ciclohexilacetileno,
obteniendo un 20% de rendimiento aislado del compuesto 14i (Tabla 7, entrada
5).
Tabla 7. Estudio de sustratos con 4-clorotolueno como electrófilo
Entrada R Producto Nº Rto.
(%)[a]
1 Ph
14a 76
2 4-MeOC6H4
14c 47
3 4-CF3C6H4
14e 40
4 4-(Me2N)C6H4
14h 14
5 C6H11
14i 20
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Capítulo 1: Discusión de resultados | 84
Como se ha descrito anteriormente para el 4-clorotolueno, se llevó a
cabo el acoplamiento entre el 4-cloroanisol y el fenilacetileno, obteniendo 4-
metoxitolano (14b) con un 80% de rendimiento (Tabla 8, entrada 1). El
acoplamiento de 4-cloroanisol con alquinos terminales ricos en densidad
electrónica, como el (4-metilfenil)acetileno y (2-aminofenil)acetileno, permitió
obtener los correspondientes 1,2-diarilalquinos 14c y 14d con rendimientos del
63 y 51%, respectivamente (Tabla 8, entradas 2 y 3). De igual manera que para
el 4-clorotolueno, al hacer reaccionar el 4-cloroanisol con el 4-
(trifluorometil)fenilacetileno se obtuvo únicamente un 26% de rendimiento del
derivado 14f (Tabla 8, entrada 4). El empleo de otros alquinos con grupos
desactivantes mantuvo la dinámica de bajos rendimientos, como con el 4-
etinilbenzoato de metilo que, en la reacción con el 4-cloroanisol, dio lugar al
compuesto 14g con un 14% de rendimiento (Tabla 8, entrada 5). Se extendió el
estudio de sustratos a otros alquinos como el ciclohexilacetileno, la N,N-dimetil-
2-propinilamina y el 1-dodecino, obteniendo los alquinos disustituídos 14j, 14k
y 14l en la reacción con 4-cloroanisol con rendimientos del 22, 50 y 20%
respectivamente (Tabla 8, entradas 6-8). Además el empleo de 2-metilbut-3-in-
2-ol dio lugar al producto de alquinilación 14m con un rendimiento del 27%
(Tabla 8, entrada 9), así como a un 34% de rendimiento del 1,2-bis(4-
metoxifenil)etino 14n debido a un proceso de doble alquinilación.
Se extendió el estudio a otros sustratos electrofílicos (Tabla 9). Así el 2-
cloro-1,3-dimetilbenceno, con mayor impedimento estérico, se utilizó para llevar
a cabo el acoplamiento con fenilacetileno, dando lugar al alquino 14o con un
63% de rendimiento (Tabla 9, entrada 1). El acoplamiento de los haluros
heterocíclicos 2-cloropiridina y 2-clorotiofeno con fenilacetileno dio lugar a los
productos de acoplamiento 14p y 14q con un 87 y un 53% de rendimiento,
respectivamente (Tabla 9, entradas 2 y 3). Por último, la reacción de los
haluros activados 4-acetilclorobenceno y 4-(trifluorometil)clorobenceno con
fenilacetileno produjo los productos de acoplamiento 14r y 14s con un 84 y un
80% de rendimiento, respectivamente (Tabla 9, entradas 4 y 5).
85 | Capítulo 1: Discusión de resultados
Tabla 8. Estudio de sustratos con 4-cloroanisol como electrófilo
Entrada R Producto Nº Rto.
(%)[a]
1 Ph
14b 80
2 4-MeC6H4
14c 63
3 2-NH2C6H4
14d 51
4 4-CF3C6H4
14f 26
5 4-MeCO2C6H4
14g 14
6 C6H11
14j 22
7 Me2NCH2
14k 50
8 CH3(CH2)9
14l 20
9 HO(CH3)2C
14m 27
14n 34
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Capítulo 1: Discusión de resultados | 86
Tabla 9. Estudio de otros sustratos electrofílicos
Entrada Ar-Cl Producto Nº Rto.
(%)[a]
1
14o 63
2
14p 87
3
14q 53
4
14r 84
5
14s 80
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Tras llevar a cabo el estudio de la reacción de Sonogashira empleando
distintos cloruros de arilo con alquinos terminales, se decidió extender el
estudio en agua a los bromuros arílicos, electrófilos tradicionalmente más
reactivos. Esta mayor reactividad nos llevó a plantear una disminución en la
carga del catalizador, y con ello un nuevo estudio en busca del catalizador más
adecuado (Tabla 10). Así, empleando el 4-bromoanisol como sustrato modelo y
aplicando las condiciones anteriormente optimizadas, se llevó a cabo la
reacción de Sonogashira con fenilacetileno como nucleófilo y una carga del
catalizador 2 de 0.1% molar de Pd, alcanzando un rendimiento aislado del 82%
del compuesto 14b tras cromatografía preparativa de capa fina (Tabla 10,
entrada 1). Tras lo observado anteriormente y a la vista del buen resultado
obtenido, se decidió disminuir aún más la carga de catalizador. Sin embargo al
emplear una carga de 0.01% molar del catalizador 2, el rendimiento aislado del
compuesto 14b disminuyó hasta un 10% (Tabla 10, entrada 2), lo que nos llevó
87 | Capítulo 1: Discusión de resultados
a elegir 0.1% molar de Pd como carga de catalizador. Y así se hizo reaccionar
una vez más el 4-bromoanisol con fenilacetileno en las condiciones optimas de
reacción empleando los catalizadores Pd2(dba)3 y Pd(OAc)2, con cargas
catalíticas de 0.1% molar de Pd, obteniendo en ambos casos rendimientos
aislados del compuesto 14b del 43% (Tabla 10, entradas 3-4).
Tabla 10. Estudio de precatalizador con 4-bromoanisol
Entrada Cat. (% molar de Pd) Rto. (%)[a]
1 2 (0.1) 82
2 2 (0.01) 10
3 Pd2(dba)3 (0.1) 43
4 Pd(OAc)2 (0.1) 43
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Por tanto, se llevó a cabo el estudio de sustratos en la reacción de
Sonogashira en H2O de diferentes bromuros de arilo con distintos alquinos
terminales empleando el paladaciclo 2 (0.1% molar de Pd), el ligando XPhos
(0.2% molar), SDBS (100% molar) como aditivo y pirrolidina (2 eq) como base,
a 130 ºC de temperatura durante 30 min de reacción y utilizando una
irradiación inicial por microondas de 40 W (Tablas 11-14).
Empleando 4-bromotolueno como electrófilo (Tabla 11), se llevó a cabo
el acoplamiento con fenilacetileno y con el alquino rico en densidad electrónica
(4-metoxifenil)acetileno dando lugar a los productos deseados 14a y 14c con
rendimientos del 94 y 91%, respectivamente (Tabla 11, entradas 1 y 2). Para el
caso de alquinos alifáticos, menos reactivos como ya se ha comprobado
anteriormente, se obtuvo un 40% de rendimiento aislado del compuesto 14i al
emplear el ciclohexilacetileno como nucleófilo (Tabla 11, entrada 3).
Capítulo 1: Discusión de resultados | 88
Tabla 11. Estudio de sustratos con 4-bromotolueno como electrófilo
Entrada R Producto Nº Rto.
(%)[a]
1 Ph
14a 94
2 4-MeOC6H4
14c 91
3 C6H11
14i 40
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Usando el 4-bromoanisol como electrófilo (Tabla 12) y el fenilacetileno y
el 4-tolilacetileno como nucleófilos, se obtuvieron los productos deseados 14b y
14c con rendimientos del 82 y 72%, respectivamente (Tabla 12, entradas 1 y
2). Se obtuvieron menores rendimientos al emplear alquinos pobres en
densidad electrónica como son el (4-trifluorometifenil)acetileno y 4-
etinilbenzoato de metilo, que dieron lugar al derivado de tolano 14f y al
compuesto 14g con rendimientos del 51 y 23%, respectivamente (Tabla 12,
entradas 3 y 4). Una vez más, se observó que, en general, los alquinos
alifáticos presentaban menor reactividad que los alquinos arílicos, así, la
reacción de acoplamiento del 4-bromoanisol con ciclohexilacetileno, dio lugar al
alquino disustituído 14j con un 37% de rendimiento (Tabla 12, entrada 5). Se
obtuvo un 61% de rendimiento del inhibidor de aminooxidasa94 14k, al llevar a
cabo el acoplamiento de 4-bromoanisol con N,N-dimetil-2-propinilamina (Tabla
12, entrada 6). Siguiendo con la dinámica de los alquinos alifáticos, se obtuvo
un 30%, del alquino 14l al hacer reaccionar 4-bromoanisol con 1-dodecino
(Tabla 12, entrada 7). Igual que para los cloruros, el empleo de 2-metilbut-3-in-
2-ol dio lugar al producto de alquinilación 14m con un rendimiento del 42%, así
como a un 22% de rendimiento del 1,2-bis(4-metoxifenil)etino 14n debido a un
proceso de doble alquinilación (Tabla 12, entrada 8). Al llevar a cabo el
acoplamiento de Sonogashira empleando un alquino terminal funcionalizado
94
Conn, C.; Shimmon, R.; Cordaro, F.; Hargraves, T.-L.; Ibrahim, P. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2001, 11, 2565.
89 | Capítulo 1: Discusión de resultados
con un grupo alqueno, como es el caso del 1-etinilciclohexeno, se obtuvo el
enino conjugado 14t con un 49% de rendimiento (Tabla 12, entrada 9).
Tabla 12. Estudio de sustratos con 4-bromoanisol como electrófilo
Entrada R Producto Nº Rto.
(%)[a]
1 Ph
14b 82
2 4-MeC6H4
14c 72
3 4-CF3C6H4
14f 51
4 4-
MeCO2C6H4 14g 23
5 C6H11
14j 37
6 Me2NCH2
14k 61
7 CH3(CH2)9
14l 30
8 HO(CH3)2C
14m 42
14n 22
9 C6H9
14t 49
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Capítulo 1: Discusión de resultados | 90
A continuación, y siguiendo el modelo llevado a cabo para el
acoplamiento de cloruros de arilo, se emplearon diferentes electrófilos como
sustratos (Tabla 13). Así el 2-bromo-1,3-dimetilbenceno, con mayor
impedimento estérico, se utilizó para llevar a cabo el acoplamiento con
fenilacetileno y 4-tolilacetileno, dando lugar a los alquinos esperados 14o y 14u
con un 69 y un 61% de rendimiento, respectivamente (Tabla 13, entradas 1-2).
El acoplamiento de los haluros heterocíclicos 2-bromopiridina y 2-bromotiofeno
con fenilacetileno dieron lugar a los productos de acoplamiento 14p y 14q con
un 87 y un 53% de rendimiento, respectivamente (Tabla 13, entradas 3 y 4).
También se empleó el electrófilo activado 4-bromoacetofenona en el
acoplamiento con fenilacetileno, obteniéndose un 85% de rendimiento aislado
del 1,2-diarilalquino 14r (Tabla 13, entrada 5). Además, dentro de los
electrófilos más activados, llevamos a cabo la reacción de Sonogashira con
yoduros de arilo, empleando las mismas condiciones optimizadas para los
bromuros como electrófilos. Así en la reacción entre 4-yodotolueno y 4-
yodoanisol con fenilacetileno se obtuvieron los productos 14a y 14b con
rendimientos del 85 y 83%, respectivamente (Tabla 13, entradas 6 y 7).
Por último se estudió el acoplamiento cruzado empleando alquinos
sililados (Esquema 43). Las reacciones de acoplamiento de 4-cloro- y 4-
bromoanisol con 1-fenil-2-(trimetilsilil)acetileno dieron lugar a 4-metoxitolano
(14b) con un 51 y un 70% de rendimiento, respectivamente, empleando las
condiciones óptimas de reacción de cloruros y bromuros respectivamente, a
través de un proceso secuencial iniciado por la desililación del nucleófilo y
posterior acoplamiento con el electrófilo.
Esquema 43
91 | Capítulo 1: Discusión de resultados
Tabla 13. Estudio de sustratos con electrófilos impedidos y heterocíclicos
Entrada Ar-X Producto Nº Rto.
(%)a
1
14o 69
2
14u 61
3
14p 91
4
14q 63
5
14r 85
6
14a 85
7
14b 83
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
CONCLUSIONES
95 | Capítulo 1: Conclusiones
A.4 Conclusiones
Se han puesto a punto las condiciones óptimas para llevar a cabo el
acoplamiento de tipo Sonogashira-Hagihara de cloruros de arilo desactivados,
así como estéricamente impedidos y heteroarílicos, en H2O. La metodología
descrita fue extendida también a bromuros y yoduros con excelentes
resultados. Además, las condiciones de reacción encontradas se aplicaron al
acoplamiento cruzado empleando alquinos sililados a través de un proceso
secuencial de desililación/acoplamiento.
PARTE
EXPERIMENTAL
99 | Capítulo 1: Parte experimental
A.5 Parte Experimental
A.5.1 General
La reacción de preparación del tetracloropaladato de litio (Li2PdCl4) se
realizó en atmósfera inerte de argón, y el material de vidrio se secó y evacuó
antes de su utilización. Las reacciones catalizadas por paladio se realizaron en
presencia de aire con el material de vidrio seco. Los diferentes disolventes y
reactivos utilizados se adquirieron del mejor grado comercial y no se purificaron
previamente a su utilización.
A.5.1.1 Instrumentación
Los puntos de fusión se determinaron con un microscopio de platina
calefactora Reichert Thermovar y no han sido corregidos.
Los espectros de resonancia magnética se registraron en el Servicio de
Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la
Universidad de Alicante, con un espectrofotómetro Bruker AC−300 de 300 MHz
y Bruker AC−400 de 400 MHz, usando como disolventes cloroformo deuterado
(CDCl3) con tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. De no especificar
lo contrario, los espectros de resonancia magnética nuclear de protón
(1H−RMN) fueron realizados a 300 MHz y los espectros de resonancia
magnética nuclear de carbono (13C−RMN), se realizaron en el citado
espectrómetro Bruker AC-300 a 75 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se
dan en unidades de partes por millón (ppm) con respecto al TMS y las
constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios (Hz).
Cuando se especifique en el procedimiento experimental, las reacciones
se llevaron a cabo en un multirreactor RR98030 de Radleys Discovery
Technologies con capacidad para 12 tubos, equipado con un sistema de
distribución de gas (que permite montar reacciones en atmósfera inerte), un
refrigerante y un controlador digital de la temperatura. Las reacciones en
microondas se llevaron a cabo en un aparato CEM Discover en viales de vídrio
(10 mL) sellados con un septum con agitación magnética y la temperatura de la
mezcla de reacción dentro del vial se monitorizó usando un control de
temperatura infrarrojo calibrado bajo el vial de reacción.
Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro ATR
Jasco FT/IR-4100. Las mediciones se llevaron a cabo sin preparación previa de
las muestras (sólidos y líquidos).
A.5.1.2 Cromatografía
Las cromatografías en capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas
prefabricadas Scheleider & Schuell F1500/LS 254, de 20×20 cm de área y 0.2
Capítulo 1: Parte experimental | 100
mm de espesor de gel de sílice 60, sobre soporte de poliéster o aluminio, con
indicador fluorescente sensible a la longitud de onda λ= 254 nm. Como
reveladores se emplearon yodo y lámpara de UV.
Para las cromatografías preparativas en capa fina se empleó gel de
sílice Merck 60 F254 que contiene yeso. La fase estacionaria se colocó en forma
de papilla, preparada con agua, sobre un vidrio de 20x20 cm y se dejó secar.
Los crudos de reacción se sembraron sobre la sílice seca y se eluyó
empleando hexano o mezclas de hexano/acetato de etilo.
Los cromatogramas de gases se realizaron con un cromatógrafo HP-
5890, conectado a un registrador−integrador HP−3390A. Las condiciones
cromatográficas fueron: detector FID, gas portador nitrógeno (2 ml/min), 12 psi
de presión en el inyector, 270 ºC de temperatura de los bloques de inyección y
detección, 0.5 μL de volumen de muestra. La columna utilizada fue de tipo
WCOT HP-5 de vidrio de sílice (30 m × 0.25 mm × 0.25 μm) con un relleno al
5% de PH ME siloxano.
Los análisis de espectrometría de masas (EM) se realizaron con un
espectrómetro Agilent Technologies GC/MS-5973N, bajo la modalidad de
impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio (2 mL/min)
como gas portador en la fase móvil. Las muestras fueron introducidas por
inyección a través de un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890,
equipado con una columna HP−5MS (30 m × 0.25 mm × 0.25 μm) con un
relleno al 5% de PH ME siloxano. Los iones que derivan de las rupturas se dan
como m/z con intensidades relativas porcentuales entre paréntesis.
A.5.2 Procedimiento típico para la reacción de Sonogashira
mediante calentamiento por microondas
En un vial de vidrio de 10 mL especial para microondas, se introdujeron
4-clorotolueno (0.038 g, 0.3 mmoles, 1 eq), fenilacetileno (0.040 mL, 0.36
mmoles, 1.2 eq), pirrolidina (0.050 mL, 0.6 mmoles, 2 eq), SDBS (0.1045 g, 0.3
mmoles, 100% molar), el paladaciclo 2 (0.0012 g, 1% molar de Pd), XPhos
(0.0029 g, 2% molar) y H2O (1.5 mL). El vial se cerró a presión y la mezcla se
calentó a 130 ºC durante 30 minutos empleando una radiación inicial por
microondas de 40 W en un aparato de microondas CEM Discover. Pasado este
tiempo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 × 10 mL), y la
fase orgánica se lavó con H2O (3 × 10 mL) y se secó sobre MgSO4, se filtró
sobre celite y se concentró a vacío. El crudo de reacción se purificó por
cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con hexano y obteniendo
0.044 gramos del compuesto 14a.
101 | Capítulo 1: Parte experimental
1-Metil-4-(feniletinil)benceno (14a).95
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.54-7.50 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.1), 7.36-7.30 (3H,
m), 7.15 (2H, d, J = 7.9), 2.36 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 138.4, 131.6,
131.5, 129.1, 128.3, 128.1, 123.5, 120.2, 89.6, 88.7, 21.5; MS (m/z) = 193
(M++1, 16), 192 (M+, 100), 191 (48), 190 (12), 189 (22), 165 (12).
4-(Feniletinil)anisol (14b).95
1H-NMR: δ = 7.52-7.45 (4H, m), 7.33-7.30 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7), 3.81
(3H, s); 13C-NMR: δ = 159.6, 133.1, 131.4, 128.3, 127.9, 123.6, 115.4, 114.0,
89.4, 88.1, 55.3; MS (m/z) = 209 (M++1, 16), 208 (M+, 100), 193 (48), 165 (33),
164 (16).
1-Metoxi-4-(p-toliletinil)benceno (14c).96
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.45 (2H, d, J = 8.9), 7.40 (2H, d, J = 8.1), 7.13 (2H, d,
J = 7.9), 6.86 (2H, d, J = 8.9), 3.82 (3H, s), 2.36 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ
= 159.5, 138.0, 133.0, 131.3, 129.1, 120.5, 115.6, 114.0, 88.7, 88.2, 55.30,
21.5; MS (m/z) = 223 (M++1, 17), 222 (M+, 100), 207 (53), 179 (17), 178 (23).
2-[(4-Metoxifenil)etinil]anilina (14d).97
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.46 (2H, d, J = 8.9), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.5), 7.11
(1H, td, J = 7.9, 1.5), 6.87 (2H, d, J = 8.9), 6.73-6.68 (2H, m), 4.25 (2H, s
95
Carpita, A.; Ribecai, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 204. 96
Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391. 97
Cano, R.; Yus, M.; Ramón, D. J. Tetrahedron 2012, 68, 1393.
Capítulo 1: Parte experimental | 102
ancho), 3.81 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.6, 147.6, 132.9, 132.0,
129.4, 118.0, 115.4, 114.3, 114.0, 108.3, 94.7, 84.5, 55.3; MS (m/z) = 224
(M++1, 15), 223 (M+, 91), 209 (16), 208 (100), 180 (43), 152 (20).
1-Metil-4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}benceno (14e).98
1H-NMR: δ = 7.63-7.57 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8), 7.18 (2H, d, J = 7.9), 2.38
(3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 139.1, 131.7, 131.6, 129.7 (q, J = 32.6),
129.2, 127.3, 125.2 (q, J = 3.7), 124.0 (q, J = 271.9), 119.5, 92.0, 87.4, 21.6;
MS (m/z) = 261 (M++1, 17), 260 (M+, 100), 259 (27), 191 (15), 189 (21).
1-Metoxi-4-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}benceno (14f).98
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.61-7.56 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.9), 6.89 (2H, d, J
= 8.9), 3.82 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 160.0, 133.3, 131.6, 129.5 (q, J =
32.6), 127.5, 125.2 (q, J = 3.7), 124.1 (q, J = 272.1), 114.6, 114.1, 91.9, 86.8,
55.3; MS (m/z) = 277 (M++1, 17), 276 (M+, 100), 261 (31), 233 (22), 232 (11).
4-((4-Metoxifenil)etinil)benzoato de metilo (14g).99
1H-NMR: δ = 8.01 (2H, d, J = 8.7), 7.56 (2H, d, J = 8.7), 7.49 (2H, d, J = 8.9),
6.89 (2H, d, J = 8.9), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H, s); 13C-NMR: δ = 166.6, 160.1,
133.3, 131.3, 129.5, 129.1, 128.4, 114.8, 114.1, 92.6, 87.5, 55.3, 52.2; MS
(m/z) = 267 (M++1, 18), 266 (M+, 100), 251 (17), 235 (30), 164 (14), 163 (17).
98
Gao, S.; Zhao, N.; Shu, M.; Che, S. Appl. Catal. A-Gen. 2010, 388, 196. 99
Shi, Y.; Li, X.; Liu, J.; Jiang, W.; Sun, L. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3626.
103 | Capítulo 1: Parte experimental
N,N-Dimetil-4-(p-toliletinil)aniline (14h).100
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.41-7.38 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.9), 6.66 (2H, d, J
= 8.9), 2.98 (6H, s), 2.35 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 150.0, 137.5, 132.6,
131.2, 129.1, 121.0, 111.8, 110.3, 89.8, 87.4, 40.3, 21.5; MS (m/z) = 236 (M++1,
18), 235 (M+, 100), 234 (45), 219 (13), 189 (10), 117 (10), 116 (10).
1-(Ciclohexiletinil)-4-metilbenceno (14i).
IR (film): (cm-1) = 2926, 2852, 1509, 1447, 888, 814; 1H-NMR (400 MHz): δ =
7.28 (2H, d, J = 8.0), 7.07 (2H, d, J = 7.9), 2.57 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.87 (2H,
m), 1.76 (2H, m), 1.53 (4H, m), 1.34 (2H, m); 13C-NMR (101 MHz): δ = 137.3,
131.4, 128.9, 121.0, 93.6, 80.5, 32.8, 29.7, 26.0, 24.9, 21.4; MS (m/z) = 199
(M++1, 12), 198 (M+, 72), 183 (25), 170 (32), 169 (54), 157 (10), 156 (31), 155
(100), 154 (21), 153 (19), 152 (11), 144 (26), 143 (15), 142 (39), 141 (70), 139
(11), 129 (49), 128 (31), 127 (15), 116 (22), 115 (51), 105 (19), 91 (16), 77 (12);
HRMS calculada para C15H18 198.1409; encontrada 198.1401.
1-(Ciclohexiletinil)-4-metoxibenceno (14j).101
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.33 (2H, d, J = 8.7), 6.80 (2H, d, J = 8.7), 3.79 (3H, s),
2.59-2.53 (1H, m), 1.89-1.85 (2H, m), 1.77-1.73 (2H, m), 1.57-1.30 (6H, m); 13C-
NMR (101 MHz): δ = 158.9, 132.9, 116.3, 113.7, 92.8, 80.1, 55.2, 32.8, 29.7,
25.9, 25.0; MS (m/z) = 215 (M++1, 16), 214 (M+, 100), 186 (67), 185 (82), 172
(26), 171 (79), 170 (13), 160 (22), 159 (19), 158 (22), 155 (13), 145 (19), 143
(17), 141 (18), 132 (11), 129 (13), 128 (24), 121 (17), 115 (30), 89 (10).
100
Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391. 101
Gil-Moltó, J.; Nájera, C. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4073.
Capítulo 1: Parte experimental | 104
3-(4-Metoxifenil)-N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (14k).102
1H-NMR: δ = 7.37 (2H, d, J = 8.9), 6.83 (2H, d, J = 8.9), 3.80 (3H, s), 3.46 (2H,
s), 2.37 (6H, s); 13C-NMR: δ = 159.4, 133.1, 115.3, 113.8, 85.1, 82.8, 55.2,
48.6, 44.2; MS (m/z) = 189 (M+, 46), 188 (100), 174 (11), 173 (13), 146 (14),
145 (90), 130 (12), 102 (20), 82 (15).
1-(Dodec-1-in-1-il)-4-metoxibenceno (14l).103
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.32 (2H, d, J = 8.7), 6.80 (2H, d, J = 8.7), 3.79 (3H, s),
2.37 (2H, t, J = 6.8), 1.66-1.20 (16H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8); 13C-NMR (101
MHz): δ = 158.9, 132.8, 116.3, 113.8, 88.8, 80.2, 55.2, 31.9, 29.6, 29.6, 29.3,
29.2, 29.0, 28.9, 22.7, 19.4, 14.1; MS (m/z) = 272 (M+, 35), 188 (42), 187 (20),
174 (31), 173 (33), 160 (19), 159 (23), 158 (18), 148 (13), 147 (100), 146 (10),
145 (52), 134 (12), 121 (26), 115 (13), 102 (10).
4-(4-Metoxifenil)-2-metilbut-3-in-2-ol (14m).104
1H-NMR: δ = 7.35 (2H, d, J = 8.9), 6.83 (2H, d, J = 8.9), 3.80 (3H, s), 1.61 (6H,
s); 13C-NMR: δ = 159.5, 133.0, 114.8, 113.9, 92.4, 82.0, 65.6, 55.3, 31.6; MS
(m/z) = 190 (M+, 36), 175 (100), 172 (36), 157 (12), 133 (10), 128 (17).
102
Lemhadri, M.; Doucet, H.; Santelli, M. Synthesis 2005, 8, 1359. 103
Lipshutz, B. H.; Chung, D. W.; Rich, B. Org. Lett. 2008, 10, 3793. 104
Markert, C.; Bannwarth, W. Helv. Chim. Acta. 2002, 85, 1877.
105 | Capítulo 1: Parte experimental
1,2-Bis(4-metoxifenil)etino (14n).100
1H-NMR: δ = 7.44 (4H, d, J = 8.9), 6.86 (4H, d, J = 8.9), 3.81 (6H, s); 13C-NMR:
δ = 159.4, 132.9, 115.7, 114.0, 88.0, 55.3; MS (m/z) = 239 (M++1, 18), 238 (M+,
100), 224 (12), 223 (71), 195 (14), 152 (13).
1-[4-(Feniletinil)fenil]etanona (14o).99
1H-NMR: δ = 7.93 (2H, d, J = 8.5), 7.60 (2H, d, J = 8.5), 7.56-7.53 (2H, m),
7.38-7.35 (3H, m), 2.60 (3H, s); 13C-NMR: δ = 197.3, 136.2, 131.7, 131.7,
128.8, 128.4, 128.3, 128.2, 122.6, 92.7, 88.6, 26.6; MS (m/z) = 221 (M++1, 12),
220 (M+, 66), 206 (17), 205 (100), 177 (21), 176 (43), 150 (14).
1-(Feniletinil)-4-(trifluorometil)benceno (14p).100
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.65-7.53 (6H, m), 7.38-7.35 (3H, m); 13C-NMR (101
MHz): δ = 131.81, 131.76, 129.9 (q, J = 32.6), 128.8, 128.5, 127.1, 125.3 (q, J =
3.7), 124.0 (q, J = 272.1), 122.6, 91.8, 88.0; MS (m/z) = 247 (M++1, 17), 246
(M+, 100), 227 (11), 176 (10).
99
Shi, Y.; Li, X.; Liu, J.; Jiang, W.; Sun, L. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3626. 100
Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391.
Capítulo 1: Parte experimental | 106
1,3-Dimetil-2-(feniletinil)benceno (14q).105
1H-NMR: δ = 7.55-7.52 (2H, m), 7.36-7.31 (3H, m), 7.12-7.04 (3H, m), 2.51 (6H,
s); 13C-NMR: δ = 140.3, 131.4, 128.4, 128.1, 127.8, 126.7, 123.9, 123.0, 97.9,
87.2, 21.1; MS (m/z) = 207 (M++1, 18), 206 (M+, 100), 205 (27), 203 (14), 202
(18), 192 (16), 191 (97), 190 (19), 189 (30), 165 (17), 128 (11).
2-(Feniletinil)piridina (14r).106
1H-NMR: δ = 8.63-8.60 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, td, J = 7.7, 1.8), 7.62-7.58 (2H,
m), 7.54-7.50 (1H, dt, J = 7.8, 1.1), 7.38-7.33 (3H, m), 7.25-7.20 (1H, ddd, J =
7.6, 4.9, 1.2); 13C-NMR: δ = 150.0, 143.5, 136.1, 132.0, 129.0, 128.4, 127.1,
122.7, 122.3, 89.2, 88.6; MS (m/z) = 180 (M++1, 15), 179 (M+, 100), 178 (35),
152 (10), 151 (11).
2-(Feniletinil)tiofeno (14s).106
1H-NMR: δ = 7.52-7.49 (2H, m), 7.37-7.31 (3H, m), 7.28-7.26 (2H, m), 7.01-6.98
(1H, m); 13C-NMR (101 MHz): δ = 131.9, 131.4, 128.4, 128.4, 127.3, 127.1,
123.3, 122.9, 93.1, 82.6; MS (m/z) = 185 (M++1, 14), 184 (M+, 100), 152 (12),
139 (16).
105
Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729. 106
Kim, H.; Lee, P.-H. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2827.
107 | Capítulo 1: Parte experimental
1-(Ciclohex-1-en-1-iletinil)-4-metoxibenceno (14t).107
1H-NMR: δ = 7.35 (2H, d, J = 8.8), 6.82 (2H, d, J = 8.8), 6.16 (1H, m), 3.79 (3H,
s), 2.23-2.19 (2H, m), 2.15-2.10 (2H, m), 1.71-1.58 (4H, m); 13C-NMR: δ =
159.2, 134.4, 132.8, 120.8, 115.9, 113.8, 89.8, 86.6, 55.2, 29.3, 25.7, 22.4,
21.6; MS (m/z) = 213 (M++1, 16), 212 (M+, 100), 211 (16), 197 (11), 184 (30),
181 (13), 169 (15), 165 (13), 141 (13), 115 (11).
1,3-Dimetil-2-(p-toliletinil)benceno (14u).92
1H-NMR: δ = 7.43 (2H, d, J = 8.1), 7.15 (2H, d, J = 7.9), 7.11-7.03 (3H, m), 2.50
(6H, s), 2.36 (3H, s); 13C-NMR: δ = 140.2, 138.2, 131.3, 129.1, 127.6, 126.7,
123.2, 120.8, 98.0, 86.5, 21.5, 21.1; MS (m/z) = 221 (M++1, 18), 220 (M+, 97),
219 (16), 206 (17), 205 (100), 204 (18), 203 (25), 202 (25), 190 (11), 189 (18).
107
Urgaonkar, S.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2004, 69, 5752. 92
Cívicos, J. F.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 203.
CAPÍTULO 2
SÍNTESIS DE
DIHIDROISOBENZOFURANOS
A TRAVÉS DE UN PROCESO
SECUENCIAL DE
ALQUINILACIÓN/CICLACIÓN
CATALIZADO POR PALADIO
DE BROMUROS Y CLORUROS
DE ARILO EMPLEANDO
IRRADIACIÓN POR
MICROONDAS
ANTECEDENTES
113 | Capítulo 2: Antecedentes
B.1 Antecedentes
B.1.1 Introducción
Las reacciones de ciclación electrofílicas son aquellas en las cuales un
reactivo electrófilo activa un enlace múltiple carbono-carbono (alqueno, aleno o
alquino), favoreciendo la adición intramolecular de un nucleófilo (Esquema
44).108 Este tipo de reacciones da lugar a sistemas carbocíclicos cuando el
nucleófilo es una especie carbonada o a sistemas heterocíclicos cuando el
nucleófilo es un heteroátomo.
Esquema 44
Este proceso, en su versión catalizada por metales de transición,109 es
uno de los procesos más interesantes y de mayor importancia en química
orgánica sintética debido, fundamentalmente, a que puede llevarse a cabo con
una elevada eficacia atómica, sin formación de residuos, por lo que cumple en
gran medida con los requisitos de la química verde.
El mecanismo se inicia por la interacción del catalizador (metal) con el
sistema π de la insaturación, dando lugar a un intermedio activado (Figura 13).
Dicho intermedio puede ser representado por medio de dos estructuras límite:
un complejo dativo π 28 o un intermedio metalacíclico 29. Una vez producida la
activación, la electrofilia de los carbonos de la insaturación aumenta,
favoreciendo así el ataque por parte del nucleófilo. De este modo se genera un
nuevo complejo que contiene un nuevo enlace carbono-nucleófilo y un enlace
carbono-metal. La naturaleza de éste último define, en gran medida, la calidad
del proceso, ya que de la labilidad del enlace dependerá que se pueda liberar
el complejo metálico para cerrar el ciclo catalítico (desmetalación).
108
(a) Dowle, M. D.; Davies, D. I. Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 171. (b) Barlett, P. A. en
Asymmetric Synthesis, Morrison, J. D. Ed.; Academic Press: San Diego, 1984, Vol. 3, Cap. 6.
(c) Cardillo, G.; Orena, M. Tetrahedron 1990, 46, 3321. (d) Harding, K. E.; Tiner, T. H. en
Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. Ed.; Pergamon Press: New York, 1991, Vol. 4, p.
363. (e) Robin, S.; Rousseau, G. Tetrahedron 1998, 54, 13681. (f) Ranganathan, S.;
Muraleedharan, K. M., Vaish, N. K.; Jayaraman, N. Tetrahedron 2004, 60, 5273. (g) Larock, R.
C. Acetylene Chemistry: Chemistry, Biology and Material Science, Diederich, F.; Stang, P. J.;
Tykwinski, R. R. Eds.; Wiley-VHC: New York, 2005. (h) French, A. N.; Bissmire,S.; Wirth, T.
Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 354. (i) Rodríguez, F.; Fañanás, F. J. en Handbook of Cyclization
Reactions, Ma. S. Ed.; Wiley-VHC: Weinheim, 2010, Vol. 2, p. 951. 109
(a) Alonso, F; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079. (b) Zeni, G.; Larock,
R. C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A. Curr. Org. Chem.
2006, 10, 1423. (d) Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S. Tetrahedron 2012, 68, 8079.
Capítulo 2: Antecedentes | 114
Figura 13
El proceso de desmetalación ocurre generalmente a través de una
reacción con un electrófilo, que puede provenir del medio de reacción o estar
contenido en la propia molécula. Es muy habitual que dicho electrófilo sea un
protón, y la reacción con el enlace metal-carbono se denomine
protodesmetalación. Existen otras posibles vías de evolución del intermedio
como pueden ser la eliminación reductora o la inserción migratoria, procesos
más complicados y que implican a la esfera de coordinación del metal
(Esquema 45).
Esquema 45
Por tanto, el ciclo catalítico generalmente aceptado en este tipo de
reacciones catalizadas por metales de transición (Esquema 46), consiste en
una primera etapa de activación del enlace múltiple, generando el intermedio A,
seguido de la adición intramolecular del nucleófilo, generando el intermedio B,
115 | Capítulo 2: Antecedentes
que evoluciona al producto cíclico mediante adición del electrófilo y
recuperación del catalizador metálico, cerrando así el ciclo catalítico.
Esquema 46
De forma general, la regioquímica de la ciclación sobre complejos metal-
insaturación sigue las reglas de Baldwin.110 Estas reglas clasifican las
ciclaciones mediante tres criterios:
El tamaño del ciclo: número de eslabones que posee el nuevo ciclo
formado.
El enlace roto durante el proceso: Si en el producto final se
encuentra fuera del nuevo ciclo se denomina exo y si se encuentra
dentro del mismo el proceso se denomina endo.
La simetría del centro electrófilo: tetraédrica (tet), trigonal (trig) o
digonal (dig).
Para el caso de los complejos metal-alquino, éstos presentan geometría
digonal para la cual están favorecidos los procesos 5-, 6- y 7-exo-dig y 3-, 4-, 5-
, 6- y 7-endo-dig (Figura 14).
110
Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.
Capítulo 2: Antecedentes | 116
Figura 14
Estas reglas son orientativas ya que las características estéricas y/o
electrónicas del material de partida y la naturaleza del fragmento metálico
pueden conducir a regioselectividades diferentes a las establecidas por las
reglas de Baldwin. Es muy común que las propiedades electrónicas de los
sustituyentes de la instauración influyan decisivamente en la regioselectividad.
B.1.2 Síntesis de heterociclos
B.1.2.1 Reacción de hidroalcoxilación intramolecular
La adición de nucleófilos oxigenados o hidroalcoxilación a alquinos,
alenos y alquenos supone un método sencillo de formación de esteres vinílicos,
lactonas, éteres enólicos cíclicos o esteres y éteres alílicos, entre otros,
dependiendo de si la adición es inter- o intramolecular. Estos compuestos son
estructuras de gran relevancia en síntesis orgánica.
La reacción de cicloisomerización de alquinoles (moléculas que
contienen en su estructura un grupo hidroxilo y un triple enlace) tiene su origen
en la reacción de hidratación de alquinos.111
A principios del siglo XX, el Prof. Nieuwland descubre que las sales de
mercurio(II) son excelentes catalizadores para la reacción de adición de
nucleófilos oxigenados a alquinos (Esquema 47).112
Esquema 47 109
(a) Alonso, F; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079. (b) Zeni, G.; Larock, R.
C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A. Current Organic
Chemistry 2006, 10, 1423. (d) Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S. Tetrahedron 2012, 68,
8079. 111
(a) Kucherov, M. Chem. Ber. 1881, 14, 1540. (b) Hintermann, L.; Labonne, A. Synthesis
2007, 1121. 112
Reichert, J. S.; Bayley, J. H.; Nieuwland, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1923, 45, 1552.
117 | Capítulo 2: Antecedentes
Con los años el número de catalizadores empleados en esta sencilla
reacción se ha ido incrementando enormemente, siendo muy empleados los
catalizadores de Rh(I), Ir(I), Ru(II), Pd(II) o Pt(II), e incluso de Ag(I), Au(I),
Au(III) y Hg(II), aunque también se han descrito ejemplos empleando lantánidos
o actínidos como catalizadores.109,113
La reacción de ciclación intramolecular de alquinoles permite sintetizar
enol éteres de 5 y 6 eslabones (furanos y piranos) con diversa funcionalización.
Se observa que simplemente eligiendo de manera adecuada tanto el
catalizador, como las condiciones de reacción, es posible dirigir el proceso
hacia los productos de ciclación endo o exo (Esquema 48).
Esquema 48
La reacción de hidroalcoxilación de 4-alquinoles es una herramienta muy
útil para la síntesis de enol éteres exocíclicos, siempre y cuando se pueda
evitar la reacción de isomerización del enol éter exocíclico al enol éter
endocíclico (Esquema 49). Es importante destacar que los métodos clásicos
para la síntesis de enol éteres exocíclicos, como son la olefinación114 y la
deshidrohalogenación,115 en general suelen ser procesos que requieren
múltiples etapas y suelen ser poco eficientes.
Esquema 49
109
(a) Alonso, F; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 3079. (b) Zeni, G.; Larock, R.
C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A. Current Organic
Chemistry 2006, 10, 1423. (d) Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S. Tetrahedron 2012, 68,
8079. 113
Weiss, C. J.; Marks, T. J. Dalton Trans. 2010, 39, 6576. 114
Petasis, N. A.; Bzowej, E. I. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6392. 115
Arumugan, S., Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1997, 62, 4827.
Capítulo 2: Antecedentes | 118
Por ejemplo, los γ-alquinoles ω-silil sustituidos, descritos en el esquema
50, empleando Pd como catalizador, en acetonitrilo como disolvente y a
temperatura ambiente, dan lugar los correspondientes compuestos de ciclación
5-exo-dig, produciéndose también la desililación e isomerización, en las
condiciones descritas por Schaumann y col. (Esquema 50).116
Esquema 50
Por otro lado, el γ-alquinol terminal derivado de ciclopentanona ha sido
transformado en (E)-β-alcoxiacrilato en presencia de Pd, empleando un ligero
exceso p-benzoquinona y bajo atmosfera de CO, por el grupo de Akita y col.
(Esquema 51).117
Esquema 51
B.1.2.2 Síntesis de benzofuranos
El esqueleto de benzo[b]furano es un componente estructural de un
elevado número de compuestos naturales y no naturales, biológica y
farmacológicamente activos. Algunos derivados de benzo[b]furano se han
ensayado como agentes antitumorales,118 antifúngicos,119 receptores
antagónicos de NK1,120 entre otras. El benzo[b]furano se describió y sintetizó
por primera vez en 1870 por Perkin.121
116
Schabbert, S.; Schaumann, E. Eur. J. Org. Chem. 1998, 1873. 117
Kato, K., Nishimura, A.; Yamamoto, Y.; Akita, H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4203. 118
Gangjee, A.; Devraj, R.; McGuire, J. J.; Kisliuk, R. L. J. Med. Chem. 1995, 38, 3798, 4495. 119
Masubuchi, M., Ebiike, H.; Kawasaki, K., Sogabe, S.; Morikami, K.; Shiratori, Y.; Tsujii, S.;
Fujii, T.; Sakata, K.; Hayase, M., Shindo, H.; Aoki, Y.; Ohtuska, T.; Shimma, N. Bioorg. Med.
Chem. 2003, 11, 4463. 120
(a) Ashwood, V. A., Field, M. J.; Horwell, D. C.; Julien-Larose, C.; Lewthwaite, R. A.;
McCleary, S.; Pritchard, M. C.; Raphy, J.; Singh, L. J. Med. Chem. 2001, 44, 2276. (b) Boyle,
119 | Capítulo 2: Antecedentes
El paladio es uno de los metales más empleados en las reacciones
catalizadas por metales de transición en la síntesis y funcionalización de
benzo[b]furanos.109b,c
El primer ejemplo de síntesis de benzo[b]furanos sustituidos en la
posición 2, usando como sustratos o-halofenoles y alquinos terminales,
catalizado por paladio, fue descrito por Cacchi y col (Esquema 52).122 Esta
síntesis involucra una reacción de Sonogashira de alquinos terminales con o-
yodofenoles, seguida de ciclación intramolecular 5-endo-dig.
Esquema 52
Años más tarde, se descubrieron los primeros ejemplos de síntesis de
benzo[b]furanos a partir de o-yodofenoles y alquinos terminales en agua, entre
los que se puede destacar el ejemplo presentado por Yeleswarapu y col. en el
que emplean (S)-prolinol como base y Pd/C al 10% como catalizador (Esquema
53).123
Esquema 53
El complejo de paladio nitrogenado 6 ha permitido la síntesis del
esqueleto de benzo[b]furano sustituido en la posición 2 con buen rendimiento al
llevar a cabo la reacción de Sonogashira en agua entre o-yodofenol y
fenilacetileno en presencia de pirrolidina como base y TBAB como aditivo
(Esquema 54).124
S.; Guard, S.; Higginbottom, M,; Horwell, D. C.; Howson, W.; McKnight, A.; Martin, K.; Pritchard,
M. C., O´Toole, J.; Raphy, J.; Rees, D. C.; Roberts, E.; Watling, K. J.; Woodruff, G. N.; Hughes,
J. Bioorg. Med. Chem. 1994, 2, 357. 109
(b) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (c) Cacchi, S.; Fabrizi, G.;
Goggiamani, A. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 1423. 121
(a) Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1870, 23, 368. (b) Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1871, 24, 37. 122
Arcadi, A.; Marinelli, F.; Cacchi, S. Synthesis 1986, 749. 123
Pal, M.; Subramanian, V.; Yeleswarapu, K. R. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8221. 124
Gil-Moltó, J.; Nájera, C. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4073.
Capítulo 2: Antecedentes | 120
Esquema 54
B.1.2.3 Síntesis de 1,3-dihidroisobenzofuranos
Los 1,3-dihidroisobenzofuranos son estructuras presentes en un gran
número de productos naturales y fármacos.125 Por ejemplo, el antidepresivo
Escitalopram,125a el antioxidante y antimicótico Pestacin126 o el compuesto 30,
que presenta un anillo de isobenzofuranilideno, por lo que se cree puede actuar
como inhibidor de tirosina quinasa (Figura 15).125d
Figura 15
125
(a) Moore, N.; Verdoux, H.; Bruno, F. Int. Clin. Psychopharmacol. 2005, 20, 131. (b) Brown,
D. S.; Elliot, M. C.; Moody, C. J.; Mowlem, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 1137. (c)
Martin, C.; Mailliet, P.; Maddaluno, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 3797. (d) Andrews, S. W.; Guo,
X.; Zhu, Z.; Hull, C. E.; Wurster, J. A.; Wang, S.; Wang, E. H.; Malone, T. U.S. Pat. Appl. Publ.
2006, p. 316, USXXCO US 2006004084 A1 20060105, CAN 144: 108205, An 2006: 14038. 126
(a) Strobel, G.; Ford, E.; Worapang, J.; Harper, J. K.; Arif, A. M.; Grant, D. M.; Fung, P. C.
W.; Chau, R. M. W. Phytochemistry 2002, 60, 179. (b) Strobel, G. Can. J. Plant Pathol. 2002,
24, 14.
121 | Capítulo 2: Antecedentes
La reacción de cicloisomerización de alcoholes 2-alquinilbencílicos
supone un avance en la formación de este tipo de heterociclos oxigenados.127
Este proceso puede sufrir problemas de estéreo- y regioselectividad, ya que se
pueden dar dos tipos de ciclación 6-endo-dig y 5-exo-dig, según las reglas de
Baldwin descritas anteriormente (Figura 14).110
A la ya comentada ciclación de los alcoholes 2-alquinilbencílicos, hay
que añadir otra ruta, menos estudiada, de obtención de 1,3-
dihidroisobenzofuranos a partir de los correspondientes haluros y tras sufrir
primero la alquinilación.
El primer ejemplo de síntesis de 1-alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos
se describe en 1999 gracias a Kundu y col. Estos autores, partiendo de alcohol
2-yodobencílico y diferentes carbinoles acetilénicos, llevaron a cabo la reacción
con cloruro de paladio(II) y yoduro de cobre(I) como cocatalizador, en
presencia de trietilamina y DMF como disolvente (Esquema 55).127c
Esquema 55
110
Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734. 127
(a) Villemin, D.; Goussu, D. Heterocycles 1989, 29, 1255. (b) Padwa, A.; Krumpe, K. E.;
Weingarten, M. D. J. Org. Chem 1995, 60, 5595. (c) Khan, M. W.; Kundu, N. G. Synlett 1999,
456. (d) Hiroya, K.; Jouke, R.; Kameda, M.; Yasuhara, A.; Sakamoto, T. Tetrahedron 2001, 57,
9697. (e) Gabriele, B.; Salerno, G.; Fazio, A.; Pittelli, R. Tetrahedron 2003, 59, 6251. (f) Bacchi,
A.; Costa, M.; Cá, N. D.; Fabbricatore, M.; Fazio, A.; Gabriele, B.; Nasi, C.; Salerno, G. Eur. J.
Org. Chem. 2004, 574. (g) Patil, N.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 2004, 69, 5139. (h) Li, X.;
Chianese, A. R.; Vogel, T.; Crabtree, R. H. Org. Lett. 2005, 7, 5437. (i) Berg, T. C.; Bakken, V.;
Gundersen, L.-L; Petersen, D. Tetrahedron 2006, 62, 6121. (j) Yu, X.; Seo, S. Y.; Marks, T. J. J.
Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7244. (k) Hashmi, A. S. K.; Schäfer, S.; Wölfe, M.; Gil, C. D.;
Fischer, P.; Laguna, A.; Blanco, M. C.; Gimeno, M. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6184. (l)
Ramana, C. V.; Mallik, R.; Gonnade, R. G. Tetrahedron 2008, 64, 219. (m) Varela-Fernández,
A.; González-Rodríguez, C.; Varela, J. A.; Castedo, L.; Sáa, C. Org. Lett. 2009, 11, 5350. (n)
Seo, S. Y.; Yu, X.; Marks, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 263. (o) Peng, P.; Tang, B.-X.; Pi,
S.-F.; Liang, Y.; Li, J.-H. J. Org. Chem. 2009, 74, 3569. (p) Mancuso, R.; Mehta, S.; Gabriele,
B.; Salerno, G.; Jenks, W. S.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2010, 75, 897.
Capítulo 2: Antecedentes | 122
Usando también paladio como catalizador, cabe destacar los trabajos de
Gabriele y col. En primer lugar llevaron a cabo, a partir de alcoholes 2-
alquinilbencílicos, la síntesis de (Z)-1-alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos, a
través de un mecanismo 5-exo-dig, y 1H-isocromonas, a través de un
mecanismo 6-endo-dig, de manera regioselectiva en función del disolvente
empleado (esquema 56).127e Más tarde, empleando el mismo catalizador y en
presencia de CO y corriente de aire, llevaron a cabo la carbonilación oxidativa
de alcoholes 2-alquinilbencílicos para obtener 1-(alcoxicarbonil)metilen-1,3-
dihidroisobenzofuranos, o bien 4-(alcoxicarbonil)benzo[c]piranos, en función del
mecanismo de ciclación (Esquema 57).127f
Esquema 56
Esquema 57
Años más tarde, Gundersen y col. llevaron a cabo la ciclación de
alcoholes o-etinilbencílicos en la reacción de Sonogashira con 6-yodopurinas,
obteniendo el isómero E mayoritariamente (Esquema 58).127i
Esquema 58
127
(e) Gabriele, B.; Salerno, G.; Fazio, A.; Pittelli, R. Tetrahedron 2003, 59, 6251. (f) Bacchi, A.;
Costa, M.; Cá, N. D.; Fabbricatore, M.; Fazio, A.; Gabriele, B.; Nasi, C.; Salerno, G. Eur. J. Org.
Chem. 2004, 574. (i) Berg, T. C.; Bakken, V.; Gundersen, L.-L; Petersen, D. Tetrahedron 2006,
62, 6121.
123 | Capítulo 2: Antecedentes
El grupo de Peris ha llevado a cabo la síntesis estereoselectiva de (Z)-1-
alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos empleando complejos de Pd-piridina con
diferentes tipos de carbenos N-heterocíclicos en la reacción tándem entre
alcoholes o-halobencílicos y fenilacetileno. Obtuvieron buenos resultados para
el caso de alcoholes 2-yodobencílicos y moderados para el caso de los
alcoholes 2-bromobencílicos. Sin embargo, la reacción no tuvo lugar a la hora
de emplear alcoholes 2-clorobencílicos como sustratos (Esquema 59).128
Esquema 59
También conviene destacar el trabajo realizado por Abbiati y col. en el
que recientemente han preparado productos similares a través de un proceso
tándem de adición-ciclación, partiendo de 2-bromobenzaldehídos, utilizando
paladio como catalizador y una sal de cobre como cocatalizador, en presencia
de terc-butóxido de potasio como base y empleando metanol como disolvente
en microondas. En este caso el empleo de metanol es clave en la reacción por
ser el iniciador del proceso tándem al atacar al carbono carbonílico (Esquema
60).129
Esquema 60
128
Zanardi, A.; Mata, J. A.; Peris, E. Organometallics 2009, 28, 4335. 129
Dell’ Acqua, M.; Facoetti, D.; Abbiati, G.; Rossi, E. Tetrahedron 2011, 67, 1552.
OBJETIVOS
127 | Capítulo 2: Objetivos
B.2 Objetivos
En base a los antecedentes expuestos se plantearon los siguientes
objetivos:
1. Llevar a cabo la síntesis de derivados de 1,3-dihidroisobenzofurano a
través del proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación, empleando como
sustratos electrófilos alcoholes 2-bromo- y 2-cloro bencílicos con diferentes
alquinos terminales, en presencia de los paladaciclos 2 y 3 como catalizadores,
y bajo condiciones de calentamiento convencional, así como con microondas
como fuente de energía.
2. Llevar a cabo la síntesis de derivados de 3-metoxi-1,3-
dihidroisobenzofurano a través del proceso tándem Sonogashira-adición-
ciclación, empleando como sustratos electrófilos 2-bromo- y 2-
clorobenzaldehídos con diferentes alquinos terminales, en presencia de los
paladaciclos 2 y 3 como catalizadores, y bajo condiciones de calentamiento
convencional, así como con microondas como fuente de energía.
DISCUSIÓN DE
RESULTADOS
131 | Capítulo 2: Discusión de resultados
B.3 Discusión de resultados
B.3.1 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación
Para iniciar el estudio de este apartado, se eligió como modelo la
reacción entre alcohol 2-bromobencílico y fenilacetileno. Las condiciones
elegidas se basaron en las previamente descritas para la reacción de
Sonogashira de bromuros y cloruros de arilo en agua, como son el paladaciclo
2 como fuente de Pd y el XPhos como ligando auxiliar, en presencia de
pirrolidina como base y con dodecilbencensulfonato de sodio como aditivo,
empleando microondas como fuente de calentamiento. Bajo estas condiciones
se observó la formación del producto de reacción 32, producto de reacción de
Sonogashira, con un rendimiento del 76% y tan solo un 22% de 1,3-
dihidroisobenzofurano, obtenido como mezcla diastereomérica Z/E de 91/9 del
producto 33. También se observaron en el crudo de reacción por RMN de 1H
ligeras trazas de la isobenzofuran-1(3H)-ona 34 y de benzaldehído (Esquema
61).
Esquema 61
Así, partiendo de estos resultados, se decidió llevar a cabo la
optimización de la reacción con el objetivo de mejorar tanto el rendimiento
como la selectividad del proceso. De esta manera, se empezó optimizando la
base (Tabla 14). Se seleccionaron diferentes bases inorgánicas, observando
que el uso de hidróxido potásico suponía una gran mejora en la reacción,
alcanzando conversiones del 99% y una proporción del compuesto Z-33a del
82% usando calentamiento convencional o del 62% en microondas (Tabla 14,
entradas 1 y 2), pudiendo mejorarse hasta un 85% al emplear 4 eq de base en
microondas (Tabla 14, entrada 4). El uso de otras bases dio lugar a
conversiones menores y proporciones en las que el producto Z-33a se
observaba como producto no mayoritario. Así, al usar K2CO3 se alcanzó una
conversión del 75%, con una proporción de producto de Sonogashira y
producto de ciclación 1:1, mejorando levemente al emplear 4 eq, hasta
alcanzar un 85% de conversión y una proporción de 1:1.6 (Tabla 14, entradas 3
y 6). Tanto el NaOAc, como el LiOH aportaron pobres conversiones, 60 y 64%
respectivamente (Tabla 14, entradas 7 y 10). A pesar de las buenas
conversiones obtenidas con NaOH y Cs2CO3, del 99 y 90% respectivamente,
Capítulo 2: Discusión de resultados | 132
las proporciones de producto no fueron favorables al compuesto Z-33a con lo
que se descartó su uso (Tabla 14, entradas 8 y 9).
Tabla 14. Estudio de bases
Entrada Base (eq) Conversión (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34[b]
1[c] KOH (2) 99 8:82:10:0
2 KOH (2) 99 27:62:4:7
3 K2CO3 (2) 75 50:50:0:0
4 KOH (4) 99 12:85:3:0
5[d] KOH (4) 93 2:93:4:1
6 K2CO3 (4) 81 26:42:9:23
7 NaOAc (4) 60 96:2:1:1
8 NaOH (4) 99 35:40:5:20
9 Cs2CO3 (4) 90 50:40:9:1
10 LiOH (4) 64 34:61:4:1
[a] Determinada por RMN-1H. [b] Calculado por RMN-
1H sobre el crudo de reacción. [c]
Reacción llevada a cabo a 130 ºC empleando calentamiento convencional. [d] Tiempo de
reacción 60 min.
Una vez observado que el KOH era la base adecuada para llevar a cabo
la reacción, decidimos pasar a estudiar la influencia del aditivo. De esta
manera, se emplearon surfactantes de distinta naturaleza, como ya se
describió en la discusión de resultados del capítulo anterior (Figura 12). En este
caso se llevó a cabo la reacción en presencia del surfactante aniónico SDBS
(24), del surfactante no-iónico PTS (27) y de los surfactantes catiónicos CTAB
(22) y TBAB (23), empleando también otras sales de amonio como el hidróxido
de tetrabutilamonio tridecahidratado (TBAOH·30H2O) y fluoruro de
133 | Capítulo 2: Discusión de resultados
tetrabutilamonio trihidratado (TBAF·3H2O) (Tabla 15). El empleo de TBAB dio
lugar a conversiones bajas incluso aumentando el tiempo de reacción a 1 h,
siendo estas del 53 y 49%, respectivamente, a pesar de que la gran mayoría
del producto de reacción formado fuera el compuesto Z-33a (Tabla 15,
entradas 2 y 3). Para el caso de las demás sales de amonio cuaternario, como
el CTAB, TBAOH·30H2O y TBAF·3H2O, se observaron resultados similares,
con conversiones del 50, 79 y 68% respectivamente, siendo el producto Z-33a
el producto mayoritario (Tabla 15, entradas 4, 6 y 9). Es destacable que para el
caso del TBAOH·30H2O, la reacción se pudo llevar a cabo sin añadir base,
obteniendo una conversión del orden de la obtenida en presencia de base, 62%
y un 87% del producto Z-33a respecto al resto de productos (Tabla 15, entrada
7). Sin embargo, al no añadir base en la reacción empleando TBAF·3H2O, no
se observó formación de producto (Tabla 15, entrada 8). Al usar el surfactante
no-iónico PTS (27), se observó una conversión del 78%, sin embargo el
compuesto 32 se formó de manera mayoritaria, produciendo tan solo un 40%
de producto de ciclación Z-33a (Tabla 15, entrada 5). Por último, se decidió
estudiar la reacción en ausencia de aditivo, observándose una conversión del
84%, mayor que para muchos de los aditivos empleados, pero tan sólo una
proporción de producto de Sonogashira frente al producto de ciclación de
aproximadamente 1 a 2 (Tabla 15, entrada 10). Por lo tanto el SDBS se mostró
de nuevo como el surfactante más efectivo para llevar a cabo el proceso.
A la vista de los resultados obtenidos y con el fin de seguir mejorando la
selectividad de la reacción, se decidió llevar a cabo un pequeño estudio del
ligando auxiliar, ya que como se ha descrito anteriormente, éstos están
implicados en las distintas etapas del ciclo catalítico. Así, se estudiaron, en
presencia del paladaciclo 2, diferentes tipos de fosfanos, como el
triciclohexilfosfano (PCy3), el DavePhos (17) e incluso en ausencia de ligando
(Tabla 16). Una vez más, y como ya ocurriera para la reacción de Sonogashira
en agua de cloruros de arilo, el ligando XPhos se mostró como el más activo
para el proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación (Tabla 16, entrada 1).
Se decidió llevar a cabo la reacción en ausencia de ligando, observándose que
en las condiciones óptimas se obtenía una proporción 1:10 de producto Z-33a
en comparación con el producto de Sonogashira 32, a pesar de la conversión
del 24% observada (Tabla 16, entrada 2). Para el derivado de bifenilo
DavePhos (17) se obtuvo una conversión del 99% (Tabla 16, entrada 3),
resultado similar al obtenido con XPhos, sin embargo la proporción entre los
productos 32 y Z-33a nos hizo decantarnos por el XPhos. También se empleó
el fosfano PCy3, para el que se observó una conversión del 70% en las
condiciones óptimas de reacción, con una proporción 32:Z-33a de 1:3.5 (Tabla
16, entrada 4). Por último se llevó a cabo la reacción en presencia del ligando
bidentado XantPhos (16), con el que prácticamente no se observó formación de
producto (Tabla 16, entrada 5).
Capítulo 2: Discusión de resultados | 134
Tabla 15. Estudio de surfactantes
Entrada Surfactante Conversión (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34 [b]
1 SDBS 99 12:85:3:0
2 TBAB 53 2:93:2:3
3[c] TBAB 49 2:96:2:0
4 CTAB 50 3:95:1:1
5 PTS 78 57:40:2:1
6 TBAOH·30H2O 79 3:97:0:0
7[d] TBAOH·30H2O 62 10:87:2:1
8[d] TBAF·3H2O <5 ---
9 TBAF·3H2O 68 5:94:0:1
10c --- 84 36:61:2:1
[a] Determinada por RMN-1H. [b] Calculado por RMN-
1H del crudo de reacción. [c] Tiempo de
reacción 60 min. [d] No se añadió base.
135 | Capítulo 2: Discusión de resultados
Tabla 16. Estudio de ligandos
Entrada Ligando Conversión (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34 [b]
1 XPhos 99 12:85:3:0
2[c] --- 24 9:91:0.0
3 DavePhos 99 18:78:2:2
4 PCy3 70 19:72:2:7
5 XantPhos <5 ---
[a] Determinada por RMN-1H. [b] Calculado por RMN-
1H del crudo de reacción. [c] Tiempo de
reacción 60 min.
Por tanto, las mejores condiciones encontradas hasta el momento fueron
al emplear el paladaciclo 2 (1% molar de Pd) en presencia del ligando XPhos
(2% molar), añadiendo 1 eq de SDBS como aditivo y 4 eq de KOH como base,
empleando agua como disolvente a 130 ºC durante 30 min y bajo una
irradiación inicial por microondas de 40 W. Estas condiciones nos permitieron
obtener el producto Z-33a con un rendimiento aislado del 53% tras
recristalización en EtOH.
Llegados a este punto, nos planteamos cuáles podían ser las razones
por las que el rendimiento aislado del compuesto Z-33a era tan bajo en las
condiciones optimizadas usando agua como disolvente. Tras observar la
formación de (3H)-isobenzofuran-1-ona (34) y benzaldehído, presentes en
numerosos experimentos de resonancia magnética nuclear de protón llevados
a cabo sobre los crudos de reacción, y puesto que la oxidación del doble
enlace exocíclico del dihidroisobenzofurano empleando oxígeno molecular
podría explicar la formación de estos productos secundarios (Esquema 62),130
decidimos llevar a cabo pruebas de estabilidad del compuesto Z-33a en
nuestras condiciones de reacción.
130
Wu, W.; Jiang, H. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 1736.
Capítulo 2: Discusión de resultados | 136
Esquema 62
Utilizando el compuesto Z-33a aislado y empleando las condiciones de
reacción, es decir, 130 ºC en calentamiento convencional, en presencia del
paladaciclo 2 y XPhos durante 18 h, se observó una formación del compuesto
34 del 60%, cuando el disolvente empleado fue agua, del 70% cuando se llevó
a cabo el experimento en ausencia de disolvente y menor del 5% cuando el
disolvente elegido fue MeOH (Esquema 63). También se quiso comprobar la
estabilidad del compuesto Z-33a, para ello se hizo agitar el producto aislado en
ausencia de Pd y a temperatura ambiente durante 18 h en los disolvente
empleados anteriormente, así como sin disolvente. Se observó una formación
de isobenzofuran-1(3H)-ona 34 del 8% al emplear agua como disolvente,
mientras que en MeOH la formación de esta fue menor del 5%. En ausencia de
disolvente, y por lo tanto totalmente expuesto al aire, la conversión de Z-33a en
34 fue del 38% (Esquema 63).
Esquema 63
Una vez obtenida esta información, decidimos llevar a cabo un estudio
de disolvente para poder mejorar el rendimiento aislado del compuesto Z-33a.
Para ello se empleó MeOH, ya que había demostrado ser un disolvente
adecuado por la estabilidad de Z-33a. El estudio se llevó a cabo empleando
cantidades crecientes de MeOH en agua como co-disolvente y añadiendo
diferentes cantidades de SDBS como surfactante, por ser el que mejores
resultados había aportado en los estudios previos. Se eligieron las condiciones
más críticas observadas con anterioridad en el estudio de estabilidad, así se
llevó a cabo la reacción en presencia del paladaciclo 2, XPhos como ligando y
4 eq de KOH, a 130 ºC durante 18 h, empleando calentamiento convencional
(Figura 16). Como se puede observar, a medida que aumentamos la proporción
de MeOH en agua la conversión aumenta, alcanzando los mejores resultados
del estudio con mezcla de disolventes cuando la proporción H2O:MeOH era de
1:3, observando una ligera variación en función de la cantidad de surfactante.
137 | Capítulo 2: Discusión de resultados
Figura 16
A la luz de los resultados observados en el estudio de disolvente, se
llevó a cabo la reacción empleando MeOH como único disolvente, observando
que la formación de subproductos era prácticamente nula, lo que permitió
obtener el producto Z-33a puro por recristalización en MeOH. Además se
terminó de optimizar las condiciones, fijándonos esta vez en el tiempo de
reacción, de esta manera fue posible llevar a cabo el proceso tándem en 3 h
empleando calentamiento convencional y obteniendo un rendimiento aislado
del 95%, o en tan sólo 15 min cuando la reacción se llevaba a cabo empleando
radiación por microondas, obteniendo un rendimiento aislado del 89%
(Esquema 64).
Esquema 64
Por último, se decidió estudiar la actividad de otros catalizadores de
paladio en la reacción de Sonogashira, seguida de hidroalcoxilación 5-exo-dig
para dar lugar al (Z)-1-benciliden-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33a),
empleando las condiciones anteriormente optimizadas, y microondas como
método de calentamiento debido al corto tiempo de reacción observado. Así,
tanto el paladaciclo 3, como los catalizadores PdCl2 y Pd2(dba)3 fueron
utilizados en porcentajes molares del 1 y 0.1% de paladio (Tabla 17). Para el
caso en que el paladaciclo 2 se empleó en cantidad de 0.1% molar de paladio,
tanto el rendimiento aislado como la selectividad disminuyeron quedando en
valores del 82 y 94% respectivamente (Tabla 17, entrada 2). Al disminuir aún
Capítulo 2: Discusión de resultados | 138
más la cantidad de catalizador, no se observó reacción alguna (Tabla 17,
entrada 3). A continuación se varió el catalizador y se observó que empleando
el paladaciclo 3, en cantidad de 1% molar de paladio, se obtenía un 90% de
rendimiento aislado y una selectividad del 100% (Tabla 17, entrada 4),
resultados muy similares a los obtenidos con el paladaciclo 2. De igual manera,
al disminuir la cantidad de catalizador a 0.1% molar de paladio, los resultados
obtenidos siguieron la misma línea ya que el rendimiento aislado fue del 81% y
la proporción de producto de Sonogashira con el producto de ciclación 5-exo-
dig fue de 3:95 (Tabla 17, entrada 5). Al emplear otras fuentes de paladio como
el PdCl2 y Pd2(dba)3, se obtuvieron selectividades casi del 100% en ambos
casos, sin embargo, los rendimientos aislados del producto Z-33a fueron del 71
y 76% respectivamente (Tabla 17, entradas 6 y 8). Al disminuir las cantidades
de estas fuentes de paladio a 0.1% molar de paladio no se observó reacción
alguna en ninguno de los casos (Tabla 17, entradas 7 y 9).
Tabla 17. Estudio de catalizador
Entrada Catalizador (% molar
de Pd) Rendimiento (%)[a] 32:Z-33a:E-33a:34 [b]
1 2 (1) 89 0:100:0:0
2 2 (0.1) 82 5:94:0:1
3 2 (0.01) <5 n.d.
4 3 (1) 90 0:100:0:0
5 3 (0.1) 81 3:95:1:1
6 PdCl2 (1) 71 0:99:0:1
7 PdCl2 (0.1) <5 n.d.
8 Pd2(dba)3 (1) 76 0:99:0:1
9 Pd2(dba)3 (0.1) <5 n.d.
[a] Rendimiento aislado de Z-33a después de recristalización en MeOH. [b] Calculado por
RMN-1H del crudo de reacción.
Por lo tanto las mejores condiciones para llevar a cabo la reacción de
Sonogashira de alcoholes 2-bromobencílicos seguida de un proceso de
cicloisomerización fueron aquellas en las que se empleaba un 1% molar de
paladio del paladaciclo 2 en presencia del ligando XPhos, usando KOH como
139 | Capítulo 2: Discusión de resultados
base y MeOH como disolvente a 130 ºC durante 15 min y aplicando una
irradiación inicial de microondas de 40 W. Estas condiciones permitieron
obtener el producto Z-33a con un 89% de rendimiento aislado tras
recristalización en MeOH.
B.3.2 Estudio de sustratos
B.3.2.1 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos
Una vez encontrada las condiciones óptimas para llevar a cabo la
reacción tándem Sonogashira-hidroalcoxilación de alcohol 2-bromobencílico, se
decidió extender el estudio a alcoholes 2-bromobencílicos con diferentes
sustituyentes. Para obtener estos alcoholes se llevó a cabo la reducción de
distintos 2-bromobenzaldehídos, bien por reducción con borohidruro de sodio
(NaBH4) (Método A), o bien empleando un reactivo de Grignard, bromuro de
metilmagnesio (MeMgBr) (Método B), para obtener los alcoholes bencílicos
sustituidos en la posición bencílica (Esquema 65).
Esquema 65
Una vez obtenidos los diferentes electrófilos de partida, se llevó a cabo
la reacción de Sonogashira, seguida de ciclación 5-exo-dig de estos y otros
alcoholes 2-bromobencílicos comerciales en las condiciones previamente
optimizadas.
B.3.2.2 Proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación con
diferentes sustratos de partida
Se inició el estudio de sustratos empleando el alcohol 2-bromobencílico
en la reacción con diferentes alquinos arílicos (Tabla 18). Como observamos
previamente, la reacción entre el alcohol 2-bromobencílico y fenilacetileno en
presencia de KOH como base y utilizando MeOH como disolvente a 130 ºC
durante 15 min y bajo una irradiación inicial por microondas de 40 W, dio lugar
a un 89% de rendimiento aislado del compuesto Z-33a tras recristalización en
MeOH (Tabla 18, entrada 1). Además, empleando los alquinos sustituidos con
grupos electrón-atractores (4-metilfenil)acetileno y (4-trifluorometilfenil)acetileno
Capítulo 2: Discusión de resultados | 140
se obtuvieron los 1,3-dihidroisobenzofuranos Z-33b y Z-33c con rendimientos
aislados del 82 y 75%, respectivamente (Tabla 18, entradas 2 y 3). Por otro
lado, al emplear los alquinos con grupos electrón-donadores como
sustituyentes, en este caso el (4-metoxifenil)acetileno y el 4-etinilbenzoato de
metilo, los rendimientos de los compuestos obtenidos Z-33d y Z-33e fueron del
91 y 94% respectivamente (Tabla 18, entradas 4 y 5). Conviene destacar que el
compuesto Z-33e se obtuvo como ácido carboxílico debido a la hidrólisis del
ester metílico en el medio de reacción.
Tabla 18. Estudio de sustratos con alcohol 2-bromobencílico como electrófilo
Entrada R Producto Nº Rto. (%)[a]
1 H
Z-33a 89
2 Me
Z-33b 82
3 CF3
Z-33c 75
4 MeO
Z-33d 91
5 COOMe
Z-33e 94
[a] Rendimiento del producto aislado después de recristalización en MeOH.
141 | Capítulo 2: Discusión de resultados
Del mismo modo se emplearon alcoholes 2-bromobencílicos sustituidos
en el anillo aromático (Tabla 19). De este modo, al llevar a cabo la reacción con
el alcohol 2-bromo-5-fluorobencílico y fenilacetileno, se obtuvo el 1,3-
dihidroisobenzofurano Z-33f con un 73% de rendimiento aislado (Tabla 19,
entrada 1). Variar la naturaleza electrónica del sustituyente en posición 5 del
anillo aromático del alcohol bencílico no produjo una variación significativa,
obteniéndose un 70% de rendimiento aislado del derivado de 5-metoxi-1,3-
dihidroisobenzofurano Z-33g (Tabla 19, entrada 2). Por último, la posición del
sustituyente tampoco se mostró relevante pues al emplear el alcohol bencílico
sustituído con flúor en la posición 6, el rendimiento aislado obtenido para el
compuesto Z-33h fue del 68% (Tabla 19, entrada 3). También, se emplearon
alcoholes bencílicos con sustituyentes en posición bencílica. Esta posición se
mostró relevante, ya que los rendimientos obtenidos tanto para el alcohol
bencílico sustituído con un grupo metilo, como para el sustituído con dos
grupos metilo, fueron bajos, obteniéndose los compuestos Z-33i y Z-33j con
rendimientos aislados del 43 y 46%, respectivamente (Tabla 19, entradas 4 y
5). Por último, se empleó el alcohol derivado de 2-bromopiridina en la reacción
con fenilacetileno, obteniéndose el derivado de dihidrofuro[3,4-b]piridina Z-33k
con un 72% de rendimiento aislado (Tabla 19, entrada 6.)
Siguiendo con los objetivos planteados, decidimos llevar a cabo el
estudio de los alcoholes 2-clorobencílicos en el proceso tándem Sonogashira-
hidroalcoxilación (Tabla 20). Tal y como se ha comentado en los antecedentes
de este capítulo, hasta la actualidad no se ha descrito ningún sistema catalítico
eficiente para llevar a cabo esta reacción. En primer lugar, y empleando las
mismas condiciones descritas para los bromuros, se llevó a cabo la reacción
entre alcohol o-clorobencílico y fenilacetileno obteniéndose el derivado de 1,3-
dihidroisobenzofurano Z-33a con un 81% de rendimiento aislado tras
recristalización en MeOH (Tabla 20, entrada 1). Como en el caso de los
bromuros, el empleo de alquinos sustituídos con grupos electrón-atractores,
tradicionalmente menos reactivos, dio lugar a menores rendimientos, así en la
reacción del alcohol o-clorobencílico con (4-metilfenil)acetileno y (4-
trifluorometilfenil)acetileno se obtuvieron los derivados de 1,3-
dihidroisobenzofurano Z-33b y Z-33c con rendimientos aislados del 75 y 48%,
respectivamente (Tabla 20, entradas 2 y 3). También, en el uso de alquinos con
sustituyentes electrón-donadores se pudo observar un comportamiento similar,
ya que en la reacción con (4-metoxifenil)acetileno y 4-etinilbenzoato de metilo,
los rendimientos de los compuestos obtenidos Z-33d y Z-33e fueron del 84 y
80% respectivamente, obteniéndose el compuesto Z-33e como ácido
carboxílico por hidrólisis del ester en el medio de reacción (Tabla 20, entradas
4 y 5).
Capítulo 2: Discusión de resultados | 142
Tabla 19. Estudio de sustratos con otros electrófilos
Entrada Ar Producto Nº Rto. (%)a
1
Z-33f 73
2
Z-33g 70
3
Z-33h 68
4
Z-33i 43
5
Z-33j 46
6
Z-33k 72
[a] Rendimiento del producto aislado después de recristalización en MeOH.
143 | Capítulo 2: Discusión de resultados
Tabla 20. Estudio de sustratos con alcohol 2-clorobencílico como electrófilo
Entrada R Producto Nº Rto. (%)[a]
1 H
Z-33a 81
2 Me
Z-33b 75
3 CF3
Z-33c 48
4 MeO
Z-33d 84
5 COOMe
Z-33e 80
[a] Rendimiento del producto aislado después de recristalización en MeOH.
A continuación, se llevó a cabo el estudio con diferentes alcoholes 2-
clorobencílicos (Tabla 21). Pudimos observar una vez mas que la posición del
sustituyente no influía en gran medida sobre el rendimiento de la reacción, así
al llevar a cabo la reacción empleando el alcohol 2-cloro-5-
trifluorometilbencílico y fenilacetileno se obtuvo el derivado de 1,3-
dihidroisobenzofurano Z-33l con un rendimiento aislado de 73%, mientras que
al colocar un sustituyente de naturaleza electrónica similar en posición 6, es
decir empleando el alcohol 2-cloro-6-fluorobencílico, el rendimiento aislado
obtenido del compuesto Z-33h fue del 64% (Tabla 21, entradas 1 y 2). También
Capítulo 2: Discusión de resultados | 144
se empleó el derivado de alcohol 2-clorobencílico sustituido por un grupo metilo
en posición bencílica, observando de nuevo que dicha posición se muestra
relevante ya que se obtuvo tan solo un rendimiento aislado del compuesto Z-
33i del 31% (Tabla 21, entrada 3). Por último, igual que para los bromuros, se
llevó a cabo la reacción entre el (2-cloropirid-1-il)metanol y fenilacetileno, dando
lugar al derivado de dihidrofuro[3,4-b]piridina Z-33k con un rendimiento aislado
del 73% (Tabla 21, entrada 4).
Tabla 21. Estudio de sustratos con diferentes alcoholes 2-clorobencílicos como
electrófilos
Entrada Ar Producto Nº Rto. (%)[a]
1
Z-33l 73
2
Z-33h 64
3
Z-33i 31
4
Z-33k 73
[a] Rendimiento del producto aislado después de recristalización en MeOH.
145 | Capítulo 2: Discusión de resultados
Finalmente se decidió, en vista a los antecedentes comentados
anteriormente, estudiar el proceso tándem de Sonogashira-adición-ciclación,
empleando como electrófilos de partida 2-bromo- y 2-clorobenzaldehídos. De
esta manera se emplearon las condiciones anteriormente optimizadas para el
el proceso tándem Sonogashira-cicloisomerización (Tabla 22). Como podemos
ver, empleando fenilacetileno como nuecleófilo, se obtuvo el producto Z-35a
con un 79% de rendimiento (Tabla 22, entrada 1). A continuación, al emplear
un alquino desactivado, el (4-trifluorometilfenil)acetileno, el rendimiento
disminuyó, como era de esperar para este tipo de nucleófilos, aportando un
59% de rendimiento aislado del producto Z-35b (Tabla 22, entrada 2). Por otro
lado el empleo del alquino activado 4-metoxifenilacetileno como nucleófilo dio
lugar al producto Z-35c con un rendimiento del 62% (Tabla 22, entrada 3).
Cabe destacar que para este tipo de reacción se pudo emplear un alquino no
aromático, como es el 1-etinilciclohexeno, obteniéndose el dieno conjugado Z-
35d con un 52% de rendimiento (Tabla 22, entrada 4).
Seguidamente, se pasó a estudiar la reacción empleando diferentes
electrófilos. De esta manera se hizo reaccionar el 5-fluoro-2-
bromobenzaldehído con fenilacetileno, obteniéndose el producto tándem de
Sonogashira-adición-ciclación Z-35e con un 72% de rendimiento (Tabla 23,
entrada 1). El empleo de un sustituyente con distinta naturaleza electrónica,
como es el grupo metoxilo, dentro del anillo aromático del electrófilo no se
mostró determinante en la reactividad, ya que en la reacción del 5-metoxi-2-
bromobenzaldehído con fenilacetileno se obtuvo un rendimiento aislado del
producto Z-35f del 71% (Tabla 23, entrada 2). Por último decidimos llevar a
cabo la reacción empleando el 2-clorobenzaldehído, en un principio mucho
menos reactivo. Así, en la reacción con fenilacetileno como nucleófilo, se
obtuvo el producto tándem de Sonogashira-adición-ciclación 5-exo-dig Z-35a
con un rendimiento aislado del 50% (Tabla 23, entrada 3).
Capítulo 2: Discusión de resultados | 146
Tabla 22. Reacción de Sonogashira-adición-ciclación de o-bromobenzaldehído
con diferentes alquinos terminales
Entrada R Producto Nº Rto. (%)[a]
1 Ph
Z-35a 79
2 4-CF3C6H5
Z-35b 59
3 4-
MeOC6H5
Z-35c 62
4
Z-35d 52
[a] Rendimiento del producto aislado tras purificación por cromatografía preparativa de capa
fina.
147 | Capítulo 2: Discusión de resultados
Tabla 23. Reacción de Sonogashira-adición-ciclación con diferentes o-bromo- y
clorobenzaldehídos
Entrada Ar Producto Nº Rto. (%)a
1
Z-35e 72
2
Z-35f 71
3
Z-35a 50
[a] Rendimiento del producto aislado tras purificación por cromatografía preparativa de capa
fina.
Con el objetivo de ampliar los estudios llevados a cabo para alcoholes o-
bromo y o-clorobencílicos, decidimos estudiar la reactividad de otros derivados
bromados con diferentes grupos nucleófilos susceptibles de sufrir
cicloisomerización. Para ello se escogieron los electrófilos de partida
comerciales 2-bromobencilamina y el tiol 2-bromobencílico. Igualmente
decidimos llevar a cabo la protección del grupo amino de la 2-
bromobencilamina para disminuir así el poder coordinativo del nitrógeno
(Esquema 66). En primer lugar, la 2-bromobencilamina no produjo reacción
alguna en presencia de fenilacetileno y empleando las condiciones óptimas de
reacción descritas anteriormente.
En la reacción del tiol 2-bromobencílico con fenilacetileno empleando el
paladaciclo 2 en presencia de XPhos como ligando y KOH como base, en
MeOH a 130 ºC durante 30 min de reacción, bajo una irradiación inicial por
Capítulo 2: Discusión de resultados | 148
microondas de 40 W, se obtuvo el producto de hidrotiolación cis anti-
Markovnikov 36 con un 60% de rendimiento aislado, observándose trazas del
producto de hidrotiolación de tipo Markovnikov.131
Por último, al emplear la 2-bromobencilamina protegida en forma de
carbamato de terc-butilo en la reacción con fenilacetileno y en las condiciones
anteriores, se obtuvo tan solo el producto de tipo Sonogashira, como pudimos
observar mediante análisis por cromatografía de gases-masas.
Esquema 66
131
Gerber, R.; Frech, C. M. Chem. Eur. J. 2012, 18, 8901.
CONCLUSIONES
151 | Capítulo 2: Conclusiones
B.4 Conclusiones
Se han optimizado las condiciones para llevar a cabo de forma eficiente
el proceso tándem Sonogashira-hidroalcoxilación de alcoholes 2-bromo- y 2-
clorobencílicos empleando alquinos terminales como nucleófilos. Así,
empleando el paladaciclo 2 en presencia de XPhos, utilizando KOH como base
y en MeOH como disolvente, se pudieron obtener estereoselectivamente los
(Z)-1-alquiliden-1,3-dihidroisobenzofuranos usando microondas como método
de calentamiento, con rendimientos aislados de buenos a muy buenos tras
recristalización en MeOH.
Por otro lado, estas mismas condiciones permitieron llevar a cabo el
proceso tándem Sonogashira-adición-ciclación con aldehídos aromáticos o-
halogenados en MeOH obteniendo los (Z)-1-benciliden-3-metoxi-1,3-
dihidroisobenzofuranos con buenos rendimientos.
PARTE
EXPERIMENTAL
155 | Capítulo 2: Parte experimental
B.5 Parte experimental
B.5.1 General Véase parte Experimental Capítulo I
B.5.2 Síntesis de alcoholes 2-bromobencílicos a partir de los
correspondientes 2-bromobenzaldehídos
En un matraz de fondo redondo se añadió el correspondiente 2-
bromobenzaldehído (1 mmol, 1 eq) disuelto en MeOH (5 mL) y se enfrió en un
baño de hielo. A continuación, se añadió NaBH4 (1.5 mmoles, 1.5 eq) y se agitó
la mezcla durante 3 h permitiendo que alcanzara temperatura ambiente.
Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente y se añadió NH4Cl, se extrajo con
EtOAc (3 x 10 mL) y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de
cloruro sódico (NaCl). Después, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el
disolvente a presión reducida, obteniéndose los correspondientes alcoholes 2-
bromobencílicos. Los productos que necesitaron ser purificados, se purificaron
por cromatografía en columna en hexano/acetato de etilo (8/2).
(2-Bromo-5-metoxifenil)metanol
Sólido blanco; Rto. 51%; 1H-NMR: δ = 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J =
3.1 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.7, 3.1 Hz), 4.69 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.20 (1H, br.
s); 13C-NMR: δ = 159.2, 140.7, 133.1, 114.7, 114.2, 112.5, 65.0, 55.5; MS (m/z)
= 218 (M++2, 97), 217 (M++1, 13), 216 (M+, 100), 189 (10), 187 (16), 185 (15),
137 (32), 135 (12), 109 (60), 108 (50), 107 (13), 94 (47), 78 (15), 77 (38), 66
(14), 65 (21), 63 (22), 51 (10).
(2-Bromo-5-fluorofenil)metanol
Sólido blanco; Rto. 100% 1H-NMR: δ = 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 5.2), 7.25 (1H, dd,
J = 9.3, 3.1), 6.88 (1H, ddd, J = 8.6, 8.0, 3.1), 4.70 (2H, s), 2.32 (1H, br. s); 13C-
NMR (101 MHz): δ = 162.3 (d, J = 246.9), 142.0 (d, J = 7.2), 133.6 (d, J = 7.9),
115.8 (d, J = 22.8), 115.5 (d, J = 23.9), 64.5; MS (m/z) = 206 (M++2, 70), 205
(M++1, 12), 204 (M+, 72), 203 (10), 175 (16), 125 (100), 123 (22), 108 (12), 107
(18), 97 (92), 96 (60), 95 (55), 94 (21), 77 (29), 75 (25), 74 (10), 50 (11).
Capítulo 2: Parte experimental | 156
(2-Bromo-6-fluorofenil)metanol
Sólido blanco; Rto. 100%; 1H-NMR: δ = 7.39 (1H, dt, J = 8.0, 1.0), 7.18 (1H, td,
J = 8.2, 6.0), 7.06 (1H, dt, J = 8.8, 1.1), 2.10 (2H, d, J = 2.1), 2.11 (1H, br. s); 13C-NMR: δ = 161.4 (d, J = 251.0), 130.5 (d, J = 9.4), 128.6 (d, J = 3.6), 127.6
(d, J = 17.6), 125.3 (d, J = 4.5), 115.0 (d, J = 23.1), 58.4 (d, J = 4.6); MS (m/z) =
206 (M++2, 51), 205 (M++1, 18), 204 (M+, 52), 203 (19), 189 (11), 187 (12), 185
(10), 183 (11), 125 (73), 123 (26), 108 (13), 107 (17), 97 (100), 96 (32), 95 (36),
94 (17), 77 (26), 75 (27), 74 (11), 50 (10).
(2-Bromopirid-3-il)metanol
Sólido blanco; Rto. 76%; 1H-NMR: δ = 8.28 (1H, d, J = 4.8), 7.85 (1H, ddd, J =
7.6, 1.9, 0.9), 7.31 (1H, dd, J = 7.5, 4.8), 4.75 (2H, d, J = 5.9), 2.42 (1H, t, J =
6.0); 13C-NMR: δ = 148.7, 141.6, 137.2, 136.6, 123.1, 63.4; MS (m/z) = 189
(M++2, 55), 188 (M++1, 11), 187 (M+, 59), 108 (85), 107 (79), 106 (100), 80 (25),
79 (21), 78 (54), 76 (11), 53 (39), 52 (22), 51 (26), 50 (15)
B.5.3 Síntesis de alcoholes 2-bromo y 2-clorobencílicos sustituidos
en posición bencílica
Un matraz de fondo redondo conteniendo 2-bromo o 2-
clorobenzaldehído (1.63 mmoles, 1 eq) en éter anhidro (15 mL) bajo atmosfera
de argón, se enfrió a 0 ºC. A continuación, se añadió una disolución 3 M de
bromuro de metilmagnesio en éter gota a gota (5 eq) y se agitó la mezcla
durante 3 h a temperatura ambiente. Pasado este tiempo, se añadió H2O (4
mL) para parar la reacción y HCl 1 M hasta pH ácido. Se extrajo la mezcla con
EtOAc (3 x 10 mL) y la fase orgánica se lavó con una disolucón saturada de
NaCl (3 x 10 mL). Después se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión
reducida. Los productos fueron purificados por columna cromatográfica en
hexano/acetato de etilo (9/1).
157 | Capítulo 2: Parte experimental
1-(2-Bromofenil)etanol132
Aceite incoloro; Rto. 79%; 1H-NMR: δ = 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.51 (1H,
dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.34 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz),
5.24 (1H, qd, J = 6.4, 3.3 Hz), 2.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz); 13C-NMR (101 MHz): δ = 144.6, 132.7, 128.8, 127.9, 126.7, 121.7, 69.2, 23.6;
MS (m/z) = 202 (M++2, 55), 200 (M+, 20), 188 (10), 187 (95), 186 (10), 185
(100), 159 (17), 157 (20), 78 (23), 77 (61), 51 (12).
1-(2-Clorofenil)etanol
Aceite incoloro; Rto. 75%; 1H-NMR: δ = 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.35-7.26
(2H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 5.29 (1H, q, J = 6.4 Hz),2.09 (1H, br. s),
1.49 (3H, d, J = 6.4 Hz); 13C-NMR (101 MHz): δ = 143.0, 131.6, 129.4, 128.4,
127.2, 126.4, 67.0. 23.5; MS (m/z) = 158 (M++2, 7), 156 (M+, 20), 143 (33), 141
(100), 113 (23), 77 (64).
B.5.4 Síntesis del alcohol 2-bromobencílico disustituido en posición
bencílica
Un matraz de fondo redondo conteniendo 2-bromoacetofenona (2.5
mmoles, 1 eq) en éter anhidro (25 mL) bajo atmosfera de argón, se enfrió a 0
ºC. A continuación, se añadió una disolución 3 M de bromuro de metilmagnesio
en éter gota a gota (5 eq) y se agitó la mezcla durante 4 h a temperatura
ambiente. Pasado este tiempo, se añadió H2O (4 mL) para parar la reacción y
HCl 1 M hasta pH ácido. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 mL) y la fase
orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl (3 x 10 mL). Después se
secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto se
purificó por columna cromatográfica en hexano/acetato de etilo (9/1).
132
Azerraf, C.; Gelman, D. Chem. Eur. J. 2008, 14, 10364.
Capítulo 2: Parte experimental | 158
2-(2-Bromofenil)propan-2-ol133
Aceite incoloro; Rto. 80%; 1H-NMR: δ = 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 1.7), 7.58 (1H,
dd, J = 7.9, 1.3), 7.30 (1H, td, J = 7.9, 1.4), 7.10 (1H, td, J = 7.6, 1.7), 2.83 (1H,
br. s), 1.75 (6H, s); 13C-NMR: δ = 146.0, 135.1, 128.5, 127.5, 127.2, 120.4,
73.6, 29.5; MS (m/z) = 216 (M++2, 2), 214 (M+, 2), 202 (12), 201 (98), 200 (13),
199 (100), 91 (12), 77(14).
B.5.5 Procedimiento típico para la reacción tándem de Sonogashira-
hidroalcoxilación en microondas
En un tubo de microondas de 10 mL se añadieron alcohol 2-
bromobencílico (0.056 g, 0.3 mmoles, 1 eq), fenilacetileno (0.040 mL, 0.36
mmoles, 1.2 eq), KOH (0.067 g, 1.2 mmoles, 4 eq), el paladaciclo 2 (0.0012 g,
1% molar de Pd), XPhos (0.0029 g, 2% molar) y MeOH (1 mL). El tubo se selló
con un septum y se calentó en presencia de aire a 130 ºC durante 15 min
irradiando con una potencia inicial de 40 W en un reactor de microondas CEM
Discover. Pasado este tiempo, se añadió agua y se extrajo la mezcla de
reacción con EtOAc (3 x 10 mL). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró
sobre celite y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción
se purificó por recristalización en MeOH, obteniendo el 3-benciliden-1,3-
dihidroisobenzofurano Z-33a con rendimiento del 89%.
(Z)-1-Benciliden-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33a).134
Sólido amarillo; Pf 92-94ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3049, 1650, 1466,
1293, 1036, 814, 758, 691; 1H-NMR: δ = 7.76-7.72 (2H, m), 7.60-7.55 (1H, m),
7.39-7.30 (5H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 5.95 (1H, s), 5.52 (2H, s); 13C-NMR (101
MHz): δ = 156.3, 139.3, 136.4, 134.8, 128.7, 128.4, 128.1, 127.7, 125.3, 121.2,
133
Mahendar, L.; Krishna, J.; Reddy, A. G. K.; Ramulu, B. V.; Satyanarayana, G. Org. Lett.
2012, 14, 628. 134
Praveen, C.; Iyyappan, C.; Perumal, P. T. Tetrahedron Letters 2010, 51, 4767.
159 | Capítulo 2: Parte experimental
120.0, 96.2, 74.9; MS (m/z) = 209 (M++1, 18), 208 (M+, 100), 207 (36), 193 (13),
179 (43), 178 (51), 165 (21), 89 (14).
(Z)-1-(4-Metilbenciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33b).134
Sólido amarillo; Pf 96-98ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3045, 1652, 1466,
1376, 1037, 827, 753, 716; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.63 (2H, d, J = 8.2), 7.55
(1H, m), 7.33 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.9), 5.92 (1H, s), 5.51 (2H, s), 2.34 (3H,
s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 155.6, 139.1, 135.0, 134.9, 133.4, 129.1, 128.5,
128.0, 127.6, 121.1, 119.8, 96.2, 74.8, 21.2; MS (m/z) = 223 (M++1, 18), 222
(M+, 100), 221 (21), 207 (38), 179 (41), 178 (55).
(Z)-1-(4-(Trifluorometil)benciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33c).
Sólido blanco; Pf 132-134ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 2951, 1651, 1613,
1323, 1107, 1036, 837, 761; 1H-NMR: δ = 7.81 (2H, d, J = 8.2), 7.62-7.59 (1H,
m), 7.55 (2H, d, J = 8.2), 7.41-7.36 (3H, m), 5.96 (1H, s), 5.55 (2H, s); 13C-NMR
(101 MHz): δ = 158.2, 140.0, 139.6, 134.3, 129.4, 128.2, 127.5, 126.6 (q, J =
32.3), 125.2 (q, J = 3.8), 124.5 (q, J = 271.4), 121.3, 120.3, 95.0, 75.2; MS (m/z)
= 277 (M++1, 17), 276 (M+, 100), 275 (23), 207 (19), 179 (24), 178 (37); HRMS
calculada para C16H12F3O 277.0840; encontrada 277.0849.
134
Praveen, C.; Iyyappan, C.; Perumal, P. T. Tetrahedron Letters 2010, 51, 4767.
Capítulo 2: Parte experimental | 160
(Z)-1-(4-Metoxibenciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33d).135
Sólido amarillo; Pf 100-102ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 2927, 1654, 1506,
1466, 1246, 1231, 1175, 1030, 840, 758; 1H-NMR: δ = 7.68 (2H, d, J = 8.9),
7.54-7.51 (1H, m), 7.35-7.29 (3H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.9), 5.90 (1H, s), 5.49
(2H, s), 3.81 (3H, s); 13C-NMR: δ = 157.4, 154.8, 139.0, 135.0, 129.2, 128.9,
128.3, 128.0, 121.1, 119.7, 113.9, 95.8, 74.7, 55.3; MS (m/z) = 239 (M++1, 17),
238 (M+, 100), 223 (18), 209 (18), 195 (10), 194 (14), 179 (22), 178 (20), 165
(28), 152 (11).
Ácido (Z)-4-(Isobenzofuran-1(3H)-ilidenmetil)benzoico (Z-33e).
Sólido amarillo, Pf 223ºC (MeOH, descompone); IR (film): (cm-1) = 2815,
1674, 1653, 1593, 1284, 1178, 1044, 862, 768, 753, 711; 1H-NMR (DMSO-d6):
δ = 12.83 (1H, br. s), 7.90 (2H, d, J = 8.5), 7.83-7.77 (3H, m), 7.53-7.45 (3H, m),
6.24 (1H, s), 5.62 (2H, s); 13C-NMR (101 MHz; DMSO-d6): δ = 172.8, 163.8,
146.5, 145.4, 139.1, 135.2, 135.1, 133.8, 132.6, 132.2, 127.4, 126.0, 100.4,
80.9; MS (m/z) = 253 (M++1, 17), 252 (M+, 100), 251 (12), 207 (34), 179 (36),
178 (51), 89 (11); HRMS calculada para C16H13O3 253.0865; encontrada
253.0875.
135
Hiroya, K.; Jouka, R.; Mitsuyoshi, K.; Yasuhara, A.; Sakamoto, T. Tetrahedron 2001, 57,
9697.
161 | Capítulo 2: Parte experimental
(Z)-1-Benciliden-5-fluoro-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33f).
Sólido blanco; Pf 106-108 ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3065, 1656, 1480,
1256, 1035, 810, 755, 700; 1H-NMR: δ = 7.71 (2H, d, J = 8.3), 7.52 (1H, dd, J =
8.5, 4.8), 7.33 (2H, t, J = 7.7), 7.09 (3H, m), 5.87 (1H, s), 5.49 (2H, s); 13C-NMR
(101 MHz): δ = 163.4 (d, J = 248.2), 155.3, 141.3 (d, J = 8.9), 136.1, 130.8,
128.4, 127.6, 125.4, 121.5 (d, J = 9.2), 115.9 (d, J = 23.8), 108.5 (d, J = 24.3),
96.0 (d, J = 1.5), 74.3 (d, J = 2.8 Hz); MS (m/z) = 227 (M++1, 16), 226 (M+, 100),
225 (35), 197 (28), 196 (35), 183 (14), 177 (10). HRMS calculada para
C15H12FO; encontrada 227.0881.
(Z)-1-Benciliden-5-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33g).
Sólido amarillo; Pf 113-115ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3026, 1653, 1590,
1494, 1266, 1043, 806, 750, 688; 1H-NMR: δ = 7.70 (2H, dd, J = 8.0, 2.0), 7.47
(1H, d, J = 8.5), 7.32 (2H, t, J = 7.8), 7.11 (1H, tt, J = 8.3, 2.2), 6.92 (1H, dd, J =
8.5, 2.3), 6.83 (1H, m), 5.81 (1H, s), 5.47 (2H, s), 3.84 (3H, s); 13C-NMR (101
MHz): δ = 160.7, 156.3, 141.2, 136.6, 128.3, 127.5, 127.4, 124.9, 121.1, 115.2,
105.7, 94.5, 74.6, 55.6; MS (m/z) = 239 (M++1, 18), 238 (M+, 100), 237 (21),
223 (14), 209 (11), 195 (12), 194 (13), 178 (12), 165 (23); HRMS calculada para
C16H15O2 239.1072; encontrada 239.1074.
Capítulo 2: Parte experimental | 162
(Z)-1-Benciliden-4-fluoro-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33h).
Sólido amarillo claro; Pf 110-111ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3025, 1654,
1481, 1240, 1062, 784, 688; 1H-NMR: δ = 7.73 (2H, dd, J = 8.3, 1.1), 7.39-7.30
(4H, m), 7.17 (1H, tt, J = 7.4, 1.2), 7.01 (1H, m), 5.97 (1H, s), 5.58 (2H, s); 13C-
NMR (101 MHz): δ = 157.2 (d, J = 247.8), 155.4, 138.4 (d, J = 5.2), 135.8,
130.4 (d, J = 6.7), 128.4, 127.9, 125.7, 125.5 (d, J = 19.2), 115.7 (d, J = 3.6),
115.0 (d, J = 19.7), 97.5, 72.4; MS (m/z) = 227 (M++1, 17), 226 (M+, 100), 225
(27), 211 (12), 197 (37), 196 (39), 183 (22), 177 (15), 148 (12); HRMS
calculada para C15H12FO 277.0872; encontrada 227.0883.
(Z)-1-Benciliden-3-metil-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33i).
Aceite amarillo, IR (film): (cm-1) = 3045, 1654, 1462, 1445, 1357, 1040, 922,
822, 760, 693; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.75 (2H, d, J = 8.0), 7.57-7.53 (1H, m),
7.37-7.30 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 5.91 (1H, s), 5.76 (1H,
q, J = 6.5), 1.63 (3H, d, J = 6.5); 13C-NMR (101 MHz): δ = 155.3, 143.9, 136.5,
134.7, 128.7, 128.3, 128.1, 127.8, 125.2, 121.0, 119.9, 95.8, 82.3, 21.7; MS
(m/z) = 223 (M++1, 17), 222 (M+, 100), 208 (15), 207 (93), 179 (31), 178 (64),
165 (10), 152 (10), 131 (15), 115 (13), 103 (10), 89 (12), 77 (10); HRMS
calculada para C16H15O 223.1123; encontrada 223.1128.
163 | Capítulo 2: Parte experimental
(Z)-3-Benciliden-1,1-dimetil-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33j).
Aceite amarillo, IR (film): (cm-1) = 3048, 1655, 1463, 1445, 1358, 1041, 923,
822, 761, 693; 1H-NMR: δ = 7.76 (2H, dd, J = 8.3, 1.0), 7.53 (1H, m), 7.36-7.30
(4H, m), 7.22 (1H, m), 7.13 (1H, tt, J = 7.4, 1.2), 5.89 (1H, s), 1.65 (6H, s); 13C-
NMR (101 MHz): δ = 154.3, 147.5, 136.7, 134.1, 128.8, 128.3, 128.0, 127.8,
125.1, 120.5, 120.0, 95.7, 89.2, 28.5; MS (m/z) = 237 (M++1, 12), 236 (M+, 61),
222 (18), 221 (100), 202 (11), 115 (12); HRMS calculada para C17H17O
237.1279, encontrada 237.1284.
(Z)-7-Benciliden-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridina (Z-33k).
Sólido gris; Pf 140-142ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 3051, 1417, 1052, 784,
693; 1H-NMR: δ = 8.60 (1H, m), 7.78 (2H, dd, J = 8.3, 1.0), 7.67 (1H, ddd, J =
7.7, 2.3, 1.0), 7.35 (2H, m), 7.21 (2H, m), 6.45 (1H, s), 5.55 (2H, s); 13C-NMR
(101 MHz): δ = 153.7, 153.6, 150.3, 135.6, 132.4, 129.5, 128.41, 128.38, 126.0,
122.7, 98.3, 72.9; MS (m/z) = 210 (M++1, 11), 209 (M+, 72), 208 (100), 181 (12),
180 (68), 152 (16); HRMS calculada para C14H12NO 210.0919; encontrada
210.0917.
(Z)-1-Benciliden-5-(trifluorometil)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33l).
Sólido blanco; Pf 115-117ºC (MeOH); IR (film): (cm-1) = 1659, 1325, 1115,
1038, 817, 756, 693; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.74 (2H,dd, J = 7.3, 1.2), 7.66-
7.59 (3H, m), 7.35 (2H, t, J = 7.8), 7.19 (1H, t, J = 7.4), 6.03 (1H, s), 5.56 (2H,
Capítulo 2: Parte experimental | 164
s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 154.8, 139.6, 138.4, 135.6, 130.7 (q, J = 32.4),
128.4, 128.0, 126.0, 125.4 (q, J = 3.6), 124.0 (q, J = 272.2), 120.2, 118.6 (q, J =
3.9), 98.6, 74.6; MS (m/z) = 277 (M++1, 22), 276 (M+, 100), 275 (28), 261 (12),
247 (10), 233 (12), 227 (12), 207 (21), 179 (27), 178 (49); HRMS calculada para
C16H11F3O 276.0762; encontrada 276.0758.
(Z)-1-Benciliden-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35a).136
Aceite amarillo; 1H-NMR: δ = 7.78 (2H, dd, J = 8.2, 1.0), 7.57 (1H, dd, J = 7.1,
1.5), 7.47-7.32 (5H, m), 7.18 (1H, tt, J = 7.4, 1.2), 6.56 (1H, s), 6.00 (1H, s),
3.50 (3H, s); 13C-NMR: δ = 153.1, 136.9, 135.8, 135.6, 130.0, 129.0, 128.44,
128.36, 125.9, 123.1, 119.8, 107.4, 98.2, 54.3; MS (m/z) = 239 (M++1, 17), 238
(M+, 100), 207 (43), 206 (33), 205 (21), 195 (12), 179 (66), 178 (83), 177 (17),
176 (14), 165 (19), 152 (12), 89 (15).
(Z)-1-Metoxi-3-(4-(trifluorometil)benciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-
35b).137
Aceite rojo; 1H-NMR: δ = 7.85 (2H, d, J = 8.2), 7.65-7.57 (3H, m), 7.53-7.44
(3H, m), 6.58 (1H, s), 6.02 (1H, s), 3.53 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 154.9,
139.5, 137.2, 135.1, 130.1, 129.6, 128.2, 127.3 (q, J = 32.4), 125.3 (q, J = 3.7),
124.4 (q, J = 271.6), 123.2, 120.1, 107.8, 96.9, 54.7; MS (m/z) = 307 (M++1,
19), 306 (M+, 100), 287 (11), 276 (12), 275 (51), 274 (38), 273 (12), 247 (23),
246 (22), 227 (18), 205 (14), 178 (32), 165 (13).
136
Godet, T.; Vaxelaire, C.; Michel, C.; Milet, A.; Belmont, P. Chem. Eur. J. 2007, 13, 5632. 137
Wei, L.-L.; Wei, L.-M.; Pan, W.-B.; Wu, M.-J. Synlett 2004, 9, 1497.
165 | Capítulo 2: Parte experimental
(Z)-1-Metoxi-3-(4-metoxibenciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35c).138
Sólido rojo; Pf 100-101ºC (MeOH); 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.72 (2H, d, J =
8.9), 7.54 (1H, d, J = 7.6), 7.47-7.39 (2H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 6.91 (2H, d, J =
8.9), 6.55 (1H, s), 5.96 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.49 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz):
δ = 157.9, 151.5, 136.6, 135.7, 129.9, 129.6, 128.62, 128.60, 123.1, 119.5,
113.9, 107.2, 97.9, 55.3, 54.2; MS (m/z) = 269 (M++1, 17), 268 (M+, 100), 237
(28), 236 (10), 221 (12), 209 (11), 194 (19), 166 (14), 165 (42).
(Z)-1-(Ciclohex-1-en-1-ilmetilen)-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-
35d).
Aceite amarillo; IR (film): (cm-1) = 2928, 2856, 1659, 1466, 1371, 1115, 1091,
964, 756; 1H-NMR: δ = 7.45-7.28 (4H, m), 6.42 (1H, s), 6.01-5.98 (1H, m), 5.53
(1H, s), 3.43 (3H, s), 2.54-2.51 (2H, m), 2.21-2.17 (2H, m), 1.73-1.58 (4H, m); 13C-NMR: δ = 150.4, 136.5, 135.9, 133.9, 129.7, 128.3, 126.8, 123.0, 119.4,
106.7, 101.4, 54.1, 28.4, 26.1, 23.1, 22.2; MS (m/z) = 243 (M++1, 17), 242 (M+,
92), 227 (12), 211 (51), 210 (79), 209 (43), 195 (51), 194 (10), 193 (12), 192
(15), 184 (11), 183 (64), 182 (55), 181 (64), 179 (10), 178 (15), 169 (13), 168
(13), 167 (31), 166 (20), 165 (34), 161 (22), 157 (19), 156 (11), 155 (34), 154
(32), 153 (34), 152 (25), 148 (24), 143 (10), 142 (18), 141 (100), 139 (10), 133
(67), 132 (11), 131 (18), 129 (24), 128 (35), 127 (17), 119 (12), 115 (41), 105
(25), 103 (13), 93 (11), 91 (39), 90 (16), 89 (25), 88 (38), 79 (10), 77 (46), 76
(11), 73 (35), 70 (81), 65 (11), 63 (10), 61 (70), 51 (16); HRMS calculada para
C16H19O2 243.1385, encontrada 243.1393.
138
Dell’Acqua, M.; Facoetti, D.; Abbiati, G.; Rossi, E. Tetrahedron 2011, 67, 155.
Capítulo 2: Parte experimental | 166
(Z)-1-Benciliden-5-fluoro-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35e).138
Aceite rojo; 1H-NMR: δ = 7.75 (2H, dd, J = 8.3, 1.1), 7.56-7.51 (1H, m), 7.39-
7.32 (2H, m), 7.23-7.13 (3H, m), 6.51 (1H, s), 5.93 (1H, s), 3.52 (3H, s); 13C-
NMR: δ = 163.3 (d, J = 249.2), 152.1, 138.85 (d, J = 8.5), 135.6, 131.52 (d, J =
2.2), 128.4, 128.2, 126.0, 121.45 (d, J = 8.9), 117.82 (d, J = 23.9), 110.25 (d, J
= 24.0), 106.62 (d, J = 2.8), 98.07 (d, J = 2.2), 54.5; MS (m/z) = 257 (M++1, 18),
256 (M+, 100), 226 (11), 225 (54), 224 (40), 223 (24), 213 (12), 198 (10), 197
(71), 196 (98), 195 (16), 194 (14), 183 (26), 179 (13), 177 (23), 176 (16), 170
(13), 165 (11).
(Z)-1-Benciliden-3,5-dimetoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35f).138
Aceite rojo; 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.74 (2H, dd, J = 8.2, 1.0), 7.48 (1H, d, J =
8.5), 7.34 (2H, t, J = 7.7), 7.16 (1H, tt, J = 7.4, 1.3), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.3),
6.94 (1H, d, J = 2.3), 6.51 (1H, s), 5.86 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.50 (3H, s); 13C-
NMR: δ = 160.9, 153.0, 138.6, 136.1, 128.8, 128.4, 128.0, 125.5, 121.0, 117.7,
106.9, 106.8, 96.5, 55.6, 54.2; MS (m/z) = 269 (M++1, 19), 268 (M+, 100), 238
(19), 237 858), 236 (24), 235 (11), 210 (13), 209 (52), 208 (35), 195 (10), 194
(48), 193 (11), 178 (20), 177 (14), 166 (22), 165 (75), 153 (11), 152 (15).
138
Dell’Acqua, M.; Facoetti, D.; Abbiati, G.; Rossi, E. Tetrahedron 2011, 67, 155.
167 | Capítulo 2: Parte experimental
(Z)-(2-Bromobencil)(estiril)tioeter (36).
Aceite amarillo; IR (film): (cm-1) = 3055, 3022, 2927, 1440, 1024, 770, 733,
692; 1H-NMR: δ = 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 1.2), 7.46-7.39 (3H, m), 7.35-7.14 (4H,
m), 7.12 (1H, td, J = 7.7, 1.7), 6.43 (1H, d, J = 10.9), 6.29 (1H, d, J = 10.9), 4.10
(2H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 137.0, 136.8, 133.2, 130.9, 129.1, 128.7,
128.3, 127.7, 126.8, 126.2, 125.8, 124.6, 39.9; MS (m/z) = 307 (M++3, 11), 306
(M++2, 64), 305 (M++1, 11), 304 (M+, 62), 171 (97), 169 (100), 136 (10), 135
(82), 134 (52), 91 (58), 90 (33), 89 (26); HRMS calculada para C15H13BrS
303.9921, encontrada 303.9924.
CAPÍTULO 3
REACCIÓN DE DIMERIZACIÓN
DE ALQUINOS TERMINALES EN
AGUA PROMOVIDA POR
MICROONDAS
ANTECEDENTES
173 | Capítulo 3: Antecedentes
C.1 Antecedentes
C.1.1 Introducción
Los 1,3-eninos conjugados son estructuras de elevado interés por ser
precursores de sustratos biológicamente activos,139 así como por su utilidad en
ciencia de los materiales.140 La síntesis de estos compuestos se ha llevado a
cabo de manera directa a través de un acoplamiento cruzado de tipo
Sonogashira de alquinos terminales y sistemas vinílicos.17b,c,d,141, Por otro lado,
desde que en 1987 Trost y col.142 describieran por primera vez la reacción de
dimerización de alquinos terminales empleando Pd(OAc)2 y ligandos fosfano a
temperatura ambiente, se han realizado diversos estudios sobre la formación
de 1,3-eninos empleando metales de transición como catalizadores. En estos
años los estudios llevados a cabo han centrado su atención en controlar la
regioselectividad del proceso, de tal manera que la dimerización tenga lugar a
través de un proceso conocido como “cabeza-cabeza”, en el que el
acoplamiento se produce a través de los carbonos terminales de cada uno de
los triples enlaces, o bien a través de un proceso “cabeza-cola”, en el que el
acoplamiento tendría lugar entre el carbono terminal de un triple enlace y el
carbono interno del otro triple enlace, quedando así un doble enlace terminal en
el producto formado (Esquema 67).
Esquema 67
Con el objetivo de controlar la regioselectividad del proceso, se han
empleado gran número de catalizadores metálicos fundamentalmente de Rh,143
17
(b) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. (c) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem.
Soc. Rev. 2011, 40, 5084. (d) Chinchilla, R.; Nájera C. Chem. Soc. Rev. 2014, 114, 1783. 139
Aursnes, M.; Tungen, J. E.; Vik, A.; Dalli, J.; Hansen, T. V. Org. Biomol. Chem. 2014, 12,
432. 140
Liu, Y.; Nishiura, M.; Yue, W.; Hou, Z. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5592. 141
(a) Doucet, H.; Hierso, J.-C.; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 834. 142
Trost, B. M.; Chan, C.; Ruhter, G. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3486. 143
(a) Schäfer, M.; Wolf, J.; Werner, H. Organometallics 2004, 23, 5713. (b) Krüger, P.; Werner,
H. Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 481. (c) Lee, C.-C.; Lin, Y.-C.; Liu, Y.-H.; Wang, Y.
Organometallics 2005, 24, 136. (d) Schäfer, M.; Wolf, J.; Werner, H. Dalton Trans. 2005, 1468.
(e) Weng, W.; Guo, C.; Çelenligil-Çetin, R.; Foxman, B. M.; Ozerov, O. V. Chem. Commun.
2006, 197. (f) Peng, H. M.; Zhao, J.; Li, X. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1371.
Capítulo 3: Antecedentes | 174
Ru144 y Pd,145 aunque también existen ejemplos en los que se emplean
catalizadores de Al,146 Fe,147 Co,148 Ir,149 Ni,150 y Re.151 En este apartado, por
ser el tema de investigación de este trabajo centraremos nuestra atención en la
dimerización de alquinos catalizada por paladio.
C.1.2 Mecanismo
Como ya hemos comentado anteriormente el grupo de Trost142 fue el
primero en desarrollar la dimerización de alquinos como método directo para
obtener 1,3-eninos conjugados. De esta manera, empleando Pd(OAc)2 (2%
molar) y el ligando tris(2,6-dimetoxifenil)fosfano (TDMPP) (2% molar) a
temperatura ambiente en benceno como disolvente prepararon los eninos
siguiendo un acoplamiento “cabeza-cola” con rendimientos de moderados a
buenos, como el que vemos en el esquema 68 para el caso del 1-octino.
Esquema 68
142
Trost, B. M.; Chan, C.; Ruhter, G. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3486. 144
(a) Gao, Y.; Puddephatt, R. J. Inorg. Chim. Acta 2003, 350, 101. (b) Bassetti, M.; Pasquini,
C.; Raneri, A.; Rosato, D. J. Org. Chem. 2007, 72, 4558. (c) Hijazi, A.; Parkhomenko, K.; Djukic,
J.-P.; Chemmi, A.; Pfeffer, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1493. (d) Tripathy, J.;
Bhattacharjee, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4863. (e) Jiménez-Tenorio, M.; Puerta, M.C.;
Valerga, P. Organometallics 2009, 28, 2787. (f) Field, L. D.; Magill, A. M.; Shearer, T. K.;
Dalgarno, S. J.; Bhadbhade, M. M. Eur. J. Inorg. Chem. 2011, 3503. (g) Coniglio, A.; Bassetti,
M.; García-Garrido, S. E.; Gimeno, J. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 148. 145
(a) Trost, B. M.; Sorum, M. T.; Chan, C.; Harms, A. E.; Ruhter, G. J. Am. Chem. Soc. 1997,
119, 698. (b) Gevorgyan, V.; Radhakrishnan, U.; Takeda, A.; Rubina, M.; Rubin, M.; Yamamoto,
Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 2835. (c) Rubina, M.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
11107. (d) Yang, C.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 591. (e) Katayama, H.; Nakayama,
M.; Nakano, T.; Wada, C.; Akamatsu, K.; Ozawa, F. Macromolecules 2004, 37, 13. (f) Wu, Y.-
T.; Lin, W.-C.; Liu, C.-J.; Wua, C.-Y. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1841. (g) Hsiao, T.-H; Wu,
T.-L.; Chatterjee, S.; Chiu, C.-Y.; Lee, H. M.; Bettucci, L.; Bianchini, C.; Oberhauser, W. J.
Organomet. Chem. 2009, 694, 4014. (h) Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.;
Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2012, 14, 2846. (i) Chen, T.; Guo, C.; Goto, M.; Han,
L.-B. Chem. Comm. 2013, 49, 7498. 146
Dash, A. K.; Eisen, M. S. Org. Lett. 2000, 2, 737. 147
(a) Midya, G. C.; Paladhi, S.; Dhara, K.; Dash, J. Chem. Commun. 2011, 6698. (b) Ganesh
Chandra, M.; Bibudha, P.; Kalyan, D.; Jyotirmayee, D. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 1812. 148
Ventre, S.; Derat, E.; Amatore, M.; Aubert, C. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584. 149
(a) Ghosh, R.; Zhang, X.; Achord, P.; Emge, T. J.; Krogh-Jespersen, K.; Goldman, A. S. J.
Am. Chem. Soc. 2007, 129, 853. (b) Ogata, K.; Toyota, A. J. Organomet. Chem. 2007, 692,
4139. 150
Ogoshi, S.; Ueta, M.; Oka, M.-A.; Kurosawa, H. Chem. Commun. 2004, 2732. 151
Kawata, A.; Kuninobu, Y.; Takai, K. Chem. Lett. 2009, 38, 836.
175 | Capítulo 3: Antecedentes
Para este tipo de acoplamiento, el mecanismo propuesto inicialmente
por el grupo de Trost involucraba la formación del intermedio de Pd (IV) (A),
que tras coordinación a otro triple enlace y posterior hidropaladación del
mismo, formaría el intermedio B, también de Pd (IV). Una última etapa de
eliminación reductora formaría el producto final y regeneraría la especie
catalítica de Pd (II) cerrando así el ciclo catalítico (Esquema 69).
Esquema 69
En lo que a estudios mecanísticos sobre la dimerización de alquinos se
refiere, son destacables los llevados a cabo por el grupo de Gevorgyan,145c
quienes ya en el año 2001 propusieron un mecanismo de dos vías para la
dimerización de alquinos arílicos empleando un complejo de (-alil)Pd como
catalizador en presencia de un fosfano voluminoso (Esquema 70). El
mecanismo se inicia con la coordinación del triple enlace al paladio (intermedio
A), seguida de adición oxidante para dar el intermedio B, el cual coordinaría
otro alquino para formar los intermedios C y C’ iniciadores de las dos posibles
vías (Esquema 71). La primera vía del mecanismo, iniciada por el intermedio
C’, se desarrollaría a través de una etapa de carbopaladación en la que tiene
lugar una adición de tipo Markovnikov, controlada por factores electrónicos,
según los autores. Así se forma el intermedio D’, que por último sufriría una
eliminación reductora para dar el producto de dimerización “cabeza-cola”.
Mientras tanto la segunda vía tendría lugar a través de un proceso de
carbopaladación del intermedio C en el que intervienen interacciones agósticas
Capítulo 3: Antecedentes | 176
de los H en orto del anillo aromático, para formar D, que evoluciona al
intermedio A, a través de una eliminación reductora, formando el producto de
dimerización “cabeza-cabeza”.
Esquema 70
Esquema 71
Estudios más recientes llevados a cabo por Gevorgyan y col. 145h les han
permitido obtener los productos de dimerización “cabeza-cabeza” de manera
regio- y estereoselectiva, así como profundizar en el mecanismo de reacción.
Para ello han desarrollado un sistema catalítico de Pd-NHC, en presencia del
ligando TDMPP y tolueno como disolvente, llevando a cabo la reacción a 60 ºC
de temperatura (Esquema 72)..
145
(h) Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org.
Lett. 2012, 14, 2846.
177 | Capítulo 3: Antecedentes
Esquema 72
El mecanismo propuesto se inicia de manera similar al anterior
(Esquema 71), a través de la coordinación de un triple enlace al Pd y posterior
adición oxidante (B) (Esquema 73). A continuación se coordina otro triple
enlace, y es en este donde punto existen dos vías posibles en función de la
regioquímica, ya que se pueden formar dos complejos con orientación
diferente y que, según los cálculos de energía llevados a cabo por los autores,
se difieren en menos de 3 kcal/mol (C y C’), por lo que ambas estructuras son
igualmente posibles. La vía I transcurre a través de una carbopaladación,
mientras que en la vía II tiene lugar un proceso de hidropaladación que, según
los autores, necesita de una menor energía para evolucionar del intermedio C
al E, del orden de unas 8 veces menor que para el caso de la carbopaladación.
En el paso final, ambas vías transcurren a través de una eliminación reductora
formando los intermedios F y F’, con una energía muy similar, y tras
coordinación de una nueva molécula de alquino se forma el producto de
dimerización “cabeza-cabeza” y se regenera el ciclo catalítico.
Esquema 73
Capítulo 3: Antecedentes | 178
Por otro lado y de manera casi simultánea, Nolan y col. desarrollaron un
sistema catalítico de Pd-NHC con el que llevar a cabo la dimerización de
alquinos tanto arílicos como alquílicos, empleando una base inorgánica y
dimetilacetamida como disolvente, obteniendo buenas conversiones pero en
general con mezcla de regio- y estereoisómeros en función de la base
(Esquema 74).145d
Esquema 74
De manera muy reciente, Han y col. han desarrollado la generación de
complejos de paladio mediante ácidos de Brønsted y la han empleado con éxito
en la dimerización de alquinos. Así, añadiendo ácido difenilfosfínico sobre
Pd2(dba)3 en presencia de 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe) y empleando
tolueno como disolvente a temperatura ambiente, han obtenido los 1,3-eninos
“cabeza-cola” con buenos rendimientos de manera regio- y estereoselectiva
(Esquema 75).145i
Esquema 75
C.1.3 Reacción de dimerización de alquinos en agua
Por otro lado, el empleo de agua como disolvente en reacciones de
dimerización de alquinos terminales está poco extendido en la bibliografía.
Concretamente, no hay ejemplos en la literatura que recojan reacciones de
este tipo empleando Pd como catalizador. Sin embargo, se han obtenido los
1,3-eninos en agua empleando complejos de Ru, como por ejemplo el descrito
por Jia y col., quienes describieron un complejo catiónico de Ru con el que
obtuvieron, por primera vez en agua, los (Z)-1,3-eninos de dimerización
“cabeza-cabeza” (Esquema 76).152
145
(d) Yang, C.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 591. (i) Chen, T.; Guo, C.; Goto, M.; Han,
L.-B. Chem. Comm. 2013, 49, 7498.
179 | Capítulo 3: Antecedentes
Esquema 76
Empleando también un complejo de Ru en agua, el grupo de Lo llevó a
cabo, por primera vez con estas condiciones, la síntesis de (E)-1,3-eninos en
presencia de un 2% molar de Ru y un exceso de Et3N (Esquema 77).153
Esquema 77
152
Chen, X.; Sung, H. H. Y.; Williams, I. D.; Peruzzini, M.; Bianchini, C., Jia, G. Organomet.
2005, 24, 4330. 153
Chen, C.-K.; Tong, H.-C.; Chen Hsu, C.-Y.; Lee, C.-Y.; Fong, Y. H.; Chuang, Y.-S.; Lo, Y.-H.;
Lin, Y.-C.; Wang, Y. Organomet. 2009, 28, 3358.
OBJETIVOS
183 | Capítulo 3: Objetivos
C.2 Objetivos
En base a los antecedentes expuestos se planteó el siguiente objetivo:
1. Llevar a cabo la reacción de dimerización de diferentes alquinos
terminales para obtener 1,3-eninos en agua, en presencia de los paladaciclos 2
y 3 como catalizadores y empleando la irradiación con microondas como
método de calentamiento para facilitar el proceso.
DISCUSIÓN DE
RESULTADOS
187 | Capítulo 3: Discusión de resultados
C.3 Discusión de resultados
C.3.1 Reacción de dimerización de fenilacetileno
Para comenzar el estudio sobre la reacción de dimerización de alquinos
terminales se eligió el fenilacetileno como sustrato modelo. Las condiciones de
reacción iniciales para la dimerización fueron empleando el paladaciclo 2 (1%
molar de Pd) en presencia del cloruro de imidazolinio 21 (2% molar), usando
CTAB como aditivo y pirrolidina como base en agua, ya que como se ha
descrito anteriormente (Capítulo I) en estas condiciones se observó una
importante formación del producto de dimerización del fenilacetileno (Esquema
75). En las condiciones descritas se obtuvo una conversión del 73% y un
rendimiento aislado del 41% del producto de dimerización “cabeza-cabeza” 37a
de manera regio- y estereoselectiva.
Esquema 75
Como se ha descrito en los antecedentes de este capítulo, es conocido
el uso de sales de imidazolio e imidazolinio como ligandos auxiliares en
reacciones de dimerización de alquinos terminales para dar mayoritariamente
los productos de reacción “cabeza-cabeza”.145d,h Por ello se decidió llevar a
cabo a cabo un estudio de diferentes cloruros de imidazolio e imidazolinio
(Figura 19) con las condiciones anteriormente descritas para la reacción de
dimerización del fenilacetileno (Tabla 24).
145
(d) Yang, C.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 591. (h) Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.;
Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2012, 14, 2846.
Capítulo 3: Discusión de resultados | 188
Figura 19
En este estudio se pudo observar que el cloruro de 1,3-bis-(2,6-
diisopropilfenil)imidazolinio 21 fue el que mejor resultados aportaba. El empleo
tanto del cloruro de imidazolio 38 como de imidazolinio 39, conteniendo dos
grupos mesitileno en sus estructuras, aportaron conversiones del 61 y 45%,
respectivamente (Tabla 24, entradas 2 y 3). También se emplearon otros
cloruros de imidazolio no simétricos, conteniendo cadenas alquílicas y grupos
potencialmente coordinantes como el cloruro de 3-bencil-1-(2-hidroxi-2-
feniletil)imidazolio (40) o el cloruro de 1-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-metilimidazolio
(41), que produjeron conversiones del 14 y 24%, respectivamente (Tabla 24,
entradas 4 y 5). También se empleó el cloruro de 3-(2,6-diisopropilfenil)-1-(2-
hidroxi-2-feniletil)imidazolio (42), con estructura mixta por presentar un grupo
aromático con alto impedimento estérico y una cadena alquílica, el cual dio
lugar a una conversión del 30% (Tabla 24, entrada 6). Por último, al llevar a
cabo la reacción en presencia del cloruro de 1-bencil-3-(3-hidroxi-4-fenoxibutil)-
bencimidazolio (43), se obtuvo tan solo un 12% de conversión (Tabla 24,
entrada 7).
189 | Capítulo 3: Discusión de resultados
Tabla 24. Estudio de ligandos
Entrada Ligando Conversión (%)[a]
1 21 73 (41)
2 38 61
3 39 45
4 40 14
5 41 24
6 42 30
7 43 12
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
A continuación, siguiendo con la optimización de las condiciones de
reacción, se decidió llevar a cabo un estudio del surfactante así como de la
cantidad a emplear del mismo en presencia de la sal de imidazolinio 21 que fue
la que mejores resultados dio, dada la marcada influencia de estos dos factores
observada en los acoplamientos con alquinos estudiados hasta el momento
(Tabla 25). Para ello se estudiaron algunos de los surfactantes aniónicos y
catiónicos, así como no-iónicos, descritos en el capítulo I (Figura 12). En primer
lugar se decidió aumentar la cantidad de CTAB a un 100% molar, sin observar
ninguna mejoría ya que se obtuvo una conversión del 68% y un rendimiento
aislado del 35% (Tabla 25, entrada 2). Así se continuó el estudio de
surfactantes empleando un 40% molar del surfactante catiónico TBAB, con el
que se observó una buena conversión del 84% y que aportó el mejor
rendimiento aislado del producto 37a con un 69% (Tabla 25, entrada 3). Por
otro lado, empleando el surfactante aniónico SDBS (40% molar), que se había
mostrado efectivo para la reacción de Sonogashira entre cloruros de arilo y
alquinos terminales en agua, se obtuvo una ligera disminución de conversión,
alcanzando un 78%, sin embargo tan solo se obtuvo un 33% de rendimiento del
1,3-enino 37a tras purificación por cromatografía preparativa de capa fina
(Tabla 25, entrada 4). El empleo de surfactantes no-iónicos como el PTS o el
Brij 35 en un 20%, no produjeron ninguna mejora en cuanto a rendimiento
Capítulo 3: Discusión de resultados | 190
aislado se refiere (Tabla 25, entradas 5 y 6). Por lo tanto el surfactante elegido
para continuar con la optimización de las condiciones fue el TBAB en un 40%
molar.
Tabla 25. Estudio de surfactante
Entrada Surfactante (% molar) Conversión (%)[a]
1 CTAB (40) 73 (41)
2 CTAB (100) 68 (35)
3 TBAB (40) 84 (69)
4 SDBS (40) 78 (33)
5 PTS (20) 83 (24)
6 Brij 35 (20) 93 (35)
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
Seguidamente se llevó a cabo la optimización de la base, para ello se
emplearon distintas bases orgánicas e inorgánicas usando TBAB como
surfactante (Tabla 26). En primer lugar se observó que las bases inorgánicas
no consiguieron mejorar el resultado obtenido hasta el momento con la
pirrolidina, así con KOH se obtuvo tan solo un 39% de rendimiento aislado,
mientras que tanto el Cs2CO3 como el K2CO3 fueron ligeramente más efectivas
con un 41 y 45% de rendimiento aislado, respectivamente (Tabla 26, entradas
2-4). Por tanto se continuó el estudio empleando bases orgánicas, y así se
pudo observar como el uso de Et3N aportó una conversión completa y un
rendimiento aislado del producto 37a del 82% (Tabla 26, entrada 4). Siguiendo
con esta tendencia, el empleo de i-Pr2NH y piperidina, supuso conversiones
completas en ambos casos, sin embargo los rendimientos aislados fueron algo
menores, con un 75 y un 55%, respectivamente (Tabla 26, entradas 5 y 6).
También se decidió, por un lado, aumentar la cantidad de surfactante a un
100% molar, y por otro el tiempo de reacción a 60 min, empleando Et3N como
base. Para ambos casos las conversiones fueron completas, sin embargo el
aumento en la cantidad de surfactante dio tan solo un 71% de rendimiento
aislado del producto 37a (Tabla 26, entrada 8) mientras que el aumento del
191 | Capítulo 3: Discusión de resultados
tiempo de reacción supuso una ligera mejoría, obteniéndose el producto de
dimerización “cabeza-cabeza” con un 75% de rendimiento aislado (Tabla 26,
entrada 9). Además, se llevó a cabo la reacción en ausencia de surfactante,
alcanzando también conversión completa pero menor rendimiento aislado del
producto de reacción 37a, siendo este del 78% (Tabla 26, entrada 10). Por
último, se empleó calentamiento convencional en la reacción de dimerización
del fenilacetileno sin observar formación alguna de producto (Tabla 26, entrada
11).
Tabla 26. Estudio de bases
Entrada Surfactante (% molar) Base Conversión
(%)[a]
1 TBAB (40) pirrolidina 84 (69)
2 TBAB (40) KOH 47 (39)
3 TBAB (40) Cs2CO3 76 (41)
4 TBAB (40) K2CO3 76 (45)
5 TBAB (40) Et3N 99 (82)
6 TBAB (40) i-Pr2NH 99 (75)
7 TBAB (40) piperidina 99 (55)
8 TBAB (100) Et3N 99 (71)
9[b] TBAB (40) Et3N 99 (75)
10 --- Et3N 99 (78)
11[c] TBAB (40) Et3N ---
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina. [b] Tiempo de reacción 60 min. [c]
Reacción llevada a cabo empleando calentamiento convencional.
A continuación, con las condiciones óptimas de reacción descritas hasta
ahora, se decidió estudiar otros catalizadores, así como la carga a emplear de
los mismos. (Tabla 27). En primer lugar se estudió la influencia de la carga de
Capítulo 3: Discusión de resultados | 192
paladio sobre la reacción de dimerización del fenilacetileno. Así, se empleó el
paladaciclo 2 en cantidades de 2% y 0.1% molar de paladio, observando que al
aumentar la carga de catalizador no se mejoraban los resultados, obteniendo
un 61% de rendimiento aislado del producto 37a y que al disminuirla, la
conversión quedaba en tan solo un 63% (Tabla 27, entradas 1 y 2). A
continuación se emplearon los catalizadores Pd2(dba)3 y Pd(OAc)2 en
cantidades de 1% molar de paladio, observándose en ambos casos
conversiones completas, pero rendimientos aislados tan solo del 70 y 55%,
respectivamente (Tabla 27, entradas 3 y 4). Por último, el paladaciclo 3
derivado de oxima fue empleado bajo las condiciones óptimas de reacción,
obteniéndose conversión completa pero un rendimiento aislado del producto
37a del 72% (Tabla 27, entrada 5).
Tabla 27. Estudio de catalizadores
Entrada Catalizador (% molar de Pd) Conversión (%)[a]
1 2 (1) 99 (82)
2 2 (2) 99 (61)
3 2 (0.1) 63
4 Pd2(dba)3 99 (70)
5 Pd(OAc)2 99 (55)
6 3 99 (72)
[a] Conversión determinada por cromatografía de gases. Entre paréntesis, rendimiento del
producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
De este modo y como conclusión a la optimización de condiciones de
reacción, decidimos llevar a cabo el estudio de sustratos empleando el
paladaciclo 2 (1% molar de Pd) en presencia del cloruro de imidazolinio 21 (2%
molar), TBAB (40% molar) como surfactante y Et3N (2 eq) como base, en agua
a 130 ºC durante 30 min y bajo una irradiación inicial por microondas de 40 W.
193 | Capítulo 3: Discusión de resultados
C.3.2 Estudio de sustratos
C.3.2.1 Síntesis de alquinos terminales
Una vez encontradas las condiciones óptimas de reacción para llevar a
cabo la dimerización “cabeza-cabeza” del fenilacetileno de manera regio- y
estereoselectiva, se decidió extender el uso a otros alquinos terminales. De
este modo se escogieron algunos arilacetilenos comerciales, y se prepararon
otros mediante reacción de Sonogashira-Hagihara de yoduros y bromuros de
arilo empleando trimetilsililacetileno como nucleófilo en presencia de PdCl2
(2.5% molar), PPh3 (5% molar) como ligando y CuI (1.25% molar) como
cocatalizador, en una mezcla de Et3N/THF (1/1) como disolvente y llevando a
cabo la reacción a temperatura ambiente al emplear yoduros de arilo, o a 60 ºC
al emplear bromuros. En un segundo paso de reacción, se hidrolizaron los
ariltrimetilsililacetilenos formados, empleando K2CO3 en una mezcla de
disolventes DCM/MeOH obteniendose los arilalquinos terminales (Tabla 28).
Tabla 28. Síntesis de alquinos terminales
Entrada Ar-X Rto. (%)[a]
1
69
2
72
3
78
4
62
5
66
[a] Rendimiento del producto aislado tras dos pasos de reacción.
Capítulo 3: Discusión de resultados | 194
C.3.2.2 Reacción de dimerización de diferentes alquinos terminales
Una vez sintetizados los alquinos terminales, se llevó a cabo la reacción
de dimerización para obtener los correspondientes 1,3-eninos “cabeza-cabeza”
de manera regio- y estereoselectiva (Tabla 29). Como se ha descrito
anteriormente, empleando fenilacetileno en las condiciones óptimas de
reacción se obtuvo el enino correspondiente 37a con 82% de rendimiento
(Tabla 29, entrada 1). De igual manera, se empleó el 1-naftilacetileno el cual en
las condiciones óptimas de reacción dio lugar al enino conjugado 37b con un
79% de rendimiento (Tabla 29, entrada 2). Los alquinos ricos en densidad
electrónica como el p-tolilacetileno y tanto el m- como el p-metoxifenilacetileno
dieron lugar a los productos de dimerización “cabeza-cabeza” 37c, 37d y 37e
con rendimientos del 79, 62 y 67%, respectivamente (Tabla 29, entradas 3-5).
También se emplearon otros alquinos ricos en densidad electrónica como la 4-
etinil-N,N-dimetilanilina o el 3-etinilfenol, los cuales en las condiciones óptimas
de reacción dieron lugar a los 1,3-eninos 37f y 37g con rendimientos del 58 y
55% (Tabla 29, entradas 6 y 7). Por otro lado, los alquinos pobres en densidad
electrónica como el 4-(trifluorometil)fenilacetileno y el 4-etinilbenzonitrilo
empleados en la reacción de dimerización “cabeza-cabeza” dieron lugar a los
productos 37h y 37i con rendimientos del 62 y 68%, respectivamente (Tabla
29, entradas 8 y 9). En base a los estudios llevados a cabo por Gevorgyan146
sobre las interacciones agósticas de los H en orto del anillo aromático,
decidimos emplear los alquinos impedidos o-metoxifenilacetileno y 2,4-
dimetilfenilacetileno, obteniéndose los 1,3-eninos 37j y 37k con rendimientos
del 47 y 80%, respectivamente (Tabla 29, entradas 10 y 11). Por últimos, se
llevó a cabo la reacción de dimerización de la 3-etinilpiridina en las condiciones
óptimas de reacción, dando lugar al producto “cabeza-cabeza” 37l de manera
regio-y estereoselectiva con un rendimiento del 80% (Tabla 29, entrada 12).
Desafortunadamente, el empleo de las condiciones óptimas de reacción
para llevar a cabo la dimerización de alquinos terminales empleando alquinos
alquílicos no fue satisfactoria, observándose en todos los casos mezclas
poliméricas
146
(c) Rubina, M.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11107.
195 | Capítulo 3: Discusión de resultados
Tabla 29. Estudio de sustratos
Entrada Ar Nº Rto. (%)[a]
1 37a 82
2
37b 70
3
37c 79
4
37d 62
5
37e 67
6
37f 58
7
37g 55
8
37h 62
9
37i 68
10
37j 47
11
37k 80
12
37l 80
[a] Rendimiento del producto aislado tras cromatografía preparativa en capa fina.
.
CONCLUSIONES
199 | Capítulo 3: Conclusiones
C.4 Conclusiones
Se han puesto a punto las condiciones adecuadas de reacción para
llevar a cabo de forma eficiente la dimerización de arilacetilenos en agua
catalizada por el paladaciclo 2 en presencia de cloruro de 1,3-bis-(2,6-
diisopropilfenil)imidazolinio y usando Et3N como base, de manera regio- y
estereoselectiva, con buenos rendimientos al emplear microondas como
método de calentamiento.
PARTE
EXPERIMENTAL
203 | Capítulo 3: Parte experimental
C.5 Parte experimental
C.5.1 General Véase parte Experimental Capítulo I
C.5.2 Síntesis de arilacetilenos
La síntesis de los arilacetilenos supone un proceso en dos etapas, una
primera etapa en la que llevamos a cabo la reacción de Sonogashira de los
haluros de arilo correspondientes, haciéndolos reaccionar con
trimetilsililacetileno, y una segunda etapa de hidrólisis del grupo trimetilsililo
para dar finalmente los alquinos terminales.
En la primera etapa empleamos un matraz de fondo redondo de 25 mL
en el que añadimos el correspondiente haluro de arilo (4 mmoles, 1 eq), PdCl2
(0.1 mmoles, 2.5% molar), PPh3 (0.2 mmoles, 5% molar), CuI (0.05 mmoles,
1.25% molar) y lo disolvemos en 3 mL de Et3N/THF (1/1). A continuación,
añadimos lentamente el trimetilsililacetileno (4.8 mmoles, 1.2 eq) y dejamos
agitando a temperatura ambiente, en el caso de partir de yoduros, o a 60 ºC,
cuando partimos de bromuros. Una vez completada la reacción, añadimos
NH4Cl y extraemos con diclorometano. La fase orgánica se seca utilizando
MgSO4 y se evapora el disolvente a presión reducida. El producto se purifica
por cromatografía en columna.
En la etapa de hidrólisis, se disuelve el ariltrimetilsililacetileno
correspondiente en una mezcla de DCM/MeOH (1/3), se añade K2CO3 (1.5 eq)
y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Una vez completada
la reacción, añadimos agua y extraemos con diclorometano. La fase orgánica
se seca utilizando MgSO4 y se evapora el disolvente a presión reducida. El
producto se purifica por cromatografía en columna.
C.5.3 Procedimiento típico para la reacción de dimerización de
alquinos terminales en microondas
En un tubo de microondas de 10 mL se añadieron fenilacetileno (0.051
g, 0.5 mmoles, 1 eq), el paladaciclo 2 (0.002 g, 1% molar de Pd), cloruro de
imidazolinio 21 (0.0043 g, 2% molar), TBAB (0.064 g, 40% molar), Et3N (0.101
g, 2 eq) y H2O (1 mL). El tubo se cerró a presión y se calentó en presencia de
aire a 130 ºC durante 30 min irradiando con una potencia inicial de 40 W en un
reactor de microondas CEM Discover. Pasado este tiempo, se extrajo la mezcla
de reacción con EtOAc (3 x 10 mL). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se
filtró sobre celite y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo de
reacción se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina, dando
lugar al (E)-but-1-en-3-in-1,4-diildibenceno (37a) con un rendimiento del 82%.
Capítulo 3: Parte experimental | 204
(E)-but-1-en-3-in-1,4-diildibenceno (37a).154
1H NMR: δ = 7.54-7.45 (4H, m), 7.41-7.33 (6H, m), 7.09 (1H, d, J = 16.3), 6.43
(1H, d, J = 16.2); 13C-NMR (101 MHz): δ = 141.3, 136.3, 131.5, 128.8, 128.6,
128.4, 128.2, 126.3, 123.4, 108.1, 91.8, 88.9; MS (m/z) = 205 (M++1, 14), 204
(M+, 100), 203 (95), 202 (87), 201 (14), 200 (10).
(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metilbenceno) (37b).154
1H NMR : δ = 7.37-7.30 (4H, m), 7.15-7.11 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 16.2), 6.32
(1H, d, J = 16.2), 2.35 (6H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 140.9, 138.6, 138.2,
133.7, 131.4, 129.5, 129.1, 126.2, 120.4, 107.2, 91.6, 88.5, 21.5, 21.3; MS
(m/z) = 233 (M++1, 20), 232 (M+, 100), 231 (27), 217 (44), 216 (32), 215 (45),
203 (11), 202 (51).
(E)-2,2'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metoxibenceno) (37c).154
1H NMR (400 MHz): δ = 7.44 (2H, dt, J = 7.7, 2.0), 7.36 (1H, d, J = 16.4), 7.31-
7.20 (2H, m), 6.96-6.84 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 16.4), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H,
s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.8, 157.0, 136.4, 133.5, 129.5, 126.9, 125.5,
120.7, 120.5, 112.8, 111.0, 110.6, 109.1, 93.8, 87.6, 55.8, 55.5; MS (m/z) = 265
(M++1, 20), 264 (M+, 100), 218 (16), 205 (18), 202 (12), 178 (10), 131 (14), 119
(14), 91 (17).
154
Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584.
205 | Capítulo 3: Parte experimental
(E)-3,3'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metoxibenceno) (37d).154
1H NMR: δ = 7.29-7.19 (2H, m), 7.09-6.94 (5H, m), 6.90-6.81 (2H, m), 6.37 (1H,
d, J = 16.2), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.9, 159.3,
141.3, 137.7, 129.7, 129.4, 124.4, 124.1, 119.0, 116.3, 114.9, 114.3, 111.6,
108.4, 91.9, 88.7, 55.3; MS (m/z) = 265 (M++1, 19), 264 (M+, 100), 233, (10),
221 (29), 218 (11), 205 (12), 202 (12), 190 (12), 189 (28), 178 (20), 176 (14).
(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(metoxibenceno) (37e).154
1H NMR: δ = 7.44-7.36 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.91-6.86 (1H, d, J =
16.2 Hz), 3.84 (6H); 13C-NMR (101 MHz): δ = 159.9, 159.4, 140.1, 132.9, 129.4,
127.5, 115.7, 114.2, 144.0, 106.0, 91.0, 87.9, 55.3, 55.3; MS (m/z) = 265 (M++1,
20), 264 (M+, 100), 249 (26), 221 (12), 206 (11), 189 (13), 178 (17).
(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(1,3-dimetilbenceno) (37f).
Sólido blanco, Pf. 96-98 ºC; IR (film): (cm-1) = 2916, 1607, 1488, 956, 812,
805; 1H NMR: δ = 7.45 (1H, d, J =8.5), 7.38 (1H, d, J = 7.8), 7.26 (1H, d, J =
16.1), 7.07-6.98 (4H, m), 6.34 (1H, d, J = 16.1), 2.48 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.36
(3H, s), 2.35 (3H, s); 13C-NMR: δ = 139.9, 138.3, 138.22, 138.18, 135.6, 132.6,
131.7, 131.3, 130.3, 127.0, 126.4, 124.8, 120.2, 108.4, 92.5, 90.3, 21.4, 21.2,
20.7, 19.7; MS (m/z) = 261 (M++1, 22), 260 (M+, 100), 259 (13), 245 (39), 244
(18), 230 (56), 229 (46), 228 (15), 115 (11), 114 (11); HRMS calculada para
C20H20 260.1565, encontrada 260.1561.
154
Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584.
Capítulo 3: Parte experimental | 206
(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis((trifluorometil)benceno) (37g).154
1H NMR: δ = 7.62-7.51 (8H, m), 7.10 (1H, d, J = 16.3), 6.47 (1H, d, J = 16.3); 13C-NMR (101 MHz): δ = 140.7, 139.3, 131.8, 130.5 (q, J = 32.7), 130.1 (q, J =
32.5), 126.8, 126.5, 125.5 (q, J = 3.3), 125.3 (q, J = 3.5), 122.6, 122.5, 110.2,
91.5, 90.5; MS (m/z) = 341 (M++1, 20), 340 (M+, 100), 321 (16), 271, (21), 270
(19), 251 (20), 202 (32).
(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(N,N-dimetilanilina) (37h).154
1H NMR: δ = 7.35-7.29 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 16.2), 6.68-6.62 (4H, m), 6.17
(1H, d, J = 16.2), 2.97 (12H, s); 13C-NMR (101 MHz): δ = 150.4, 149.8, 139.8,
132.5, 127.3, 125.2, 112.2, 111.9, 110.8, 103.8, 91.6, 87.8, 40.4, 40.3; MS
(m/z) = 291 (M++1, 22), 290 (M+, 100), 289 (12), 274 (11), 202 (10), 145 (11),
144 (15).
(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)dibenzonitrilo (37i).155
1H NMR: δ = 7.67-7.63 (4H, m), 7.57-7.51 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 16.3), 6.49
(1H, d, J = 16.2); 13C-NMR (101 MHz): δ = 140.7, 140.1, 132.6, 132.1, 132.1,
127.8, 126.9, 118.6, 118.4, 112.2, 111.9, 111.2, 92.2, 92.0; MS (m/z) = 255
(M++1, 19), 254 (M+, 100), 253 (62), 252 (24), 227 (18), 226 (24), 225 (10).
154
Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584. 155
Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett.
2012, 14, 2864.
207 | Capítulo 3: Parte experimental
(E)-3,3'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)difenol (37j).
Sólido blanco, Mp.132-134; IR (film): (cm-1) = 3249, 2922, 2853, 1584, 1446,
776, 680; 1H NMR: δ = 7.21-7.14 (2H, m), 6.99-6.90 (5H, m), 6.79 (2H, t, J =
7.4), 6.33 (1H, d, J = 16.2); 13C-NMR (101 MHz): δ = 156.9, 156.5, 141.2,
137.7, 129.7, 129.4, 124.2, 123.2, 118.2, 118.0, 115.8, 112.7, 108.0, 91.7, 88.4;
MS (m/z) = 237 (M++1, 15), 236 (M+, 100), 235 (36), 219 (13), 208 (12), 207
(40), 189 (22), 179 (13), 178 (20), 165 (11), 152 (12); HRMS calculada para
C16H12O2 236.0837, encontrada 236.0831.
(E)-3,3'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)dipiridina (37k).154
1H NMR: δ = 8.69 (2H, dd, J = 17.8, 1.7), 8.56-8.53 (2H, m), 7.76 (2H, dt, J =
7.9, 1.9), 7.32-7.26 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 16.3), 6.46 (1H, d, J = 16.3); 13C-
NMR (101 MHz): δ = 152.2, 149.8, 148.7, 148.3, 138.5, 138.4, 132.5, 131.7,
123.6, 123.1, 120.3, 109.8, 91.4, 89.2; MS (m/z) = 207 (M++1, 10), 206 (M+, 70),
205 (100), 178 (18).
(E)-1,1'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)dinaftaleno (37l).155
1H NMR: δ = 8.44 (1H, d, J = 8.3), 8.23 (1H, d, J = 8.2), 7.95 (1H, d, J = 16.0),
7.86 (4H, t, J = 8.5), 7.78-7.72 (2H, m), 7.65-7.44 (7H, m), 6.62 (1H, d, J =
154
Ventre, S.; Derat. E.; Amatore, M.; Aubert, C.; Petit, M. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2584. 155
Jahier, C.; Zatolochnaya, O. V.; Zvyagintsev, N. V.; Ananikov, V. P.; Gevorgyan, V. Org. Lett.
2012, 14, 2864.
Capítulo 3: Parte experimental | 208
16.0); 13C-NMR: δ = 138.4, 133.8, 133.7, 133.2, 130.9, 130.5, 129.1, 128.8,
128.6, 128.3, 126.8, 126.5, 126.3, 126.0, 125.6, 125.3, 123.6, 123.5, 121.0,
110.9, 94.1, 89.8; MS (m/z) = 305 (M++1, 11), 304 (M+, 54), 303 (100), 302 (82),
301 (13), 300 (24), 151 (24), 150 (17).
ESPECTROS
MODELO
211 | Espectros Modelo
CAPÍTULO 1
1-Metil-4-(feniletinil)benceno (14a)
Espectros Modelo | 212
4-(Feniletinil)anisol (14b).
213 | Espectros Modelo
1-(Ciclohexiletinil)-4-metilbenceno (14i).
Espectros Modelo | 214
CAPÍTULO 2
(Z)-1-Benciliden-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33a)
215 | Espectros Modelo
(Z)-1-(4-(Trifluorometil)benciliden)-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33c).
Espectros Modelo | 216
(Z)-1-Benciliden-5-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-33g).
217 | Espectros Modelo
(Z)-7-Benciliden-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridina (Z-33k).
Espectros Modelo | 218
(Z)-1-Benciliden-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-35a)
219 | Espectros Modelo
(Z)-1-(Ciclohex-1-en-1-ilmetilen)-3-metoxi-1,3-dihidroisobenzofurano (Z-
35d).
Espectros Modelo | 220
(Z)-(2-Bromobencil)(estiril)tioeter (36).
221 | Espectros Modelo
CAPÍTULO 3
(E)-but-1-en-3-in-1,4-diildibenceno (37a)
Espectros Modelo | 222
(E)-4,4'-(but-1-en-3-in-1,4-diil)bis(1,3-dimetilbenceno) (37f).
ABREVIACIONES
225 | Abreviaciones
Abreviaciones
CTAB Bromuro de n-cetiltrimetilamonio
Cy Ciclohexilo
DAPPS 1-Sulfonato de 3-(diadamantilfosfonio)propano
DavePhos 2-Diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo
dba Dibencilidenacetona
DBU 1,8-Diazabicicloundec-7-eno
DCM Diclorometano
DMAc Dimetilacetamida
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetilo
dppe Bis(difenilfosfino)etano
dppp Bis(difenilfosfino)propano
DTBPPS 1-Sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano
HRMS “High Resolution Mass Spectroscopy”
Espectrometría de masas de alta resolución
Hz Hercios
MePhos 2-Diciclohexilfosfino-2’-metilbifenilo
NHC “N-Heterocyclic carbene” Carbeno N-heterocíclico
NMP N-Metilpirrolidina
NMR “Nuclear magnetic resonance” Resonancia
magnética nuclear
Nu Nucleófilo
OAc Acetato
Pf Punto de fusión
PTS Polioxietanil sebacato de -tocoferilo
Rto Rendimiento
Abreviaciones | 226
RuPhos 2-Diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenilo
SDBS Dodecilbencenosulfonato de sodio
SDS Dodecilsulfato de sodio
SPhos 2-Diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo
TBAB Bromuro de tetra-N-butilamonio
TBAF Fluoruro de tetra-N-butilamonio
TBAOAc Acetato de tetra-N-butilamonio
TBAOH Hidróxio de tetra-N-butilamonio
TDMPP Tris(2,6-dimetoxifenil)fosfano
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsililo
TON “Turnover number” (Número de ciclos = mol
producto/ mol catalizador)
TPPMS Sal sódica de difenil(3-sulfonatofenil)fosfano
TXPTS Sal trisódica de tri(4,6-dimetil-3-
sulfonatofenil)fosfano
XantPhos 4,5-Bis(difenilfosfano)-9,9-dimetilxanteno
XPhos 2-Diciclohexilfosfano-2',4',6'-triisopropilbifenilo
W Watios