recent progress of cbd and psp（神経内科の立場から）

PSP，CBD研究の進歩

臨床―神経内科の立場から

下畑享良，西澤正豊

新潟大学脳研究所神経内科

CBDの進歩

• CBSの概念

• CBDの診断基準

• 臨床診断をどう行うか？

Corticobasal syndrome の提唱

1968 Rebeiz ら．

原著報告．

2001 Cordato ら.

臨床診断名として初めてCBSを使用

2003 Boeve ら．

CBSを臨床診断名，CBDを病理診断名として

区別して使用

Mov Disord 2001;16;656-667

Ann Neurol 2003;54;S15-S19

Arch Neurol 1968;18;20-33

背景病理は多彩であるためCBSが必要になった

N=180欧米

饗場郁子 Brain & Nerve, 2012

新潟N=10

Ouchi et al. Mov Disord 29:238-44, 2014

以下の疾患も CBS を呈しうる

神経変性疾患

パーキンソン病，FTLD-TDP, FTLD-FUS

非典型的４リピートタウオパチー

neurofilament inclusion body disease

遺伝性疾患

MAPT遺伝子，PGRN遺伝子，LRRL2遺伝子

CSF1R遺伝子，C9orf72遺伝子，ataxin 8遺伝子

その他

CJD，頸動脈閉塞症，Fahr病．橋中心髄鞘崩壊症

進行性多巣性白質脳症（PML），神経梅毒

抗リン脂質抗体症候群

CBSとCBDの関係

CBD（古典的疾患概念）

臨床診断CBS

臨床改訂ケンブリッジ基準

下畑，西澤.Brain and Nerve 2013;65;31-40

CBSとCBDの関係


臨床診断CBS

CBS-CBD

病理診断CBD 非CBD

臨床

病理


改訂ケンブリッジ基準

CBSとCBDの関係


臨床診断CBS

CBS-CBD

病理診断CBD 非CBD

臨床

病理

CBS-PSP

CBS-AD

CBS-FTLD

CBS-CJD



CBSとCBDの関係


臨床診断CBS

CBS-CBD

病理診断CBD

CBS以外の表現型を呈するCBD

CBS-PSP

CBS-AD

CBS-FTLD

CBS-CJD

非CBD

臨床

病理



小括１

CBSの背景病理は人種によらず多様である．

CBSの診断基準として，改訂ケンブリッジ基準を使用

する．

CBS-XXXは，臨床病型がCBSで，その背景病理が

XXXであることを示す．

CBDの臨床診断基準

Armstrong MJ et al.

Neurology 2013;80;496-503

CBDと病理診断された267例

CBDの真の臨床像は意外なものであった！

N=210

CBDの生前の臨床診断は非常に多彩

Armstrong MJ et al. Neurology 2013;80;496-503

1. Corticobasal syndrome (CBS)

2. Progressive supranuclear palsy syndrome (PSPS)

3. Frontal behavioral-spatial syndrome (FBS)

4. Nonfluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia (naPPA)

CBDの４つの臨床病型

Armstrong MJ et al. Neurology 2013;80;496-503

* AD-like dementiaは病型に含めず

病型を決めてからprobableかpossibleか判定する

1. Clinical research criteria

for probable sporadic CBD

CBD以外の背景病理を含まないようにする診断基準

2. Possible CBD criteria

背景病理がタウ病理である症例を拾い上げる診断基準

（PSP も含みうる）

Clinical research criteria for probable

sporadic CBD

Clinical criteria for possibleCBD

臨床像潜行性の発症緩徐進行

潜行性の発症緩徐進行

最短罹病期間

1年 1年

発症年齢 50歳以上最少年齢の制限なし

家族歴（2人以上）

除外あってもよい

臨床病型との関連

1) Probable CBS2) FBS or naPPA

+ ≧CBSの特徴1つ

1) Possible CBS2) FBS or naPPA3) PSPS + ≧ CBSの特徴1つ

遺伝子変異除外あってもよいArmstrong MJ, et al. Neurology, 2013

1. Lewy小体病：4Hz PD振戦，顕著かつ持続的なlevodopaの反応あるいは幻覚

2. MSA：自律神経機能不全あるいは著明な小脳徴候

3. ALS：上位および下位運動ニューロン徴候

4. 語義失語あるいはlogopenic型原発性進行性失語

5. 局所症状を説明しうる限局性病変

6. グラニュリン遺伝子変異あるいは血漿グラニュリン値低下，TDP43変異，

FUS変異

7. アルツハイマー病：髄液Aβ42/tau低下，11C-Pittsburgh Compund B PET，

アルツハイマー病を示唆する遺伝子変異（プレセニリンやAPP遺伝子）

除外項目

• これだけ複雑な基準に当てはめても，感度，特異度，陽性的中率は記載されていない．

• 診断基準を満たしても，本当にCBDかどうか分からない．

→ 検証試験が必要

Armstrong 基準の問題点

２つの検証試験が行われた

CBD臨床診断基準を診断確定例に当てはめる．

❶ Ouchi et al. Mov Disord 29:238-44, 2014

❷ Alexander et al. JNNP 85:925-929, 2014

（英国，オーストラリア）

⇨ いずれも感度・特異度とも低い．

では今後の臨床診断はどのように行うか？

それでも Armstrong基準を使用する!

CBS以外の臨床病型を含む診断基準は，

Armstrong 基準以外にないため．

CBSの診断基準は，Armstrong基準のCBSの

診断基準で代用可能（改訂ケンブリッジ基準は

使用されなくなる）．

小括2

CBDの臨床診断基準が提唱された.

検証試験の結果，感度・特異度とも高くない

ことが判明した.

しかし CBS 以外の病型を含めた診断基準は

Armstrong基準以外になく，当面これを

使用し，改訂を待つ．

• 多様な臨床病型

• PSP-Cの概念の確立

PSPの進歩

Steele JC. et al.

Arch Neurol 10; 333-359, 1964

原著

原著報告から50年

２つの病型の提唱（Williams DR et al. 2005）

Richardson 症候群核上性眼球運動麻痺

姿勢保持障害・転倒

認知機能障害

男性に多い

罹病期間 5.9 年

PSP-parkinsonism左右差を有する発症

振戦・無動

L-DOPA 有効

性差なし

罹病期間 9.1 年

Richardson症候群とPSP-P

RS54%PSP-P

32%

Others 14%

103名

さらに多数の病型が報告される

• NINDS-SPSPの診断基準を除き，他の病型に対する診断基準の整備は不十分．

• CBDにおけるArmstrong基準のような多彩な臨床病型も含む診断基準も作成されていない．

NINDS-SPSP診断基準

臨床診断RS or PSPS

PSPの考え方の変遷

古典的疾患概念PSP

NINDS-SPSPの診断基準


PSP-RS

病理診断PSP





PSP-RS

病理診断PSP

CBD-RS

CJD

傍腫瘍性低酸素性脳血管性

非PSP

#





PSP-RS

病理診断PSP

PSP-P

PSP-PAGF

PSP-FTD

PSP-PLS

PSP-AOS

PSP-CBS

PSP-C

CBD-RS

CJD

傍腫瘍性低酸素性脳血管性

非PSP

* #


臨床診断PSP


• RS: PSP-P: その他＝

10 : 8 : 4

• PSP-Pは少なくない

• 各病型の臨床像は既報通り

その他の４例？

Kanazawa M et al. Mov Disord 24:1312-1318, 2009

脳研究所 PSP 22例の検討

RS, 45%

PSP-P, 36%

Others, 19%

• その他4例の内訳

–小脳症状３例（いずれも初期から出現，主徴）

–大脳皮質症状１例（発話失行，着衣失行）

⇨のちに PSP-C (predominant cerebellar ataxia)

と名付けた．


Kanazawa et al. Parkinsonism Relat Disord19:1149-1151, 2013

脳研究所 PSP 22例の検討


小脳型PSP（PSP-C）の病理

Patient 1

歯状核

gliosis coiled body


小脳型PSP（PSP-C）の病理

Patient 1

歯状核

小脳皮質

Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord 18:677-679, 2012.

プルキンエ細胞内のタウ沈着

Patient 2

PSP-C に特異的な所見というわけではないが，PSP-C での頻度は高い


病初期には目立たない小脳萎縮と，橋小脳槽の経時的拡大

１年後２年後４年後


進行期に明らかになる humming bird sign

１年後２年後４年後

本邦におけるPSP-Cの報告

1987年，湯浅らはPSPと診断された30例（剖検例17例を含む）の臨床像を検討し，小脳性運動失調を4名（13%）に認めたと報告．

湯浅ら．神経内科1987;26:460-467

病理学的に診断が確定しているPSP-Cは，自験例を含め10例

栗原ら．モダンコンセプト神経, 1992

饗場ら．神経内科 2002

竹内ら．脳と神経 1991

稲垣ら．脳と神経 1996

岩崎ら．臨床神経 2011

Iwasaki Y, et al. Neuropathology 2013

病理診断されたPSP-C 10例の臨床像

① 男性に多い（男女比8:2）

② 罹病期間は3年から11年とさまざま

③ 失調歩行を呈する症例が多いが，

四肢失調が目立つ症例もある

④ 口蓋，眼球，咽頭におけるミオクローヌスを

合併しうる

既報の画像

D, E: ５年間の変化

① SCDと診断される時期に，小脳萎縮が目立たない．

②進行すると小脳全体が小型化，橋小脳槽が拡大する．

③進行すると第４脳室拡大や humming bird signを認める．

④ Hot cross bun signを認めた症例はない．

PSP-C の画像の特徴

小脳性運動失調の責任病変

以下の可能性が指摘されている

①小脳皮質②小脳出力系（歯状核，上小脳脚）③小脳入力系（オリーブ・橋・小脳系）

海外におけるPSP-Cの報告は極めてまれ

発症２年全経過

Steele et al. 1964 カナダ 1/9 (11%) 4/9 (44%)

Collins et al.1971 米国 NA 1/12 (8%)

Birdi et al.2002 カナダ 1/16 (0.6%) 1/16 (0.6%)

Williams et al.2005 英国 0/103 (0%) 1/103 （1%）

Jellinger 2010 オーストリア 0/30 (0%) 2/30 (6%)

Respondek et al.2014 欧州 1/100 (1%) 8/100 (8%)

→ 民族的背景，遺伝学的背景が関与？

Koga et al. 2015 臨床診断MSA 134例中3例がPSP-Cに該当

Kanazawa M et al. Parkinsonism Relat Disord 2013;19:1149-51.

MSA-C の鑑別は可能か？

• 病理学的に診断の確定したPSP-C ４例と，

MSA-C 11例の発症２年以内の臨床像について

比較する．


MSA-C の鑑別は可能か？


PSP-Cとはどのような疾患か？

①MSA-C と比べ高齢で，小脳性運動失調にて

発症し，発症２年以内で

②易転倒性を認め，

③核上性眼球運動障害を伴うことが多く，

④自律神経障害を合併しない

必須項目

A 緩徐進行性

B 40歳以上の発症

C 垂直性核上性注視麻痺

D 発症2年以内の体幹かつ四肢の失調

E 発症2年以内の転倒を伴う姿勢保持障害

Probable PSP-C ： A+B+C+D+E

Possible PSP-C ： A+B+D+E

除外項目

著明な自律神経異常症 *

頭部 MRI での hot cross bun sign

* Gilman分類の probable MSA に従う

PSP-C の臨床診断基準

尿失禁（男性では陰萎を伴う），もしくは起立性低血圧（起立後3分以内の収縮期30 mmHgまたは拡張期15 mmHg以上の低下）の少なくともひとつ

→ 尿失禁を本当に認めないか，今後の確認が必要

神経変性疾患領域における基盤的調査研究班（中島班）平成26年度班会議MDS 2015 (SanDiego)

小括３

• 本邦には PSP-C が存在する．

• 小脳性運動失調を認めるものの，小脳萎縮

が目立たない症例では検討を要する．

• PSP-C の診断基準案を作成した．国際的に

使用されるための努力が必要である．

総括

1. CBD/PSPとも多彩な臨床病型を呈する．

2. CBDでは多彩な臨床病型を含む診断基準が

できたが，今後の改訂が必要．

3. PSPでは多彩な臨床病型を含む診断基準は

作成されていない．

4. 本邦に多いPSP-Cが国際的にも認知された．

新潟大学脳研究所神経内科金澤雅人先生，大内東香先生

同病理学豊島靖子先生，他田真理先生，柿田明美教授，高橋均教授

国立病院機構東名古屋病院饗場郁子先生

鳥取大学医学部脳神経内科中島健二教授

Micronesian Health Study II

Dr. John Steele

謝辞

recent progress of cbd and psp（神経内科の立場から）

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