Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

RECEPTOR INTERAKCIÓK SIGNALING CROSS-TALK

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Bevezetés• Ugyan a specifikus jelátviteli utak

megismeréséhez a különböző útvonalak elkülönítése szükséges, a komplex élettani hatások általában egyszerre több útvonalat is aktiválnak

• Ez az alapja a különböző útvonalak kölcsönhatásának is

• A jelátviteli útvonalak hálózatot alkotnak• Bizonyos fehérjék több útvonalban is részt

vesznek

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A kölcsönhatás mechanizmusa• Szinergizmus/antagonizmus• Közvetlen fehérje kapcsolódások: nagy

jelátvivő komplexek jönnek létre, melyeket scaffold fehérjék és a citoszkeleton vezényel

• Foszforiláció/defoszforiláció• Fontos: ha egy útvonalat szeretnénk

befolyásolni, soha ne feledkezzünk meg a lehetséges interakciókról más útvonalakkal!

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A jelátviteli “párbeszéd” szintjei• Sejtfelszíni receptorok• Plazmamembránhoz közeli jelátviteli

komplexek• Citoplazmatikus jelátviteli komplexek• Útvonalak összefutása/szétágazása• Transzkripciós faktorok szintje

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Receptorok, melyek ugyanazt a másodlagos messenger rendszert használják

GlukagonSzekretin AdrenalinACTH LH FSH

Adenilát ciklázATP cAMP

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Növekedési faktor receptor – integrin jelátvitel interakció

Integrinek

Növekedési faktorok

Érújdonképződés Invázió, proliferációApoptózis gátlása

IBP-k

PTEN

ILK

PI3KIRS1

Nck2Pinch

GSK3

LEF1

AP1 Ciklinek Kadherinek

ECM

PKBb-katenin

+

-

-

-+

+

+

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

EGF jelátvitel

EGFR

JNK

SOS

Ras

GRB2

C-Fos

Raf

MAPKK

AP1

MAPK

PAK1

NckGRB2

Gab1

Shp2

WASP

Src

Shc

Bad FKHR

CREB

RSK2 Junp53

MAPK JNKp38

Cdc42/Rac

Vav2

EGF

CitoszkeletonSejtciklus

Apoptózis

STAT1 STAT3

Célgének

ADAM

HB-EGF

PTP

Rac

H2O2

NADPHszintézis Gab1

PI3K

PIP3

E2Ub

Targetek

DOK

Akt PDK1

Cbl

MKK2 MKK4

MEKK MEKK4

Rac

FAK

CAS

Paxillin

Src

Targetek

Ca2+

PKC

DAG

PLCg

IP3

MAPK

RasGAP

+

- -

- -

-

+

-

+

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A növekedési faktor jelátvitel általános jellemzői

Diverz bemenő jelek(Multiple RTKok)

Konzervált corefolyamatok

Diverz kimeneti események(transzkripciós válasz,

citoszkeletális változások, stb)

Szisztéma kontroll+

- +

+

-

Bemenő jel

Kimenő jel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

EGF jelátvitel és mutációk

P

PP

PP

PP

P

SOS

Erk

GRB2

Ras

bRaf

PI3K3R1

PI3K3CA

Akt

mTOR

PTEN

PLCe PLCg

PKC

JAK

STAT1/3

RAS-independens

K-RAS mutáció az EGFR-útvonal 75%-át befolyásolja B-RAF mutáció: 1/4 EGFR-útvonalPTEN mutáció: 1/4 EGFR-útvonalPI3K mutáció: 1/4 EGFR-útvonal

EGFR

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

BcR és FcgRIIB cross-talk

Nincs membrán toborzás

SHIP

FcgRIIB

P

a

BCR

Iga Igb

ITIMLYN

PLCgBTKRAS

SHCDOK

Szimultán keresztkötés

Kalcium áram és proliferáció gátlása

PIP3PIP2

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Nem-genomikus GR jelátvitel – a GR interakciója citoplazmatikus TcR jelátviteli fehérjékkel• Heat shock proteinek (chaperonok) szervezik a multiprotein

komplexeket• GR asszociálódik a Hsp-90-el és ZAP-70-el

HSP90

Plazma membrán

Citoplazma

a b

gd e e zz

ZAP70

Lck

HSP90

a b

gd e e zz

ZAP70

Lck

P

?

TCR TCR

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TNFR – GR cross-talk I.GC

Plazma membrán

Citoplazma

MAPK

Chaperon komplex

GRE TFRE

TF

RNA Pol-II

TFRE

TFpTEFb P

RNA Pol-II

TFRE

TF

TFRE

TF

TFRE

TF

TFRE

TFAC

ACAC

HDAC2

TFRE

TFMSK1

TFRE

TFPP

H3

MSK1

TFRE

TF

H3

RNS Pol-II foszforiláció gátása Kofactor kompetíció

Gyulladásgátló gének indukciója Pro-inflammatorikus TF megkötése

Kromatin moduláció: MSK1 eltávolításKromatin moduláció: HDAC toborzás

GR

Sejtmag

TFMAPK inaktiváció

GILZ, MKP-1, TTP, IkBa

TNFTNFR

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TNFR – GR cross-talk II.

Plazma membrán

Citoplazma

MAPK

GRE

HDAC2

TFRE

TF

Kofaktor kompetíció

Transzkripciós faktorok pl.:NFkB, AP-1, IRFs,...

GC

GR

Sejtmag

TF

TNFTNFR

TNFTNFR

ROS

GRb TF

ROS

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Transzkripciós faktor interakció

Összetartozó REOct-1 +CREB +Ets1 +AP-1(cJun:cJun +C/EBP –AP-1(cJun:cFos) –

Átfedő RETFIID –Oct-1 –

TF-REAP-1 –NF-kB –PU.1/Spi-1 –SMAD3,4 –T-bet –Oct1/2 –STAT6 –IRF3 –COUP-TFII +STAT5 +

GREAP-1 –NF-kB –PU.1/Spi-1 –STAT5 –COUP-TFII –T-bet –SMAD6 –Oct1/2 +

+: Transzkripció fokozása–: Transzkripció gátlása

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A jelátviteli utak konvergációja

NövekedésCitokinek

↓Apoptózis

Apoptózis Egyéb termékek Proliferatívfenotípus

Nukleáris Transzkripciós Faktorok

Gén aktiváció vagy represszió

ElasztázTenascin-c

Sejtfelszíni receptorok

NO helyreállítjahypoxia blokkolja

Vírus infekció?HIV, HHV-8

VEGF

Endotelin

Angiopoetin

ALK/End vagyBMPR 1-2

BMPk vagyTGFb

EGFTNFaANG II PDGF 5HT (szerotonin)

Anorexigének

Ösztrogén

5HT transzporter

K+-csatornák

TrombocitákKeringő sejtek és mediátorok

Intracellulárisjelátvitel

ApoptózisSMC tónus

ERKJNH

SMA-kMAP

Kinázok

ES Recepto

rKDR

BA

TIE

AML

O-2

NO

G-fehérjeP