Regulação do Metabolismo

Regulação ocorre na escassez ou abundância de nutrientes

Estratégias da Regulação

a) Princípios Gerais: Aumento ou diminuição da velocidade enzimáticab) Concentração das enzimas: ↑ Transcrição ↑ Aumento de proteínas

Atividade enzimáticaa) Regulação Alostérica Não covalente: catalisam uma reação irreversível no início da via.

Liga-se a metabólitosSítio Alostérico: local na enzima onde um composto se liga para aumentar ou diminuir a velocidade enzimáticaModulador, cofator não se liga covalentemente a enzima. Ex.; ATP, NAPHAlguns moduladores importantes:NADH Frutose 6-fosfatoNAD+ FosfoenolpiruvatoATP CitratoADPAMP

b) Regulação por modificação Covalente: Catalizada por enzimasEx.: Fosforilação (adição de fosfato) Enzima ativa: QuinaseEnzima: Quinase Enzima Inativa: Fosfatase

Mobilização do tecido Adiposo: Glucagon liga-se ao receptor de membrana

↓Ativa a proteína G e adenilato ciclase

↓Conversão de ATP em AMPc

↓↑ [AMPc] transforma PK inativa em PK ativa => fosforilação de lipase => Lipase P

c) Ação HormonalTransdução de sinais: interação hormônio x células => efetuam mudanças nos processos intracelulares.1°. Mensageiros: Hormônios2°. Mensageiros: AMPc e IP3 => desencadeiam respostas intracelulares

Cascata de transduçãoCascata do AMPc Enzima ativa: Adenilato ciclaseEnzima inativa: Fosfodiesterase

Alguns hormônios importantes na regulação do metabolismo

1) ADRENALINA OU EPINEFRINA

Hormônio catecólicoLiberado em resposta ao perigo real ou imaginárioPrincipal ação: degradação do glicogênio muscular (ativação da PKA)

RECEPTOR MEDIADOR

α1 Fosfolipase C

α2 e β PKA

2) GLUCAGONHormônio peptídeoLiberado em resposta a hipoglicemia relativaAtua nas células-alvo aumentando o AMPcEfeitos: Aumento da glicemia

Aumento da quebra do glicogênio hepático Ativa a gliconeogênese Aumento da lipólise

3) INSULINAHormônio peptídeoNÃO apresenta 2°. MensageiroLiberado em resposta hiperglicemiaMecanismos de ação : Aumenta o AMPc

Diminui a fosforilação de enzimas do metabolismoAumento da expressão do transportador de glicose (GLUT4)

Efeitos: Hipoglicemiante Aumento da glicogênese hepática e muscular Aumento da lipólise Aumento da síntese protéica

Regulação do Metabolismoa) Regulação Covalente (hormonal)

b) Regulação AlostéricaA glicogênio fosforilase B tem como regulador ( + )AMPc

Regulação da SínteseA glicogênio sintase é ativada na forma desfosforilada

A desfosforilação é causada pela ação da insulina (músculo / fígado )Ativação do GLUT4 no músculo => permeabilização a insulina

Regulação da Glicólise / Gliconeogênese

A glicólise é encontrada em todas as células dos mamíferos. No fígado, e com menor importância no córtex renal processa-se também a gliconeogênese, uma via que, de forma geral, é antagônica à glicólise. A regulação é feita de forma inversa, quando uma delas está ativa a outra está desacelerada e ocorre nas enzimas das reações irreversíveis.

Glicólise Hexoquinase I e III => maioria dos tecidos (-) Hexoquinase IV => Fígado

Hexoquinase I e III tem como reagente alostérico (-) a Glicose- 6-Fosfato

Gliconêonese: Glicose-6-Fosfato não é regulada.

Glicólise: PK1 – Fosfofrutoquinase -1

Reguladores: (+) Frutose 2,6-bifosfato, AMPc

(-) ATP, citrato

Síntese: Frutose 6-Fosfato + ATP Frutose 2,6-Bifosfato + ADP

Degradação: Frutose 2,6-bifosfato + água Frutose 6-fosfato + Pi

Degradação: Frutose 2,6-bifosfato + água Frutose 6-fosfato + Pi

Glicólise

Fosfoenol piruvato + ADP Piruvato + ATP

1) Regulação Alostérica

1°. Passo irreversível: Glicoquinase e glicose 6-Fosfatase

2°. Passo irreversível: Fosfofrutoquinase 1 e frutose 1,6-bifosfatase

(Fosfofrutoquinase -2)

(Frutose 2,6-bifosfatase)

3°. Passo irreversível: Piruvato quinase e piruvato carboxilase + fosfoenolpiruvato carboquinase

(Piruvato Quinase)

(-) Alanina: Também se transforma em piruvato no jejum => inibe a piruvato quinase

(+) Frutose 1,6-bifosfato

2) Regulação covalente

Fosforilação desativada

Regulação do complexo piruvato desidrogenase (transforma piruvato em acetil-coa)

*PDK: fosforilam a PD, desativando-a

* PDP: desfosforilam a PD, ativando-a

Ativadores alostéricos das PDK’s: acetil-coa, NADH, piruvato

*Efeito hormonal PDK:

Insulina: Estimula negativamente a fosforilação

Glucagon: ativa a fosforilação

Regulação do Ciclo de Lynen

*A β-oxidação (ciclo de Lynen) não sofre regulação alostérica mas é controlada pela oferta dos metabolitos (Acetil-CoA) e cofatores (NAD+ e FAD+).* No jejum o ciclo da β-oxidação funciona ativamente, alimentado pelos ácidos graxos liberados do tecido adiposo. As coenzimas oxidadas pela CTE destinam-se exclusivamente ao ciclo de Lynen.*A acetil-coa produzida na β-oxidação é desviada para a formação de corpos cetônicos.* A obtenção de ATP pelo fígado depende da oxidação parcial de ácidos graxos pelo ciclo de Lynen

Regulação do metabolismo de Triacilgliceróis

A mobilização da reserva de triacilgliceróis dos adipócitos depende, principalmente, dos hormônios glucagon( glicemia) e epinefrina(exercício).*A insulina, liberada quando há excesso de glicose no sangue, tem efeito oposto, desativando a lipase e inibindo a liberação dos ácidos graxos.*Quando há excesso de energia proveniente da oxidação da glicose, o acúmulo de citrato ativa a Acetil-CoA carboxilase, aumentando a oferta de Malonil-CoA.*A Acetil-CoAcarboxilase é uma enzima central na regulação da síntese de ácidos graxos: ativada por citrato e inibida pelo produto (Palmitoil-CoA).*O acúmulo de Malonil-CoA inibe o transportador de grupos acil para a mitocôndria (a Carnitina aciltransferase), inibindo a degradação de ácidos graxos.

Regulação do Ciclo da Uréia

Aumento da quantidade de uréia excretada: ingestão de dieta com alto teor de proteína e jejum prolongado.*Aumento da concentração de Carbamoil-fosfato sintetase I*Regulação Alostérica: A carbamoil-fosfato sintetase I é estimulada por N-acetilglutamato (produzido a partir de acetil-coa e glutamato)*Arginina permite adequar a velocidade de formação de amônia à sua conversão em uréia