Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp)Vol. 103, Nº. 2, pp 409-419, 2009X Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica

RELEVANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN ELDESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS EN EL S. XXIÁNGEL GUTIÉRREZ RAVELO

1; ANA ESTÉVEZ BRAUN2

1 Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Valverde 22, 28004 Madrid.2 Departamento de química orgánica. Universidad de La Laguna. aestebra@ull.es.

1. CONCEPTO DE PRODUCTONATURAL

Para poder vivir, crecer y reproducirse los organis-mos necesitan transformar una gran variedad de com-puestos orgánicos. Estas transformaciones requierenenergía que la obtienen en forma de ATP y la presenciade sistemas enzimáticos. El conjunto de reaccionesespecíficas mediante el cual un organismo fabrica suspropias sustancias y mantiene la vida se conoce comometabolismo.

Las moléculas más importantes para la vida son lasproteínas, los hidratos de carbono, las grasas y losácidos nucleicos. A pesar de las característicasextremadamente diferentes de los distintos seres vivos,las rutas generales para modificar y sintetizar estassustancias son esencialmente las mismas para todoscon muy pequeñas modificaciones. Estos procesos seconocen como Metabolismo Primario y los com-puestos implicados en las diferentes rutas se conocencomo metabolitos primarios.

Se denomina metabolismo secundario al conjuntode procesos en el que participan compuestos con unadistribución mucho más limitada y específica según elser vivo. Los compuestos que participan en estemetabolismo se denominan metabolitos secundarios,son específicos de las especies y son los que a partir deahora definiremos como productos naturales.

En sentido amplio un producto natural estáformado por todos los compuestos de la Naturaleza.En sentido más restrictivo un producto natural sólo esun metabolito secundario (Figura 1).

Los metabolitos secundarios pueden ser conside-rados como productos para la adaptación de unorganismo a sobrevivir en un ecosistema particular.

La formación de los metabolitos secundarios en laNaturaleza tiene lugar a partir de los metabolitos pri-marios. La síntesis de los productos naturalescomienza con la fotosíntesis que tiene lugar en plantassuperiores, algas y algunas bacterias. Es un procesoendotérmico que requiere de la luz solar. Aquellosorganismos incapaces de absorber la luz obtienen suenergía de la degradación de carbohidratos. Existentres intermedios químicos principales como son elacetil-CoA, el ácido shikímico y el ácido mevalónico,a partir de estos compuestos se biosintetizan los princi-pales grupo de productos naturales como son losácidos grasos, antraquinonas, terpenos, esteroides,alcaloides, cumarinas, lignanos, etc. Algunos

Figura 1

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103Ángel Gutiérrez Ravelo et al.410

esqueletos de productos naturales se biosintetizan uti-lizando fragmentos que provienen de más de una rutaespecífica tal es el caso de los flavonoides que seforman a partir de la ruta del acetato y del ácidoshikímico. A estos compuestos se les denomina debiogénesis mixta (Figura 2).

Para realizar la síntesis de metabolitos secundariosla Naturaleza utiliza una serie de unidades básicascomo material de construcción (building blocks).Éstos pueden poseer un átomo de carbono, dos, cinco,agrupamientos de seis y tres, de seis y dos, de cuatroátomos de carbono y uno de nitrógeno, etc. El mássimple de los fragmentos (C1) se compone de un soloátomo de carbono, normalmente en forma de metilo,frecuentemente unido a oxígeno, nitrógeno y ocasio-nalmente a carbono. Deriva a partir de S-metil-L-metionina. La unidad de C2 es aportada por acetil-CoA, y lo normal es que muchas de estas unidades seencuentren formando parte de una cadena alquílicacomo en los ácidos grasos o formando parte defenoles. La cadena ramificada de cinco átomos decarbono C5 (unidad de isopreno) se encuentra presenteen todos los productos derivados del mevalonato comoson los terpenos y esteroides. Las unidades de fenilpropano C6-C3 derivan de L-fenilalanina o de Figura 3

Figura 2

Ángel Gutiérrez Ravelo et al. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103 411

Figura 4

Figura 5

L-tirosina, dos de los aminoácidos derivados del ácidoshikímico. Es una unidad esencial en la construcciónde compuestos aromáticos como por ejemplo los lig-nanos. A partir de ésta por pérdida de uno o dos átomosde carbonos se obtienen otras dos unidades esencialescomo son C6-C2 y C6-C1. Las unidades C6-C2N,también es formada a partir de L-fenilalanina oL-tirosina, encontrándose presente en muchosalcaloides. Otras unidades básicas que también seencuentran presentes en los alcaloides son C4N casisiempre como sistemas pirrolidínicos y C5N en formade anillos de piperidina (Figura 3).

A partir de estas estructuras básicas se pueden sin-tetizar como en un modelo de construcción tipoLEGO® cualquier molécula por compleja que sea(Figura 4).

Algo que llama poderosamente la atención es comoa partir de estas moléculas sencillas se puede construircompuestos de extraordinaria complejidad y diver-sidad que además presentan quiralidad. Un ejemploilustrativo se encuentra en las moléculas de la siguien-te figura (Figura 5).

Estos compuestos de extraordinaria complejidad yque habitualmente la Naturaleza biosintetiza en formaenantioméricamente pura (no superponible con suimagen especular) utiliza algunas de las reacciones quelos químicos han ido descubriendo a lo largo de la his-toria y que necesitan condiciones de laboratorio enmuchos casos drásticas como son altas temperaturas opresiones o el uso de catalizadores en muchos casos,etc. Mientras que la Naturaleza produce la comple-jidad estructural, diversidad y quiralidad a través deuna variedad de reacciones mediadas por enzimas, talcomo se muestran en la siguiente figura (Figura 6).

2. IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOSNATURALES EN EL DESARROLLO DE

FÁRMACOS

La importancia de los productos naturales radica enla propia función biológica en la que son biosinteti-zados. Pueden ser útiles por sus posibilidades directascomo agentes terapeuticos, pueden servir comomodelos para la preparación de sustancias bioactivas,como materia prima para la síntesis de sustancias deinterés farmacológico y/o interés industrial como

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103Ángel Gutiérrez Ravelo et al.412

Figura 6

Figura 7 Figura 8

estructuras privilegiadas usando el concepto de far-macología para aquellos productos que son capaces deinteractuar con diversas proteínas y realizar accionesútiles para la salud en procesos patológicos. Sin lugar adudas los productos naturales son estructuras biológi-camente validadas a través de la co-evolución con elresto de los seres vivos.

En un estudio reciente se ha analizado el origen losnuevos fármacos aprobados por la FDA (Food andDrug Administration) entre 1981 y 2008. De esteestudio se desprende que un 57.7% se correspondencon Productos Naturales, entendiendo como tal a lospropiamente llamados así, a sus derivados y a losmímicos de los mismos (Figura 7).

Nos encontramos en un momento excitante de lainvestigación biomédica, se habla de MedicinaMolecular, Cardiología Molecular... y muy claramentela Química es el centro de la investigación biomédica.Históricamente el descubrimiento de fármacos haestado asociado a dos disciplinas: la Química deProductos Naturales y la Síntesis Orgánica. Ningunaotra disciplina puede descubrir y desarrollar nuevasmoléculas de pequeño peso molecular que puedan serutilizadas como fármacos. El descubrimiento y desa-rrollo de fármacos es imposible sin la Química(Figura 8).

Se conocen varios millones de compuestos sin-téticos, el 99% de los productos químicos conocidosson sintéticos y sólo un número indeterminado entre200-300.000 de Productos Naturales. En estepanorama ¿qué respuesta nos lleva a explicar el que

casi un 60% de los fármacos son de origen natural?. Eléxito de los productos naturales radica en que soncompuestos que ya han sido validados por laevolución, han sido biosintetizados, degradados, ytransformados por sistemas enzimáticos. Por tanto a lahora de interactuar con las moléculas dianas lorealizarán de una manera privilegiada. De esta formalos productos sintéticos sólo tendrán éxito cuandoimiten a los Productos Naturales.

En este siglo XXI el descubrimiento y desarrollo defármacos debe basarse en:

Una exploración extensiva de los ProductosNaturales, utilizando todos los posibles recursosnaturales.

La mejora de los métodos de síntesis combina-torial asistidos por herramientas computaciona-les y un diseño racional mucho más avanzado.

Una importante reducción de los costos de fár-macos de origen biológico.

Los recursos naturales podrán ser terrestres, plantassuperiores, microorganismos, vertebrados e inverte-brados. Marinos tales como algas, esponjas, microor-ganismos con especial énfasis en actinomicetos einvertebrados (Figura 9).

La modificación de extractos naturales mediantemetodologías químicas abre una nueva ventana en la

Ángel Gutiérrez Ravelo et al. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103 413

Figura 9

Figura 10

búsqueda de diversidad. La síntesis orgánica darárespuesta para la obtención de algunos ProductosNaturales de forma industrialmente útil. La Biotec-nología (ingeniería genética) está aportando nuevasformas combinatoriales o no de producción deMetabolitos Secundarios (Figura 10).

Hay una urgente necesidad de búsqueda de nuevosantitumorales dado que el cáncer mata aproximada-mente 7 millones de personas por año, esperándoseque para el 2020 este número crezca hasta 10 millones.

Según datos del NIH (National Institute of Health)el tabaco es el responsable del 30% de los tumoresmalignos. La dieta inapropiada en países desarrolladoses responsable de otro 30%.

Sin lugar a dudas el cáncer es uno de los problemasde salud más severos y necesitamos el descubrimientoy desarrollo de nuevos anticancerígenos, y nuevasestrategias para el tratamiento clínico más efectivas.La investigación en el área del cáncer está focalizadaen mecanismos específicos de cáncer y las correspon-dientes dianas moleculares. Se investiga para la mejorade agentes citotóxicos que actúan en dianas ubicuastales como el ADN y la tubulina.

Los cánceres de mama, garganta, próstata y colonson multicausales en contraste a la CLM que es pro-ducido por una anomalía genética. En los momentosactuales el tratamiento de los tumores sólidos basadosen un solo mecanismo no parece ser muy satisfactorio,en su lugar se suelen utilizar estrategias que combinan

inhibidores de transducción de señales y citotóxicos(Figura 11).

Se conoce como Carcinogénesis el procesomediante el cual se generan cánceres y las formas deevitar este proceso son dos:

La vacunación.

La quimioprevención.

Una vez que el cáncer inicia su desarrollo las tera-pias más usadas son:

Cirugía.

Radioterapia.

Quimioterapia.

Pudiendose utilizar una combinación de las mismas.

Dentro de la quimioterapia una de los problemas defracaso es la aparición de la multiresistencia a fár-macos también denominada MDR (Figura 12).

Existen actualmente en el mercado un amplioarsenal de fármacos pero aún son insuficientes pues sellega con dificultad en EEUU a un 60% de éxito en eltratamiento del cáncer, mientras que en Europa nosaproximamos al 50% en cifras globales (Figura 13).

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103Ángel Gutiérrez Ravelo et al.414

Figura 12

Figura 11

A continuación expondremos algunos datos rela-tivos a fármacos en el mercado o próximos a estar en elmercado. Empezaremos con fármacos que actúansobre la tubulina, habiendo dos tipos generales:

Inhibidores de la polimerización de tubulina(Vinblastina, Vincristina...) dominio de Vinca,(Colchicina y Combretastatinas), dominio deColchicina (Figura 14).

Estabilizadores de los microtubulos (Taxol,Taxotere, Discodermolida...) (Figura 15).

Colchicinas y combretastatinas son nuevos antitu-morales que poseen dominios químicos con ciertasemejanza estructural. La colchicina ya se encuentraen el mercado como antitumoral aunque desde hacemuchos años se utiliza para tratamiento de la gota y lascombretastatinas saldrán pronto al mercado.

Resulta muy importante mencionar que el antitu-moral Yondelis desarrollado por Zeltia (Pharmamar,España) en una aventura junto con la AmericanaJhonson&Jhonson ha sido aprobada por la EMEA enjulio de 2007, tratándose de un producto de origenmarino (Figura 16).

Nuestro grupo de investigación en el área debúsqueda de nuevos antitumorales y temas rela-cionados hemos encontrado algunos productos conutilidad en quimioterapia, multirresistencia a fármacos(MDR) y quimioprevención (Figura 17).

Así nos encontramos inmersos en un programa dedesarrollo de nuevos fármacos antitumorales basadosen estructuras de productos naturales con estructura deorto y para naftoquinonas procedentes de Bignoniá-ceas (Figura 18). Hemos abordado también la

Ángel Gutiérrez Ravelo et al. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103 415

Figura 13

Figura 14

Figura 15

Figura 16

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103Ángel Gutiérrez Ravelo et al.416

Figura 19

Figura 17 Figura 18

hemisíntesis de naftoquinonas relacionadas. Y la sín-tesis total de productos con sistemas quinónicosdiversos (que imitan a los productos naturales). Semuestran los resultados de la modelización moleculary síntesis de los farmacóforos presentes en estas nafto-quinonas y su relación con la actividad citotóxica enleucemia humana promielítica, habiéndose utilizadopara ello modelos de células tumorales HL-60. Losresultados obtenidos nos han permitido abordar la sín-tesis actualmente en fase de desarrollo de moléculasmás activas y más específicas.

Basándonos en las estructuras mostradas y en unaquimioteca de productos relacionados hemos generadoun modelo de farmacóforo mediante el uso deherramientas informáticas y se requieren tanto de losdatos estructurales como de los resultados de bioac-tividad (Figura 19).

Con estas metodologías y el conocimiento de laestructura de las enzimas implicadas en los procesospatológicos que conducen al cáncer se puede analizar anivel molecular la interacción de las moléculas can-didatos a ser fármacos con dichas dianas (Figura 20).

Los estudios tipo Docking permiten analizar la inter-acción entre el candidato a fármaco y algunas de laszonas de las enzimas que participan en los procesos deactividad. Siendo el punto de partida para diseñar sin-téticamente moléculas más activas.

Otro ejemplo de uso de productos naturales entemas relacionados con el cáncer es el de los sesquiter-penos aislados de plantas de la familia Celastraceae.Estos componentes son potentes revertidores de lamultirresistencia a fármacos, responsable de quealgunos tratamientos quimioterápicos dejen de serútiles por la aparición de la resistencia.

En muchas ocasiones la obtención de productosnaturales en grandes cantidades resulta difícil puestoque se suelen aislar de fuentes naturales en muypequeñas proporciones. Y por otro lado su síntesissuele ser complicada debido a la complejidad estruc-tural (Figura 21). Por todo ello se recurre a dosgrandes posibilidades:

Producción biotecnológica de plantas (Figura22).

Uso de microorganismos endófitos (Figura 23).

Ángel Gutiérrez Ravelo et al. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103 417

Figura 20

Figura 21

Se muestran a continuación unos datos acerca delos microorganismos endófitos cuyo estudio se iniciócon un carácter práctico en la última década del sigloXX y el desarrollo más importante se inició en el 2000.Se espera un aumento muy importante de trabajos enesta área de investigación en las próximas décadas.

A continuación y sin carácter extensivo mostramosalgunos productos farmacéuticos ya en el mercado obien en estadios avanzados de investigación que seobtienen a partir de microorganismos endófitos.Anteriormente se mostró el caso del antitumoralYondelis (Figura 24).

Con estos datos hemos querido mostrar que lasplantas y los microorganismos son maquinarias exce-lentes para la síntesis de metabolitos secundarios conextraordinarias estructuras tanto por su complejidadquímica como por su bioactividad. En el estado actualde la investigación químico farmacéutica resultaimposible abandonar el conocimiento que nos hansuministrado tanto las plantas como los microorganis-mos como abandonar los productos que están en elmercado y que son de procedencia natural. El futuroestá en aprovechar las excelentes propiedades biosin-téticas de los seres vivos en beneficio de la salud(Figuras 25, 26, 27).

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103Ángel Gutiérrez Ravelo et al.418

Figura 23Figura 22

Figura 24

Ángel Gutiérrez Ravelo et al. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp), 2009; 103 419

Figura 25

Figura 26 Figura 27