reperfusión en el ictus isquémico agudo: estado actual y...

31An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 1

Reperfusión en el ictus isquémico agudo: estado actual y futuro Reperfusion in acute ischaemic stroke: present and future

M. Herrera, J. Gállego, R. Muñoz, N. Aymerich, B. Zandio

RESUMENLa isquemia cerebral es un proceso dinámico

desencadenado al ocluirse una arteria intracraneal deforma aguda, habitualmente por un embolismo, desdeel corazón o desde lesiones arterioescleróticas de arte-rias más proximales. La recanalización urgente dedichas arterias y reperfusión precoz del tejido cere-bral, las terapias neuroprotectoras que intervengan enla cascada isquémica y la prevención de la recurrenciason los objetivos terapéuticos en la fase aguda delictus isquémico. El tratamiento trombolítico persiguela lisis del coágulo que ocluye la arteria intracraneal.En la actualidad, el único aprobado es el activador tisu-lar del plasminógeno (rtPA) por vía intravenosa. Se hademostrado su seguridad y eficacia dentro de las tresprimeras horas de evolución del ictus isquémico. Lainstauración de este tratamiento implica una profundamodificación de las estructuras sanitarias y entrena-miento del personal responsable. La pequeña ventanaterapéutica y las limitaciones que este fármaco tieneen la práctica diaria han urgido a abrir caminos paraexplorar nuevas estrategias: se revisan la reconsidera-ción de los criterios de exclusión (especialmente enancianos y déficits neurológicos menores o de rápidamejoría), la expansión de la ventana terapéutica masallá de las 3 horas con selección de pacientes por ima-gen multimodal, la posibilidad de trombolisis combina-da con fármacos antitrombóticos o con potenciaciónpor ultrasonidos. Se revisan asimismo nuevos trombo-líticos que van surgiendo y el abordaje intraarterialtrombolisis intraarterial y terapias de reperfusiónendovascular mecánica.

Palabras clave. Reperfusión. Ictus agudo. Trombo-lisis. Recanalización.

ABSTRACTCerebral ischaemia is a dynamic process triggered

when an intracraneal artery is acutely occluded,normally due to an embolism from the heart or fromarteriolosclerotic lesions of more proximal arteries.Urgent rerouting of these arteries and early reperfusionof the cerebral tissue, neuroprotector therapies thatintervene in the ischaemic cascade and prevention ofrecurrence are the therapeutic aims in the acute phaseof ischaemic stroke. Thrombolytic treatment pursuesthe lysis of the dot occluding the intracranial artery. Atpresent, the only approved thrombolytic treatment isthe intravenous Recombinant Tissue PlasminogenActivator (rtPA). Its safety and efficacy within the firstthree hours of evolution of the ischaemic stroke havebeen demonstrated. Establishment of this treatmentinvolves a profound change in the health structures andthe training of the personnel responsible. The smalltherapeutic window and the limitations of this medicinein daily practice have led to the urgent exploration ofnew strategies: we review the reconsideration ofexclusion criteria (especially in the elderly and in minorneurological deficits or those of rapid improvement),the widening of the therapeutic window beyond 3 hourswith the selection of patients by multimodal image, thepossibility of thrombolysis combined withantithrombotic drugs or with enhancement throughultrasound. We also review the new thrombolytics thatare appearing and the intra-arterial thrombolysisapproach and therapies of endovascular mechanicalreperfusion.

Key words. Reperfusion. Acute stroke.Thrombolysis. Recanalization.

Correspondencia:María Herrera IsasiServicio de NeurologíaHospital de NavarraC/ Irunlarrea, 3 31008 PamplonaTfno. 848 422292Fax. 848 422303E-mail: [email protected]

Servicio de Neurología. Hospital de Navarra.Pamplona.

An. Sist. Sanit. Navar. 2008; 31 (Supl. 1): 31-46.

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32 An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 1

LA ISQUEMIA CEREBRAL: UNPROCESO DINÁMICO

Aproximadamente un 85% de los ictusson de causa isquémica, al ocluirse unaarteria intracraneal de forma aguda habi-tualmente por un embolismo, desde elcorazón o desde lesiones arterioescleróti-cas de arterias más proximales. Esto con-diciona una reducción brusca del flujo san-guíneo cerebral regional en el territorioirrigado por dicha arteria. Las consecuen-cias inmediatas sobre el tejido cerebraldependerán del grado de reducción delflujo cerebral. En el núcleo del tejido isqué-mico, la caída del flujo por debajo de 10ml/100g/min producirá una rápida muertecelular (infarto). Entre este núcleo y elparénquima normalmente perfundido(>50ml/100g/min) existe una zona modera-damente hipoperfundida, cuya extensióndependerá de los mecanismos de compen-sación hemodinámica a través de la circu-

lación colateral. En esta zona hipoperfun-dida pueden delimitarse a su vez dos regio-nes: la llamada oligohémica(>22ml/100g/min) que raramente se con-vertirá en tejido infartado, y otra denomi-nada penumbra isquémica(<22ml/100g/min ), que progresará a infar-to cerebral si no se restablece precozmen-te una perfusión cerebral adecuada.

La isquemia cerebral pone en marchaun proceso destructivo dinámico1 en la lla-mada unidad neurovascular, compuestapor neuronas, glía y endotelio vascular; demanera que de no ocurrir la reperfusióneficaz precoz, terminará en destruccióncelular y edema citotóxico, apoptosis, dis-rupción de la barrera hematoencefálica yriesgo de transformación hemorrágica porreperfusión tardía (Fig. 1).

Por ello, la recanalización urgente dedichas arterias y reperfusión precoz deltejido cerebral, así como las terapias neu-roprotectoras que intervengan en la casca-

Flujo sanguíneo cerebral

ATP

NEURONA

Fallo de las bombas de Na/K

Despolarización de la membrana

GLÍA MICROCIRCULACIÓN

Apertura de canales de Cavoltaje dependientes

Lesión endotelial RespuestaNeuroinflamatoria

Citocinas MMP

Disrupción de la BHEInfiltración PMN

Edema vasogénico

Liberación de glutamatoApertura de

canales iónicos

AMPA

Entrada de Na Aumento de Caintracelular

NMDA

Edema citotóxico Activación de NO sintasa, lipasas,proteasas y endonucleasas

Apoptosis

Daño celularirreversible

BHE= barrera hematoencefálica. PMN= polimorfonucleares. MMP= metaloproteasas. NO= óxido nítrico. AMPA, NMDA= transmisiones de señalintracelular. ATP= molécula energética.

Figura 1. Cascada isquémica cerebral. Adaptado de Castillo y col1.


REPERFUSIÓN EN EL ICTUS ISQUÉMICO AGUDO: ESTADO ACTUAL Y FUTURO

da isquémica son los objetivos terapéuti-cos en la fase aguda del ictus isquémico.Otro de los objetivos en esta fase será, pre-venir la reoclusión y la recurrencia precoz.En este capítulo abordaremos las terapiasde reperfusión.

TROMBOLISIS ENDOVENOSA CONRT-PA. ESTADO ACTUAL

Generalidades e historia

El tratamiento trombolítico persigue lalisis del coágulo que ocluye la arteria intra-craneal. En la actualidad, el único aproba-do por vía sistémica por la Agencia Euro-pea del Medicamento y Productos Sanita-rios (AEMPS) y la FDA es el activador tisu-lar del plasminógeno (rTPA) por vía intra-venosa (iv) a dosis de 0,9 mg/kg dentro delas 3 primeras horas de evolución del ictusisquémico. Es el primer fármaco que hademostrado una notable eficacia en el tra-tamiento de pacientes seleccionados, y hasupuesto un avance crucial en el trata-miento de estos pacientes desde su publi-cación en el ensayo clínico NINDS en 19952.

La AEM promovió un estudio de fase IVpara la monitorización de la eficacia yseguridad de este fármaco, el registro SITS-MOST. Esto supuso una previa acredita-ción a los profesionales y hospitales pararentabilizar lo mejor posible el éxito deeste tratamiento. Sus resultados han sidopublicados en el 20073, con 6.483 pacientesreclutados en 285 centros pertenecientes a14 países desde 2002 a 2006. España con-tribuyó con 1.305 pacientes de 42 centros,y Navarra con 63. El estudio ha confirmadola seguridad y eficacia del tratamientotrombolítico dentro de las tres primerashoras (Tabla 1).

La indicación debe provenir de unaminuciosa evaluación individual y debeser administrado por neurólogos expertosen la fisiopatología y tratamiento del ictusy con suficiente experiencia en su uso. Elgrado de afectación clínica se objetiva enuna escala de evaluación neurológica, laNIHSS. Siempre ha de realizarse un estudioneurorradiológico antes de iniciar la trom-bolisis así como todas aquellas exploracio-nes encaminadas a descartar cualquierade los procesos que contraindican el trata-miento (Tabla 2). También es convenienteconocer la localización y grado de oclu-sión arterial. Todo ello en el menor tiempoposible ya que se trata de un proceso diná-mico en el que cada minuto cuenta (“tiem-po es cerebro”), y afecta tanto a la seguri-dad como a la eficacia del tratamiento.Durante las primeras 24 horas el pacientedebe estar monitorizado según un proto-colo establecido (Tabla 3), dentro de unaunidad de ictus o de cuidados semi-inten-sivos bajo la responsabilidad de un neuró-logo experto en ictus.

Por ello, el rTPA implica una profundamodificación de las estructuras sanitariasy entrenamiento del personal responsabley está demostrado que si la selección y elproceso asistencial no es adecuado, y seadministra por personal no adiestrado, elbeneficio del tratamiento desaparece y lascomplicaciones son graves.

Además de estas exigencias hospitala-rias, el hecho de que se disponga de unmargen temporal tan estrecho obliga a dis-poner de un circuito de coordinaciónextrahospitalario ante la sospecha de ictusque sea muy rápido y eficaz, así como a unconocimiento por parte de la población delos síntomas de alarma para activar ésteurgentemente.

Tabla 1. Resultados principales del SITS MOST y los principales ensayos clínicos controlados (ECC)(intervalos de confianza de 95%).

SITS MOST ECC

Hemorragia intracerebral sintomática 7,3 (6,7-7,9)% 8,6 (6,3-11,6)%Mortalidad 11,3 (10,5-12,1)% 17,3 (14,1-21,1)%Independencia(Ranking 0-2 a los tres meses) 54,8 % 49%

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Factores pronósticos de respuesta

Además de la experiencia del centrohospitalario responsable, otros factoresclínico-radiológicos se han ido reconocien-do como predictores de la respuesta alrTPA: los más frecuentemente relaciona-dos con una escasa respuesta al rTPA en

los numerosos estudios realizados4,5 al res-pecto son la hiperglucemia >140mg/kg, eltiempo transcurrido hasta la administra-ción del fármaco, la no recanalización arte-rial o recanalización tardía, la edad, unamayor afectación clínica (NIHSS más altas)con alteración de la conciencia, y una oclu-

Tabla 2. Contraindicaciones del uso del rTPA iv según la licencia europea. √= criterios coincidentescon guías americanas y canadienses; � = criterios no coincidentes.

• Evidencia actual de hemorragia cerebral o sospecha clínica alta de HSA √• Historia de hemorragia cerebral, subaracnoidea o intracraneal √• Horario de inicio de los síntomas desconocido o más de 3 horas √• Edad <18 ó >80 años �• Déficit menor o mejoría rápida de los síntomas √• Ictus muy grave ( NIHSS >25 ) �• Signos de infarto extenso en la neuroimagen √• TAs > 185mmHg o TAd >105mmHg o cuando se precisen medidas hipotensoras agresivas (más

de dos dosis iv de hipotensores) √• Glucemia > 400 mg/dl o < 40 mg/dl �• Tratamiento con anticoagulantes orales o cuando el INR > 1,7 sin el uso previo de anticoagulan-

tes orales �• TTPA alargado si el paciente ha recibido heparina en las 48 horas anteriores, o tratamiento con

heparinas de bajo peso molecular a dosis anticoagulantes √• Plaquetas < 100.000/mm3 √• Convulsiones al inicio del ictus √• Ictus o trauma craneal en los tres meses anteriores √• Cirugía mayor en los últimos 3 meses (� en los 14 días anteriores )• Hemorragia sistémica severa actual o reciente (� en los 21 días anteriores )• Punciones arteriales en un lugar no susceptible de compresión ( � en los siete días anteriores )• Pericarditis �• Endocarditis bacteriana �• Historia de neoplasia, malformación arterio-venosa, aneurisma cerebral√• Ictus previo en paciente diabético �• Pancreatitis aguda �• Masaje cardíaco reciente �• Varices esofágicas, aneurisma arterial, malformaciones arteriovenosas no cerebrales, neoplasias

con riesgo hemorrágico aumentado, insuficiencia hepática �• Parto √

Tabla 3. Procedimiento para la administración endovenosa de rTPA.

• Comprobar criterios de inclusión/exclusión. Neuroimagen. • Ingresar al paciente en una unidad de ictus para monitorizar el tratamiento. • Mantener la tensión arterial dentro de los límites adecuados (<185/105 mm Hg) • Iniciar el tratamiento precoz de la hiperglucemia (glucemia >140 mg/dl). • Administrar un bolus del 10% de la dosis total de rt-PA (0,9mg/kg de peso, máximo 90 mg) a lo

largo de un minuto. Infundir la dosis restante a lo largo de 60 minutos mediante bomba de infu-sión.

• Evaluar la función neurológica cada 15 minutos durante la infusión, cada 30 minutos durante lassiguientes 6 horas, y cada hora hasta que se cumplan 24 horas desde el inicio de la infusión.

• En caso de cefalea grave, hipertensión arterial aguda, náuseas y vómitos, o disminución del nivelde conciencia, detener la infusión y solicitar una TC craneal urgente.

• Medir la tensión arterial cada 15 minutos durante las dos primeras horas de iniciar la trombóli-sis; cada 30 minutos durante las siguientes 6 horas, cada 60 minutos hasta las 24 horas del iniciode la trombólisis; luego cada 4 horas.

• Retrasar la colocación de sondas nasogástricas o urinarias.



sión arterial más proximal y de origen ate-rotrombótico.

Tras la experiencia se ha sabido que notoda transformación hemorrágica es unacomplicación de mal pronóstico: así, se haclasificado en 4 tipos6, que diferencian latransformación hemorrágica en el seno delinfarto o infarto hemorrágico (IH1, IH2),consecuencia de la reperfusión en el tejidoisquémico con la barrera hematocencefáli-ca alterada y no necesariamente ligada aempeoramiento clínico, y el hematomaparenquimatoso sintomático, (PH1, PH2),complicación cifrada en torno al 5%. Losfactores más frecuentemente relacionadoscon esta hemorragia sintomática son laviolación del protocolo, la edad, la hiper-tensión arterial sistólica y la hipergluce-mia. Se está haciendo un esfuerzo notablede investigación para conocer los meca-nismos biológicos implicados. En este sen-tido son muy interesantes y esperanzado-res los hallazgos en el campo del metabo-lismo de las metaloproteasas7,8.

Estado de la arteria: oclusión,recanalización, reoclusión

Los pacientes con ictus isquémicoagudo tienen una oclusión arterial intra-craneal, no objetivable por la tomografíacomputarizada (TC) craneal. Sin embargo,la recanalización de esta arteria en las pri-meras horas ha demostrado ser un factorpredictivo de buen pronóstico en pacien-tes tratados9,10 (Fig. 2). Además del tiempotranscurrido hasta la recanalización, elgrado y rapidez con que ésta se producetambién se han demostrado predictores derespuesta10,11: así, una recanalización com-pleta de aparición súbita es el objetivo delas terapias de reperfusión. Conocer deforma dinámica el estado de la arteria res-ponsable de la clínica permite por tantopredecir la evolución y tomar decisionesterapéuticas12. Son numerosos los estudioscon técnicas Doppler que avalan esta afir-mación. Por estos estudios también se haconocido que el fenómeno de la reoclu-sión, por el que la arteria previamenterecanalizada (la mayoría de las veces demanera parcial) vuelve a ocluírse, es rela-tivamente frecuente (hasta un 34% de lasrecanalizaciones iniciales), y responsablehasta en un 60-80% de los pacientes con

empeoramiento clínico tras una inicial res-puesta al rTPA13. La reoclusión es más fre-cuente en el caso de oclusiones más proxi-males o de la arteria basilar, recanalizaciónprevia no completa, y trombos de origenateromatoso (estenosis carotídea ipsilate-ral)13,14.

LimitacionesEl retraso en la llegada de los pacientes

a los hospitales o su tratamiento fuera dehospitales con medios y especialistas ade-cuados, unido a los estrictos criterios deexclusión actuales, hacen que en la actua-lidad este tratamiento sólo se aplique auna escasa proporción de pacientes conictus isquémico agudo, no superando el5%15. Cifras muy similares se dan actual-mente en nuestra comunidad a pesar deser la que presenta la proporción más altade pacientes tratados en el registro SITSMOST de toda España.

Así pues hemos visto, la eficacia delrTPA depende de varios factores. Uno delos más importantes, además del tiempotranscurrido, es la localización de la oclu-sión arterial y por tanto el tamaño deltrombo obliterante. Las mayores tasas derecanalización completa publicadas con elrTPA iv tras dos horas desde la inyeccióndifieren desde un 54% en oclusiones dista-les hasta un 19% en oclusiones proximales.Hasta en un 39% de pacientes no se consi-gue el objetivo de la recanalización en lasprimeras 6 horas10,12. Esta es una de lasprincipales limitaciones de este tratamien-to: la falta de eficacia en un porcentajeimportante de pacientes, con un 40-45% deellos con discapacidad y dependencia alos tres meses, y una mortalidad del 12%3,4.

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN ELICTUS AGUDO

Técnicas radiológicas. Imagenmultimodal

Las técnicas de imagen son un puntofundamental en el diagnóstico y tratamien-to del ictus isquémico. La TC sin contrastecontinúa siendo la técnica más accesible yque ha demostrado suficientemente su uti-lidad en el proceso de selección de pacien-tes para el tratamiento trombolítico dentro

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de las tres primeras horas. Sin embargo, laresonancia magnética (RM) va demostran-do una mayor capacidad diagnóstica delictus, especialmente en las secuencias dedifusión, con una sensibildad de 83% en unestudio prospectivo realizado a unaamplia serie de pacientes con posibleictus agudo16,17. Además, los pacientes conictus seleccionados para trombolisismediante RM tienen una menor tasa decomplicación hemorrágica18. La menoraccesibilidad de esta técnica y sus con-traindicaciones en ciertos pacientes comolos portadores de marcapasos hacen quesu aplicación como screening en urgenciassea más difícil.

La llamada imagen multimodal, bienmediante técnicas de RM con secuenciasdifusión (DWI), perfusión (PWI) yangioRM, o bien mediante técnicas de TC-perfusión y angioTC, ha permitido ahon-dar en la fisiopatología y diagnóstico delictus. Han servido para acercarnos al con-cepto de penumbra isquémica, entendidocomo el tejido cerebral hipoperfundidopero no dañado y por tanto en riesgo deconvertirse en infarto en caso de persistirel defecto de perfusión, o con posibilida-des de sobrevivir si se restablece éste. Enefecto, el llamado mismatch o desacopla-miento entre la región hipoperfundida y la

región infartada correspondería a estaárea de tejido en penumbra y recuperabletras la intervención terapéutica. Los datosdisponibles acerca de la comparación deambos métodos de imagen multimodalmuestran un grado de concordancia exce-lente, y no permiten de momento afirmarla superioridad de ninguno de ellos19. Lasventajas y desventajas de cada uno deellos se muestran en la tabla 4.

Los numerosos estudios al respecto enseries de pacientes20 muestran cómo hastaen el 80% de los pacientes entre las 3 y las6 horas de evolución está presente estemismatch o área de tejido en penumbra,que disminuye rápidamente con el tiempo(Fig. 2). Este hallazgo, se está tomando debase para ampliar la ventana terapéuticade la trombolisis por encima de la treshoras, en ensayos clínicos o por uso com-pasivo.

Sin embargo, quedan aún tres interro-gantes sin resolver20: no existe una claradefinición estandarizada del mismatch, nide los métodos técnicos para los estudiosde perfusión (en una revisión recienteadvierte que los estudios realizados al res-pecto usan hasta 5 diferentes técnicas); nohay una clara evidencia del valor pronósti-co de la existencia de mismatch, en cuantoa crecimiento del infarto o diferente evolu-

Figura 2. Ejemplo de mismatch en RM, visible en las secuencias de difusión (a), perfusión (b), en unapaciente con afasia y hemiparesia derecha de tres horas de evolución. Cortesía de la Dra.Cabada (Servicio de Radiología Hospital de Navarra).

a b



ción clínica entre los pacientes con y sinmismatch; definir su papel en la sección depacientes para tratamiento trombolíticodespués de las tres primeras horas. Losúltimos estudios, y sobre todo el ensayoEPITHET, recientemente publicado, arro-jan más luz sobre este asunto y van despe-jando estos interrogantes.

Otro potencial valor de las técnicas deimagen se refiere a la predicción de riesgohemorrágico secundario al trombolítico.En este sentido, el estudio BRASIL21 analizólas secuencias HEMO de RM de 570 pacien-tes tratados con rTPA en las 6 primerashoras, no hallando una correlación signifi-cativa entra la presencia previa de micro-sangrados cerebrales y la transformaciónhemorrágica sintomática. Cabe destacarque los pacientes con múltiples microsan-grados (≥5) representaron un 1% del total,por lo que los autores concluyeron que nopodían concluir sobre la seguridad delrTPA en este raro supuesto.

Técnicas ultrasonográficasLas técnicas de Doppler transcraneal

(DTC), con o sin imagen ecográfica concodificación de color (dúplex transcraneal,DTCC) han demostrado su capacidad en eldiagnóstico a tiempo real del estado de laarteria: localización de la oclusión,momento y grado de recanalización, y reo-clusión, con excelente correlación enmanos expertas con otras técnicas comola angiografía y la angioRM o angioTC. Hayunos patrones establecidos de espectro-grafía que se correlacionan con los gradosde flujo arterial en la imagen angiográfica:los llamados patrones de flujo TIBI (Throm-bolysis In Brain Ischemia) (Fig. 3), en corre-

lación a los conocidos TIMI de la corona-riografía22-24.

Las arterias extracraneales involucra-das en la patogenia del ictus isquémico(carótidas y vertebrales) también puedenser exploradas con estas técnicas (Dop-pler continuo cervical, eco-Doppler-color).Son una herramienta muy útil y dinámicaque además de ofrecer información diag-nóstica muy valiosa, pueden ofrecer unpotencial efecto terapéutico, y permitirobtener una información pronóstica conimplicaciones terapéuticas25. Sus valoresde sensibilidad y especificad en combina-ción se acercan al 100%. Sus principaleslimitaciones son la ausencia de ventanatemporal para los ultrasonidos (hasta un10% de los casos), solucionable con el usode ecopotenciadores, y la exigencia de unentrenamiento y experiencia por parte delexplorador para su fiabilidad diagnóstica.Los nuevos aparatos permiten una granaccesibilidad y la posibilidad de utilizarlosa la cabecera del enfermo.

NUEVAS POSIBILIDADES DEDESARROLLO DE LA TROMBOLISISCON RTPA

Reconsideración de los criterios deinclusión/exclusión

Los criterios en los cuales se basa laselección de los pacientes para el trata-miento trombolítico son básicamente losusados en los ensayos clínicos. En muchasde las circunstancias no hay evidenciacientífica disponible, y las recomendacio-nes están basadas en el juicio de expertosy el sentido común. Por este motivo, exis-

Tabla 4. Ventajas y desventajas de la imagen multimodal con RM o TC.

TC PERFUSIÓNANGIOTC

• mayor accesibilidad • menor tiempo de estudio

• radiaciones ionizantes• uso contraste iodado

RM DIFUSIÓN-PERFUSIÓNANGIORM

• cobertura de todo el volumencerebral

• mayor sensibilidad diagnósti-ca de las secuencias de difu-sión

• potencial capacidad de prede-cir sangrado

• mayor tiempo de estudio• menor accesibilidad• contraindicaciones(portadores de marcapasos..)

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ten las contraindicaciones enumeradas enlas guías europeas, americanas y cana-dienses son algo diferentes entre ellas(Tabla 2). La extensión en el uso del fár-maco y la experiencia de estos últimosaños han hecho que en situaciones parti-culares se hayan tomado decisiones tera-péuticas por valoración del cociente ries-go/beneficio fuera de estos criterios,comunicándose después los resultadosobtenidos. Así, el uso en niños de 12 a 16años, ictus severos con NIHSS alta, exis-tencia de signos precoces de infarto en laTC, pacientes con crisis epilépticas de ini-cio con evidencia de oclusión arterial,disecciones de carótida, trombos intracar-díacos, embarazo y menstruación ha sidocomunicado en series de pacientes denúmero variable, sugiriendo que el riesgode sangrado en esta condiciones puede noser tan alto como se presumía26,27.

Especial atención merecen dos condi-ciones “fuera de protocolo” especialmentefrecuentes: los ancianos mayores de 80años y los pacientes con déficits menores.

Ancianos mayores de 80 años

Una sistemática revisión de 6 estu-dios28, comparando los resultados enpacientes de ≥80 versus <80 años, noencontró un mayor riesgo de hemorragiacerebral sintomática en el grupo mayor. Síhay una diferencia significativa en cuanto amorbimortalidad del ictus en estos pacien-tes, al igual que en los no tratados. Portanto, desde un punto de vista de seguri-dad, no hay motivos para excluir a estospacientes. La duda está en si realmentemejora el estado funcional a los tresmeses. Habrá por tanto que individualizary esperar a otros ensayos en marcha enque se incluyen a grupos de este segmentode edad. En nuestra comunidad estamosya tratando a algunos de estos pacientesseleccionados, por uso compasivo del fár-maco y con permiso del Comité Ético deInvestigación Clínica. La creciente espe-ranza de vida media de la población obli-gará a no ser rígidos con este criterionumérico.

Figura 3. Patrones de flujo TIBI (Thrombolysis In Brain Ischemia). Modificado de Demchuk y col24.

TIBI 0: señal ausente

TIBI 1: espículas sitólicas de duración y velocidadvariables. No señal distólica

TIBI 2: aceleración sistólica aplanada, velocidaddiastólica positiva e índice de pulsatilidad <1,2

TIBI 3: aceleración sistólica normal, velocidaddistólica positiva, velocidades medias < 30%respecto al lado contralateral

TIBI 4: velocidad media >30% respecto al ladocontralateral y signos de turbulencia ó > 80 cm/segde velocidad media

TIBI 5: señal comparable al lado contralateral olado sano



Pacientes con déficits menores ocon mejoría rápida

Ésta es una proporción nada desdeña-ble de los pacientes con ictus isquémicoagudo, (5-18%). Muchos no reciben rTPAsobre la base de la mejoría espontánea, elhabitual buen pronóstico funcional global alargo plazo y por tanto la incertidumbre deque el cociente beneficio/riesgo sea a favorde tratar. De hecho, es uno de los criteriosde exclusión más utilizados15. Sin embargo,hay estudios que muestran que hasta unatercera parte de estos pacientes que no setratan desarrollan un deterioro neurológicoposterior, y pueden desarrollar un creci-miento del infarto29,31. Además no hay queolvidar que a pesar de haber mejorado ini-cialmente, pueden quedar con secuelasneurológicas que, aunque no les condicionedependencia o invalidez, les afecte signifi-cativamente a su calidad de vida, como porejemplo la afectación del lenguaje o la pér-dida de habilidades cognitivas.

El punto clave es la existencia o no deuna oclusión arterial. Se conoce que la pre-sencia de circulación colateral que se poneen marcha tras la oclusión de un vasopuede inicialmente suplir a la región isqué-mica y condicionar una mejoría clínica, y escuando finalmente claudica cuando se pro-duce el deterioro neurológico subsiguiente,y el infarto cerebral32. También puede exis-tir una mejoría clínica coincidiendo con lamigración del trombo a territorios más dis-tales reperfundiéndose parte del territorioisquémico, persistiendo sin embargo laoclusión más distal y un tejido hipoperfun-dido con riesgo de infarto. Por tanto, basarla decisión terapéutica únicamente en lavaloración clínica puede inducir a error, yes fundamental conocer el estado de lasarterias, por las técnicas mencionadas ante-riormente, para tomar una decisión. Laseguridad del tratamiento demostrada enestos pacientes, con muy bajas tasas detransformación hemorrágica, también seráun factor a tener en cuenta33.

Expansión de la ventana terapéutica:más allá de las 3 horas

El análisis de los datos extraídos de losensayos clínicos (NINDS; ECASS 1 y 2,ATLANTIS) sugiere un potencial beneficio

del tratamiento con rTPA entre las 3 y 6horas de evolución. El ensayo europeoECASS 3 está evaluando el uso de este fár-maco en la ventana de 3 a 4,5 horas, y elIST-3 en la ventana de 3 a 6 horas; éstosarrojarán más luz sobre este asunto.

La reducción en el beneficio más alláde las tres primeras horas en los ensayosno era explicable por una mayor tasa dehemorragia cerebral; es más probablemen-te atribuible a la progresiva desapariciónde la penumbra isquémica. Este es elpunto de partida por el cual, numerosasseries de casos publicadas sugieren que enpacientes seleccionados con tejido isqué-mico rescatable podrían beneficiarse delas terapias de reperfusión más allá de lastres primeras horas20. El diagnóstico de lapresencia o no de penumbra isquémicareperfundible y la capacidad de pronosti-car transformación hemorrágica en cadapaciente es el reto de las técnicas de ima-gen multimodal antes mencionadas.

En el estudio DEFUSE34 se realiza unanálisis prospectivo en un grupo de 74pacientes con infarto cerebral agudo, tra-tados con rTPA intravenoso entre 3 y 6horas después del comienzo de la sinto-matología. Se analizan los datos de losestudios de RM, obtenidas inmediatamen-te antes del tratamiento y de 3 a 6 horasdespués de éste, comparándolas con laevolución clínica y respuesta al trata-miento de los pacientes. Los resultadosobtenidos confirman que los pacientes enlos que existe un mismatch perfusión/difu-sión y tienen una reperfusión precoz, tie-nen una evolución clínica significativa-mente mejor que los pacientes que no tie-nen mismatch. Dentro de este grupo conmismatch distinguen dos subgrupos enfunción de la respuesta al tratamiento;uno con el denominado target mismatchprofile, en los que existe una gran despro-porción entre la imagen en difusión y enperfusión, y el volumen de tejido cerebralafectado en difusión es moderado (≥10 mlpero <100 ml ). Estos pacientes son losque presentan una respuesta más favora-ble al tratamiento. El otro subgrupo es elque denominan malignant profile, en elque el mismatch es pequeño y el volumende tejido afectado en el estudio de difu-sión es superior a 100 ml; éstos son los

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pacientes en los que hay una mayor tasahemorragia intracraneal tras la reperfu-sión precoz con tratamiento y, por tanto,no se considerarían candidatos.

El ensayo EPITHET35, de muy recientepublicación, es un ensayo en fase 2 en elque 101 pacientes con ictus isquémico de3 a 6 horas son randomizados para recibirrTPA o placebo; a todos ellos se les realizauna RM multimodal antes del tratamientoy de 3 a 5 días después, no siendo vincu-lante el hallazgo de la RM con el tipo detratamiento. Los resultados muestran quela reperfusión ocurre más en los pacientestratados, y en los pacientes con mismatch(entendido como volumen PWI: DWI >1,2 yvolumen PWI–DWI ≥10 mL) el tratamientocon rTPA está asociado con menor creci-miento del infarto y mejor evolución clíni-ca. Únicamente 11 pacientes no tuvieronmismatch, por lo que los autores afirmanque en este grupo los resultados no sonconcluyentes. Estos prometedores resulta-dos dan pie a un ensayo en fase 3 que per-mitirá concluir con más nitidez el valorpredictivo de la respuesta al tratamientode la imagen multimodal, y a las posibili-dades del rTPA en este rango temporal de3 a 6 horas.

La localización topográfica del ictusisquémico puede modificar la ventanaterapéutica para el tratamiento y puedeser mayor para los ictus de circulación por-terior o vértebro-basilar, que representanaproximadamente una quinta parte. Lasoclusiones de la arteria basilar, de muymal pronóstico, clásicamente eran trata-das con abordaje intraarterial; sin embar-go, hay estudios que muestran un benefi-cio de la trombolisis intravenosa, tanto enlas tres primeras horas como en lassiguientes. Lindsberg y col concluyen ensus trabajos36,37 que en estos casos el rTPAiv tiene unas cifras de supervivencia, reca-nalización y evolución funcional indepen-diente comparables con los resultados detécnicas endovasculares. Las ventanasterapéuticas utilizadas por este grupo sonde hasta 24-48 horas sugiriendo que, ade-más de que son pacientes cuyo pronósticoominoso sin tratamiento fuerza a los profe-sionales a individualizar sus decisiones,hay datos para hipotetizar que la resisten-cia del tejido a la oclusión de estas arterias

y al tiempo en penumbra isquémica puedeser mayor38, probablemente debido a lospatrones de circulación colateral que sedesarrollan.

Tratamientos combinadosCombina ción con fá rma cos a nti-

trombóticos. En el protocolo actual, des-pués de la trombolisis iv y durante 24horas no se permite administrar trata-mientos antitrombóticos por el riesgo detransformación hemorrágica. Es más queprobable que esta limitación pueda sermodificada habida cuenta de la vida mediacorta del fármaco, alrededor de las 2horas. Esta medida interesa sobre todo en:

– Recanalizaciones parciales o incom-pletas.

– Pacientes con alto riesgo de reoclu-sión arterial, como las lesiones entándem carótida interna-cerebralmedia

– Pacientes con alto riesgo de re-embolismo precoz, como los trom-bos intracardíacos.

Se ha realizado algún estudio con inhi-bidores de la glicoproteína IIbIIIa, como elabciximab (estudio AbESTT II39), conmayores tasas de recanalización arterialpero también de transformación hemorrá-gica, con un balance global riego/benefi-cio negativo. Otros estudios de series cor-tas de pacientes presentan prometedoresresultados con el tirofiban40, que deberánser contrastados en ensayos clínicos.Otros están ya en marcha con el eptifiba-tide, el CLEAR y el ROSIE-2. En la actuali-dad la comisión de expertos multidiscipli-nares, avalada por la academia americanade Neurología, asigna una recomendaciónclase III con nivel de evidencia B a losinhibidores IIb-IIIa por vía iv en el ictusagudo, “no recomendado fuera de ensa-yos clínicos”41,42.

Otro fármaco ensayado es un inhibidorde la trombina, el argatroban, que inhibe laformación de fibrina en el trombo y reducela agregación plaquetar en la microcircula-ción. El estudio TARTS investiga la combi-nación de este fármaco con rTPA en unaserie de pacientes con oclusión de la arte-ria cerebral media documentada por DTC;tras unos resultados preliminares positi-vos43, se encuentra en fase II.



Sonotrombolisis y microburbujas

La capacidad de los ultrasonidos parapotenciar la trombolisis ha sido demos-trada en estudios experimentales y clíni-cos. Los ultrasonidos incrementan eltransporte de rTPA al interior del trombo,promueven un cambio conformacional dela fibrina que facilita la penetración delfármaco y potencian su afinidad por lafibrina. El estudio CLOTBUST 44 demostróque la combinación de rTPA con la admi-nistración conjunta durante dos horas deultrasonidos a 2 MHz (frecuencia habitualde los aparatos de Doppler disponiblespara diagnóstico) es segura e incrementade forma significativa las tasas de recana-lización arterial y de recuperación clínicaprecoz.

Molina y col45 observaron que la fre-cuencia y rapidez de recanalización de laarteria cerebral media se incrementabacon el uso concomitante de ultrasonidos yla administración de 3 dosis de un con-traste usado como potenciador de señal,compuesto de microburbujas fijadas engalactosa (Levovist®), durante el períodode infusión del rt-PA en comparación conlo observado en pacientes tratados previa-mente con y sin ultrasonidos en el estudioCLOTBUST. El Sonovue®, otro potenciadorde señal es tan eficaz y seguro como elLevovist. El efecto adicional de las micro-burbujas podría intensificar el efectopotenciador de los ultrasonidos sobre latrombolisis. La seguridad y eficacia de esteprocedimiento debe ser analizada en unestudio de fase II, actualmente en marcha.

Combinación con trombolisisintraarterial y reperfusiónendovascular mecánica

Esta estrategia permitiría iniciar eltratamiento del ictus con medicaciónendovenosa cuanto antes, y proseguir conel abordaje intraarterial (ia) en caso defalta de respuesta y persistencia deoclusión. El estudio IMS46 (InterventionalManagement of Stroke) fases 1 y 2 analizó laseguridad y eficacia de la combinación deuna dosis de rTPA iv a menor dosis (“dosispuente”, 0,6 mg/Kg) seguido de una dosisia dividida en bolos con un total máximode 22 mg, en las 3 primeras horas del ictus

isquémico. Las tasas de transformaciónhemorrágica fueron de 9,9%, no significati-vamente mayores que las descritas para elrTPA iv en el estudio NINDS, y el porcenta-je de pacientes con mejor grado funcionala los tres meses mayor que los pacientestratados del NINDS. Está en marcha unensayo en fase 3 (IMS 3) para comparar ladosis puente o la dosis estándar (0,9mg/kg) del rTPA iv previo con el abordajeia comenzado en las 5 primeras horas,bien administrando rTPA con un catéter deultrasonidos bien con una técnica de elim-inación mecánica del trombo.

NUEVOS FÁRMACOSTROMBOLÍTICOS EN ESTUDIO

El ensayo en fase 3 DIAS 247, 48 ha anali-zado la eficacia y seguridad del desmote-plase, activador del plasminógeno conactividad catalítica dependiente de fibrinay administrado por vía venosa, en dosdosis diferentes, en 186 pacientes conictus isquémico en una ventana de 3 a 9horas tras los síntomas, seleccionados porRM multimodal o TC- perfusión con mis-match >20%. A pesar de los prometedoresresultados de los anteriores ensayos enfase 2 (DIAS, DEDAS), ha sido interrumpidoal observarse una tendencia al incrementode la mortalidad en el brazo del desmote-plase a dosis de 125 ug/kg. El exceso demortalidad en este grupo ocurrió tarde enel tiempo respecto al tratamiento y fue pre-dominantemente de causa no neurológica.Las razones de este resultado permaneceninaclaradas; podría ser relacionado con eltratamiento en sí, pero también atribuibleal modo de selección de los pacientes, labaja potencia estadística, o a una “signifi-cativa mala suerte”.

Otro posible trombolítico utilizable porvía venosa es el tenecteplase (TNK ), trom-bolítico resultante de la modificación poringeniería genética de la molécula de rTPAampliamente usado en infartos de miocar-dio, con vida media más larga, mayor afini-dad por la fibrina y menores tasas dehemorragia, y probado en un ensayo enfase 2 en ictus isquémico, con resultadosprometedores49.

Otro estudio en marcha, el ROSIE, ana-lizará el tratamiento con reteplase iv com-binado con abciximab iv en las primeras

M. Herrera y otros


24 horas de un ictus isquémico no gravecon evidencia de oclusión arterial y déficitde perfusión documentadas.

Otros trombolíticos, como el anistre-plase, etc. no han sido probados suficien-temente.

TROMBOLISIS INTRAARTERIAL YTÉCNICAS DE REPERFUSIÓNENDOVASCULAR MECÁNICA

Como hemos visto, el rTPA es menosefectivo en el tratamiento de oclusionesproximales y en el caso de trombos deorigen ateromatoso, con unas tasas derecanalización globales menores a lasdeseadas en el caso especialmente deoclusiones proximales. Esto unido a losestrictos criterios de exclusión del trata-miento con rTPA iv hacen que el aborda-je endovascular se convierta en una espe-ranzadora alternativa: en efecto, teórica-mente podríamos administrar una menordosis de trombolítico de forma localintraarterial (ia) optimizando su efecto yminimizando sus potenciales efectos sis-témicos50.

El ensayo en fase 3 PROACT 251 estudióla seguridad y eficacia de la infusión ia depro-urokinasa durante 2 horas vs placeboen ictus isquémico por oclusión de laarteria cerebral media en las primeras 6horas. Las tasas de recanalización en elgrupo tratado fueron del 66%, y las dehemorragia intracraneal sintomática del10%. Los resultados de escalas funciona-les a los tres meses fueron superponiblesa los del NINDS. El tiempo medio hasta eltratamiento fue de 5 ½ horas, hecho quepodría haber subestimado su eficacia.Otro ensayo con urokinasa ia es el MELT52

realizado en Japón antes de obtener enese país la aprobación para el uso delrTPA iv en el 2005, en este estudio la ven-tana terapéutica también fue de 6 horas,con bolos de urokinasa ia hasta la disolu-ción del trombo, y con la posibilidad de ladisrupción mecánica del trombo con elmicrocatéter. La tasa de recanalizaciónfue del 74%, y la de hemorragia intracra-neal sintomática del 9%.

Sin embargo, la recanalización enambos estudios fue completa en unaminoría de los casos (5% en el MELT, 18%en PROACT 2); esto confirma que la trom-

bolisis ia por sí sola no es suficiente y sonnecesarias terapias coadyuvantes.

Los dispositivos diseñados para laextracción y disrupción mecánica de trom-bos en las coronarias están siendo modifi-cados y probados en la circulación intra-craneal. Así, los estudios MERCI y multi-MERCI53,54, realizados en pacientes fuera deventana o que no cumplían criterios deselección para rTPA iv, mostraron queestas terapias conseguían unas tasas derecanalización más elevadas, y de hemo-rragia en torno al 8-9%. Otros muchosestán siendo diseñados y presentados,como también la angioplastia y la implan-tación de stents.

La selección de candidatos para estasterapias más allá de las 3 primeras horastambién podría basarse en las técnicas deimagen multimodal. Se encuentra en mar-cha el ensayo MR Rescue, que compara eldispositivo MERCI con el tratamientoestándar en pacientes no candidatos arTPA en las primeras 8 horas, y realiza RMprevia a todos ellos.

En todas esta terapias es indispensableel diagnóstico previo de la oclusión arte-rial a tratar, por método no invasivo ( Dop-pler, angioRM/ angioTC) o en la propiaangiografía.

Hoy por hoy, la comisión de expertosmultidisciplinares avalada por la academiaamericana de Neurología y publicada enmayo de 200742 asigna las siguientes reco-mendaciones: • Clase I:

– «la trombolisis intraarterial es unaopción de tratamiento para pacien-tes seleccionados con <6 horas deevolución y oclusiones de la arteriacerebral media (ACM ) que no soncandidatos al rTPA iv». Nivel de evi-dencia B.

– «este tratamiento exige la atenciónen un centro con posibilidades deacceso inmediato a una angiografíacerebral y con neurointervencionis-tas cualificados». Nivel de evidenciaC.

• Clase II:– «la trombolisis ia es una opción

razonable en pacientes con con-traindicaciones al rTPA iv, como las



intervenciones quirúrgicas recien-tes». Clase IIa, Nivel de evidencia C.

– «aunque el dispositivo MERCI esuna intervención razonable para laextracción del trombo intraarterialen pacientes seleccionados cuida-dosamente, la comisión reconoceque su utilidad en mejorar la evolu-ción clínica a más largo plazo noestá aclarada». Clase IIb, Nivel deevidencia B.

– «la utilidad de otros dispositivos dereperfusión mecánica no está esta-blecida y sólo deberían utilizarsebajo ensayos clínicos». Clase IIb,nivel de evidencia C.

• Clase III:

– «la disponibilidad de la trombolisisia nunca debería excluir de la trom-bolisis iv a los pacientes candida-tos».

En la figura 4 se propone un esquemade tratamiento y árbol de decisión tera-péutica a la luz de lo revisado. Indudable-mente, los tratamientos de reperfusiónsuponen un reto y una exigencia en cuantoa infraestructuras, entrenamiento y cualifi-cación del personal médico. Sin embargo,también es un hecho que la patología cere-brovascular va en aumento y ya constituyela primera causa de muerte en mujeres y lasegunda en varones, con la consiguiente

CANDIDATO A rTPA

rTPA iv

NO CANDIDATO A rTPA

< 3h

3 – 6h

Penumbrarecuperable

IMAAGEN MULTIMODALRM PWI / DWITC-P

Oclusión

Norecanaliz.

Recanalización

ESTUDIO VASCULARDTCC / DTC

SONOTROMBOLISISMONITORIZACIÓN

US+rtPA i.v.2MHz-2h

PWI/DWI > 20%DWI < 15 ml

PWI/DWI > 20%DWI > 15 ml

PWI > 100DWI < 100 ml

ICTUS ISQUÉMICO

TROMBOLISIS IAMERCI

Reoclusión

Figura 4. Algoritmo propuesto para las decisiones terapéuticas en pacientes con ictus agudo a la luzde lo revisado. RM PWI / DWI= resonancia magnética con secuencias de perfusión/ difusión.TC-P = Tomografía computarizada con secuencia de perfusión. PWI/DWI= mismatch o cocien-te entre región hipoperfundida y lesión en difusión. MERCI= dispositivo de reperfusión endo-vascular mecánica. DTCC= doppler transcraneal con codificación de color. DTC= dopplertranscraneal. US 2 MHz= ultrasonidos a frecuencia de la sonda habitualmente utilizada endiagnóstico por DTC. IA= intraarterial, IV= intravenosa.

M. Herrera y otros


repercusión socioeconómica y en la sani-dad. Apostar por ellos y ofertar lo mejor aestos pacientes constituye ya hoy y lo serácada vez más, una obligación profesional,ética y social.

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reperfusión en el ictus isquémico agudo: estado actual y...

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