A jovem Alice acorda numa mansão localizada em Raccoon City , totalmente sem roupa e sem memória. Após um encontro inusitado com o jovem Matt, uma equipe de segurança da Umbrella Corporation invade o local e obriga ambos a irem com eles para a Colméia , um local de trabalho subterrâneo onde o super - computador Rainha Vermelha mata todos os funcionários para que o T-Vírus não causasse uma infecção que fosse para a superfície . A missão de Alice e Rain Ocanpo é colocar seu exército em ação para eliminar o vírus devastador. Um importante detalhe, no entanto, pega a equipe de surpresa: os companheiros tidos como mortos não tiveram suas vidas totalmente destruídas. Na realidade, eles se transformaram em zumbis, que caçam suas vítimas dentro do próprio laboratório. Basta uma mordida ou um arranhão de um deles para que haja uma contaminação. Alice e sua unidade militar têm três horas para concluir sua missão, antes que o vírus ameace se propagar por todo o planeta. Para ter acesso à Rainha Vermelha, o grupo precisa passar por uma série de obstáculos cada vez mais assustadores dentro do labirinto que forma a Colmeia e acaba descobrindo que os zumbis são o medonho resultado do último e malfadado projeto da Umbrella. Outra poderosa ameaça biológica é o Licker, que infecta Matt com um arranhão. A maior parte da equipe é infectada pelo T-Vírus, sobrevivendo apenas Alice e Matt, que inicia o processo de mutação em seu corpo. Ao voltar à mansão, médicos da Umbrella capturam Alice e Matt. Dá-se o início do programa Nêmesis com Matt e Alice é infectada. No final do filme, Alice escapa do hospital em que estava sendo estudada. Ao sair de lá, ela encontra uma Raccoon City totalmente devastada.

O primeiro jogo da série se inicia na noite de 24 de julho de 1998, onde nas Montanhas Arklay, houve uma série de assassinatos beirando o canibalismo. Para investigar estes assassinatos foi enviado um grupo dos S.T.A.R.S, a unidade tática da cidade de Raccoon. Porém, assim que o time Bravo começa a sobrevovar as florestas de Arklay, eles perdem contato com a base policial. Para localizar o Bravo Team, foi enviado o Alpha Team. Ao pousarem perto de uma mansão desconhecida, um integrante de equipe, Joseph Frost, encontra uma mão decepada, e logo é atacado por cães, que o matam. Ao tentarem correr para o helicóptero, o piloto, Brad Vickers,desesperado, foge deixando o resto da equipe cercado. Eles conseguem correr para dentro da mansão. Com os cães vagando no lado de fora, os quatro membros restantes do Alpha (Chris Redfield, Jill Valentine, Barry Burton, e Albert Wesker) se vêem presos lá dentro. Neste ponto, o jogador assume o controle do personagem e começa sua jornada pela sobrevivência. Uma das primeiras descobertas é um membro do Bravo, Kenneth J. Sullivan, sendo comido por um zumbi (em RE Remake encontra-se uma fita de vídeo que mostra Kenneth morrendo). O personagem eventualmente imagina que a mansão esteja abandonada, cheia de enigmas e armadilhas. Documentos e arquivos espalhados pela casa sugerem que uma série de experimentos e atividades criminosas estavam sendo realizadas na propriedade, sob a autoridade do conglomerado farmacêutico Umbrella Corporation. As criaturas vagando dentro e fora da mansão são os resultados dessas experiências, que têm exposto seres humanos, animais e insetos a um altamente contagioso e mutagênico agente biológico conhecido como o "T-Vírus". Depois de adentrar em uma série de túneis e salas, o jogador descobre um laboratório subterrâneo contendo detalhadamente os experimentos da Umbrella. No laboratório, Albert Wesker (capitão do Alpha Team) revela ser um agente da Umbrella e liberta o Tyrant T-002, uma criatura humanóide criada por meio da exposição prolongada ao T-Vírus. Tyrant vai em direção de Wesker e o ataca, aparentemente, matando-o.