résultats de létude sharp (study of heart and renal protection) colin baigent, martin landray au...
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Résultats de l’étude SHARP (Study of Heart and Renal
Protection)
Résultats de l’étude SHARP (Study of Heart and Renal
Protection)
Colin Baigent, Martin Landray
au nom des investigateurs de l’étude SHARP
Déclaration d’intérêts : L’étude SHARP a été commanditée, conçue, réalisée et analysée par l’Université d’Oxford. Le financement provenait notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation
et du NHMRC de l’Australie.
Colin Baigent, Martin Landray
au nom des investigateurs de l’étude SHARP
Déclaration d’intérêts : L’étude SHARP a été commanditée, conçue, réalisée et analysée par l’Université d’Oxford. Le financement provenait notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation
et du NHMRC de l’Australie.
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : raison d’êtreÉtude SHARP : raison d’être
Le risque d’événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique
Absence d’un lien évident entre le taux de cholestérol et le risque de maladie vasculaire
Tableau des maladies vasculaires atypique, une vaste proportion n’étant pas liée à l’athérosclérose
Études antérieures sur les traitements visant à réduire le LDL-C en présence de maladie rénale chronique non concluantes
Le risque d’événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique
Absence d’un lien évident entre le taux de cholestérol et le risque de maladie vasculaire
Tableau des maladies vasculaires atypique, une vaste proportion n’étant pas liée à l’athérosclérose
Études antérieures sur les traitements visant à réduire le LDL-C en présence de maladie rénale chronique non concluantes
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : critères d’admissionÉtude SHARP : critères d’admission
Antécédents de maladie rénale chronique• non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions
► Hommes : ≥ 1,7 mg/dL (150 µmol/L)► Femmes : ≥ 1,5 mg/dL (130 µmol/L)
• sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale
Âge ≥ 40 ans Aucun antécédent d’infarctus du myocarde ou
de revascularisation coronarienne Incertitude : un traitement visant à réduire le
LDL-C n’est pas définitivement indiqué ou contre-indiqué
Antécédents de maladie rénale chronique• non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions
► Hommes : ≥ 1,7 mg/dL (150 µmol/L)► Femmes : ≥ 1,5 mg/dL (130 µmol/L)
• sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale
Âge ≥ 40 ans Aucun antécédent d’infarctus du myocarde ou
de revascularisation coronarienne Incertitude : un traitement visant à réduire le
LDL-C n’est pas définitivement indiqué ou contre-indiqué
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : évaluation de la réduction du LDL-C
Étude SHARP : évaluation de la réduction du LDL-C
Étude SHARP : caractéristiques initialesÉtude SHARP : caractéristiques initiales
ÂgeHommesTA systolique (mmHg)TA diastolique (mmHg)Indice de masse corporelleFumeur actuelMaladie vasculaireDiabètePatients qui ne sont pas sous dialyse seulementDFGe (mL/min/1,73m2)Albuminurie
ÂgeHommesTA systolique (mmHg)TA diastolique (mmHg)Indice de masse corporelleFumeur actuelMaladie vasculaireDiabètePatients qui ne sont pas sous dialyse seulementDFGe (mL/min/1,73m2)Albuminurie
Moyenne (É.T.) ou %62 (12)63 %
139 (22)79 (13)27 (6)13 %15 %23 %
(n = 6 247)
27 (13)80 %
Moyenne (É.T.) ou %62 (12)63 %
139 (22)79 (13)27 (6)13 %15 %23 %
(n = 6 247)
27 (13)80 %
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : fidélité au traitement et réduction du LDL-C à mi-chemin de
l’étude
Étude SHARP : fidélité au traitement et réduction du LDL-C à mi-chemin de
l’étude
~2/3 fidèles~2/3 fidèles
Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL
avec une fidélité complète
Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL
avec une fidélité complète
Ézé/simva Placebo
Fidèle 66 % 64 %
Statine autre que 5 % 8 %celle à l’étude
Tout hypolipidémiant 71 % 8 %
Ézé/simva Placebo
Fidèle 66 % 64 %
Statine autre que 5 % 8 %celle à l’étude
Tout hypolipidémiant 71 % 8 %
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : article initial et plan d’analyse des données
Étude SHARP : article initial et plan d’analyse des données
Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43 mg/dL au moyen de l’association ézé/simva à 10/20 mg
Confirmation de l’innocuité de l’ézétimibe ajouté à la simvastatine (résultats sur 1 an)
Plan d’analyse des données révisé publié sous forme d’annexe avant la divulgation des principaux résultats
Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43 mg/dL au moyen de l’association ézé/simva à 10/20 mg
Confirmation de l’innocuité de l’ézétimibe ajouté à la simvastatine (résultats sur 1 an)
Plan d’analyse des données révisé publié sous forme d’annexe avant la divulgation des principaux résultats
Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) : menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez 9 438 patients atteints d’une maladie rénale chronique
Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) : menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez 9 438 patients atteints d’une maladie rénale chronique
Groupe de l’étude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10Groupe de l’étude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10
Étude SHARP : principaux résultatsÉtude SHARP : principaux résultats
Principaux résultats• Événements majeurs liés à l’athérosclérose (décès
d’origine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou toute revascularisation)
Résultats secondaires• Événements vasculaires majeurs (décès d’origine
cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute revascularisation)
• Composants des événements majeurs liés à l’athérosclérose
Principaux résultats liés à la fonction rénale• Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe)
Principaux résultats• Événements majeurs liés à l’athérosclérose (décès
d’origine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou toute revascularisation)
Résultats secondaires• Événements vasculaires majeurs (décès d’origine
cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute revascularisation)
• Composants des événements majeurs liés à l’athérosclérose
Principaux résultats liés à la fonction rénale• Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose
Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose
0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5
Années de suiviAnnées de suivi
0 0
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
Pro
port
ion
de
pa
tien
ts p
rése
nta
nt
un
évé
ne
me
nt (
%)
Pro
port
ion
de
pa
tien
ts p
rése
nta
nt
un
évé
ne
me
nt (
%)
Risque relatif de 0,83 (0,74-0,94)Valeur P (log2) = 0,0022
Placebo
Ézé/simva
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Ré
duc
tion
pro
por
tion
ne
lle d
u ta
ux
d’é
vén
em
en
ts li
és
à l’
ath
éros
clé
rose
(I
C à
95
%)
Ré
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tion
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lle d
u ta
ux
d’é
vén
em
en
ts li
és
à l’
ath
éros
clé
rose
(I
C à
95
%)
00
55
1010
1515
2020
2525
3030Statine vs. témoin(21 études)
Différence du taux moyen de LDL-C entre les groupes de traitement (mg/dL)
Plus vs. moins(5 études)
SHARP32 mg/dL
2020 40401010 3030
CTT : effets sur les événements majeurs liés à l’athérosclérose
CTT : effets sur les événements majeurs liés à l’athérosclérose
00
SHARPRéduction
du risque de 17 %
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose
Étude SHARP : événements majeursliés à l’athérosclérose
Risque relatif (IC à 95 %I)Risque relatif (IC à 95 %I)Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)
Ézé/simva(n=4650)
Ézé/simva(n=4650)
Événements coronariens majeurs
AVC non hémorragiques Toute revascularisation Événements majeurs liés à
l’athérosclérose
Autres décès d’origine cardiaque
AVC hémorragiques
Autres événements vasculaires majeurs
Événement vasculaire majeur
Événements coronariens majeurs
AVC non hémorragiques Toute revascularisation Événements majeurs liés à
l’athérosclérose
Autres décès d’origine cardiaque
AVC hémorragiques
Autres événements vasculaires majeurs
Événement vasculaire majeur
213
131284526
162
45
207
701
213
131284526
162
45
207
701
(4,6 %)
(2,8 %)(6,1 %)
(11,3 %)
(3,5 %)
(1,0 %)
(4,5 %)
(15,1 %)
(4,6 %)
(2,8 %)(6,1 %)
(11,3 %)
(3,5 %)
(1,0 %)
(4,5 %)
(15,1 %)
230
174352619
182
37
218
814
230
174352619
182
37
218
814
(5,0 %)
(3,8 %)(7,6 %)
(13,4 %)
(3,9 %)
(0,8 %)
(4,7 %)
(17,6 %)
(5,0 %)
(3,8 %)(7,6 %)
(13,4 %)
(3,9 %)
(0,8 %)
(4,7 %)
(17,6 %)
16,5 % ET 5,4 (P=0,0022)
5,4 % ET 9,4 (P=0,57)
15,3 % ET 4,7 (P=0,0012)
0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4
En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : effets dans les sous-groupesÉtude SHARP : effets dans les sous-groupes
Chez les 8 384 patients répartis au départ pour recevoir l’association ézé/simva, comparativement au placebo, le risque relatif d’événements vasculaires majeurs était de 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010)
Des réductions similaires quant aux événements majeurs liés à l’athérosclérose ont été observées dans tous les sous-groupes évalués (incluant les patients sous dialyse, ou non)
Chez les 8 384 patients répartis au départ pour recevoir l’association ézé/simva, comparativement au placebo, le risque relatif d’événements vasculaires majeurs était de 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010)
Des réductions similaires quant aux événements majeurs liés à l’athérosclérose ont été observées dans tous les sous-groupes évalués (incluant les patients sous dialyse, ou non)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
16,5 % SE 5,4 (P=0,0022)
0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4
Étude SHARP : événements majeurs liés à l’athérosclérose selon la fonction rénale au
moment de la répartition aléatoire
Étude SHARP : événements majeurs liés à l’athérosclérose selon la fonction rénale au
moment de la répartition aléatoire
Non sous dialyse (n=6247)
Sous dialyse (n=3023)
Événement majeur lié à l’athérosclérose
Non sous dialyse (n=6247)
Sous dialyse (n=3023)
Événement majeur lié à l’athérosclérose
296
230
526
296
230
526
(9,5 %)
(15,0 %)
(11,3 %)
(9,5 %)
(15,0 %)
(11,3 %)
373
246
619
373
246
619
(11,9 %)
(16,5 %)
(13,4 %)
(11,9 %)
(16,5 %)
(13,4 %)
Hétérogénéité non significative entre les patients non sous dialyse et ceux
sous dialyse (p = 0,25)
Hétérogénéité non significative entre les patients non sous dialyse et ceux
sous dialyse (p = 0,25)
Risque relatif (IC à 95 %)Risque relatif (IC à 95 %)Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)
Ézé/simva(n=4650)
Ézé/simva(n=4650)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo
Risque relatif (IC à 95 %)Risque relatif (IC à 95 %)Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)
Ézé/simva(n=4650)
Ézé/simva(n=4650)
0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4
CoronarienCardiaque autreSous-total: Tout événement cardiaque ACVVasculaire autreSous-total: Tout événement vasculaire
CancerRénalNon vasculaire autreSous-total: Tout événement non vasculaire
Cause inconnue
Total: Tout décès
CoronarienCardiaque autreSous-total: Tout événement cardiaque ACVVasculaire autreSous-total: Tout événement vasculaire
CancerRénalNon vasculaire autreSous-total: Tout événement non vasculaire
Cause inconnue
Total: Tout décès
91162253
6840
361
150164354668
113
1142
91162253
6840
361
150164354668
113
1142
(2,0 %)(3,5 %)(5,4 %)
(1,5 %)(0,9 %)(7,8 %)
(3,2 %)(3,5 %)(7,6 %)
(14,4 %)
(2,4 %)
(24,6 %)
(2,0 %)(3,5 %)(5,4 %)
(1,5 %)(0,9 %)(7,8 %)
(3,2 %)(3,5 %)(7,6 %)
(14,4 %)
(2,4 %)
(24,6 %)
90182272
7838
388
128173311612
115
1115
90182272
7838
388
128173311612
115
1115
(1,9 %)(3,9 %)(5,9 %)
(1,7 %)(0,8 %)(8,4 %)
(2,8 %)(3,7 %)(6,7 %)
(13,2 %)
(2,5 %)
(24,1 %)
(1,9 %)(3,9 %)(5,9 %)
(1,7 %)(0,8 %)(8,4 %)
(2,8 %)(3,7 %)(6,7 %)
(13,2 %)
(2,5 %)
(24,1 %)
↓7,4 % ET 8,4(P=0,38)
↓7,3 % ET 7,0(P=0,30)
↑8,6 % ET 5,8(P=0,14)
↑1,9 % ET 4,2(P=0,65)
Étude SHARP : mortalité selon la causeÉtude SHARP : mortalité selon la cause
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo
0,6 0,6 0,8 0,8 1,0 1,0 1,2 1,2 1,4 1,4
Principaux résultats liés à la fonction rénaleInsuffisance rénale au stade terminal (IRST) Résultats tertiaires liés à la fonction rénaleIRST ou décès
IRSD ou créatinine2 fois plus élevée
Principaux résultats liés à la fonction rénaleInsuffisance rénale au stade terminal (IRST) Résultats tertiaires liés à la fonction rénaleIRST ou décès
IRSD ou créatinine2 fois plus élevée
1057
1477
1190
1057
1477
1190
(33,9 %)
(47,4 %)
(38,2 %)
(33,9 %)
(47,4 %)
(38,2 %)
1084
1513
1257
1084
1513
1257
(34,6 %)
(48,3 %)
(40,2 %)
(34,6 %)
(48,3 %)
(40,2 %)
0,97 (0,89-1,05)
0,97 (0,90-1,04)
0,94 (0,86-1,01)
Étude SHARP : résultats liésà la fonction rénale
Étude SHARP : résultats liésà la fonction rénale
Risk ratio (95 % CI)Risk ratio (95 % CI)Placebo(n=3130)Placebo(n=3130)
Ézé/simva(n=3117)
Ézé/simva(n=3117)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
En faveur de l’ézé/simvaEn faveur de l’ézé/simva En faveur du placeboEn faveur du placebo
Étude SHARP : incidence du cancerÉtude SHARP : incidence du cancer
0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5
Années de suiviAnnées de suivi
0 0
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
Pro
port
ion
de
pa
tien
ts p
rése
nta
nt
un
évé
ne
me
nt (
%)
Pro
port
ion
de
pa
tien
ts p
rése
nta
nt
un
évé
ne
me
nt (
%)
Placebo
Ézé/simva
Risque relatif de 0,99 (0,87-1,13) Valeur p (log2) = 0,89
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Oropharynx/œsophage EstomacIntestinPancréasHépatobililiairePoumonAutre cancer du système respiratoire Cancer de la peauSeinProstateReinVessie et voies urinairesGénitalHématologiqueAutre site connuSite non préciséTout cas de cancer
Oropharynx/œsophage EstomacIntestinPancréasHépatobililiairePoumonAutre cancer du système respiratoire Cancer de la peauSeinProstateReinVessie et voies urinairesGénitalHématologiqueAutre site connuSite non préciséTout cas de cancer
141153
98
423
136293931261226
913
438
141153
98
423
136293931261226
913
438
16143510
435
415321522332142712
7439
16143510
435
415321522332142712
7439
Aucune différence significative
Étude SHARP : incidence du cancer par siteÉtude SHARP : incidence du cancer par siteÉzé/simva(n=4650)
Ézé/simva(n=4650)
Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)
(9,5 %)(9,5 %)(9,4 %)(9,4 %)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : innocuitéÉtude SHARP : innocuité
Myopathie
• Créatinine kinase > 10 mais ≤ 40 fois la limite
supérieure de la normale
• Créatinine kinase > 40 fois la limite supérieure de la
normale Hépatite Élévation persistante de l’ALAT/ASAT (> 3 fois la limite
supérieure de la normale) Complications de lithiase biliaire Autre hospitalisation pour lithiase biliaire Pancréatite sans lithiase biliaire
Myopathie
• Créatinine kinase > 10 mais ≤ 40 fois la limite
supérieure de la normale
• Créatinine kinase > 40 fois la limite supérieure de la
normale Hépatite Élévation persistante de l’ALAT/ASAT (> 3 fois la limite
supérieure de la normale) Complications de lithiase biliaire Autre hospitalisation pour lithiase biliaire Pancréatite sans lithiase biliaire
16 (0,3 %)
5 (0,1 %)
18 (0,4 %)
26 (0,6 %)
76 (1,6 %)
30 (0,6 %)
17 (0,4 %)
16 (0,3 %)
5 (0,1 %)
18 (0,4 %)
26 (0,6 %)
76 (1,6 %)
30 (0,6 %)
17 (0,4 %)
17 (0,4 %)
4 (0,1 %)
21 (0,5 %)
30 (0,6 %)
85 (1,8 %)
21 (0,5 %)
12 (0,3 %)
17 (0,4 %)
4 (0,1 %)
21 (0,5 %)
30 (0,6 %)
85 (1,8 %)
21 (0,5 %)
12 (0,3 %)
Ézé/simva(n=4650)
Ézé/simva(n=4650)
Placebo(n=4620)Placebo(n=4620)
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010
Étude SHARP : conclusionsÉtude SHARP : conclusions Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles
hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité d’origine non vasculaire
Aucun effet important sur l’évolution de la maladie rénale
La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des patients a réduit le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats d’une méta-analyse d’études antérieures sur les statines)
Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non sous dialyse)
Une fidélité complète réduirait le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose d’un quart, évitant 30–40 événements par 1 000 sujets traités pour 5 ans
Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité d’origine non vasculaire
Aucun effet important sur l’évolution de la maladie rénale
La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des patients a réduit le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats d’une méta-analyse d’études antérieures sur les statines)
Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non sous dialyse)
Une fidélité complète réduirait le risque d’événements majeurs liés à l’athérosclérose d’un quart, évitant 30–40 événements par 1 000 sujets traités pour 5 ans
Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010