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Résumés de mémoires de Master Recherche§

Université de Toulouse, 2007–2008

Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique 57 (2009) 217–218

Comparaison des relations PKPD des effetsproarythmisants de la lévofloxacine et de lamoxifloxacine – Aide au choix d’un contrôle positifLaetitia CaniniMémoire Master 2 Recherche, épidémiologie clinique, université Paul-SabatierToulouse-III ; directeur de stage : Marylore Chenel, Institut de recherchesinternationales Servier, 6, place des Pléiades, 92415 Courbevoie cedex, France ;laboratoire d’accueil : Institut de recherches internationales Servier, 6, place desPléiades, 92415 Courbevoie cedex, France

État de la question.– Certains médicaments non anti-arythmiques entraînent unretard de repolarisation cardiaque, pouvant évoluer en torsades de pointe.L’intervalle QT mesuré sur l’ECG est un biomarqueur de ce phénomène.Les industries pharmaceutiques doivent évaluer la relation entre allongementdu QT et risque de tachyarythmies en suivant les recommandations ICH E14 quipréconisent l’utilisation d’un contrôle positif. La lévofloxacine et la moxiflox-acine, appartenant à la famille des fluoroquinolones connue pour allongerl’intervalle QT, sont souvent utilisées comme contrôle positif dans les étudesQT/QTc.Matériel et méthodes.– Les données issues de deux études en plan croisé dephase I, prospectives, en double insu, randomisées, collectées chez 160 sujets,comprennent des données démographiques, physiologiques, pharmacociné-tiques (PK) et pharmacodynamiques (PD).Elles ont été analysées en utilisant des modèles PK et PD de population. Chaquemodèle a été validé de manière interne à l’aide de simulations, en comparant lesdonnées observées à celles simulées. Les logiciels SAS version 8.2,NONMEM version 5.1.1 ont été utilisés pour ce travail.Résultats.– Les modèles ajustant le mieux les profils PK sont pour la moxi-floxacine, un modèle bicompartimental avec absorption d’ordre 1 et délaid’absorption et, pour la lévofloxacine, un modèle monocompartimental avecabsorption d’ordre 1 et délai d’absorption. De la variabilité interindividuelle aété trouvée sur la clairance apparente et le volume apparent de distribution dela lévofloxacine et sur tous les paramètres de la moxifloxacine. La variabilitéinteroccasion a été trouvée sur le volume apparent de distribution et laconstante d’absorption de la lévofloxacine. Pour la lévofloxacine, le poids et

§ Dans cette rubrique de RESP-Informations, nous vous présentons lesrésumés d’une sélection de mémoires, soutenus pour l’obtention d’un MasterRecherche, en provenance de Bordeaux (Master Épidémiologie et biostatis-tique), de Nancy (Master Sciences de la vie et de la santé) et de Paris-XI et Paris-XII (Master Santé publique). Cette présentation se fait avec l’agrément del’étudiant et du directeur de mémoire. Le résumé est préparé par l’auteur dumémoire, puis soumis par le responsable du Master à la Revue, dont laRédaction se réserve le droit de ne pas retenir les résumés qu’elle jugeraithors de son domaine.

0398-7620/$ see front matter � 2009 Publie par Elsevier Masson SAS.

doi:10.1016/j.respe.2009.04.001

le sexe sont associés à la clairance apparente. Les intervalles QT ont étécorrigés par rapport à la fréquence cardiaque (QTc). Un modèle de base sousplacebo représentant l’évolution circadienne du QTc et un modèle PD ont étédéveloppés. L’effet du traitement a été modélisé par une relation linéaire, à effetimmédiat. Tous les modèles ont été jugés adéquats en terme de prédictibilité.Le modèle de base décrit la variabilité des intervalles QTc observés sousplacebo et prédit des variations nycthémérales supérieures à la limite prévuedans les recommandations (10 ms) pour les études QT/QTc. L’allongement duQTc a été évalué à 3,2 ms et 4,3 ms pour des concentrations de 9,6 mg/mL et13 mg/mL de lévofloxacine et à 11,8 ms pour 2,5 mg/mL de moxifloxacine.Conclusion.– Les modèles PKPD de population élaborés pour les moléculescandidates au rôle de contrôle positif dans les études QT/QTc ont permis desestimations satisfaisantes de leurs effets proarythmisants. La moxifloxacinesemble plus adaptée pour ce rôle du fait de l’allongement du QT provoqué et dela moindre variabilité interindividuelle. Une validation externe est nécessaire. Lemodèle de base a permis d’optimiser le choix des instants de mesure du QTsous placebo.

Étude de la relation entre la consommation de lipidesalimentaires et le cancer de la prostate par ladémarche de méta-analyseMarion CarayolMémoire Master 2 Recherche, épidémiologie clinique, université Paul-SabatierToulouse-III, France ; directeur de stage : Pascale Grosclaude, faculté de médecine, 37,allées Jules-Guesde, 31073 Toulouse cedex, France ; laboratoire d’accueil : registre descancers du Tarn, faculté de médecine, 37, allées Jules-Guesde, 31073 Toulouse cedex,France

État de la question.– Les études écologiques et certains mécanismes biologiquessuggèrent une relation entre la consommation de lipides et le risque de cancerde la prostate. Cependant, les études observationnelles ou d’interventiondonnent des résultats contradictoires quant à cette relation, justifiant laréalisation d’une synthèse de la littérature. L’objectif de ce mémoire étaitd’évaluer l’association entre la consommation de lipides (lipides totaux, spéci-fiques ou provenant de certains aliments riches en lipides) et le risque de cancerde la prostate par la démarche de méta-analyse.Matériel et méthodes.– Pour être incluses, les publications devaient étudier lediagnostic de cancer de la prostate en tant que critère de jugement, inclure unepopulation constituée d’hommes n’ayant jamais eu de cancer de la prostate,s’intéresser à au moins un type de lipide ou aliment étudié sélectionné pournotre étude et correspondre à un des deux schémas d’étude suivants : étudeprospective ou étude d’intervention. La recherche bibliographique s’estdéroulée dans un but d’exhaustivité jusqu’au 14 mars 2008. La qualité métho-dologique des études répondant aux critères d’inclusion a été évaluée. Desrisques relatifs (RR) accompagnés de leur intervalle de confiance (IC), présentéspar catégorie (quantiles, quartiles ou tertiles) d’aliment ou de nutriment

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consommé, ont été extraits des articles. Le risque relatif global a été calculé enmoyennant les risques relatifs extraits après leur avoir attribué un poids égal àl’inverse de leur variance.Résultats.– Après avoir exclu les publications dont la qualité méthodologiqueétait insuffisante, 35 publications issues de 21 études différentes ont étéretenues. Parmi elles, une seule était une étude d’intervention. Par comparaisonde la catégorie de consommation la plus importante à la plus faible, uneconsommation élevée de lait écrémé (RR = 1,14 ; 95 %IC : 1,02–1,28) étaitassociée à un risque accru de cancer de la prostate et inversement pour l’acidealpha-linolénique (omega-3) (RR = 0,95 ; 95 %IC : 0,91–0,99), le lait entier(RR = 0,89 ; 95 %IC : 0,82–0,98) et la viande rouge (RR = 0,85 ; 95 %IC :0,80–0,89). Une consommation importante de fromage (RR = 1,06 ; 95 %IC :0,99–1,14) et de viande transformée (RR = 1,17 ; 95 %IC : 0,99–1,38) entraîner-aient une augmentation du risque presque significative. Les autres associationstestées concernant essentiellement des lipides tels que les lipides totaux, lesacides gras saturés, mono-insaturés, polyinsaturés et l’acide linoléique (omega-6) n’étaient pas significatives.Conclusion.– Ces résultats, contradictoires pour certains (notamment pour laviande et le lait), doivent être interprétés avec prudence pour plusieursraisons : l’évaluation alimentaire dans les études manque de précision, lesétudes sont parfois hétérogènes, un biais de détection des malades estpotentiellement présent à cause du dépistage du PSA qui pourrait être lié à laconsommation alimentaire. Pour conclure, la majorité des lipides testésn’étaient pas associés avec le risque de cancer de la prostate mais l’acidealpha-linolénique et certains aliments riches en lipides pourraient tout demême entraîner des risques différentiels de cancer de la prostate.De nouvelles études prospectives et notamment des études d’interventionsont nécessaires afin de vérifier le rôle des lipides sur le cancer de laprostate.

Contraintes psychologiques et organisationnelles autravail et santé mentale chez les soignants des CHUAnne JolivetMémoire Master 2 Recherche, épidémiologie clinique, université Paul-SabatierToulouse-III ; directeur de stage : Thierry Lang, Inserm U558, Toulouse, France ;laboratoire d’accueil : Inserm U558, équipe maladies chroniques, pratiques de soins etfacteurs socioéconomiques, faculté de médecine, 37, allées Jules-Guesde, 31073Toulouse, France

État de la question.– La littérature consacrée aux soignants décrit un malaise de laprofession d’envergure internationale, qui se traduit par une prévalence élevée

de la souffrance mentale par rapport au reste de la population active. Cettesouffrance s’expliquerait avant tout par un niveau élevé de contraintes psy-chologiques et organisationnelles au travail (CPO). L’objectif de ce mémoireétait d’étudier les liens entre différentes mesures de CPO et la dépressivité desinfirmières (IDE) et des aides soignantes (AS) dans les CHU en France.L’hypothèse principale était que certaines contraintes organisationnellesmesurées au niveau des unités fonctionnelles, pouvaient avoir un lien avec ladépressivité des IDE et des AS, que ce lien soit direct ou médié par la perceptionpar ces soignantes d’un déséquilibre entre leurs efforts consentis et lesrécompense attendues en retour.Matériel et méthodes.– Une analyse transversale, des autoquestionnaires d’inclu-sion de la cohorte ORSOSA recueillis en 2006 a été conduite. Les analysesportaient sur 3316 femmes, IDE et AS, travaillant au sein de 190 unitésfonctionnelles (UF) de sept CHU français. Le critère de jugement était le traitde dépressivité mesuré par l’échelle CES-D. Le déséquilibre effort/récompenseétait évalué par le questionnaire de Siegrist, et les contraintes organisationnellesà l’aide du RNWI-EO (un autoquestionnaire crée et validé pour évaluer les CPOen milieu hospitalier français) agrégé au niveau des UF. Cinq dimensions ont étéagrégées. Des modèles de régression linéaire multiniveaux (trois niveaux) ontété conduits.Résultats.– Les mauvaises relations de travail au sein des UF étaient associées àdes scores CES-D plus élevés (b : 0,25, p = 0,01), indépendamment desperceptions individuelles du déséquilibre E/R. Le manque de communicationau sein des UF était associé au score de dépressivité (b : 0,42, p = 0,01) mais nonaprès ajustement sur le déséquilibre E/R, (b : �0,10, NS), suggérant unemédiation par cette variable. Le manque d’effectifs et le non-respect des congésau sein des UF étaient associés à un déséquilibre E/R perçu plus élevé, maisn’étaient pas associées au score CES-D. Le support de l’administration n’étaitassocié ni au score CES-D ni au déséquilibre E/R.Conclusion.– Cette étude a permis d’identifier et de quantifier des contraintesorganisationnelles au niveau des UF ayant un lien avec les symptômes dépressifsdes infirmières et des aides soignantes des CHU français, que ce lien soit directou indirect via les perceptions individuelles d’un déséquilibre effort/récom-pense. Ce déséquilibre perçu est associé dans la littérature à des réactionsphysiologiques de stress, au développement de pathologies mentales à longterme, au burnout et à l’intention de quitter la profession chez les infirmières. Denombreux auteurs suggèrent que les approches organisationnelles et collectivesde la santé au travail sont plus efficaces et ont plus d’impact sur le long termeque les approches individuelles. Une meilleure compréhension de l’effet descontraintes organisationnelles sur la santé via le déséquilibre effort/récompensepourrait permettre de cibler des contraintes organisationnelles pour desinterventions efficaces.