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Sociedad Peruana de Oncología Médica Revista ci entífi ca Volumen 10 / 2011

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Sociedad Peruanade OncologiacuteaMeacutedica

Revista cientiacuteficaVolumen 10 2011

JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDADPERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

PERIODO 2011-2012

PresidenteVicepresidenteSecretario GeneralSecretario de FinanzasSecretario de FilialesSecretaria de Accioacuten CientiacutecaVocal de ActasVocal de Eacutetica Juicio y Opinioacuten

Presidente

Presidente

Presidenta

Presidente

DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZDR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteNDR ALFREDO AGUILAR CA RTAGENADR JULIO GUEVARA GUEVARADR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGROMONTEDRA TATIANA VIDAURRE ROJASDR LUIS VERA VALDIVIADR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI

DR DANIEL LEE KAY PEN TORREJOacuteNDR MIRO RODRIacuteGUEZ INOCENTEDR VICTOS CASTRO OLIDENDR ALEJANDRO FIGUEROA

DR CRISPIacuteN DIONICIO PADILLADR FERNANDO SUAZO CASANOVADRA SILVIA FALCOacuteN LIZARASODRA SHIRLEY QUINTANA TRUYENQUE

DRA CLARA PEacuteREZ SAMITIERDR FERNANDO CALDEROacuteN HIGGINSONDR MARTIacuteN MIRCIacuteN MORALESDRA MILAGROS CAVERO COSAR

DR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ

COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA

COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA - SUBCOMITEacute DE PERITAJE

COMITEacute DE APOYO DE SELECCIOacuteN Y EacuteTICA

COMITEacute DE LA REVISTA SPOM

4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 5

CONTENIDO

COMITEacute DE LA REVISTA SPOMDR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ

Hecho el depoacutesito legal en la Biblioteca Nacional del Peruacute Ndeg 2009-01704

7

6

13

21

31

37

49

Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes

linoprolierativos en pacientes inmunocompetentes

Brady Beltraacuten Gaacuterate Ausberto Chunga Luis RivaDomingo Morales Pilar Quintildeones Alejandro Yabar

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su enotipo en la poblacioacuten peruana

Henry L Goacutemez Joseph A Pinto Juan F Suazo WilderR Cruz Carlos E Vigil Franco R Doimi Carlos Vallejos

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulasgrandes primario del esoacuteago

Luis J Schwarz Luis A Maacutes Paola MontenegroPatricia Webb Franco Doimi

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplantede Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas enPacientes con Linoma de Hodgkin y LinomaNo Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo

Rebagliati Martins durante los antildeos 1994-2005

Miguel Angel Ticona Castro

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonar

Javier Palomino Rodriacuteguez Juan Mullo PacoticonaRicardo Escalante Estrada

ldquoCompartimos los conocimientos de nuestrasinvestigaciones y actividades cientiacutecas

Dr Luis Riva Gonzaacutelez

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

Presidente

Vicepresidente

Secretario General

Secretario de Finanzas

Secretario de Filiales

Secretariacutea de ActividadesCientiacutefcas

Vocal de Actas

Vocal de EacuteticaJuicio y Opinioacuten

DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZ

DR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteN

DR ALFREDO AGUILAR CARTAGENA

DR JULIO GUEVARA GUEVARA

DR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGRAMONTE

DRA TATIANA VIDAURRE ROJAS

DR LUIS VERA VALDIVIA

DR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

PRODUCCIOacuteN EDITORIALArtiacutefce Comunicadores Jr Miroacute Quesada 376 O 607 Lima 1 Teleacuteono (51-1) 426-6643 Correo electroacutenico acarticecomunicadorescomFotografiacutea de esta edicioacuten Cortesiacutea de Web Gallery o Art (wwwwgahu)

PresidentePORTADADoctors of the Church 1499-1502Luca SignorelliChapel of San Brizio Duomo Orvieto

Feeling c 1635 Adriaen Brouwer

6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7

Estimados colegas

Compartimos los conocimientos de nuestras

investigaciones y actividades cientiacutefcas

Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012

La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas

Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial

Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN

Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes

linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes

Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3

Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3

1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins

La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus

59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-

The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano

8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9

46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico

Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos

Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases

This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker

Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders

ABSTRACT

59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron

diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre

2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-

ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB

al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de

los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58

(3459) ueron varones

Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron

46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4

Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T

perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1

Linoma Hidroa vaciniorme-like

La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-

zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght

Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de

100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-

tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido

tumoral del taco de parana

Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-

ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno

(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-

gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-

tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten

con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-

zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-

riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y

el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La

reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB

si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales

De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-

vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD

2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1

Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike

1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron

positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos

ueron positivos en microambiente 57 casos positivos

con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-

joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos

INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS

RESULTADOS

Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-

sicos que se originan en el tejido linoide tanto central

como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-

loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten

de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-

cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1

La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-

rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas

estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-

notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula

de origen de cada uno de estos procesos

Estos trastornos se encuentran en incremento en

incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la

epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-

lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12

En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen

como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es

el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes

colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia

y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus

y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-

rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV

que actuariacutea como agente permisivo y recientemente

el virus simiano SV-40 4568910

El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es

el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que

representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de

acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de

nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data

no publicada)

La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-

cionada con varias entidades linoprolierativas como

el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el

LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-

omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-

las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas

T hidroa-like16

El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-

nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB

puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los

desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-

munocompetentes

10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11

como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-

miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos

casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-

tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas

del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos

con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas

para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-

ma Hidroa-vacciniorme

Tabla 1 Casos con carga viral positiva

Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral

Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-

dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de

las ceacutelulas tumorales

Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco

casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron

positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-

minada LCGBD asociada al VEB del anciano

El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que

aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-

dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes

grande en esta entidad ue realizado por Oyama

et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB

asociados al VEB conrmando que la presencia del

virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-

ma que la entidad es prevalente en mayores de 70

antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-

nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score

de dos variables como son la edad y los siacutentomas B

como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17

Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes

con LDCGBD (87)

Otros linomas asociados al VEB son el Linoma

Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa

vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-

vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho

que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL

ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la

positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del

microambiente Este hecho es explicado por la inmu-

nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una

reactivacioacuten del VEB

El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del

LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-

trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB

avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-

riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-

ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en

ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten

estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes

latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-

1 es una proteiacutena de membrana integral que activa

Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER

ceacutelulas tumorales

LCGBD

TNK

ATLL

Hydroa

Hodgkin

T perieacuterico

T paniculiacutetico

46

3

4

1

3

1

1

7

2

2

1

1

0

0

55 100

22 100

02 0

11 100

11 100

-

-

DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como

un miembro constitutivo activo de la superamilia del

Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-

vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor

de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada

MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25

Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas

viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de

los tumores asociados al VEB

La determinacioacuten de la carga viral con sangre total

ha sido recientemente probada por varios autores sien-

do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en

plasma o en PBMCs

Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB

y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y

recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes

con carga viral no detectable luego del tratamiento

eran pacientes con respuesta completa a dierencia de

los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean

carga viral detectable en sangre26

Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-

troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de

plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD

El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador

diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al

VEB27

Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-

dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-

ciacuteco de linoma

En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-

yados en estudios previos la carga viral para VEB en

sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-

tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al

VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 CorteacutesndashFuneacutes H Diaz-Rubio E et al Oncologiacutea Medica1999 Libros PrincepsMadrid Espantildea

2 De Vita V Hellman S Rosemberg S Cancer principles and practice o oncolo-gy Lippincot Raven Publischer Philadelphia New York 1996

3 Harris Nl Jae ES Diebold J et al World Health organization classication o neoplasic diseases o the hematopoietic and lymphoid tissue Virginia novem-ber 1997 J Clin Oncol 1999 17 3835-3849

4 Oudejans JJ Jiwa Nm adrian JC van den B rule et al Epstein ndashBarr virus andits posible role in the patogeacutenesis o B-cell lymphoma Critical Rew Oncol He-matol 199725127-138

5 Moses ANelson J Bagby Gc The inuence o human immunodeciency virusndash1 on hematopoiesis Blood 1998911479-1495

6 Wothersspooon AC Or tiz-Hidalgo C Falzon MR et al Helicobacter pilori asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma Lacet 1991 3381175-1176

7 Viacutelchez Ra Madden ER et al Association between simian virus 40 in Non-Hodgkin lymphoma Lancet 2002 Mar 9 359 (9309)817-823 10-Pazdur RLaurewce R et al Cancer Management A multidisciplinary ApproahThird Edi-tion USA 1999

8 Casanova L Zaharia M et al Prognostic actors in Primary Nodal LymphomaAbstract Asco 2001 1189

9 Carrasco A Beltraacuten B et al ldquoClinical and phenotypic characteristics o adultT-Cell Leukaemia Lymphoma ndash Report o 36 cases in Lim a-Peruacuterdquo Abstracl VIMeeting o the European Haemathology Association Mayo 2001

10 Solidoro A Casanova L et al Linoma del tracto gastrointestinal Una en-ermedad neoplaacutesica del subdesarrollo Rev Gastroent Peruacute 199313148-149

11 Kie EaR AB In Fields Virology Philadelphia Lippincott Williams and Wi-lkins 2001

12 Siu LL Chan JK Kwong YL Natural killer cell malignancies clinicopathologicand molecular eatures Histol Histopathol 200217539-554

13 Heslop HE Biology and treatment o epstein-barr virus-associated non-hodg-kin lymphomas Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005260-266

14 Anagnostopoulos I Hummel M Finn T et al Heterogeneous Epstein-Barrvirus inection patterns in peripheral T-cell lymphoma o angioimmunoblasticlymphadenopathy type Blood 1992801804-1812

15 Pallesen G Hamilton-Dutoit SJ Rowe M Young LS Expression o Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells o Hodgkins disease Lancet1991337320-322

16 Barrionuevo C Anderson VM et al Hydroa-like cutaneous T-cell lymphomaa clinicopathologic and molecular genetic study o 16 pediatric cases rom PeruAppl Immunohistochem Mol Morphol 200210(1)7-14

17 Oyama T Yamamoto K Asano N Osh iro A Suzuki R et al Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoprolierative Disorders Constitute Distinct clinicopa-thologic Group A Study o 96 Patients Clin Cancer Res 200713(17)5124-5132

18 K N Heller P G Steinherz C S Portlock C MuumlnzEBV-positive lym-phoma patients have a selective deiciency in EBV immunity Journal o Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 25 (18S)21032

19 Pattengale PK Smith RW Gerber P Selective transormation o B lympho-cytes by EB virus Lancet 1973293-94

20 Thorley-Lawson DA Epstein-Barr virus exploiting the i mmune system NatRev Immunol 2001175-82

21 Kaye KM Izumi KM Kie E Epstein-Barr virus latent membrane protein 1is essential or B-lymphocyte growth transormation Proc Natl Acad Sci U S A1993909150-9154

22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115

23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709

24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560

25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99

26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249

27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13

Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides

En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos

Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz

RESUMEN

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2

1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute

Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDADPERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

PERIODO 2011-2012

PresidenteVicepresidenteSecretario GeneralSecretario de FinanzasSecretario de FilialesSecretaria de Accioacuten CientiacutecaVocal de ActasVocal de Eacutetica Juicio y Opinioacuten

Presidente

Presidente

Presidenta

Presidente

DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZDR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteNDR ALFREDO AGUILAR CA RTAGENADR JULIO GUEVARA GUEVARADR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGROMONTEDRA TATIANA VIDAURRE ROJASDR LUIS VERA VALDIVIADR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI

DR DANIEL LEE KAY PEN TORREJOacuteNDR MIRO RODRIacuteGUEZ INOCENTEDR VICTOS CASTRO OLIDENDR ALEJANDRO FIGUEROA

DR CRISPIacuteN DIONICIO PADILLADR FERNANDO SUAZO CASANOVADRA SILVIA FALCOacuteN LIZARASODRA SHIRLEY QUINTANA TRUYENQUE

DRA CLARA PEacuteREZ SAMITIERDR FERNANDO CALDEROacuteN HIGGINSONDR MARTIacuteN MIRCIacuteN MORALESDRA MILAGROS CAVERO COSAR

DR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ

COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA

COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA - SUBCOMITEacute DE PERITAJE

COMITEacute DE APOYO DE SELECCIOacuteN Y EacuteTICA

COMITEacute DE LA REVISTA SPOM

4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 5

CONTENIDO

COMITEacute DE LA REVISTA SPOMDR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ

Hecho el depoacutesito legal en la Biblioteca Nacional del Peruacute Ndeg 2009-01704

7

6

13

21

31

37

49

Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes

linoprolierativos en pacientes inmunocompetentes

Brady Beltraacuten Gaacuterate Ausberto Chunga Luis RivaDomingo Morales Pilar Quintildeones Alejandro Yabar

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su enotipo en la poblacioacuten peruana

Henry L Goacutemez Joseph A Pinto Juan F Suazo WilderR Cruz Carlos E Vigil Franco R Doimi Carlos Vallejos

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulasgrandes primario del esoacuteago

Luis J Schwarz Luis A Maacutes Paola MontenegroPatricia Webb Franco Doimi

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplantede Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas enPacientes con Linoma de Hodgkin y LinomaNo Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo

Rebagliati Martins durante los antildeos 1994-2005

Miguel Angel Ticona Castro

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonar

Javier Palomino Rodriacuteguez Juan Mullo PacoticonaRicardo Escalante Estrada

ldquoCompartimos los conocimientos de nuestrasinvestigaciones y actividades cientiacutecas

Dr Luis Riva Gonzaacutelez

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

Presidente

Vicepresidente

Secretario General

Secretario de Finanzas

Secretario de Filiales

Secretariacutea de ActividadesCientiacutefcas

Vocal de Actas

Vocal de EacuteticaJuicio y Opinioacuten

DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZ

DR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteN

DR ALFREDO AGUILAR CARTAGENA

DR JULIO GUEVARA GUEVARA

DR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGRAMONTE

DRA TATIANA VIDAURRE ROJAS

DR LUIS VERA VALDIVIA

DR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

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PRODUCCIOacuteN EDITORIALArtiacutefce Comunicadores Jr Miroacute Quesada 376 O 607 Lima 1 Teleacuteono (51-1) 426-6643 Correo electroacutenico acarticecomunicadorescomFotografiacutea de esta edicioacuten Cortesiacutea de Web Gallery o Art (wwwwgahu)

PresidentePORTADADoctors of the Church 1499-1502Luca SignorelliChapel of San Brizio Duomo Orvieto

Feeling c 1635 Adriaen Brouwer

6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7

Estimados colegas

Compartimos los conocimientos de nuestras

investigaciones y actividades cientiacutefcas

Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012

La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas

Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial

Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN

Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes

linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes

Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3

Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3

1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins

La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus

59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-

The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano

8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9

46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico

Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos

Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases

This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker

Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders

ABSTRACT

59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron

diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre

2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-

ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB

al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de

los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58

(3459) ueron varones

Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron

46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4

Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T

perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1

Linoma Hidroa vaciniorme-like

La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-

zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght

Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de

100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-

tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido

tumoral del taco de parana

Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-

ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno

(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-

gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-

tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten

con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-

zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-

riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y

el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La

reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB

si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales

De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-

vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD

2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1

Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike

1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron

positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos

ueron positivos en microambiente 57 casos positivos

con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-

joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos

INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS

RESULTADOS

Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-

sicos que se originan en el tejido linoide tanto central

como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-

loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten

de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-

cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1

La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-

rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas

estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-

notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula

de origen de cada uno de estos procesos

Estos trastornos se encuentran en incremento en

incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la

epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-

lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12

En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen

como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es

el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes

colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia

y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus

y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-

rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV

que actuariacutea como agente permisivo y recientemente

el virus simiano SV-40 4568910

El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es

el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que

representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de

acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de

nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data

no publicada)

La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-

cionada con varias entidades linoprolierativas como

el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el

LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-

omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-

las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas

T hidroa-like16

El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-

nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB

puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los

desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-

munocompetentes

10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11

como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-

miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos

casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-

tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas

del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos

con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas

para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-

ma Hidroa-vacciniorme

Tabla 1 Casos con carga viral positiva

Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral

Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-

dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de

las ceacutelulas tumorales

Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco

casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron

positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-

minada LCGBD asociada al VEB del anciano

El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que

aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-

dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes

grande en esta entidad ue realizado por Oyama

et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB

asociados al VEB conrmando que la presencia del

virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-

ma que la entidad es prevalente en mayores de 70

antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-

nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score

de dos variables como son la edad y los siacutentomas B

como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17

Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes

con LDCGBD (87)

Otros linomas asociados al VEB son el Linoma

Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa

vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-

vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho

que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL

ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la

positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del

microambiente Este hecho es explicado por la inmu-

nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una

reactivacioacuten del VEB

El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del

LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-

trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB

avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-

riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-

ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en

ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten

estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes

latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-

1 es una proteiacutena de membrana integral que activa

Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER

ceacutelulas tumorales

LCGBD

TNK

ATLL

Hydroa

Hodgkin

T perieacuterico

T paniculiacutetico

46

3

4

1

3

1

1

7

2

2

1

1

0

0

55 100

22 100

02 0

11 100

11 100

-

-

DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como

un miembro constitutivo activo de la superamilia del

Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-

vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor

de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada

MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25

Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas

viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de

los tumores asociados al VEB

La determinacioacuten de la carga viral con sangre total

ha sido recientemente probada por varios autores sien-

do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en

plasma o en PBMCs

Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB

y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y

recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes

con carga viral no detectable luego del tratamiento

eran pacientes con respuesta completa a dierencia de

los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean

carga viral detectable en sangre26

Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-

troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de

plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD

El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador

diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al

VEB27

Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-

dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-

ciacuteco de linoma

En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-

yados en estudios previos la carga viral para VEB en

sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-

tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al

VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 CorteacutesndashFuneacutes H Diaz-Rubio E et al Oncologiacutea Medica1999 Libros PrincepsMadrid Espantildea

2 De Vita V Hellman S Rosemberg S Cancer principles and practice o oncolo-gy Lippincot Raven Publischer Philadelphia New York 1996

3 Harris Nl Jae ES Diebold J et al World Health organization classication o neoplasic diseases o the hematopoietic and lymphoid tissue Virginia novem-ber 1997 J Clin Oncol 1999 17 3835-3849

4 Oudejans JJ Jiwa Nm adrian JC van den B rule et al Epstein ndashBarr virus andits posible role in the patogeacutenesis o B-cell lymphoma Critical Rew Oncol He-matol 199725127-138

5 Moses ANelson J Bagby Gc The inuence o human immunodeciency virusndash1 on hematopoiesis Blood 1998911479-1495

6 Wothersspooon AC Or tiz-Hidalgo C Falzon MR et al Helicobacter pilori asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma Lacet 1991 3381175-1176

7 Viacutelchez Ra Madden ER et al Association between simian virus 40 in Non-Hodgkin lymphoma Lancet 2002 Mar 9 359 (9309)817-823 10-Pazdur RLaurewce R et al Cancer Management A multidisciplinary ApproahThird Edi-tion USA 1999

8 Casanova L Zaharia M et al Prognostic actors in Primary Nodal LymphomaAbstract Asco 2001 1189

9 Carrasco A Beltraacuten B et al ldquoClinical and phenotypic characteristics o adultT-Cell Leukaemia Lymphoma ndash Report o 36 cases in Lim a-Peruacuterdquo Abstracl VIMeeting o the European Haemathology Association Mayo 2001

10 Solidoro A Casanova L et al Linoma del tracto gastrointestinal Una en-ermedad neoplaacutesica del subdesarrollo Rev Gastroent Peruacute 199313148-149

11 Kie EaR AB In Fields Virology Philadelphia Lippincott Williams and Wi-lkins 2001

12 Siu LL Chan JK Kwong YL Natural killer cell malignancies clinicopathologicand molecular eatures Histol Histopathol 200217539-554

13 Heslop HE Biology and treatment o epstein-barr virus-associated non-hodg-kin lymphomas Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005260-266

14 Anagnostopoulos I Hummel M Finn T et al Heterogeneous Epstein-Barrvirus inection patterns in peripheral T-cell lymphoma o angioimmunoblasticlymphadenopathy type Blood 1992801804-1812

15 Pallesen G Hamilton-Dutoit SJ Rowe M Young LS Expression o Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells o Hodgkins disease Lancet1991337320-322

16 Barrionuevo C Anderson VM et al Hydroa-like cutaneous T-cell lymphomaa clinicopathologic and molecular genetic study o 16 pediatric cases rom PeruAppl Immunohistochem Mol Morphol 200210(1)7-14

17 Oyama T Yamamoto K Asano N Osh iro A Suzuki R et al Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoprolierative Disorders Constitute Distinct clinicopa-thologic Group A Study o 96 Patients Clin Cancer Res 200713(17)5124-5132

18 K N Heller P G Steinherz C S Portlock C MuumlnzEBV-positive lym-phoma patients have a selective deiciency in EBV immunity Journal o Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 25 (18S)21032

19 Pattengale PK Smith RW Gerber P Selective transormation o B lympho-cytes by EB virus Lancet 1973293-94

20 Thorley-Lawson DA Epstein-Barr virus exploiting the i mmune system NatRev Immunol 2001175-82

21 Kaye KM Izumi KM Kie E Epstein-Barr virus latent membrane protein 1is essential or B-lymphocyte growth transormation Proc Natl Acad Sci U S A1993909150-9154

22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115

23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709

24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560

25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99

26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249

27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13

Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides

En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos

Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz

RESUMEN

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2

1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute

Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 5

CONTENIDO

COMITEacute DE LA REVISTA SPOMDR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ

Hecho el depoacutesito legal en la Biblioteca Nacional del Peruacute Ndeg 2009-01704

7

6

13

21

31

37

49

Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes

linoprolierativos en pacientes inmunocompetentes

Brady Beltraacuten Gaacuterate Ausberto Chunga Luis RivaDomingo Morales Pilar Quintildeones Alejandro Yabar

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su enotipo en la poblacioacuten peruana

Henry L Goacutemez Joseph A Pinto Juan F Suazo WilderR Cruz Carlos E Vigil Franco R Doimi Carlos Vallejos

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulasgrandes primario del esoacuteago

Luis J Schwarz Luis A Maacutes Paola MontenegroPatricia Webb Franco Doimi

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplantede Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas enPacientes con Linoma de Hodgkin y LinomaNo Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo

Rebagliati Martins durante los antildeos 1994-2005

Miguel Angel Ticona Castro

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonar

Javier Palomino Rodriacuteguez Juan Mullo PacoticonaRicardo Escalante Estrada

ldquoCompartimos los conocimientos de nuestrasinvestigaciones y actividades cientiacutecas

Dr Luis Riva Gonzaacutelez

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

Presidente

Vicepresidente

Secretario General

Secretario de Finanzas

Secretario de Filiales

Secretariacutea de ActividadesCientiacutefcas

Vocal de Actas

Vocal de EacuteticaJuicio y Opinioacuten

DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZ

DR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteN

DR ALFREDO AGUILAR CARTAGENA

DR JULIO GUEVARA GUEVARA

DR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGRAMONTE

DRA TATIANA VIDAURRE ROJAS

DR LUIS VERA VALDIVIA

DR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

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PRODUCCIOacuteN EDITORIALArtiacutefce Comunicadores Jr Miroacute Quesada 376 O 607 Lima 1 Teleacuteono (51-1) 426-6643 Correo electroacutenico acarticecomunicadorescomFotografiacutea de esta edicioacuten Cortesiacutea de Web Gallery o Art (wwwwgahu)

PresidentePORTADADoctors of the Church 1499-1502Luca SignorelliChapel of San Brizio Duomo Orvieto

Feeling c 1635 Adriaen Brouwer

6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7

Estimados colegas

Compartimos los conocimientos de nuestras

investigaciones y actividades cientiacutefcas

Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012

La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas

Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial

Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN

Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes

linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes

Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3

Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3

1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins

La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus

59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-

The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano

8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9

46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico

Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos

Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases

This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker

Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders

ABSTRACT

59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron

diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre

2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-

ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB

al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de

los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58

(3459) ueron varones

Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron

46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4

Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T

perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1

Linoma Hidroa vaciniorme-like

La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-

zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght

Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de

100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-

tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido

tumoral del taco de parana

Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-

ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno

(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-

gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-

tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten

con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-

zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-

riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y

el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La

reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB

si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales

De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-

vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD

2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1

Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike

1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron

positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos

ueron positivos en microambiente 57 casos positivos

con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-

joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos

INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS

RESULTADOS

Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-

sicos que se originan en el tejido linoide tanto central

como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-

loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten

de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-

cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1

La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-

rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas

estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-

notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula

de origen de cada uno de estos procesos

Estos trastornos se encuentran en incremento en

incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la

epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-

lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12

En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen

como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es

el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes

colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia

y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus

y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-

rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV

que actuariacutea como agente permisivo y recientemente

el virus simiano SV-40 4568910

El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es

el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que

representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de

acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de

nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data

no publicada)

La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-

cionada con varias entidades linoprolierativas como

el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el

LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-

omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-

las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas

T hidroa-like16

El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-

nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB

puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los

desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-

munocompetentes

10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11

como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-

miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos

casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-

tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas

del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos

con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas

para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-

ma Hidroa-vacciniorme

Tabla 1 Casos con carga viral positiva

Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral

Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-

dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de

las ceacutelulas tumorales

Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco

casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron

positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-

minada LCGBD asociada al VEB del anciano

El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que

aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-

dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes

grande en esta entidad ue realizado por Oyama

et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB

asociados al VEB conrmando que la presencia del

virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-

ma que la entidad es prevalente en mayores de 70

antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-

nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score

de dos variables como son la edad y los siacutentomas B

como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17

Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes

con LDCGBD (87)

Otros linomas asociados al VEB son el Linoma

Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa

vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-

vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho

que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL

ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la

positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del

microambiente Este hecho es explicado por la inmu-

nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una

reactivacioacuten del VEB

El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del

LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-

trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB

avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-

riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-

ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en

ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten

estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes

latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-

1 es una proteiacutena de membrana integral que activa

Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER

ceacutelulas tumorales

LCGBD

TNK

ATLL

Hydroa

Hodgkin

T perieacuterico

T paniculiacutetico

46

3

4

1

3

1

1

7

2

2

1

1

0

0

55 100

22 100

02 0

11 100

11 100

-

-

DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como

un miembro constitutivo activo de la superamilia del

Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-

vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor

de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada

MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25

Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas

viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de

los tumores asociados al VEB

La determinacioacuten de la carga viral con sangre total

ha sido recientemente probada por varios autores sien-

do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en

plasma o en PBMCs

Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB

y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y

recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes

con carga viral no detectable luego del tratamiento

eran pacientes con respuesta completa a dierencia de

los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean

carga viral detectable en sangre26

Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-

troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de

plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD

El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador

diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al

VEB27

Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-

dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-

ciacuteco de linoma

En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-

yados en estudios previos la carga viral para VEB en

sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-

tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al

VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 CorteacutesndashFuneacutes H Diaz-Rubio E et al Oncologiacutea Medica1999 Libros PrincepsMadrid Espantildea

2 De Vita V Hellman S Rosemberg S Cancer principles and practice o oncolo-gy Lippincot Raven Publischer Philadelphia New York 1996

3 Harris Nl Jae ES Diebold J et al World Health organization classication o neoplasic diseases o the hematopoietic and lymphoid tissue Virginia novem-ber 1997 J Clin Oncol 1999 17 3835-3849

4 Oudejans JJ Jiwa Nm adrian JC van den B rule et al Epstein ndashBarr virus andits posible role in the patogeacutenesis o B-cell lymphoma Critical Rew Oncol He-matol 199725127-138

5 Moses ANelson J Bagby Gc The inuence o human immunodeciency virusndash1 on hematopoiesis Blood 1998911479-1495

6 Wothersspooon AC Or tiz-Hidalgo C Falzon MR et al Helicobacter pilori asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma Lacet 1991 3381175-1176

7 Viacutelchez Ra Madden ER et al Association between simian virus 40 in Non-Hodgkin lymphoma Lancet 2002 Mar 9 359 (9309)817-823 10-Pazdur RLaurewce R et al Cancer Management A multidisciplinary ApproahThird Edi-tion USA 1999

8 Casanova L Zaharia M et al Prognostic actors in Primary Nodal LymphomaAbstract Asco 2001 1189

9 Carrasco A Beltraacuten B et al ldquoClinical and phenotypic characteristics o adultT-Cell Leukaemia Lymphoma ndash Report o 36 cases in Lim a-Peruacuterdquo Abstracl VIMeeting o the European Haemathology Association Mayo 2001

10 Solidoro A Casanova L et al Linoma del tracto gastrointestinal Una en-ermedad neoplaacutesica del subdesarrollo Rev Gastroent Peruacute 199313148-149

11 Kie EaR AB In Fields Virology Philadelphia Lippincott Williams and Wi-lkins 2001

12 Siu LL Chan JK Kwong YL Natural killer cell malignancies clinicopathologicand molecular eatures Histol Histopathol 200217539-554

13 Heslop HE Biology and treatment o epstein-barr virus-associated non-hodg-kin lymphomas Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005260-266

14 Anagnostopoulos I Hummel M Finn T et al Heterogeneous Epstein-Barrvirus inection patterns in peripheral T-cell lymphoma o angioimmunoblasticlymphadenopathy type Blood 1992801804-1812

15 Pallesen G Hamilton-Dutoit SJ Rowe M Young LS Expression o Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells o Hodgkins disease Lancet1991337320-322

16 Barrionuevo C Anderson VM et al Hydroa-like cutaneous T-cell lymphomaa clinicopathologic and molecular genetic study o 16 pediatric cases rom PeruAppl Immunohistochem Mol Morphol 200210(1)7-14

17 Oyama T Yamamoto K Asano N Osh iro A Suzuki R et al Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoprolierative Disorders Constitute Distinct clinicopa-thologic Group A Study o 96 Patients Clin Cancer Res 200713(17)5124-5132

18 K N Heller P G Steinherz C S Portlock C MuumlnzEBV-positive lym-phoma patients have a selective deiciency in EBV immunity Journal o Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 25 (18S)21032

19 Pattengale PK Smith RW Gerber P Selective transormation o B lympho-cytes by EB virus Lancet 1973293-94

20 Thorley-Lawson DA Epstein-Barr virus exploiting the i mmune system NatRev Immunol 2001175-82

21 Kaye KM Izumi KM Kie E Epstein-Barr virus latent membrane protein 1is essential or B-lymphocyte growth transormation Proc Natl Acad Sci U S A1993909150-9154

22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115

23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709

24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560

25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99

26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249

27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13

Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides

En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos

Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz

RESUMEN

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2

1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute

Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7

Estimados colegas

Compartimos los conocimientos de nuestras

investigaciones y actividades cientiacutefcas

Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012

La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas

Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial

Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN

Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes

linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes

Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3

Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3

1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins

La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus

59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-

The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano

8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9

46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico

Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos

Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases

This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker

Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders

ABSTRACT

59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron

diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre

2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-

ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB

al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de

los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58

(3459) ueron varones

Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron

46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4

Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T

perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1

Linoma Hidroa vaciniorme-like

La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-

zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght

Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de

100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-

tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido

tumoral del taco de parana

Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-

ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno

(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-

gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-

tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten

con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-

zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-

riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y

el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La

reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB

si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales

De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-

vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD

2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1

Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike

1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron

positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos

ueron positivos en microambiente 57 casos positivos

con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-

joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos

INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS

RESULTADOS

Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-

sicos que se originan en el tejido linoide tanto central

como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-

loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten

de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-

cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1

La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-

rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas

estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-

notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula

de origen de cada uno de estos procesos

Estos trastornos se encuentran en incremento en

incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la

epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-

lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12

En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen

como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es

el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes

colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia

y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus

y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-

rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV

que actuariacutea como agente permisivo y recientemente

el virus simiano SV-40 4568910

El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es

el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que

representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de

acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de

nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data

no publicada)

La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-

cionada con varias entidades linoprolierativas como

el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el

LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-

omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-

las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas

T hidroa-like16

El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-

nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB

puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los

desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-

munocompetentes

10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11

como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-

miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos

casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-

tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas

del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos

con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas

para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-

ma Hidroa-vacciniorme

Tabla 1 Casos con carga viral positiva

Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral

Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-

dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de

las ceacutelulas tumorales

Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco

casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron

positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-

minada LCGBD asociada al VEB del anciano

El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que

aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-

dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes

grande en esta entidad ue realizado por Oyama

et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB

asociados al VEB conrmando que la presencia del

virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-

ma que la entidad es prevalente en mayores de 70

antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-

nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score

de dos variables como son la edad y los siacutentomas B

como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17

Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes

con LDCGBD (87)

Otros linomas asociados al VEB son el Linoma

Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa

vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-

vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho

que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL

ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la

positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del

microambiente Este hecho es explicado por la inmu-

nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una

reactivacioacuten del VEB

El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del

LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-

trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB

avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-

riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-

ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en

ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten

estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes

latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-

1 es una proteiacutena de membrana integral que activa

Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER

ceacutelulas tumorales

LCGBD

TNK

ATLL

Hydroa

Hodgkin

T perieacuterico

T paniculiacutetico

46

3

4

1

3

1

1

7

2

2

1

1

0

0

55 100

22 100

02 0

11 100

11 100

-

-

DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como

un miembro constitutivo activo de la superamilia del

Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-

vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor

de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada

MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25

Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas

viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de

los tumores asociados al VEB

La determinacioacuten de la carga viral con sangre total

ha sido recientemente probada por varios autores sien-

do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en

plasma o en PBMCs

Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB

y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y

recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes

con carga viral no detectable luego del tratamiento

eran pacientes con respuesta completa a dierencia de

los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean

carga viral detectable en sangre26

Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-

troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de

plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD

El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador

diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al

VEB27

Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-

dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-

ciacuteco de linoma

En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-

yados en estudios previos la carga viral para VEB en

sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-

tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al

VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 CorteacutesndashFuneacutes H Diaz-Rubio E et al Oncologiacutea Medica1999 Libros PrincepsMadrid Espantildea

2 De Vita V Hellman S Rosemberg S Cancer principles and practice o oncolo-gy Lippincot Raven Publischer Philadelphia New York 1996

3 Harris Nl Jae ES Diebold J et al World Health organization classication o neoplasic diseases o the hematopoietic and lymphoid tissue Virginia novem-ber 1997 J Clin Oncol 1999 17 3835-3849

4 Oudejans JJ Jiwa Nm adrian JC van den B rule et al Epstein ndashBarr virus andits posible role in the patogeacutenesis o B-cell lymphoma Critical Rew Oncol He-matol 199725127-138

5 Moses ANelson J Bagby Gc The inuence o human immunodeciency virusndash1 on hematopoiesis Blood 1998911479-1495

6 Wothersspooon AC Or tiz-Hidalgo C Falzon MR et al Helicobacter pilori asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma Lacet 1991 3381175-1176

7 Viacutelchez Ra Madden ER et al Association between simian virus 40 in Non-Hodgkin lymphoma Lancet 2002 Mar 9 359 (9309)817-823 10-Pazdur RLaurewce R et al Cancer Management A multidisciplinary ApproahThird Edi-tion USA 1999

8 Casanova L Zaharia M et al Prognostic actors in Primary Nodal LymphomaAbstract Asco 2001 1189

9 Carrasco A Beltraacuten B et al ldquoClinical and phenotypic characteristics o adultT-Cell Leukaemia Lymphoma ndash Report o 36 cases in Lim a-Peruacuterdquo Abstracl VIMeeting o the European Haemathology Association Mayo 2001

10 Solidoro A Casanova L et al Linoma del tracto gastrointestinal Una en-ermedad neoplaacutesica del subdesarrollo Rev Gastroent Peruacute 199313148-149

11 Kie EaR AB In Fields Virology Philadelphia Lippincott Williams and Wi-lkins 2001

12 Siu LL Chan JK Kwong YL Natural killer cell malignancies clinicopathologicand molecular eatures Histol Histopathol 200217539-554

13 Heslop HE Biology and treatment o epstein-barr virus-associated non-hodg-kin lymphomas Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005260-266

14 Anagnostopoulos I Hummel M Finn T et al Heterogeneous Epstein-Barrvirus inection patterns in peripheral T-cell lymphoma o angioimmunoblasticlymphadenopathy type Blood 1992801804-1812

15 Pallesen G Hamilton-Dutoit SJ Rowe M Young LS Expression o Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells o Hodgkins disease Lancet1991337320-322

16 Barrionuevo C Anderson VM et al Hydroa-like cutaneous T-cell lymphomaa clinicopathologic and molecular genetic study o 16 pediatric cases rom PeruAppl Immunohistochem Mol Morphol 200210(1)7-14

17 Oyama T Yamamoto K Asano N Osh iro A Suzuki R et al Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoprolierative Disorders Constitute Distinct clinicopa-thologic Group A Study o 96 Patients Clin Cancer Res 200713(17)5124-5132

18 K N Heller P G Steinherz C S Portlock C MuumlnzEBV-positive lym-phoma patients have a selective deiciency in EBV immunity Journal o Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 25 (18S)21032

19 Pattengale PK Smith RW Gerber P Selective transormation o B lympho-cytes by EB virus Lancet 1973293-94

20 Thorley-Lawson DA Epstein-Barr virus exploiting the i mmune system NatRev Immunol 2001175-82

21 Kaye KM Izumi KM Kie E Epstein-Barr virus latent membrane protein 1is essential or B-lymphocyte growth transormation Proc Natl Acad Sci U S A1993909150-9154

22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115

23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709

24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560

25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99

26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249

27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13

Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides

En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos

Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz

RESUMEN

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2

1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute

Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9

46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico

Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos

Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases

This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker

Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders

ABSTRACT

59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron

diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre

2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-

ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB

al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de

los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58

(3459) ueron varones

Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron

46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4

Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T

perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1

Linoma Hidroa vaciniorme-like

La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-

zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght

Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de

100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-

tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido

tumoral del taco de parana

Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-

ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno

(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-

gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-

tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten

con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-

zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-

riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y

el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La

reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB

si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales

De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-

vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD

2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1

Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike

1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron

positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos

ueron positivos en microambiente 57 casos positivos

con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-

joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos

INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS

RESULTADOS

Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-

sicos que se originan en el tejido linoide tanto central

como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-

loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten

de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-

cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1

La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-

rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas

estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-

notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula

de origen de cada uno de estos procesos

Estos trastornos se encuentran en incremento en

incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la

epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-

lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12

En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen

como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es

el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes

colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia

y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus

y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-

rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV

que actuariacutea como agente permisivo y recientemente

el virus simiano SV-40 4568910

El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es

el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que

representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de

acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de

nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data

no publicada)

La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-

cionada con varias entidades linoprolierativas como

el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el

LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-

omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-

las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas

T hidroa-like16

El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-

nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB

puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los

desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-

munocompetentes

10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11

como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-

miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos

casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-

tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas

del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos

con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas

para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-

ma Hidroa-vacciniorme

Tabla 1 Casos con carga viral positiva

Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral

Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-

dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de

las ceacutelulas tumorales

Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco

casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron

positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-

minada LCGBD asociada al VEB del anciano

El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que

aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-

dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes

grande en esta entidad ue realizado por Oyama

et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB

asociados al VEB conrmando que la presencia del

virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-

ma que la entidad es prevalente en mayores de 70

antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-

nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score

de dos variables como son la edad y los siacutentomas B

como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17

Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes

con LDCGBD (87)

Otros linomas asociados al VEB son el Linoma

Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa

vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-

vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho

que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL

ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la

positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del

microambiente Este hecho es explicado por la inmu-

nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una

reactivacioacuten del VEB

El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del

LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-

trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB

avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-

riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-

ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en

ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten

estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes

latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-

1 es una proteiacutena de membrana integral que activa

Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER

ceacutelulas tumorales

LCGBD

TNK

ATLL

Hydroa

Hodgkin

T perieacuterico

T paniculiacutetico

46

3

4

1

3

1

1

7

2

2

1

1

0

0

55 100

22 100

02 0

11 100

11 100

-

-

DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como

un miembro constitutivo activo de la superamilia del

Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-

vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor

de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada

MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25

Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas

viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de

los tumores asociados al VEB

La determinacioacuten de la carga viral con sangre total

ha sido recientemente probada por varios autores sien-

do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en

plasma o en PBMCs

Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB

y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y

recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes

con carga viral no detectable luego del tratamiento

eran pacientes con respuesta completa a dierencia de

los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean

carga viral detectable en sangre26

Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-

troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de

plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD

El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador

diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al

VEB27

Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-

dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-

ciacuteco de linoma

En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-

yados en estudios previos la carga viral para VEB en

sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-

tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al

VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 CorteacutesndashFuneacutes H Diaz-Rubio E et al Oncologiacutea Medica1999 Libros PrincepsMadrid Espantildea

2 De Vita V Hellman S Rosemberg S Cancer principles and practice o oncolo-gy Lippincot Raven Publischer Philadelphia New York 1996

3 Harris Nl Jae ES Diebold J et al World Health organization classication o neoplasic diseases o the hematopoietic and lymphoid tissue Virginia novem-ber 1997 J Clin Oncol 1999 17 3835-3849

4 Oudejans JJ Jiwa Nm adrian JC van den B rule et al Epstein ndashBarr virus andits posible role in the patogeacutenesis o B-cell lymphoma Critical Rew Oncol He-matol 199725127-138

5 Moses ANelson J Bagby Gc The inuence o human immunodeciency virusndash1 on hematopoiesis Blood 1998911479-1495

6 Wothersspooon AC Or tiz-Hidalgo C Falzon MR et al Helicobacter pilori asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma Lacet 1991 3381175-1176

7 Viacutelchez Ra Madden ER et al Association between simian virus 40 in Non-Hodgkin lymphoma Lancet 2002 Mar 9 359 (9309)817-823 10-Pazdur RLaurewce R et al Cancer Management A multidisciplinary ApproahThird Edi-tion USA 1999

8 Casanova L Zaharia M et al Prognostic actors in Primary Nodal LymphomaAbstract Asco 2001 1189

9 Carrasco A Beltraacuten B et al ldquoClinical and phenotypic characteristics o adultT-Cell Leukaemia Lymphoma ndash Report o 36 cases in Lim a-Peruacuterdquo Abstracl VIMeeting o the European Haemathology Association Mayo 2001

10 Solidoro A Casanova L et al Linoma del tracto gastrointestinal Una en-ermedad neoplaacutesica del subdesarrollo Rev Gastroent Peruacute 199313148-149

11 Kie EaR AB In Fields Virology Philadelphia Lippincott Williams and Wi-lkins 2001

12 Siu LL Chan JK Kwong YL Natural killer cell malignancies clinicopathologicand molecular eatures Histol Histopathol 200217539-554

13 Heslop HE Biology and treatment o epstein-barr virus-associated non-hodg-kin lymphomas Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005260-266

14 Anagnostopoulos I Hummel M Finn T et al Heterogeneous Epstein-Barrvirus inection patterns in peripheral T-cell lymphoma o angioimmunoblasticlymphadenopathy type Blood 1992801804-1812

15 Pallesen G Hamilton-Dutoit SJ Rowe M Young LS Expression o Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells o Hodgkins disease Lancet1991337320-322

16 Barrionuevo C Anderson VM et al Hydroa-like cutaneous T-cell lymphomaa clinicopathologic and molecular genetic study o 16 pediatric cases rom PeruAppl Immunohistochem Mol Morphol 200210(1)7-14

17 Oyama T Yamamoto K Asano N Osh iro A Suzuki R et al Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoprolierative Disorders Constitute Distinct clinicopa-thologic Group A Study o 96 Patients Clin Cancer Res 200713(17)5124-5132

18 K N Heller P G Steinherz C S Portlock C MuumlnzEBV-positive lym-phoma patients have a selective deiciency in EBV immunity Journal o Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 25 (18S)21032

19 Pattengale PK Smith RW Gerber P Selective transormation o B lympho-cytes by EB virus Lancet 1973293-94

20 Thorley-Lawson DA Epstein-Barr virus exploiting the i mmune system NatRev Immunol 2001175-82

21 Kaye KM Izumi KM Kie E Epstein-Barr virus latent membrane protein 1is essential or B-lymphocyte growth transormation Proc Natl Acad Sci U S A1993909150-9154

22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115

23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709

24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560

25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99

26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249

27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13

Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides

En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos

Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz

RESUMEN

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2

1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute

Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11

como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-

miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos

casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-

tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas

del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos

con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas

para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-

ma Hidroa-vacciniorme

Tabla 1 Casos con carga viral positiva

Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral

Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-

dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de

las ceacutelulas tumorales

Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco

casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron

positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo

a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de

la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-

minada LCGBD asociada al VEB del anciano

El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que

aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-

dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes

grande en esta entidad ue realizado por Oyama

et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB

asociados al VEB conrmando que la presencia del

virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-

ma que la entidad es prevalente en mayores de 70

antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-

nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score

de dos variables como son la edad y los siacutentomas B

como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17

Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes

con LDCGBD (87)

Otros linomas asociados al VEB son el Linoma

Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa

vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-

vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho

que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL

ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la

positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del

microambiente Este hecho es explicado por la inmu-

nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una

reactivacioacuten del VEB

El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del

LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-

trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB

avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-

riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-

ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en

ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten

estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes

latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-

1 es una proteiacutena de membrana integral que activa

Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER

ceacutelulas tumorales

LCGBD

TNK

ATLL

Hydroa

Hodgkin

T perieacuterico

T paniculiacutetico

46

3

4

1

3

1

1

7

2

2

1

1

0

0

55 100

22 100

02 0

11 100

11 100

-

-

DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como

un miembro constitutivo activo de la superamilia del

Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-

vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor

de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada

MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25

Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas

viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de

los tumores asociados al VEB

La determinacioacuten de la carga viral con sangre total

ha sido recientemente probada por varios autores sien-

do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en

plasma o en PBMCs

Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB

y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y

recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes

con carga viral no detectable luego del tratamiento

eran pacientes con respuesta completa a dierencia de

los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean

carga viral detectable en sangre26

Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-

troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de

plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD

El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador

diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al

VEB27

Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-

dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-

ciacuteco de linoma

En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-

yados en estudios previos la carga viral para VEB en

sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-

tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al

VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 CorteacutesndashFuneacutes H Diaz-Rubio E et al Oncologiacutea Medica1999 Libros PrincepsMadrid Espantildea

2 De Vita V Hellman S Rosemberg S Cancer principles and practice o oncolo-gy Lippincot Raven Publischer Philadelphia New York 1996

3 Harris Nl Jae ES Diebold J et al World Health organization classication o neoplasic diseases o the hematopoietic and lymphoid tissue Virginia novem-ber 1997 J Clin Oncol 1999 17 3835-3849

4 Oudejans JJ Jiwa Nm adrian JC van den B rule et al Epstein ndashBarr virus andits posible role in the patogeacutenesis o B-cell lymphoma Critical Rew Oncol He-matol 199725127-138

5 Moses ANelson J Bagby Gc The inuence o human immunodeciency virusndash1 on hematopoiesis Blood 1998911479-1495

6 Wothersspooon AC Or tiz-Hidalgo C Falzon MR et al Helicobacter pilori asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma Lacet 1991 3381175-1176

7 Viacutelchez Ra Madden ER et al Association between simian virus 40 in Non-Hodgkin lymphoma Lancet 2002 Mar 9 359 (9309)817-823 10-Pazdur RLaurewce R et al Cancer Management A multidisciplinary ApproahThird Edi-tion USA 1999

8 Casanova L Zaharia M et al Prognostic actors in Primary Nodal LymphomaAbstract Asco 2001 1189

9 Carrasco A Beltraacuten B et al ldquoClinical and phenotypic characteristics o adultT-Cell Leukaemia Lymphoma ndash Report o 36 cases in Lim a-Peruacuterdquo Abstracl VIMeeting o the European Haemathology Association Mayo 2001

10 Solidoro A Casanova L et al Linoma del tracto gastrointestinal Una en-ermedad neoplaacutesica del subdesarrollo Rev Gastroent Peruacute 199313148-149

11 Kie EaR AB In Fields Virology Philadelphia Lippincott Williams and Wi-lkins 2001

12 Siu LL Chan JK Kwong YL Natural killer cell malignancies clinicopathologicand molecular eatures Histol Histopathol 200217539-554

13 Heslop HE Biology and treatment o epstein-barr virus-associated non-hodg-kin lymphomas Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005260-266

14 Anagnostopoulos I Hummel M Finn T et al Heterogeneous Epstein-Barrvirus inection patterns in peripheral T-cell lymphoma o angioimmunoblasticlymphadenopathy type Blood 1992801804-1812

15 Pallesen G Hamilton-Dutoit SJ Rowe M Young LS Expression o Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells o Hodgkins disease Lancet1991337320-322

16 Barrionuevo C Anderson VM et al Hydroa-like cutaneous T-cell lymphomaa clinicopathologic and molecular genetic study o 16 pediatric cases rom PeruAppl Immunohistochem Mol Morphol 200210(1)7-14

17 Oyama T Yamamoto K Asano N Osh iro A Suzuki R et al Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoprolierative Disorders Constitute Distinct clinicopa-thologic Group A Study o 96 Patients Clin Cancer Res 200713(17)5124-5132

18 K N Heller P G Steinherz C S Portlock C MuumlnzEBV-positive lym-phoma patients have a selective deiciency in EBV immunity Journal o Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 25 (18S)21032

19 Pattengale PK Smith RW Gerber P Selective transormation o B lympho-cytes by EB virus Lancet 1973293-94

20 Thorley-Lawson DA Epstein-Barr virus exploiting the i mmune system NatRev Immunol 2001175-82

21 Kaye KM Izumi KM Kie E Epstein-Barr virus latent membrane protein 1is essential or B-lymphocyte growth transormation Proc Natl Acad Sci U S A1993909150-9154

22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115

23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709

24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560

25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99

26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249

27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13

Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides

En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos

Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz

RESUMEN

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2

1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute

Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 CorteacutesndashFuneacutes H Diaz-Rubio E et al Oncologiacutea Medica1999 Libros PrincepsMadrid Espantildea

2 De Vita V Hellman S Rosemberg S Cancer principles and practice o oncolo-gy Lippincot Raven Publischer Philadelphia New York 1996

3 Harris Nl Jae ES Diebold J et al World Health organization classication o neoplasic diseases o the hematopoietic and lymphoid tissue Virginia novem-ber 1997 J Clin Oncol 1999 17 3835-3849

4 Oudejans JJ Jiwa Nm adrian JC van den B rule et al Epstein ndashBarr virus andits posible role in the patogeacutenesis o B-cell lymphoma Critical Rew Oncol He-matol 199725127-138

5 Moses ANelson J Bagby Gc The inuence o human immunodeciency virusndash1 on hematopoiesis Blood 1998911479-1495

6 Wothersspooon AC Or tiz-Hidalgo C Falzon MR et al Helicobacter pilori asso-ciated gastritis and primary B cell gastric lymphoma Lacet 1991 3381175-1176

7 Viacutelchez Ra Madden ER et al Association between simian virus 40 in Non-Hodgkin lymphoma Lancet 2002 Mar 9 359 (9309)817-823 10-Pazdur RLaurewce R et al Cancer Management A multidisciplinary ApproahThird Edi-tion USA 1999

8 Casanova L Zaharia M et al Prognostic actors in Primary Nodal LymphomaAbstract Asco 2001 1189

9 Carrasco A Beltraacuten B et al ldquoClinical and phenotypic characteristics o adultT-Cell Leukaemia Lymphoma ndash Report o 36 cases in Lim a-Peruacuterdquo Abstracl VIMeeting o the European Haemathology Association Mayo 2001

10 Solidoro A Casanova L et al Linoma del tracto gastrointestinal Una en-ermedad neoplaacutesica del subdesarrollo Rev Gastroent Peruacute 199313148-149

11 Kie EaR AB In Fields Virology Philadelphia Lippincott Williams and Wi-lkins 2001

12 Siu LL Chan JK Kwong YL Natural killer cell malignancies clinicopathologicand molecular eatures Histol Histopathol 200217539-554

13 Heslop HE Biology and treatment o epstein-barr virus-associated non-hodg-kin lymphomas Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005260-266

14 Anagnostopoulos I Hummel M Finn T et al Heterogeneous Epstein-Barrvirus inection patterns in peripheral T-cell lymphoma o angioimmunoblasticlymphadenopathy type Blood 1992801804-1812

15 Pallesen G Hamilton-Dutoit SJ Rowe M Young LS Expression o Epstein-Barr virus latent gene products in tumour cells o Hodgkins disease Lancet1991337320-322

16 Barrionuevo C Anderson VM et al Hydroa-like cutaneous T-cell lymphomaa clinicopathologic and molecular genetic study o 16 pediatric cases rom PeruAppl Immunohistochem Mol Morphol 200210(1)7-14

17 Oyama T Yamamoto K Asano N Osh iro A Suzuki R et al Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoprolierative Disorders Constitute Distinct clinicopa-thologic Group A Study o 96 Patients Clin Cancer Res 200713(17)5124-5132

18 K N Heller P G Steinherz C S Portlock C MuumlnzEBV-positive lym-phoma patients have a selective deiciency in EBV immunity Journal o Clinical Oncology 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 25 (18S)21032

19 Pattengale PK Smith RW Gerber P Selective transormation o B lympho-cytes by EB virus Lancet 1973293-94

20 Thorley-Lawson DA Epstein-Barr virus exploiting the i mmune system NatRev Immunol 2001175-82

21 Kaye KM Izumi KM Kie E Epstein-Barr virus latent membrane protein 1is essential or B-lymphocyte growth transormation Proc Natl Acad Sci U S A1993909150-9154

22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115

23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709

24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560

25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99

26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249

27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13

Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides

En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos

Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz

RESUMEN

Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un

paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2

1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute

Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

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Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15

Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-

teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y

continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total

con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se

evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475

luego en 504 (VN lt33 ngml)

En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por

sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute

muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-

trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos

campos pulmonares a predominio basal sin cambios

respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-

miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-

dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica

sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis

a distancia (Figura 5)

ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid

In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies

Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis

La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples

se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos

debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-

to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La

prevalencia de segundos primarios en pacientes on-

coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6

La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-

deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la

deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un

solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo

completo con una alta sensibilidad y especicidad

Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-

to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-

tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax

en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-

do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-

nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-

morales negativos

Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada

diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en

INTRODUCCIOacuteN

CASO CLIacuteNICO

Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas

mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-

no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo

de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de

1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-

tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por

TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-

noma

En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-

gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa

de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV

maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de

la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar

y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se

evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-

vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738

y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-

genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin

actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de

las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-

dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-

loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas

sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima

(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones

sospechosas de secundarismo

En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior

del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos

inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-

ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como

Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral

A

B

C

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17

Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc

A

B

C

Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-

mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de

la literatura respecto a los tumores malignos primarios

muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073

y 1171

Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios

muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-

po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-

Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV

Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales

DISCUSIOacuteN

A

B

C

ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos

en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como

caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por

otro lado otros estudios han denido como un antildeo

el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres

muacuteltiples 3

El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-

tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-

temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de

diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-

cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de

doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a

medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-

mitantes4

En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-

cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-

das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-

dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser

auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica

estudiada con una prevalencia de segundo primario

de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-

lacionadas al haacutebito de umar7

Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad

y valor predictivo positivo del estudio FDG PET

CT al momento de realizar el estadiaje inicial por

neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-

todos de estudios convencionales para detectar

un segundo primario En una reciente publicacioacuten

por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT

detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en

hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-

da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el

alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a

un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-

croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten

la mama y el colon10

En el caso de nuestra paciente ue reerida con

una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-

sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo

del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-

monar de ceacutelulas no pequentildeas

El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo

del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19

aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la

combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar

compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten

mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres

et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-

samente el tumor primario debido a la exacta corre-

laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad

metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-

cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica

o pleural

Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-

portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-

tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en

un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron

una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios

PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado

por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-

tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-

lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser

uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El

rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo

de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia

ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y

con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21

En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una

herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores

malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-

maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol

muy importante en el manejo de las neoplasias de

pulmoacuten y tiroides

1 Demandante CG Troyer DA Miles TP Multiple primary malignant neoplasmscase report and a comprehensive review o the literature Am J Clin Oncol 200326(1) 79-83

2 Moertel CG Dockerty MB Baggenstoss AH Multiple primary malignant neo-plasm Cancer 1961 14 221-248

3 Lioka Y Tsuchida A Okubo K et al Metachronous triple cancers o thesigmoid colon stomach and esophagus report o a case Surg Today 200030(4) 368-371

4 Noh SK Yoon JY Ryoo UN et al A case report o quadruple cancer in a singlepatient including the breast rectum ovary and endometrium J Gynecol Oncol2008 19(4) 265-269

5 Agress H Cooper BZ Detection o clinically unexpected malignant and pre-malignant tumor with whole-body FDG PET histopathologic comparison Ra-diology 2004 230(2) 417-422

6 Westreenen HL Westerterp M Jager PL van Dullemen HM Sloo GW ComansE et al Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in st aging o patients with esophageal cancer J Nucl Med 2005 46(8) 1321-1325

7 Duchateau C Stokkel M Second primary tumors involving non-small cell lungcancer prevalence and its in uence on survival CHEST 2005 127(4) 1152-8

8 Choi JY Lee KS Kwon OJ Shim YM Baek CH Park K et al Improved detectiono second primary cancer using integrated [18F] uorodeoxyglucose positronemission tomography and computed tomography or initial tumor staging JClin Oncol 2005 23(30)7654-7659

9 Bowman EM Oza UD Lati HR Utility o pattern recognition in the detectiono unsuspected additional primary malignant on positron emission tomography-computed tomography Proc (Bayl Univ Med Cent) 2011 24(3) 210-215

10 Beatty JS Williams HT Aldridge BA Hughes MP Vasudeva VS Gucwa AL et al Incidental PETCT ndings in the cancer patient how should they be mana-ged Surgery 2009 146(2)274-281

11 Truong MT Mounden RF Movsas B Imaging to optimally stage lung cancerconventional modalities an PETCT J Am Coll Radiol 2004 1(12) 957-964

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

12 Sai MW Tzannou I Makrilia N Syrigos K Role and cost eectiveness o PETCT in management o patients with cancer Yale J Biol Med 2010 83(2)53-65

13 Antoch G Stattaus J Nemat AT Marnitz S Beyer T Kuehl H et al Non-smallcell lung cancer dual-modality PETCT in preoperative staging Radiology 2003229(29) 526-533

14 Kligerman S Digumarthy S Staging o non-small cell lung cancer usingintegrated PETCT Am J Roentgenol 2009 193(5) 1203-1211

15 Lardinois D Weder W Hany TF Kamel EM Korom S Seiert B et al Staging o non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography andcomputed tomography N Engl J Med 2003 348(25) 2500-2507

16 Goerres GW von Schulthess GK Steiner HC Why most PET o lung andhead-and-neck cancer will be PET-CT J Nucl Med 2004 45(Suppl 1) 66S-71S

17 Law TT Lang BH Incidental thyroid carcinoma by FDG-PETCT a study o clinicopathological characteristics Ann Surg Oncol 2011 18(2) 472-478

18 Yun M Noh TW Cho A Choi YJ Hong SW Park CS et al Visually discer-nible [18F]luorodeoxyglucose uptake in papillary thyoid microcarcinomaa potential new risk actor J Clin Endocrinol Metab 2010 95(7) 3182-3188

19 Bannas P Derlin T Groth M Apostolova I Adam G Mester J et al Can (18)F-FDG-PETCT be generally recommended in patients with dierentiated thyroidcarcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole bodyscan Ann Nucl Med 2011 25(8) 529-535

20 Piccardo A Foppiani L Morbelli S Bianchi P Barbera Biscaldi E et al Could[18]F-uorodeoxyglucose PETCT change the t herapeutic management o sta-ge IV thyroid cancer with positive (131)I whole body scan Q J Nucl Med MolImaging 2011 55(1) 57-65

21 Bertagna F Bosio G Biasiotto G Rodella C Puta E Gabanelli S et al F-18FDG-PETCT evaluation o patients with dierentiated thyroid cancer with ne-gative I-131 total body scan and high thyroglobulin level Clin Nucl Med 200934(11) 756-761

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

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u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21

Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana

RESUMEN

Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica

Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-

The Doctor and His Patient Jan Steen

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23

ABSTRACT

dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo

Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes

Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad

Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry

Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype

Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent

Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease

Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de

mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-

cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-

tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado

histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y

HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico

del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)

Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA

mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-

neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente

a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos

de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas

moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-

tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes

subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos

luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos

que a pesar de haberse construidos con complejos al-

goritmos moleculares eran capaces de ser identica-

dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten

del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-

na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale

et al 2009)

En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-

gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-

pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica

que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a

comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos

que emplean cDNA microarrays que solo pueden

ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-

dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que

existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten

por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-

toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-

mica y los perles moleculares tiene un gran impacto

en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten

de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-

ponible Existen numerosos estudios que describen

un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-

tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009

Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al

2009)

Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-

trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de

mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-

munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-

tipos en aquellos que solo expresaron los receptores

hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-

INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos

y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-

presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2

[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los

tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o

no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B

respectivamente) en este estudio los incluimos como

un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una

variable independiente importante (Ross et al 1998

Ross et al 2003 Fritz et al 2005)

Disentildeo del estudio

Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran

base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con

caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-

tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante

los antildeos 2000 al 2002

Pacientes

De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-

vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las

historias cliacutenicas para determinar las principales ca-

racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad

Criterios de elegibilidad

Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer

de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en

el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-

guimiento completo y material bioloacutegico disponible

Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-

terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de

seguimiento

Clasifcacioacuten de los enotipos

Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para

determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno

(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-

luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso

positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas

tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se

realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un

caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-

tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-

sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-

gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE

MATERIAL Y MEacuteTODOS

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25

RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo

RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y

HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la

expresioacuten del RE o RP]

Anaacutelisis estadiacutestico

Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables

cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-

nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante

el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95

Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-

vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-

cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio

del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de

uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad

ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-

cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-

da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la

recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-

mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas

entre los grupos triple negativo versus no triple ne-

gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes

se calcularon los riesgos relativos para los dierentes

tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-

noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005

Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas

Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los

criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-

sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes

(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-

cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520

de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al

ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)

tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-

tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores

HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-

jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-

tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes

recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes

encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo

RESULTADOS

etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El

496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas

y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute

asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer

de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)

Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores

[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-

cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-

mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-

tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente

(598) mientras entre las pacientes en estadio III

no se observaron grandes dierencias No se observoacute

asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y

el enotipo tumoral (P=0194)

El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-

te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)

observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]

se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores

menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se

encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-

gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos

no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre

las pacientes con compromiso en los ganglios axila-

res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia

(557) mientras que entre las pacientes sin compro-

miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-

sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso

axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de

caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se

asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-

tre las pacientes con tumores bien dierenciados el

enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia

(199) mientras que entre los tumores pobremente

dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-

po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten

vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477

(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes

estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-

nicativa

Con respecto a la expresioacuten de marcadores el

625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del

receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de

progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten

de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten

descritas en la Tabla 1

Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002

543 (520)

414 (397)

87 (83)

518 (496)

526 (504)

163 (163)

526 (527)

309 (310)

46

264 (268)

629 (639)

92 (93)

59

497 (476)

547 (524)

97 (110)

468 (532)

315 (358)

164

498 (477)

546 (523)

652 (625)

392 (375)

506 (485)

538 (515)

313 (300)

731 (700)

257 (495)

202 (389)

60 (116)

243 (468)

276 (532)

89 (179)

247 (498)

160 (323)

23

151 (308)

309 (629)

31 (63)

28

230 (443)

289 (557)

83 (199)

256 (612)

79 (189)

101

252 (486)

267 (514)

500 (963)

19 (37)

388 (748)

131 (252)

0 (00)

519 (1000)

114 (538)

87 (410)

11 (52)

110 (519)

102 (481)

27 (136)

119 (598)

53 (266)

13

42 (213)

127 (645)

28 (142)

15

118 (557)

94 (443)

1 (06)

65 (367)

111 (627)

35

86 (406)

126 (594)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

0 (00)

212 (1000)

172 (550)

125 (399)

16 (51)

165 (527)

148 (473)

47 (155)

160 (528)

96 (317)

10

71 (239)

193 (650)

33 (111)

16

149 (476)

164 (524)

13 (46)

147 (516)

125 (439)

28

160 (511)

153 (489)

152 (486)

161 (514)

118 (377)

195 (623)

313 (1000)

0 (00)

0006

0196

0194

0002

0021

lt0001

0051

NA

NA

NA

Edad n ()

lt50

50-69

70

Estado menopaacuteusico n ()

Premenopaacuteusica

Postmenopaacuteusica

Estadio AJCC n ()

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Desconocidoa

Tamantildeo tumoral n ()

le 20 cm

20 ndash 50 cm

gt 50 cm

Indeterminadoa

Compromiso axilar n ()

Positivo

Negativo

Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()

Bien dierenciado

Moderadamente dierenciado

Pobremente dierenciado

Indeterminadoa

Invasioacuten vascular o linfaacutetica

Positivo

Negativo

RE

Positivo

Negativo

RP

Positivo

Negativo

Her2

Positivo

Negativo

VariableTotal

n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]

n=519 (497)Triple negativon=212 (203)

HER2+n=313 (300)

P (pruebachi-cuadrado)

Abreviaciones

DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27

Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo

(primer lugar de recurrencia)

Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las

pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera

localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-

toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple

negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-

do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+

HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)

Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-

ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes

altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a

la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos

mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los

lugares de primera recurrencia se encuentran descri-

tos en la Tabla 2

Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer

de mama

Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de

los casos presentaron recurrencia local o a distancia

y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-

luar la sobrevida libre de enermedad estraticada

seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-

vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida

libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-

brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-

racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo

(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+

(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes

tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-

ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se

calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos

(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-

mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769

- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores

triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680

ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706

ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de

enermedad ver Graacuteco 1B

Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los

tres enotipos analizados se estimaron en periodos

anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre

las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer

de mama las pacientes con enotipo triple negativo

y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia

hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a

partir del cual en los tres grupos se pueden observar

tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-

erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-

to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-

tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de

muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos

despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D

Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos

75 (310)

56 (231)

39 (161)

17 (70)

17 (70)

16 (66)

91 (376)

15 (62)

37 (389)

22 (232)

20 (211)

5 (53)

9 (95)

3 (32)

25 (263)

6 (63)

13 (236)

11 (200)

1 (18)

5 (91)

2 (36)

5 (91)

27 (491)

4 (73)

25 (272)

23 (250)

18 (196)

7 (76)

6 (65)

8 (87)

39 (424)

5 (54)

Hueso

Pulmoacuten

Hiacutegado

Nodos distantes

Pleuralperitoneal

Cerebro

Otros tejidos blandos

Otros

Sitio de recurrenciaTotal

n=242[RE+ yo RP+ HER2-]

n=95 (393)Triple negativon=55 (227)

HER2+n=92 (380)

Eecto del enotipo en la sobrevida

postrecurrencia

El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-

dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente

signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con

tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-

brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)

comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo

RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-

mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde

ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-

cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya

recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-

ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

A

P=0001

Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama

1086420

Antildeos

10

09

08

07

06

05

04

03

02

01

00

S o b r e v i d a g l o b a l

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

B

P=0005

1086420

Antildeos

020

015

010

005

000

R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

C

1086420

Antildeos

010

008

006

004

002

000

R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e

HER2+

Triple negativo

RE+ yo RP+ HER2-

D

dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-

nicativamente menor en las pacientes con primera

recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple

negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes

con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple

negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-

brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-

mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se

observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con

tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con

respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+

HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar

a las pacientes con primera recurrencia en tejidos

blandos donde los tumores triple negativo tuvieron

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29

un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto

a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al

dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia

en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-

traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17

respectivamente) comparados con las pacientes con

tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-

nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-

vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de

muerte ver Tabla 3

Este estudio demuestra la importancia que tiene el

perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-

ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se

evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-

toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances

en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-

ron construir perles moleculares de los tumores de

mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de

mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los

subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal

(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-

cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo

de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los

genes que identican a los tumores dentro de estas

cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-

ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo

que se ha creado una equivalente de estos subtipos

moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de

estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-

munohistoquiacutemica

Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-

troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde

el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del

triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B

(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-

tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple

negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale

et al 2009)

En este trabajo decidimos agrupar a los tumores

de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-

Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia

DISCUSIOacuteN

95

55

92

37

13

25

29

29

42

44

20

46

69

48

67

27

11

17

20

25

31

33

19

38

255

80

160

257

36

162

268

86

215

207

65

76

201 ndash 310

48 ndash 108

106 ndash 214

177 ndash 337

00 ndash 156

120 ndash 208

213 ndash 322

48 ndash 120

143 ndash 287

94 -321

24 ndash 96

29 ndash 123

10

18

12

10

18

13

10

21

12

10

19

17

12 ndash 26

08 ndash 16

09 -36

07 ndash 24

12 ndash 39

07 ndash 20

11 ndash 34

10 ndash 27

0007

0002

0393

0246

0101

0386

0022

0012

0600

0037

0025

0033

Todas las localizaciones

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Hueso

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Tejidos blandos

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Viacutescera

[RE+ yo RP+ HER2-]

Triple negativo

HER2+

Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia

Ndeg demuertes

Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)

IC 95 a RR P bIC 95 b

AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia

vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores

hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo

enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la

ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-

RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-

sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten

de receptores hormonales Decidimos agrupar a los

pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en

un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten

de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-

diente sucientemente uerte

En este estudio pudimos observar una asociacioacuten

signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-

ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico

Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-

llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-

yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute

un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute

como tumores con grado histoloacutegico pobremente

dierenciados seguidos por los tumores que expresa-

ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-

loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura

(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al

2009 Zhao et al 2009)

Cuando se evaluaron los patrones de recurren-

cia considerando el lugar de primera recurrencia

observamos un comportamiento distinto entre los

tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-

tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor

predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido

por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La

menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos

triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-

dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que

presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de

metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-

cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado

constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-

rrencias en tumores triple negativo pero se pudo

observar que los tumores los tumores con el enoti-

po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron

mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio

de metaacutestasis

Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad

se pudo observar el comportamiento agresivo de los

enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que

los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor

pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-

medad y sobrevida global previamente se ha descri-

to extensamente en la literatura que los tumores de

mama con enotipo luminal (aquellos que expresan

receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-

tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al

2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-

gos relativos de recurrencia pudimos observar que la

dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-

tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos

antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el

riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un

hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo

relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres

antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para

los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-

da luego de la recurrencia pudimos observar que el

enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-

tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo

mucho maacutes alto que los otros dos enotipos

En este estudio pudimos observar como el enoti-

po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para

predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de

que observamos que los enotipos triple negativo y

HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-

lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia

blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch

et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte

evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados

bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces

no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-

mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una

mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+

y triple negativo

En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+

se comportan como tumores altamente agresivos La

determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica

es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso

de la enermedad

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Carey LA Perou CM Livasy CA et al Race breast cancer subtypes and survivalin the Carolina Breast Cancer Study JAMA 20062952492-502

2 Dent R Trudeau M Pritchard KI et al Triple-negative breast cancer clinicaleatures and patterns o recurrence Clin Cancer Res 2007134429-34

3 Fritz P Cabrera CM Dippon J et al c-erbB2 and topoisomerase IIα proteinexpression independently predict poor survival in primary human breast cancera retrospective study Breast Cancer Research 2005 7R374-R384

4 Huber KE Carey LA Wazer DE Breast cancer molecular subtypes in patientswith locally advanced disease impact on prognosis patterns o recurrence andresponse to therapy Semin Radiat Oncol 200919204-10

5 Lakhani S Van De Vijver M Jacquemier J et alThe pathology o amilial breastcancer predictive value o immunohistochemical markers estrogen receptorprogesterone receptor HER-2 and p53 in patients with mutations in BRCA1 andBRCA2 J Clin Oncol 2002 20 2310ndash2318

6 Liedtke C Mazouni C Hess KR et al Response to neoadjuvant therapy andlong-term survival in patients with triple-negative breast cancer J Clin Oncol2008261275-81

7 Nguyen PL Taghian AG Katz MS et al Breast cancer subtype approximatedby estrogen receptor progesterone receptor and HER-2 is associated with localand distant recurrence ater breast-conserving therapy J Clin Oncol 2008 May10262373-8

8 Normanno N Morabito A De Luca A et alTarget-based therapies in breast can-cer current status and uture perspectives Endocr Relat Cancer 200916675-702

9 Onitilo AA Engel JM Greenlee RT et al Breast cancer subtypes based on ERPR and Her2 expression comparison o clinicopathologic eatures and sur vivalClin Med Res 200974-13

10 Perou CM Soslashrlie T Eisen MB et al Molecular portraits o human breast tu-mours Nature 2000406747-52

11 Rakha EA Elsheikh SE Aleskandarany MA et al Triple-negative breast can-cer distinguishing between basal and nonbasal subtypes Clin Cancer Res 200915 2302ndash2310

12 Ross JS Fletcher J A The HER-2neu oncogene in breast cancer prognosticactor predictive actor and target or therapy Stem Cells 199816413-28

13 Ross JS Fletcher JA Linette GP The Her-2neu gene and protein in breastcancer 2003 biomarker and target o therapy Oncologist 20038307-25

14 Soslashrlie T Perou CM Tibshirani R et al Gene expression patterns o breast car-cinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl AcadSci U S A 20019810869-74

15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53

16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635

17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6

18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press

19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10

20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del

diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura

Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented

RESUMEN

ABSTRACT

Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago

Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33

tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-

rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular

moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-

poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-

da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos

proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute

una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz

de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a

nivel de hipoaringe

TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-

ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-

tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera

circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio

inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta

los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual

presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides

pero sin adecuada interase con la misma no descar-

taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten

no condiciona siacutendrome de la vena cava superior

pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha

lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de

la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro

de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-

cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y

IV izquierdo

TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-

so proceso neoormativo captador de la sustancia de

contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y

extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-

ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario

Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava

superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-

nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios

mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro

mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-

cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten

A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-

rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las

alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-

terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de

proceso especiacuteco

Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-

madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-

llance Epidemiology and End Result Program) de 10

878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el

tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del

intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el

5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6

casos primarios del esoacuteago representando apenas el

006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-

trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos

primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos

pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos

tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-

quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-

des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente

con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-

mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los

tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten

diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento

Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de

Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca

agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia

acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-

dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal

disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg

dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a

tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una

TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a

nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-

merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-

giones del mediastino superior y medio Este paciente

ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-

des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y

ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-

rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia

sumamente delgada con un estado de perormance

ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda

una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-

duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula

INTRODUCCIOacuteN

PRESENTACIOacuteNDEL CASO

ESTUDIOS DEIMAacuteGENES

TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-

sentan caracteriacutesticas normales

El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un

estridor moderado con una saturacioacuten de O2

del

97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios

Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-

cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-

tibles con un linoma de alto grado (probablemente

anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una

endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una

lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-

da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la

luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm

donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-

mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-

sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero

esta vez en el ganglio cervical

El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-

ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-

CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES

con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas

panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-

vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-

tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo

CD38 negativo y TTF-1 positivo

Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides

Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67

A

B

C

D

E

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35

Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes

de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-

de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten

que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-

docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-

go de Barrett3

La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-

te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-

rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-

sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario

de esoacuteago son muy similares a los presentados en

los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia

43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de

refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-

to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual

tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg

de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de

presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del

esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay

una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-

cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-

res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos

escenarios a) como hallazgo incidental asociado a

esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un

tumor polipoide o nodular uacutenico8

Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-

roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-

lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-

res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito

en el esoacuteago que es componente de un tumor de

colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma

neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial

no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica

sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-

docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-

llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea

electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6

Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores

son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-

roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia

de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo

citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico

d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos

de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta

expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-

DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica

tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-

secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-

croscopiacutea electroacutenica3

La sinaptosina y cromogranina son los marca-

dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes

recuente no obstante se ha reportado en tumores

neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten

de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3

serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7

Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la

expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-

mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del

pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos

(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas

neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten

tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que

la expresioacuten de este marcador es insuciente para

determinar el origen pulmonar o no de esta clase de

tumores9

En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se

describe que los pacientes presentan las siguientes

caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio

cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)

estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3

pacientes)

El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-

do y normalmente son reconocidos como tumores de

mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang

et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-

cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento

de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han

tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617

y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-

tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a

23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No

hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores

neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten

extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe

la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-

tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con

de sales de platino somatostatina e inclusive talido-

mida18

En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-

marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco

maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de

los cuales solo se ha reportado un caso previo de

carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el

esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-

tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-

cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-

cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados

por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados

1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59

2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29

3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415

4 Lindberg G et al Atypical carcinoid o the esophagus Cancer 1997 791476-81

5 Broicher K et al Karzinoid-syndrom bei im osophagus lokalesiertem primatu-mor Z Gastroenterol 1974 5 377-84

6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407

7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522

8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005

9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20

al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo

curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos

tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad

localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es

a titulo paliativo

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

10 Capella C et al Endocrine tumors o the esophagus WorldHealth Organiza-tion Classication o tumors Pathology and Genetics o the Digestive SystemLyon France IARC Press 2000 26-7

11 Brown RS et al Carcinoid tumor o the esophagus J Clin Gastroenterol 199419 38-39

12 Einspanier GR et al Carcinoid tumors o the esophagus report o a case J AmOsteopath Assn 1987 7 500-3

13 Gupta NM et al Carcinoid tumor o th e esophagus a rare oesophageal can-cer Eur J Surg 1996 162 841-4

14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2

15 Siegal A et al Malignant carcinoid o the oesophagus Histopathology 198610 761-5

16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76

17 Tamida S et al Carcinoid o the esophagus located in the lamina propia JGastrenterol 1998 33 541-5

18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

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Correo electroacutenico spomspomedicaorg

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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37

RESUMEN

ABSTRACT

Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante

Luis Maacutes Loacutepez1

1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas

El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia

Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia

Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39

ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-

te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-

de resumirse en el contexto de los estudios previos

a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-

rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial

Collaborative Group) que marca el inicio de la era del

tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-

cado quiruacutergicamente

En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute

que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no

habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-

da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de

los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000

pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco

nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-

mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad

en caacutencer de pulmoacuten10

En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por

el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group

(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-

CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes

El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-

lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-

criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En

EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte

Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en

varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes

(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009

En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de

Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten

ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-

rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de

incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-

tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los

datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo

(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33

casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-

res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-

2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690

x 100000 habitantes

La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-

cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-

cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no

reciben tratamiento complementario variacutea desde el

67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y

IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan

principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el

objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-

INTRODUCCIOacuteN

INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC

Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1-2 N1(epid)

T1-1 N1(adeno)

T2-3 N2 (Epid)

T2-3 N2 (adeno)

T1 N0

T2 N0

T1 N1

T1 N0 (epid)

T1 N0 ( No epid)

162

196

32

93

114

46

103

170

158

18

226

346

9

11

9

16

8

13

17

6

6

28

5

9

17

30

22

31

54

52

61

15

23

39

7

17

Feld et al

Martini et al

Pairoleroet al

Thomas et al

Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes

Loco-regional Distancia

Patron de recurrencia

lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con

un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue

de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no

teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la

adicioacuten de quimioterapia13

Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I

II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o

tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y

cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-

ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-

co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se

demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los

grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el

grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia

global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR

para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95

CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-

ron tratamiento con PORT14

International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)

Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el

estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute

evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-

tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia

adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-

te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados

a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-

da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o

Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y

la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro

participante Un promedio de 50 de los pacientes

recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y

PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un

seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea

de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-

pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95

CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una

ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no

cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-

rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-

gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante

en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-

zado en el congreso de 2008 de la American Society o

Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-

evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea

Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-

mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes

presentaron una menor supervivencia hazard ratio

HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95

[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de

1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino

y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en

los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087

95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-

diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente

evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el

intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento

con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11

North American Intergroup Trial INT0115

(ECOG 3590)

Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-

terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo

incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y

etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-

raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12

Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-

miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-

va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que

recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52

meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-

mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95

CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-

nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-

terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia

concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)

este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5

Big Lung Trial (BLT)

El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-

pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de

NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-

rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia

u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-

platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina

CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-

platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-

ESTUDIOSPREVIOS AL IALT

ESTUDIO IALT

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41

miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de

los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten

ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-

cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =

002) el benecio de supervivencia global ue perdido

durante el seguimiento en el tiempo15

National Cancer Institute o Canada Clinical Trials

Group (NCIC CTG) JBR10

En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a

ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-

dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia

con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten

no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo

Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI

052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-

termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-

cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079

P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-

cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al

grupo de observacioacuten4

El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-

tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia

post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-

cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten

(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar

el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute

que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-

vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI

038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-

cioacuten de pacientes16

Adjuvant Navelbine International Trialist

Association (ANITA)

ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron

840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA

operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-

terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-

peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de

un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-

tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-

tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-

parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95

CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de

benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-

guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada

ESTUDIOS POST IALT

estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157

EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95

CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la

quimioterapia adyuvante3

En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo

de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo

de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-

terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del

subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-

peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-

cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia

aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-

ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente

los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-

dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-

pia postoperatoria

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial

Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio

cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de

carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes

no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio

ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-

termedio mostro un benecio absoluto del 12 de

ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59

en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-

parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los

cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P

= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-

tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-

guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se

perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se

realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-

cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95

CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-

guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI

064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los

pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un

benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95

CI 048ndash099 P = 0043)

Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation)

El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad

de poder identicar las opciones de tratamiento con

mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes

que participaron en cinco estudios ueron analizados

(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento

medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI

082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio

ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes

N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27

En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-

cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora

en el control local de la enermedad asiacute como en la

supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes

que recibieron PORT28

En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA

de los pacientes con enermedad N2 que recibieron

PORT se observoacute un benecio en la supervivencia

en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-

mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente

de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo

de muerte con enermedad intercurrente en los pa-

cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o

IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado

a quimioterapia29

Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que

recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo

de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-

pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una

cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-

nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant

Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se

encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el

valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes

con enermedad N2

Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del

paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-

sultado independiente del tratamiento que se indique

al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica

del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten

del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso

denir adicionalmente que un biomarcador puede ser

pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-

tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-

ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la

nalidad de poder individualizar los tratamientos

En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-

cientes portadores de NSCLC operado se han realizado

evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores

los cuales detallaremos a continuacioacuten

absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-

cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante

El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-

nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140

(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II

= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)

El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda

droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-

do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI

070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI

080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)

El estado de actividad ue asociado con un mayor

benecio los pacientes con estado de actividad ECOG

2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-

miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-

mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia

o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5

Estudios de tratamiento adyuvante basados en

UracilTegaur

Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento

adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de

seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-

miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003

que participaron en estos estudios ueron evaluados

La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo

de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI

061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de

UFT uera de Japoacuten 24

Existe un constante debate del valor de la radiotera-

pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-

rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-

sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento

complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-

anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio

un eecto adverso que era evidente mayormente en

los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto

adverso en los pacientes con N2

Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-

miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-

res no encontraron benecio en el uso de PORT este

anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los

pacientes tratados con PORT cuando el compromiso

FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS

RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43

Excision repair cross-complementation Group 1

Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-

luados en orma retrospectiva usando pruebas de

Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-

na ERCC-1 (excision repair cross-complementation

Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335

(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-

mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute

la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-

vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos

ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los

pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante

los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron

una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-

res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31

Beta Tubulina-III β

Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que

son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento

mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en

NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de

respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-

tamiento con agentes anti-microtuacutebulos

Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10

donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes

incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII

por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII

ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-

currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-

vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139

95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo

de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que

recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa

libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control

(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-

tados ueron observados para la supervivencia global

(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados

muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-

brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los

pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina

Ribonucleotido reductasa RRM1

Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en

los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-

nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un

biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento

con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-

noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1

es predictivo de respuesta32

Los estudios han conrmado el benecio del trata-

miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los

pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-

go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-

cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que

existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan

un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-

cientes con estadios II y III en donde el benecio de la

quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa

Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores

resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-

dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad

que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de

laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-

diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en

la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando

reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-

PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-

mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas

geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y

relativa simpleza de su metodologiacutea

Existen muchos estudios publicados y ninguno

de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma

que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos

criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-

diacutestica

Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-

ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un

gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el

tratamiento adyuvante

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Epidermal

El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-

luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-

PERFILES MOLECULARES

ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE

do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado

tempranamente luego de observarse los resultados

negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation

in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023

(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute

pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que

ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por

dos antildeos luego de haber completado quimioterapia

y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-

tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia

El estudio RADIANT (Randomized Double-blind

Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra

en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC

estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de

quimioterapia basada en platino los pacientes con

sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-

quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib

150 mg diarios por dos antildeos o placebo

Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular

El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para

evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-

tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con

EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos

de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-

bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con

o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de

tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-

mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres

semanas en orma concurrente con la quimioterapia

culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten

con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo

Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio

tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-

nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los

pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado

derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del

lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes

Vacunas tumorales

El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell

LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-

cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-

nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-

A3 Se espera reclutar 2000 pacientes

bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-

cientes portadores de NSCLC operado EC II-III

bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-

luta en la supervivencia de un 5

bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-

sonalizar el tratamiento

bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-

nirse

CONCLUSIONES

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

1 Mountain CF Revisions in the international system or staging lung cancerChest 19971111710ndash1717

2 Arriagada R Bergman B Dunant A Le Chevalier T Pignon JP VansteenkisteJ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resectednon-small-cell lung cancer N Engl J Med 2004350351ndash360

3 Douillard JY Rosell R De Lena M Carpagnano F Ramlau R Gonzales-Larriba JL Grodzki T Pereira JR Le Groumellec A Lorusso V et al Adjuvantvinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completelyresected stage Ib-IIIa non-small-cell lung cancer (adjuvant navelbine inter-national trialist association [ANITA]) a randomised controlled trial LancetOncol 20067719ndash727

4 Winton T Livingston R Johnson D Rigas J Johnston M Butts C CormierY Goss G Inculet R Vallieres E et al Vinorelbine plus cisplatin vs Observa-tion in resected non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20053522589ndash2597

5 Pignon JP Tribodet H Scagliotti GV Douillard JY Shepherd FA Stephens RJDunant A Torri V Rosell R Seymour L et al Lung adjuvant cisplatin evaluationa pooled analysis by the LACE Collaborative Group J Clin Oncol 2008263552ndash3559

6 Burdett SS Stewart LA Rydzewska L Chemotherapy and surgery ver-sus surgery alone in non-small cell lung cancer Cochrane Database Syst Rev20073CD006157

7 Burdett S Stewart LA Rydzewska L A systematic review and meta-analysiso the literature Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-smallcell lung cancer J Thorac Oncol 20061611ndash621

8 Scagliotti GV Pastorino U Vansteenkiste JF Spaggiari L Facciolo F OrlowskiT Maiorino A Hetzel M Visseren-Grul C Torri V A phase III randomized st udy o surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stagenon-small cell lung cancer (NSCLC) ollow-up data o ChEST [abstract] J ClinOncol 200826(Suppl)399s

9 The lung cancer study group Eects o postoperative mediastinal radiation oncompletely resected stage II and stage III epidermoid cancer o the lung N EnglJ Med 19863151377ndash1381

10 Holmes EC Bleehen NM Le Chevalier T Ettinger D Jett JR Johnson D Koma-ki R Saijo N Sause W Trovo M Van Houtte P Wulrank D Postoperative adjuvanttreatments or non-small cell lung cancers a consensus report Lung Cancer1991711ndash13

11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909

12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy

in patients with completely resected stage II or IIIa non-small-cell lung cancerEastern cooperative oncology group N Engl J Med 20003431217ndash1222

13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461

15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s

16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561

17 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RL Green MR Randomized clinical trial o adjuvant che-motherapy with paclitaxel and carboplatin ollowing resection in stage Ib non-small cell lung cancer (NSCLC) report o cancer and leukemia group B (CALGB)protocol 9633 abstr 7019 J Clin Oncol 200422

18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624

19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725

20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57

21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23

22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859

23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419

24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006

25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857

26 PORT meta-analysis trialists group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer systematic review and meta-analysis o individual pa-tient data rom nine randomised controlled trials Lancet 1998352257ndash263

27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006

28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408

29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397

30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917

31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991

32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737

33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719

34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247

35 Simon GR Sharma S Cantor A Smith P Bepler G ERCC1 expression is apredictor o survival in resected patients with non-small cell lung cancer Chest2005127978ndash983

36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808

37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580

38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537

39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456

40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550

41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725

42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714

43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518

44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S

45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S

46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA

300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos

que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para

ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-

gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el

tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-

cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-

tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas

Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar

cambios radicales en la historia de esta enermedad

- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer

se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos

desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-

vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre

2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron

un promedio de 16 anual

- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-

toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en

50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35

en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39

para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1

- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-

giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en

el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre

ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2

Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca

se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-

tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente

muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer

y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos

que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como

personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y

del pacienterdquo3

1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011

2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)

3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre

2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html

Medicamentos que transforman la vidade los pacientes

Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-

rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol

trascendente y predominante hay alrededor de 250

medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380

indicaciones4

Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-

gan las bases moleculares de una enermedad selec-

cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)

y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes

en dierentes lugares del mundo con el objetivo de

encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-

dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-

das Este desarrollo es un proceso largo y complejo

la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de

doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico

el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a

15 antildeos

La seguridad del paciente es lo maacutes importan-

te y debe garantizarse de igual manera tanto en la

ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto

estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-

macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente

de inormacioacuten de seguridad del medicamento que

involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-

bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad

sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-

noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una

de las principales razones de hacer un seguimiento

meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-

troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener

un control meticuloso de coacutemo viene actuando un

producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber

de la industria armaceacuteutica y del proesional de la

salud sino que es un acto de responsabilidad para

con el paciente y su amilia

Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche

AVISOONCOSALUD

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49

RESUMEN

1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna

Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1

The Surgeon Jan Sanders van Hemessen

Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada

Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci

50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

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50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51

Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente

Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento

Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad

Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper

Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT

Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality

Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL

ABSTRACT

El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin

(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad

de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de

tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con

una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-

dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta

terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-

dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene

la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de

terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-

genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado

mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-

vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)

Linoma de Hodgkin

TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para

pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-

yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de

alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre

riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-

riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y

DFS d e 72 y 59 respectiva mente

El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-

dujo un estudio comparativo entre terapia convencional

(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con

recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida

global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus

38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron

una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de

siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD

con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)

seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida

Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes

adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con

LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se

administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial

de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo

de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de

eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De

una manera signicativa los pacientes con enerme-

dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en

teacuterminos de OS y EFS

No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en

primera respuesta completa auacuten en pacientes con

caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del

diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-

terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP

Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-

viamente reractarios

En pacientes con enermedad primariamente re-

ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD

ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad

de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser

considerada como una terapia citorreductora inicial en

el contexto de procedimientos tandem seguidos por un

HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-

lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o

enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-

geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-

sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-

2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de

OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-

tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses

ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de

mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100

ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18

meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece

el benecio del eecto injerto versus linoma logrando

mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Los paciente con LNH olicular normalmente no son

candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-

mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo

estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-

cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara

Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-

noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad

avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una

sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de

35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)

OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-

plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En

un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS

ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de

RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y

OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-

medad podriacutea ser modicado

Linoma No Hodgkin Agresivo

La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-

cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH

a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -

ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-

teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-

operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7

desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial

INTRODUCCIOacuteN

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53

de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-

tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-

vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue

de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS

y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente

Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado

ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de

cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de

CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-

do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa

en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes

(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2

antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B

De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-

cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de

pobre pronoacutestico

Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-

logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST

alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante

HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo

no es una opcioacuten para pacientes reractarios

La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-

tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en

pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad

Se ha planteado el siguiente problema de investiga-

cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con

Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital

Edgardo Rebagliati Martins

Como objetivo general se busca determinar la tole-

rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-

ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el

prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por

las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS

Caracteriacutesticas cliacutenicas

Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-

mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial

de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes

ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de

Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de

Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-

gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-

ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El

diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-

kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-

zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)

Movilizacioacuten y colecta

En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-

lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten

del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los

protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente

se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-

co tratante considerando la toxicidad

Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas

expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal

Terapia con altas dosis

La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis

utilizado ue determinado por los protocolos institu-

cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-

sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del

meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-

cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten

Prendimiento

El prendimiento ue denido como el primero de tres

diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-

los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue

considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete

diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a

20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-

tando desde el diacutea 0 TMO

MATERIAL Y MEacuteTODOS

Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten

5 (55)

3 (33)

1 (11)

1 (100)

7 (63)

3 (27)

1 (9)

ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea

Linoma Hodgkin

ICE

Cicloosamida

GCSF

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

Cicloosamida

Linoma No Hodgkin Agresivo

Cicloosamida

ICE

GCSF

Ndeg de pacientes ()

La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras

hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-

cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron

trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-

poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con

diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-

geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-

ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No

Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico

Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin

recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de

enermedad luego del primer ASCT por consiguiente

se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-

pondientes al segundo trasplante

Evaluacioacuten de la enermedad

La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-

co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-

patoloacutegicos

Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten

de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia

probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten

La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50

de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de

alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas

La enermedad estable (SD) ue denida como una

respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta

de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-

medad progresiva (PD) ue denida como al menos

50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la

aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte

temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100

despueacutes de alo-SCT

La quimiosensibilidad ue denida como una res-

puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen

administrado maacutes recientemente antes de la quimio-

terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-

nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo

reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la

recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de

enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida

desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-

po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a

enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no

relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-

viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de

la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas

(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad

el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad

relacionada a enermedadtratamiento con determi-

nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma

tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global

(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte

con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento

Anaacutelisis estadiacutestico

Los datos ueron recolectados del archivo general de

historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-

visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis

ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas

de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo

de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-

cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas

y las modalidades de tratamiento empleadas

En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-

oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-

dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital

Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)

Tabla 2 Reacutegimen altas dosis

4(36)

3(27)

1(9)

1(9)

1(9)

1(9)

2(100)

4(33)

4(33)

2(16)

2(16)

CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas

Linoma Hodgkin

CVB

BEAM

BEAC

GALCicloosamida

BCNUAraC

CicloosamidaTBI

Linoma Hodgkin Bajo Grado

BEAC

Linoma No Hodgkin Agresivo

BEAC

BEAM

BCNUAra C

CVB

Ndeg de pacientes ()(N=25)

RESULTADOS

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55

El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para

obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11

diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-

ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media

de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango

12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de

diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl

ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de

plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de

alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22

La EFS media en pacientes sometidos a trasplante

autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-

tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS

alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-A)

La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-

tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante

alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau

inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30

a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)

Linoma Hodgkin

La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-

clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-

ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como

consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia

4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes

de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea

de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-

cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2

pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previos ue de

10 (rango = 5-17)

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-

ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)

Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas

00 10 20 30 40 50

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos

3114-52

1510

7(28)2(8)

1(4)

10(40)1(4)1(4)

1(4)4(36)5(45)1 (9)

1(100)

1(9)6(54)4(36)

9(81)2(18)

1(100)

7(77)2(22)

Edad (antildeos)MediaRango

Razoacuten masculino emenino

Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2

Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null

Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin

0123 o maacutes

Linoma No Hodgkin Bajo Grado2

Linoma No Hodgkin Agresivo012

Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin

QuimiosensibleQuimiorresistente

Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible

Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente

Ndeg de pacientes ()(N=25)

00 10 20 30 40 50 60

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- B

(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-

cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-

te La media de cursos de quimioterapia previas ue

de 9 (rango 5-17)

En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106

kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de

diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt

20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de

18 (rango 13-30)

En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la

determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-

da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -

ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-

tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de

diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20

EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-

toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-

tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media

alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-A)

La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo

ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-

te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-

teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier

en la gura 2-B)

La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-

te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a

trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media

alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 2-C)

Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos

La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido

a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-

pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-

canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de

Kaplan Meier en la gura 1-C)

Linoma No Hodgkin Bajo Grado

La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-

giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No

Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la

tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-

ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-

vios a ASCT ue de 14

La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-

das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta

de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en

obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl

ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el

diacutea 0 de TMO ue de 28

La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau

de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-

zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue

de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos

Linoma No Hodgkin Agresivo

La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La

histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de

Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10

pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-

noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin

anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1

paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-

pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-

gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea

QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes

00 10 20 30 40 50

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

Figura 1- C

00 20 40 60 80

EFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57

Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos

Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico

En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-

trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-

cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma

No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-

te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12

antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el

presente estudio considerando que este hospital es el

principal centro de reerencia del paiacutes

Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-

presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt

500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-

lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de

Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin

agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea

ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-

do usualmente han sido sometidos a una mayor can-

tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y

recuentemente tienen compromiso por el linoma de

la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el

diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados

en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten

estadiacutestica

La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue

0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado

soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante

de Meacutedula Oacutesea del Hospital

En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-

ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-

tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-

mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y

TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea

de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4

antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4

con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-

sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-

do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53

respectivamente

Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de

seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS

en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos

se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-

nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron

EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente

Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau

de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo

de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS

en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos

contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes

encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74

usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con

TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11

con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-

cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-

pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron

tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo

Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten

Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el

grado de malignidad de los pacientes con linoma

Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-

ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-

trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-

00 20 40 60 80

OS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

00 20 40 60 80

DFS

00

02

04

06

08

10

C u m S

u r v i v a l

Survival

Function

Censored

DISCUSIOacuteN

encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos

orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-

tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico

El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin

y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-

gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia

La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo

de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la

tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas

de sobrevida comparables a otros estudios realizados

principalmente en Europa y Norteameacuterica

dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con

CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI

(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-

sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes

ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-

to para LNH CGBD

Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH

agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya

sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de

campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP

seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-

erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un

periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63

para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-

mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-

tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea

CONCLUSIONES

1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449

2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994

3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288

4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759

5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951

6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961

7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative

analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801

8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145

9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279

10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993

11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461

12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412

13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964

14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419

15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168

REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012

23 FEBRERO

CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO

29 MARZO

INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER

26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER

17 MAYO

(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

21 JUNIO

(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA

18 y 19 AGOSTO

(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA

20 SETIEMBRE

PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute

NOVIEMBRE

VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima

DICIEMBRE

CLAUSURA DE ACTIVIDADES

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

wwwspomedicaorg

Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja

Telefax (51-1) 225-9203

Correo electroacutenico spomspomedicaorg

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