risques infectieux et immunomodulateurs - spilf · r humatismes inflammatoires et risque infectieux...
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RISQUES INFECTIEUX ET IMMUNOMODULATEURS
Dr Valérie MARTINEZ-POURCHER MCU-PH
Hôpital Pitié-Salpêtrière SMIT Paris
PRINCIPAUX IMMUNOSUPPRESSEURS 1. Corticoïdes
2. Immunosuppresseurs classiques
Analogues des purines
Méthotrexate
Cyclophosphamide
Cyclosporine 3. Immunomodulateurs Anticorps monoclonaux
Analogues de récepteurs ou de protéines d’adhésion....
CORTICOÏDES ET INFECTIONS Mécanisme d’action
• Inhibent transcription des gènes de cytokines pro-inflammatoires
• Action +++ sur PNN et macrophages : blocage extravasation, bactéricidie des PNN
• Moins d’action sur lymphocytes, sauf à fortes doses (inhibent synthèse Ig)
RISQUE INFECTIEUX SOUS CORTICOÏDES
Dose et durée seuils – dose > 10 mg/j – durée > 14 jours – dose totale > 700 mg
RR : 1,6 pour dose de 20 à 40 mg/j pendant 4 à 6 semaines
TYPE D’INFECTIONS SOUS CORTICOÏDES Infections bactériennes banales (S aureus,
pneumocoque, Haemophilus) mais aussi candidoses cutanéo-muqueuses
A fortes doses : Infections à germes intracellulaires (listériose,
légionellose) HSV, VZV Réactivation tuberculeuse Pneumocystose : pour dose > 1,25 mg/kg/j > 1
mois) Strongyloïdose
RHUMATISMES INFLAMMATOIRES ET RISQUE INFECTIEUX SÉVÈRE EN DEHORS DE TOUT TRAITEMENT ANTI-TNF :
REGISTRE NOAR Etude observationnelle prospective Inclusion entre 1990 et 1999, fin du
suivi le 31 mars 2004 Suivi moyen : 7,8 ans Population : 2108 patients ≥ 16 ans,
atteints de PR ou de rhumatisme psoriasique
N=16503 patients/années
Franklin J et al. Ann Rheum Dis 2007;66:308-12.
Risque relatif (RR) d’infections nécessitant l’hospitalisation augmenté par rapport à la population générale
• 3 FR majeurs en multivarié : • Corticothérapie (RR=2,2 [1,5-3,4]) • Tabagisme actuel (RR=1,6 [1,0-2,5]) • Facteur rhumatoïde + (RR=2,0 [1,3-3,0]) • Un risque multiplié si association de ces facteurs :
• 2 facteurs : (RR= 3.5 [1.9 - 6.3]) • 3 facteurs : (RR=7.4 [3.3-16.8])
Tx / 1000 PA (IC95%)
RR ajusté âge – sexe (IC95%)
Respiratoire 5.9 (4.8 -7.2)
3.5 (2.3 -5.4)
Urinaire 2 (1.2 -3.4)
2 (1.2 -3.4)
Cutanée 1.9 (1.3 -2.7)
1.9 (1.1 -3)
Septicémie 0.9 (0.5 -1.5)
4 (2 -7.8)
Arthrite septique
0.5 (0.2 -1)
2.2 (0.4 -12.5)
Tous sites confondus
12.1 (10.5 -13.9)
2.7 (2 -3.4)
MÉTHOTREXATE
Mécanisme d’action Antagoniste de l’acide folique : inhibe la
dihydrofolate réductase Inhibe la synthèse des purines, de
l’ADN, de l’ARN Diminution de la production de Ig et des
cytokines
RISQUE INFECTIEUX SOUS MÉTHOTREXATE • A doses élevées oncologiques : effet
immunosuppresseur puissant • A doses faibles (PR : 7,5-25 mg/sem) :
• effet réduit • Possibles neutropénies
• Incidence d’infections : • 17‰ pt-année1
• RR au cours de la PR: 1.52 (95% CI :1.04-2.22) à 1 an sous MTX vs pts sans MTX2
1 Segal et al,1997, 2van der Veen et al. 1994
TYPE D’INFECTIONS SOUS MÉTHOTREXATE
Infections bactériennes des VAS et cutanées (RR: 1,49 et 2,19 respectivement au cours de la PR1)
Rares IO, en association aux CS
1 van der Veen et al. 1994
THIOPURINES AZATHIOPRINE
Mécanisme d’action Analogue des nucléotides puriniques Inhibe l’activité des lymphocytes T Induit une neutropénie
THIOPURINES AZATHIOPRINE Risque infectieux faible : 5‰ pt-année1
Type d’infections
• Infections herpétiques (CMV, VZV, EBV)
• Autres infections en association avec CS ou cyclosporine
1 Segal et al,1997
CYCLOPHOSPHAMIDE
Mécanisme d’action • Puissant immunosuppresseur inhibant
essentiellement la fonction des lympho B • Induit des lymphopénies et neutropénies sévères Risque infectieux
• En association avec CS, autre IS ou en cas de neutropénie
• 30‰ pt-année1
1 Segal et al,1997
BIOTHÉRAPIES DANS LES MALADIES SYSTÉMIQUES
Révolution dans le traitement des maladies systémiques AC monoC ou anti-récepteurs de surface des cellules Mode d’action : inhibition de la cascade des cytokines
impliquées dans la pathogénie de ces maladies. Liaison forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie
dans l’organisme.
CLASSIFICATION
Anticorps monoclonaux
AC anti-TNF α (infliximab, adalimumab)
AC anti-CD20 (rituximab, Mabthera°)
AC anti-intégrine a 4 (natalizumab, Tysabr°)
AC LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°)
AC anti-IL6 (tocilizumab, Actemra°)
AC anti-IL12 (ustekinumab, Stelara°)
AC Anti-CD52 (alemtuzumab, MabCampat°)
Protéines analogues ou
antagonistes de récepteurs
Récepteur soluble du TNF
(étanercept)
Analogue de l’IL-1RA (Kineret°)
Protéine de l’ag CTLA4 des
lymphocytes (Orencia°)..
Raptiva® Orencia®
Enbrel® Remicade® Humira®
-ximab -umab -cept
TNFα TNFα TNFα
CD11a CTLA4
AC chimériques AC humanisés Récepteurs solubles
Mabthera°®
CD20
Anti-TNF α : mécanisme d’action
mTNFα
Infliximab ou Adalimumab
Etanercept
Interaction stable and durable
Interaction instable
sTNFα
ADCC
apoptose
Internalisation
?
ADCC
CDC
RÔLE DU TNF-A DANS LA DÉFENSE ANTI-INFECTIEUSE Stimule la production de cytokines pro-
inflammatoires incluant IL-1, IL-6 Favorise l’expression des molécules d’adhésion
Stimule le relargage d’enzymes protéolytiques
Rôle essentiel dans la formation de granulomes
par l’induction de l’apoptose des cellules infectées
Rôle dans la lyse d’organismes intracellulaires
REGISTRES
Denmark DANBIO
Argentina GBP
Brazil BIOBADABRASIL
UK BSRBR
France RATIO
Germany RABBIT
Holland DREAM
Italy
GISEA LOHREN MONITORNET
Mexico BIOBADAMEX Spain
BIOBADASER
Sweden ARTIS
Norway NOR-DMARD
Czech Republic ATTRA
Switzerland SCQM
USA CORRONA
NOMBRE ESTIMÉ DE PATIENTS
Pays Nom du registre Début Total patients sous anti-TNF (year)
Sweden1 ARTIS (STURE,SSATG)
1999 7,354 (2006)
UK2 BSRBR 2001 11,757 (2009)
Germany3 RABBIT 2001 7,000 (2009)
Spain4 BIOBADASER 2000 5,493 (2009)12
Norway5 NOR-DMARD 2000 4,683 (2005)
Denmark6 DANBIO 2000 8,074 (2010)
Czech Rep7 ATTRA 2002 1,403 (2009)
Netherlands8 DREAM 2003 546 (2007)
Italy9 LORHEN 1999 1,114 (2009)
Switzerland10 SCQM 1997 2,364* (2009)
Greece11 HRBT 2004 715 (2009)
Total 45,485**
1. Askling J, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:707–12. 2. Mercer LK, et al. ACR 2009. 3. www.biologika-register.de. 4. Gomez-Reino JJ, et al. Arthritis Rheum 2003;48:2122–7. 5. Kvien TK, Clin Exp Rheumatol 2005;23(5 Suppl 39):S188–94. 6. Hetland ML et al. Arhtritis Rheum 2010;62:22-32. 7. www.attra.registry.cz. 8. Kievit W, et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1473–8. 9. Marchesoni A, et al. Ann N Y Acad Sci 2009;1173:837-
46. 10. du Pan SM, et al. Arthritis Rheum 2009;61:560–8. 11. Flouri I, et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):430. 12. BIOBADASER November 2009 Report.
* Total treatment courses (not patient numbers) ** This total is based on published reports, the actual number is likely closer to 60,000 patients
RISQUE INFECTIEUX ET ANTI-TNF
Principalement : pneumopathie Dermohypodermite, ostéoarthrite, infection urinaire …
(tuberculose non comprise)
0.01 0.1 1.0 10 100 1000 Odds Ratio (95% CI)
Maini et al,32 1998 Lipsky et al,9 2000 Furst et al,8 2003 Van de Putte et al,10 2003 Weinblatt et al,11 2003 Keystone et al,6 2004 St Clair et al,7 2004 Van de Putte et al,33 2004 Westhovens et al,34 2004 Total
Source Odds Ratio (95% CI)
3.13 (0.06-Infinity) 0.76 (0.30-2.18) 0.66 (0.14-2.83)
6.33 (0.30-Infinity) 4.93 (0.19-Infinity) 7.90 (1.21-332.96)
2.68 (1.11-7.81) 15.34 (0.71-Infinity)
2.13 (0.84-6.39) 2.01 (1.31-3.09)
Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275-85.
REGISTRE CORRONA : CONSORTIUM OF RHEUMATOLOGY RESEARCHERS OF NORTH AMERICA
18 305 patients PR sous anti-TNF (32 911 PA d’exposition) Analyse des infections observées jusqu’à la fin 2008 :
21.258 infections bénignes 586 infections sévères / hospitalisation
Répartition des infections : Respiratoires : 29% Cutanées : 15% Urinaires : 12%
Taux annualisé : 1 à 3 / 100 PA selon le biologique Sur-risque associé aux anti-TNF :
Adalimumab : RR = 1,4 (0,7 – 2,9) Infliximab : RR = 1,2 (0,6 – 2,4) Etanercept : RR = 1,0 (0,5 – 2,0)
Facteurs associés : âge, activité (CDAI), sévérité (HAQ), durée d’évolution, antécédents infectieux, corticoïdes, n DMARDs
Curtis J et al. ACR 2009. AR, 60, S770-1
BSR BIOLOGICS REGISTER
Dixon WG. Arthritis Rheum 2006 Galloway JB, Ann Rheum Dis, 2011 Galloway JB, Ann Rheum Dis, 2013
DMARDs anti-TNF
N incidence / 1000 patient-années N incidence / 1000 patient-
années RR ajusté * (IC95%)
infections respiratoires basses 36 26,6 (18,7–36,7) 203 20,6 (17,9–23,6) 0,77 (0,46 –1,31)
peau et tissus mous 4 3,0 (0,8–7,6) 118 12,0 (9,9–14,3) 4,28 (1,06 –17,17)
os et articulations 4 3,0 (0,8–7,6) 68 6,9 (5,4 –8,7) 1,12 (0,32–3,88)
Voies urinaires 3 2,2 (0,5– 6,5) 45 4,6 (3,3– 6,1) 1,70 (0,32–9,03)
* Ajusté sur âge, sexe, sévérité, comorbidité, corticoïdes, manifestations extra-articulaires, tabagisme
Risque d’infection sévère sous anti-TNFα x 4 versus DMARD dans les 3 premiers mois de traitement (IRR = 4,6 [1,8-11,9])
sur une cohorte de 8 659 patients
.0002
.00015
.0001
.00005
Anti-TNFα
DMARD
ETA (RR* = 4,1 [1,5-10,8]) ADA (RR* = 3,9 [1,3-11,2])
INF (RR* = 5,6 [2,1-15,1])
Durée du traitement (jours)
Dans les 90 jours :
0 600
ANTI-TNF : AUGMENTATION DU RISQUE D’INFECTIONS SÉVÈRES DANS LES 90 PREMIERS JOURS
DMARD n = 2 170 patients Etanercept n = 3844, Infliximab n = 2944, Adalimumab n = 1871 La diminution graduelle du risque sur 6 mois est en partie liée à l’exclusion progressive
des patients à haut risque Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33. Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.
REGISTRE RABBIT RA OBSERVATION OF BIOLOGIC THERAPY
Patients inclus après échec d’un DMARD Fréquence des infections sévères Analyse de l’évolution du risque infectieux en fonction du
temps d’exposition
Listing L et al. ACR 2009. Arthritis Rheum, 60, S731-2
•Le risque est majoré la 1e année Mais •Plus aucune différence si l’on ne prend en compte que les patients qui demeure sous biologique au delà de 3 ans •Le risque demeure stable (autour de 2% PA) sur 3 ans
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time from onset of last anti TNF treatment (months)
Cum
ulat
ive
freq
uenc
y of
tube
rcul
osis
0
10
20
30
40
50
60
70
Etanercept
Adalimumab Infliximab
Total
RATIO : risque selon l’anti TNF α
Une infection qui se développe dans l’année qui suit l’initiation de l’Ac
Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894
REGISTRE GISEA
2769 PR > 6 m de trt anti-TNF Incidence globale:
31,8/1000 patient-année 65,1 IFN
23,7 ADA
12,8 ETN
Atzeni, Autoimmunity rev, 2012
RISQUE INFECTIEUX/ETN VS DMARD/DAS28
N= 19 964 patient-années, que PR
Etude sur 5 ans
Risque infectieux: ETN= DMARD
Relation linéaire entre le risque infectieux et
l’activité de la PR
Emery, Clin Exp Rheum, 2014
TUBERCULOSE
1ère desription: 2001 70 cas sous infliximab
dont 64 en zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001)
Infusion Number
% o
f Pat
ient
s
0
20
40
60
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TB 1ère desription: 2001, 70 cas sous infliximab dont 64 en
zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001)
2 à 5 fois plus de tuberculose chez les PR que dans la
population générale 2 fois plus de tuberculose chez les PR sous anti-TNF
que chez les PR sans anti-TNF Incidence reste faible : 1/1000 patients traités
58 % de tuberculose extrapulmonaire sous anti-TNF (vs
25 % dans la population générale) et 24% disséminée, précoce (3 mois): REACTIVATION infection latente (Keane, NEJM, 2001)
Incidence de la TB sous anti TNF-α en France
L’incidence de la TB chez les patients traités par anti TNF-α estimée à 39.2/100.000 pt-année
6.0/100.000 sous étanercept
71.5/100.000 sous adalimumab et infliximab
Versus 8.7/100.00 pt-année dans la population générale française.
RR x 4,5
144/100 000 sous adalimumab 136/100 000 sous infliximab 39/100 000 sous étanercept (Dixon, Ann Rheum Dis,
2010, registre britannique)
80 % dans les 12 premiers mois de
traitement
Incidence de la TB sous anti TNF-α en UK
TB: SCREENING Rech infection active ou latente: FR
épidémiologiques, SC et tests immunologiques Intérêt: réduction de 80% du risque de
réactivation mais pas 0! (Perez, Ann Rhem Dis, 2005; Carmona, Arthritis Rheum, 2005)
Et si pas screening, 7 fois plus de risque de
réactivation (Carmona, Arthritis Rheum, 2005)
A l’heure actuelle en Europe: incidence de 0,5
cas/1000 patients par 6 mois (1,5 avant) (Dye, JAMA, 2005)
726 patients screenés avant anti-TNF Selon 3 stratégies diagnostiques sur 3 périodes
2 IDR 2 IDR + QuantiFERON-TB Gold In-Tube test (QFT-GIT) 1 IDR + QFT-GIT (TST/QFT).
3 POINTS CLES
Réduction du risque par le dépistage mais risque persistant la 1ere année
L’approche 2 IDR n’est plus justifiée Si résultats négatifs avant anti-TNF : aucun intérêt à
nouveau test
Munoz, CID, nov 2014
TB: SCREENING Rech infection active ou latente: FR
épidémiologiques, SC et tests immunologiques Intérêt: réduction de 80% du risque de
réactivation mais pas 0! (Perez, Ann Rhem Dis, 2005; Carmona, Arthritis Rheum, 2005)
Et si pas screening, 7 fois plus de risque de
réactivation (Carmona, Arthritis Rheum, 2005)
A l’heure actuelle en Europe: incidence de 0,5
cas/1000 patients par 6 mois (1,5 avant) (Dye, JAMA, 2005)
HSV
Récurrence fréquente Pas de screening systématique (sérologie + chez plus de 80% de la pop générale) Risque accru sous anti-TNF par rapport MTX ou CS (Wiland,
Pol Arch Med Wewn, 2002)
Encéphalite: 3 cas et 2 cas d’infection cutanée sévère sous infliximab (Bradford, CID 2009; Justice, J Med Case Reports, 2008)
Traitement antiviral précoce (Martinez, Current Opin Inf Dis, 2008): Zelitrex: 500 mg x 2/j pendant 5 jours (voir 1gx2/j si évolution
défavorable) Aucune indication pommade antivirale
Pas d’indication à arrêter les biothérapies sauf si encéphalite
Pas de screening
Toute forme clinique y compris colite et rétinite (Haerter , CID 2004; Sari, World J Gastroenterol, 2008)
Diagnostic: Sérologie et PCR CMV mais
interprétation difficile chez IMDE (Gerna, Clin Diagn Virol, 1996)
Arrêt biothérapie
Calcul de l’incidence des zonas/1000 PA Evaluation des FDR de zona par calcul d’un HR
Groupe anti-TNFα Début d’un traitement avec Etanercept,
Infliximab, Adalimumab ou Anakinra
Groupe Contrôle Début d’un nouveau traitement de fond
après échec d’au moins 1 traitement de fond
Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.
RISQUE DE RÉACTIVATION D’INFECTIONS VZV: LES DONNÉES DU REGISTRE RABBIT
Cohorte prospective nationale allemnade mise en place en 2001
5 040 PR inclus du 1er mai 2001 au 31 décembre 2006
VZV=86
RISQUE DE RÉACTIVATION D’INFECTIONS VZV DANS LE REGISTRE RABBIT
Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.
HÉPATITE VIRALE B: SCREENING
TNF: facilite la réplication virale (Nathan, J Gastroenterol Hepatol, 2006)
Risque de réactivation fonction nb de perfusions et trt associé (Millonig, World J Gastroenterol, 2006)
Statut sérologique avant traitement
Proposer vaccination si sérologie négative
HÉPATITE VIRALE B
Algorithme de prévention de réactivation de l’infection par le virus de l’hépatite B chez les patients mis sous traitement immunosuppresseur
VHC Sous les 3 anti-TNF: pas de variations des
transaminases, de la charge virale VHC (Parke, Arth Rheum, 2004; Vauloup, Eur Cyt Netw, 2006; Peterson, Ann Rheum Dis, 2003; Ferri, J Rheum, 2008)
Bénéfice des anti-TNF (étanercept) rapporté en
terme de réponse virologique chez des VHC naifs en tant que trt adjuvant (Zein, J Hepatol, 2005)
Pas de contre-indication aux anti-TNF si hépatite
chronique active
Pas d’indication sérologie avant trt
VIH
Pas d’indication screening sauf dépistage hors biothérapies
Peu d’études (infliximab et étanercept) (Calabrese, Ann Rheum Dis, 2004; Cepeda Ann Rheum Dis, 2008; Walker, JID 1996; Wallis, AIDS 2004)
Pas effets secondaires Pas de modification au long cours des
lymphocytes T CD4 et de la charge virale VIH Pas d’interactions rapportées sous anti-TNF
avec les ARV
INFECTIONS FONGIQUES
Revue rétrospective de 1996 à 2007
281 infections fongiques sous anti TNF Histoplasmoses n=84 (30%) Candidose n=64 (23%) Aspergillose n=64 (23%)
Au moins un autre ISMU que l’anti-TNF dont corticoïdes: 98%
Décès: 23%
S Tsioras, Mayo Clin Proc, 2008; 83: 181-94
RITUXIMAB
Anticorps monoclonal chimérique anti CD20
CD20 présent sur tous les lymphocytes B, d’où
Lymphopénie prolongée
Hypogammaglobulinémie persistante à l’arrêt du ttt
www.emea.europa.eu
RITUXIMAB
Risque infectieux augmenté en association avec
d’autres immunosuppresseurs
Infections à pyogènes sévères (pulmonaires ++) 10%
des pts
Infections virales
Réactivation du VHB : 2% dans essais de phase III
Rares cas de LEMP (< 1/10.000)
www.emea.europa.eu
RÉACTIVATION VHB SOUS RITUXIMAB
Série Taiwanaise de 110 lymphomes traités par rituximab
16 réactivation hépatite B, délai : 0,5-7 mois après dernier R-CHOP
4 décès d’hépatite fulminante
Pei, Annal Hematol, 2009; 113
110 lymphomes sous rituximab
15 ag HBs+
Prophylaxie lamivudine
5
4 hépatites retardées
dont 1 décès
Pas de prophylaxie
10
8 hépatites dont 1 décès
95 Ag Hbs -
Ac HbC isolés 4
4 hépatites dont 2 décès
Pas d’hépatite
LEMP ET RITUXIMAB 1 PR : rituximab (2x 1g), en association au léflunomide Afssaps 2007
3 LEMP dans les maladies auto-immunes (2 lupus, 1 vascularite avec cryoglobulinémie)
Imprécisions et données manquantes pour une analyse d'imputabilité dans ces 3 observations
57 observations colligées (Carson K.R. Blood 2009; Kenneth, Blood, 2009) Hémopathies, PR… Délai moyen entre ritux et diagnostic de LEMP : 5,5 mois Évolution fatale dans 90% des cas décès en moyenne 2 mois après diagnostic Hypothèse : mobilisation par la chimiothérapie des progéniteurs hématopoiétiques infectés de façon latente par le virus JC
DÈS 2007 : AFSSAPS Sous Rituximab : 3 observations de LEMP dans
les maladies auto-immunes : 2 lupus :
Femme 70 ans, splénectomisée, traitée par Azathioprine Rituximab pour une anémie hémolytique
Femme 44 ans, dose d'immunosuppresseur importante (cyclophosphamide) Rituximab pour un lupus actif corticodépendant
1 vascularite avec cryoglobulinémie Femme 50 ans, immunosuppresseur (25g de cyclophosphamide)
Rituximab pour la vascularite
Imprécisions et données manquantes pour une analyse d'imputabilité dans ces 3 observations
Multiples facteurs confondant (traitements immunosuppresseurs)
LEMP ET RITUXIMAB
Afssaps 2007 3 LEMP dans les maladies auto-immunes (2 lupus, 1
vascularite avec cryoglobulinémie) Imprécisions et données manquantes pour une analyse
d'imputabilité dans ces 3 observations
57 observations colligées Délai moyen entre ritux et Dg de LEMP : 5,5 mois Évolution fatale dans 90% des cas décès en moy. 2 mois après Dg Hypothèse : mobilisation par la chimiothérapie des progéniteurs hématopoiétiques infectés de façon latente par le virus JC
Carson K.R. Blood 2009; 113: 4834-4840 Kenneth, Blood, 2009 Calabrese et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 2116-28.
NFS, VS, CRP, EEP, C, CD4/8+
Troubles neuropsychiatriques chez des patients traités par immunosuppresseurs
IRM cérébrale
Normale Lésions de la substance blanche
Épaississement méningé
Ponction lombaire
Syndrome méningé
Anneau périph :
séro toxo
PCR virus JC HSV, EBV, VZV,
CMV
Culture Entérobactéries,
listéria
Antigènes Cryptococcus,
candida, aspergillus
Warnatz K. Ann Rheum Dis 2003;62:50–57
ALEMTUZUMAB
Ac monoclonal humanisé anti CD52
Glycoprotéine CD52 : exprimée à la surface de tous lymphocytes T et B normaux, d’où Lymphopénie profonde et prolongée Hypogammaglobulinémie sévère Normalisation très lente des CD4 après arrêt
Risque très élevé d’infections opportunistes et à pyogènes
Nécessité d’une prophylaxie systématique de la pneumocystose
www.emea.europa.eu/
ABATACEPT
Protéine de fusion entre CTLA4
et le fragment Fc des IgG1 Inhibe l’activation cellulaire T via
B7/CD28
Inhibe les réponses T spécif anti-infectieuses
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/orencia
ABATACEPT CI si FR élevés d’infections bctériennes (prothèses,
KT, ulcéres cut…) Semble augmenter le risque d’infections
pulmonaires : 36% dans les essais de phase III
8 cas de TB: 0,07/100 patients-années Pas de LEMP
Risque infection < anti-TNF et anti-CD20
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/orencia
TOCILIZUMAB
AC monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de IL-6
Risque infectieux faible: 2.29 à 9.98/100 patient-années (Maini, Arthritis Rheum 2006)
Type infections: pneumopathie, mycobactéries atypiques
De Keyser, Cur Rheum Rev, 2011
Pathologie sous-jacente
Traitement IMSU
Âge
Antécédents
Contexte épidémio
Activité de la maladie
Interactions médicamenteuses
CorticoT
ATCD infectieux
Co-morbidités
CD4
Grossesse/
désir d’enfant
FACTEURS INFLUENÇANT LA PAC