Ron  Thibert  DO,  MsPH  Dup15q  Center    

Massachusetts  General  Hospital  

MGH  Dup15q  Center  � Opened  in  late  2009/early  2010  �  Families  seen  both  at  Massachusetts  General  Hospital  and  the  Lurie  Center  for  Autism  (children  &  adults)  

�  Specialties:  �  Neurology/epilepsy  �  Psychiatry  �  Neuropsychology  �  Sleep  Medicine  �  GI  �  Genetics/genetic  counseling    

�  60  Families  seen  to  date  

MGH  Dup15q  Center  �  38  –  isodicentric  15q11-­‐q13  (idic(15))    

�  1  –  mosaic:  ½  cells  normal  and  ½  with  6X  copies  �  11  –  interstitial  duplications  of  15q11-­‐q13  (int  dup(15))    

�  1  –  interstitial  duplication/triplication  mosaic    �  5  –  interstitial  duplications  of  15q11.2  (int  dup(15BP1-­‐2))  

�  2  –  interstitial  duplications  of  15q13.2-­‐q13.3  or  q13.3  �  2  –  without  disease  causing  duplications  

Seizures/EEG  Findings  �  Isodicentric  chromosome  15q  (idic15)  �  36  children  (20M,  16F)  –  avg.  age  9.9  yrs  (2-­‐20  yrs)  

�  89%  of  M  with  seizures;  60%  F  with  seizures  (1st  40)  �  Age  of  onset  later  in  F  

�  32/36  with  ASD  �  15/36  (42%)  non-­‐verbal  

�  29/36  (81%)  had  seizures  �  7/29  (24%)  had  spasms  (5M,  2F)  �  7  had  very  refractory  epilepsy  with  multiple  seizure  types  (including  spasms)  and  characteristic  EEG  patterns  (LGS  variant)  

Seizures/EEG  Findings  �  Isodicentric  chromosome  15q  (idic15)  � EEG  –  16  children  (13  with  seizures,  3  without)  

�  8/16  with  background  slowing  (0/3  without  seizures)  �  8/16  with  generalized  discharges  (0/3  without  seizures)  �  6/16  with  focal  discharges  (1/3  without  seizures)  �  16/16  with  excessive  beta  activity  �  6  had  bursts  of  very  high  voltage  12-­‐14  Hz  polyspikes  during  sleep,  at  times  with  subtle  tonic  posturing  (all  had  refractory  LGS  variant  epilepsy)  

EEG  –  idic15  12-­‐14  Hz  ac?vity  

EEG  –  idic15  12-­‐14  Hz  ac?vity  

EEG  –  idic15  12-­‐14  Hz  ac?vity  

EEG  –  idic15  fast  ac?vity    

EEG  –  idic15  fast  ac?vity    

Seizures/EEG  Findings    �  Interstitial  Duplications  �  11  children  (8M,  3F)  –  avg.  age  5.2  yrs  (4  mo-­‐16  yrs)    �  9/11  with  ASD  

� Only  1/11  is  non-­‐verbal  �  The  2  without  ASD  <1  year  old  (twins  of  affected  sibling)  

�  2/11  have  seizures  (18%)  �  Both  have  focal  seizures  and  on  monotherapy  � None  had  spasms  

Seizures/EEG  Findings  �  Interstitial  Duplications  � EEG  –  7  children  (2  with  seizures,  5  without)  

�  Focal  spikes  in  2/7  (1  with  seizures,  1  without)  � None  with  generalized  discharges  �  3/7  had  background  slowing  �  7/7  had  excessive  beta  activity  

EEG  –  Inters??al  Duplica?ons  

EEG  –  Inters??al  Duplica?ons  

Seizures/EEG  Findings  � BP1-­‐2  Duplications  �  3  children  (2F,  1M)  –  avg.  age  7.3  years  (4-­‐11)  �  3/3  with  ASD  (2  mild,  1  more  severe)  �  1/3  with  seizures  (most  severe  with  seizures  –  no  spasms)  

� EEG  (1  EEG  –  child  with  no  seizures)  � Normal,  no  excessive  fast  activity  

EEG  –  BP1-­‐2  

Seizures/EEG  Findings  �  15q13.3  Duplications  �  2  children  (2F)  –  both  age  5  �  2/2  with  ASD  �  1/2  with  seizures  –  focal  seizures  and  no  spasms  (also  severe  prematurity)  

� EEG  (1  EEG  –  child  with  seizures)  � Occasional  left  temporal  sharp  waves,  no  excessive  beta  activity  

GI  Dysfunc?on  �  46  individuals  

�  41  included  (4  excluded  due  to  additional  CNV  and  1  excluded  due  to  inadequate  genetic  records)  

�  Average  age  9.3  years  (range  1-­‐23)  � Male  –  27,  Female  –  14    �  26/41  diagnosed  with  ASD  (63.4%)  

�  Shaaya  et  al.  –  in  review  (AJMG)  

GI  Dysfunc?on  �  33/41  (80.5%)  reported  GI  symptoms  

�  18/33  (51%)  reported  GI  reflux  �  21/33  (64%)  reported  constipation  �  10/33  (30%)  reported  both  symptoms  

�  21/26  (80.8%)  with  ASD  reported  GI  symptoms  �  11/21  (52%)  reported  GI  reflux  �  12/21  (57%)  reported  constipation  �  5/21  (23%)  reported  both  symptoms  

GI  Dysfunc?on  �  30  individuals  had  idic(15)  

�  23  (76.7%)  had  GI  symptoms  �  8  individuals  with  int  dup(15)  

�  7  (87.5%)  had  GI  symptoms  �  3  individuals  with  int  dup(15  BP1-­‐2)  

�  3  (100%)  had  GI  symptoms  

GI  Dysfunc?on  � Treatment  

�  81%  of  those  with  constipation  started  on  PEG  �  72%  of  those  with  GI  reflux  started  with  a  PPI  �  24%  with  symptoms  did  not  begin  medication  �  2  required  botox  injections  of  the  EAS  

�  Severity  ranged  from  mild  to  severe  � Many  presented  with  behavioral  changes  (aggression  and/or  irritability)  which  resolved  with  treatment  

MRI  Findings  �  11  MRI’s  –  idic(15)  –  9  and  int  dup(15)  –  2    

�  8/11  children  had  hippocampal  malformation  with  incomplete  hippocampal  inversion  that  was  bilateral  in  7  and  right  in  1  

�  2/11  children  had  unilateral  mesial  temporal  sclerosis  (both  idic(15)  with  refractory  seizures)  

� Hypoplasia  of  the  corpus  callosum,  which  is  the  most  previous  reported  finding,  was  present  in  two  children  

�  Boronat  et  al.  –  in  review    

 

MRI  

MRI  

Dup15q  Center  (MGH  and  Lurie  Center)  � Ron  Thibert,  DO,  MsPH  –  Pediatric  Epilepsy    � Heidi  Pfeifer  RD,  LDN  –  Clinical  Dietitian  � Amy  Morgan,  PhD  –  Neuropsychologist  � Ken  Sassower,  MD  –  Sleep  Medicine  � Chris  McDougle,  MD  -­‐  Psychiatrist  �  Susan  Connors,  MD  –  Adult  Development  � Garrett  Zella,  MD  –  GI    � Meghan  Parrish,  RN  –  Nursing  �  Janette  Lawrence,  MS,  CGC  –  Genetic  Counselor