ruolo dell’infermiere nella gestione terapeutica del paziente con bpco in ambiente protetto e sul...
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L’invecchiamento della popolazione italiana è un fenomeno noto ed è legato a numerosiproblemi dal punto di vista sanitario, accompagnato da una maggiore frequenza dipatologie croniche e ad un’elevata incidenza di malattie invalidanti.La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) rappresenta una delle principalicause di mortalità e morbilità nel mondo ma spesso tale patologia vienesottodimensionata.Le malattie croniche, ed in particolare la BPCO, comportano numerosi sforzi dal puntodi vista economico e sociale per il Sistema Sanitario Nazionale compromettendone ilcarattere universalistico di accesso alle cure. A causa di questo è nata la necessità diriprogrammare i percorsi di cura, che non sono più legati solamente all’assistenzaerogata in ospedale, ma sono nate sperimentazioni riguardo l’assistenza domiciliareche permette di erogare le cure direttamente a domicilio del paziente, utilizzando lenuove tecnologie. La telemedicina si propone come valido strumento per introdurre unnuovo modello di servizio che ottimizzi il percorso di cura per il paziente in particolareper le patologie croniche.TRANSCRIPT
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UNIVERSIT DEGLI STUDI DEL MOLISE
FACOLT DI MEDICINA E CHIRURGIA
CORSO DI LAUREA IN INFERMIERISTICA
TESI DI LAUREA IN INFERMIERISTICA
RUOLO DELLINFERMIERE NELLA GESTIONE
TERAPEUTICA DEL PAZIENTE CON BPCO IN
AMBIENTE PROTETTO E SUL TERRITORIO
ANNO ACCADEMICO 2014-2015
RELATORE Dott. Claudio Russo
CANDIDATO Salerno Andrea MATR. 147695
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II
Si hanno due vite.
La seconda comincia il giorno in cui
ci si rende conto che non se ne ha che una.
Confucio
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III
INDICE
Introduzione ..................................................................................................................... 1
Capitolo Primo: Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) .................................... 2
1.1 Definizione .......................................................................................................... 2
1.2 Epidemiologia ..................................................................................................... 4
1.3 Eziologia ............................................................................................................. 7
1.4 Patogenesi ....................................................................................................... 13
1.5 Anatomia patologica ......................................................................................... 17
1.6 Fisiopatologia ................................................................................................... 21
1.7 Diagnosi ........................................................................................................... 23
1.7.1 Valutazione clinica ..................................................................................... 23
1.7.2 Esami strumentali e di laboratorio .............................................................. 25
1.8 Classificazione BPCO ...................................................................................... 29
1.9 Riacutizzazioni ................................................................................................. 31
Capitolo Secondo: Trattamento ..................................................................................... 32
2.1 Trattamento farmacologico della BPCO stabile ................................................ 32
2.1.1 Broncodilatatori .......................................................................................... 32
2.1.2 Corticosteroidi inalatori (CSI) ..................................................................... 42
2.1.3 Inibitori della fosfodiesterasi-4 .................................................................... 44
2.1.4 Altri trattamenti farmacologici ..................................................................... 45
2.2 Terapia nei diversi stadi di gravit .................................................................... 46
2.3 Terapia delle riacutizzazioni nella BPCO ......................................................... 49
2.4 Trattamento della BPCO e comorbidit ............................................................ 51
2.5 Ossigenoterapia ed altri trattamenti .................................................................. 52
2.6 Riabilitazione respiratoria ................................................................................. 54
-
IV
Capitolo Terzo: Assistenza al paziente con BPCO ....................................................... 56
3.1 Assistenza infermieristica ed educazione del paziente con BPCO .................. 56
3.1.1 Educazione del paziente ........................................................................... 56
3.1.2 Istruzioni sulla terapia farmacologica ........................................................ 61
3.1.3 Follow-up ................................................................................................... 63
3.1 Lassistenza domiciliare ................................................................................... 65
3.2 Assistenza remota: la Telemedicina ................................................................ 68
3.2.1 Funzionamento dei sistemi di Telemonitoraggio ....................................... 70
3.2.2 Nuove tecnologie per migliorare laderenza al trattamento farmacologico 73
Conclusioni ................................................................................................................... 76
Bibliografia .................................................................................................................... 78
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2
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1
Introduzione
Linvecchiamento della popolazione italiana un fenomeno noto ed legato a numerosi
problemi dal punto di vista sanitario, accompagnato da una maggiore frequenza di
patologie croniche e ad unelevata incidenza di malattie invalidanti.
La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) rappresenta una delle principali
cause di mortalit e morbilit nel mondo ma spesso tale patologia viene
sottodimensionata.
Le malattie croniche, ed in particolare la BPCO, comportano numerosi sforzi dal punto
di vista economico e sociale per il Sistema Sanitario Nazionale compromettendone il
carattere universalistico di accesso alle cure. A causa di questo nata la necessit di
riprogrammare i percorsi di cura, che non sono pi legati solamente allassistenza
erogata in ospedale, ma sono nate sperimentazioni riguardo lassistenza domiciliare
che permette di erogare le cure direttamente a domicilio del paziente, utilizzando le
nuove tecnologie. La telemedicina si propone come valido strumento per introdurre un
nuovo modello di servizio che ottimizzi il percorso di cura per il paziente in particolare
per le patologie croniche.
Obiettivo dellelaborato stato quello di descrivere in maniera sufficientemente
esaustiva: la patologia (dalla definizione alla classificazione), il trattamento
farmacologico insieme alleducazione e allassistenza del paziente con BPCO (in
particolar modo approfondendo gli aspetti che riguardano la cura infermieristica) e
lassistenza domiciliare attraverso lutilizzo della telemedicina come alternativa
allospedalizzazione in alcune categorie di pazienti.
Le informazioni sono state ricavate attraverso la ricerca di fonti bibliografiche, basate
su evidenze scientifiche, con lutilizzo di motori di ricerca quali Medline e Google
Scholar, siti internet internazionali e italiani, libri e riviste.
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Capitolo Primo
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
1.1 DEFINIZIONE
La Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o Chronic obstructive pulmonary
disease (COPD) secondo le linee guida GOLD definita come una malattia comune,
prevenibile e trattabile, che caratterizzata da una persistente ostruzione bronchiale
che solitamente evolutiva e associata ad una aumentata risposta infiammatoria
cronica delle vie aeree e del polmone a particelle nocive o gas. Le riacutizzazioni e la
presenza di comorbidit contribuiscono alla gravit complessiva del quadro clinico nel
singolo paziente.[1]
Nella definizione di ERS e ATS la BPCO uno stato di malattia prevenibile e curabile
caratterizzata da limitazione del flusso aereo che non completamente reversibile . La
limitazione al flusso generalmente progressiva e associata ad un risposta
infiammatoria anomala dei polmoni a particelle nocive o gas, principalmente causato dal
fumo di sigaretta. Sebbene la BPCO colpisce i polmoni, produce anche conseguenze
sistemiche significative.[2]
Caratteristica della BPCO la cronica ostruzione bronchiale causata in parte dalla
bronchiolite ostruttiva (alterazioni a carico delle piccole vie aeree) e in parte dall
enfisema (distruzione del parenchima). Queste condizioni possono manifestarsi
individualmente o in varia associazione tra loro. La BPCO presente solo se si verifica
la cronica ostruzione del flusso d'aria.[3]
In caso di bronchite cronica, enfisema polmonare o asma cronico lacronimo BPCO pu
essere appropriatamente usato solo quando si sviluppa una limitazione del flusso aereo
espiratorio poco reversibile, in conseguenza o di ostruzione bronchiale o di riduzione
delle forze di ritorno elastico polmonare.
Il rapporto tra malattia polmonare cronica ostruttiva ( COPD) la bronchite cronica,
enfisema e asma mostrato nella Figura 1. Bisogna specificare che i pazienti con
segni di bronchite cronica o di enfisema ma senza ostruzione al flusso aereo hanno una
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di queste patologie o entrambe ma non la COPD. Quasi tutti i pazienti con COPD ha
segni sia di bronchite cronica che di enfisema. I pazienti affetti da asma caratterizzato
da un'incompleta reversibilit dell'ostruzione bronchiale sono considerati affetti da una
specifica forma di COPD (Negli USA chiamata bronchite asmatica o COPD asmatica),
in quanto spesso non possono essere differenziati dai bronchitici cronici ed
enfisematosi con ostruzione bronchiale reversibile e iperreattivit bronchiale. I pazienti
che presentano ostruzione bronchiale completamente reversibile senza segni di
bronchite cronica o di enfisema sono affetti da asma ma non da BPCO.
Fig. 1 Interrelazioni tra Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchite cronica,
enfisema e asma. In questo diagramma di Venn, modificato, le singole aree non sono proporzionali alle dimensioni delle singole patologie. I tre cerchi sovrapposti rappresentano i
pazienti con bronchite cronica, con enfisema e con asma. Le aree in grigio chiaro
rappresentano quelli con BPCO. I pazienti asmatici con ostruzione al flusso aereo
completamente reversibile (area 9) non sono considerati affetti da BPCO come mostrato nel
diagramma, quelli con asma la cui ostruzione bronchiale non completamente reversibile sono
nella maggior parte dei casi quasi indistinguibili da quelli affetti da bronchite cronica ed
enfisema con ostruzione del flusso aereo parzialmente reversibile con iperreattivit bronchiale. I
pazienti affetti da asma con ostruzione persistente vengono classificati allinterno della BPCO
(area 6, 7 e 8). La bronchite cronica e lenfisema con ostruzione al flusso sono in genere
associate (area 5) ed alcuni pazienti con asma possono presentare unassociazione con la
bronchite cronica e lenfisema (area 8).Soggetti con asma bronchiale esposti cronicamente al
fumo di sigaretta o ad altri fattori irritanti, possono sviluppare bronchite cronica (area 6). I
pazienti con bronchite cronica o enfisema che non presentano ostruzione al flusso aereo (aree
1, 2 e 11) non sono considerati affetti da BPCO, cos come quelli con ostruzione delle vie aeree
dovute a patologie a eziologia nota o a patologie specifiche, come la fibrosi cistica o la
bronchiolite fibrosa obliterante (area 10).
Modificata da Manuale Merck, 2012
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1.2 EPIDEMIOLOGIA
Mortalit
A livello mondiale sono presenti notevoli differenze tra i tassi di mortalit per BPCO dei
vari paesi a causa della diversa distribuzione alluso del tabacco e degli altri principali
fattori di rischio. Nel 2012 secondo lOMS in tutto il mondo sono morte circa 3.1 milioni
di persone per BPCO ovvero il 6% di tutte le morti di quellanno, attestandosi al terzo
posto dietro le patologie cardiache ischemiche e lo Stroke (ictus). Pi del 90% delle
morti si presentano nei paesi a basso e medio reddito. La patologia colpisce ora gli
uomini e le donne quasi equamente, dovuto in parte ad un aumento dell'uso di tabacco
tra le donne ed in particolare nei paesi ad alto reddito.[4] Negli Stati Uniti si stima che
nel 1994 16 milioni di persone fossero affette da BPCO in aumento del 60% rispetto al
1982. Gi nel 1993, la BPCO stata la quarta causa di mortalit: pi del doppio del
1979. La frequenza di mortalit della BPCO standardizzata per l'et aumentata quasi
del 50% dal 1979 al 1993 (dal 14 al 20%), la mortalit complessiva si ridotta all'11% e
i decessi per cause cardiovascolari sono diminuiti. I dati mostrano che contrariamente
alla mortalit cardiovascolare quella per BPCO relativamente insensibile
all'interruzione recente dellutilizzo del tabacco. La prevalenza, l'incidenza e la mortalit
per COPD aumentano con l'et. Prevalenza e mortalit sono leggermente pi alte
negli uomini che nelle donne e nei bianchi che nelle persone di colore. L'incidenza e la
mortalit sono in genere pi alte nei lavoratori manuali che negli impiegati e sempre
maggiori in quelli meno istruiti rispetto a quelli pi istruiti.[5]
In Italia le malattie dellapparato respiratorio rappresentano la terza causa di morte e la
BPCO ne rappresenta il 50-55% del totale. La mortalit interessa le fasce di et pi
avanzate e maggiormente i maschi rispetto alle femmine. Secondo lISTAT nel 2012
sono morte 21.841 persone per le Malattie croniche delle basse vie respiratorie (il 3.6%
del totale delle morti) in leggero aumento rispetto alla rilevazione fatta nel 2007
(+0.1%).[6]
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5
Prevalenza
Nei paesi sviluppati i dati sottovalutano il peso totale della BPCO perch la malattia di
solito non diagnosticata fin quando non clinicamente evidente e comunque in stato
moderatamente avanzato, anche per via dei differenti criteri diagnostici. Se la
prevalenza calcolata utilizzando metodi epidemiologici appropriati, la diffusione della
BPCO generalmente superiore a quello riconosciuto dalle autorit sanitarie o nei
database amministrativi.[7] LOMS stimava che nel 2006 in tutto il mondo ci fossero
circa 64 milioni di persone con BPCO, mentre secondo recenti studi al 2010 sono circa
329 milioni di persone (il 4,8% della popolazione) ed leggermente pi frequente negli
uomini rispetto alle donne.[8] Si stima che ne sono affetti i soggetti con pi di 40 anni in
una percentuale che va dal 4 al 20%, che aumenta con laumentare dellet. In Europa
le stime dei tassi di prevalenza di BPCO variano ampiamente, in parte dovute alle reali
differenze nella prevalenza tra i paesi e le regioni e in parte a causa di altri fattori, ecco
per cui risulta difficile ottenere dati precisi sulla reale diffusione della patologia . La Fig.2
mostra il tasso di prevalenza ogni 100 mila abitanti nel 2007 in Europa.
In Italia una stima della prevalenza conferma che la BPCO colpisce una notevole
porzione della popolazione circa 2,6 milioni di persone ovvero il 4,5% della popolazione
generale, con una prevalenza che aumenta gradualmente con let, arrivando a colpire
il 20% della popolazione che ha pi di 65 anni, con una maggior prevalenza nei maschi
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6
rispetto alle femmine (ISTAT 1999). Si stima che circa il 50% dei pazienti con BPCO
non sia diagnosticato.
I ricoveri ospedalieri per BPCO in italia risultano essere al settimo posto.[9] I dati relativi
al 2000 hanno mostrato che il 20,6% delle dimissioni per patologie respiratorie, vale a
dire 126.927 casi, stato codificato con il DRG corrispondente alla BPCO un dato che
pu essere sottostimato in quanto molti ricoveri per BPCO sono stati classificati sotto
altri DRG.[10] Secondo lOMS invece in italia si stima, sulla base di diagnosi eseguite
con la spirometria (ERS spirometric criteria), una prevalenza dell11% sui soggetti con
pi di 25 anni.
Da un punto di vista sociale la BPCO una delle prime cause di disabilit insieme alla
cardiopatia ischemica, alla depressione grave, agli incidenti stradali e alle vasculopatie
cerebrali. Un metodo per misurare la mortalit e la disabilit attribuibile ad una specifica
malattia la misura del DALYS (anni di vita persi a causa della disabilit) che nel 1990
era per la BPCO al 12 posto delle principali cause di DALY persi nel mondo. In base
alle proiezioni invece, nel 2020 la BPCO sar la 5 causa di DALY persi nel mondo.
NellUnione Europea da un punto di vista economico la BPCO responsabile del
56% delle spese per malattie respiratorie, che quindi ammontano al 6% circa delle
spese totali per lassistenza sanitaria. Spesa destinata ad aumentare a causa
dellinvecchiamento della popolazione ed il relativo aumento delle malattie croniche.[11]
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1.3 EZIOLOGIA
Convenzionalmente i fattori di rischio vengono suddivisi in fattori ambientali o
esogeni (modificabili) e fattori individuali o endogeni (non modificabili) come mostrato
in tabella I.[12] Anche se il fumo risulta essere la causa principale, non meno del 20%
dei casi di BPCO si verifica nei non fumatori dimostrando come la predisposizione
genetica giochi un ruolo fondamentale e che la patologia deriva di solito dallinterazione
di entrambi i fattori.
Tab. I Fattori di rischio BPCO. Modificato da GOLD 2012
Fattori ambientali
Fumo di sigaretta
Il comitato consultivo per il Surgeon General degli Stati Uniti gi nel 1964 aveva
concluso che il fumo di sigaretta stato un importante fattore di rischio per la mortalit
da bronchite cronica e enfisema. Viene chiaramente evidenziata una relazione casuale
nello studio di coorte di Peto e Fletcher (Fig.3) del 1977 [13] ed ancora oggi tale studio
risulta confermato da altre ricerche che dimostrano come il fumo di sigaretta sia il
principale responsabile della patologia.[14] Il rischio di morte e di sviluppo della BPCO
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8
aumenta con il numero di sigarette fumate e si riduce (ma non del tutto) con la
cessazione dellabitudine tabagica [15].
Le persone con BPCO che continuano a fumare hanno una prognosi peggiore dei
soggetti che sospendono labitudine al fumo, inoltre maggiore il numero delle sigarette
maggiore la velocit di declino della funzionalit polmonare. [16]
Il rischio di BPCO aumenta anche con lesposizione al fumo passivo, in particolare per
chi si espone per molto tempo in modo continuo (partners e per i figli dei fumatori). Il
fumo di sigaretta non direttamente inalato per (detto comunemente sidestream ) non
un fattore di rischio per BPCO identificato con indubbia evidenza nella letteratura
scientifica.[17] Sulla relazione fra esposizione a fumo passivo e ridotta funzione
polmonare nellinfanzia invece risultano concordi molti studi. Il polmone dei bambini
sembrerebbe infatti sensibile alleffetto dellesposizione al fumo di sigaretta in ambienti
ristretti anche a dosi estremamente ridotte e la ridotta funzione polmonare,
comporterebbe un ridotto sviluppo massimo del polmone, che faciliterebbe linsorgenza
di una BPCO qualora il declino della funzionalit polmonare in et adulta fosse
accelerato da altre esposizioni a fattori ambientali.[18]
Fig.3 Riduzione del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) a partire da 25 anni, fino allet avanzata. Si evidenzia, con le linee continue, la differenza fra soggetti non fumatori o fumatori non suscettibili e i fumatori suscettibili all effetto del fumo di tabacco (linee continue). L effetto dato dalla cessazione rappresentato dalle linee tratteggiate che si dipartono dalla linea continua dei fumatori suscettibili. Le linee tratteggiate orizzontali corrispondono ad una condizione di disabilit o morte relativa ai diversi livelli di FEV1. Modificato Da Fletcher e Peto
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Secondo uno studio pubblicato su JAMA [32] il numero di fumatori abituali nel mondo
passato dai 721 milioni del 1980 ai 967 milioni del 2012 aumento causato in particolare
nei paesi in via di sviluppo.
In Italia nel 2014 secondo lISTAT, si stima pari al 19,5 per cento la quota di fumatori di
tabacco tra la popolazione di 14 anni e pi. Si osserva rispetto al 2013 una diminuzione
(-1,4%) che per si registra tra gli uomini, in particolare nella fascia 45-54 anni.
Labitudine al fumo di tabacco pi diffusa nelle fasce di et giovanili ed adulte. Ci
aumenta il rischio di riscontrare nel futuro molti pi soggetti che presenteranno
BPCO.[19]
Il fumo di sigaretta causa effetti negativi sullapparato respiratorio, alla base dello
sviluppo della BPCO:
- Stimola la secrezione mucosa;
- Induce flogosi a carico delle vie aeree;
- Inattiva le antiproteasi polmonari favorendo lo sviluppo dellenfisema;
- Causa ristagno delle secrezioni poich altera lefficienza della clearance muco-
cigliare facilitando le infezioni.[20]
Esposizione professionale
Lesposizione occupazionale ad alcune polveri biologiche un fattore di rischio
accertato per BPCO. Le principali attivit lavorative coinvolte sono la lavorazione di
materie plastiche, tessili, gomma e pelli, lattivit edile ed estrattiva e lattivit agricola di
allevamento di animali. Nella maggior parte dei casi lesposizione a questi fattori
probabilmente meno importante che l'effetto dato dalle sigarette per linsorgenza della
BPCO.[21]
Inquinamento ambientale
La morbilit e la mortalit relative alla COPD sono nettamente pi elevate nelle aree
urbane e industrializzate rispetto a quelle rurali. Non stata dimostrata per una
relazione causale tra linquinamento outdoor e la BPCO infatti fumo ed inquinamento
atmosferico agiscono sinergicamente nel produrre il danno alla mucosa respiratoria che
allorigine della bronchite cronica.[21]
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Il fumo che si sprigiona da combustibili vegetali, animali, carbone, in ambienti chiusi non
ventilati (inquinamento indoor) in particolare nei Paesi in via di sviluppo un fattore di
rischio per la BPCO.
Nutrizione
Allorigine dellinfiammazione bronchiale si ritiene possa esservi un danno ossidativo
delle membrane cellulari ecco per cui fattori dietetici come la vitamina C ed E
(antiossidanti), potrebbero avere un ruolo protettivo nei soggetti che assumono maggiori
quantit di frutta e verdura fresche.[22] Le evidenze disponibili su tali temi non sono
particolarmente forti ma alcuni studi clinici controllati di piccole dimensioni hanno fornito
conferme del potenziale beneficio di una dieta ricca di omega-3 [23]. Per quanto
riguarda i fattori dietetici questi si riferiscono quasi esclusivamente allasma bronchiale
cronico.
Stato socio economico
stata dimostrata la relazione tra basso livello socio economico e di istruzione ed
aumento della mortalit per BPCO.[24]
Infezioni respiratorie
Le infezioni durante il primo anno di vita fanno si che si raggiungano bassi livelli di
FEV1 nel momento del massimo sviluppo e la conseguente facilitazione al
raggiungimento di un valore criticamente basso di FEV1 quando si presentano delle
circostanze che inducano lo sviluppo della BPCO.[25] Le infezioni possono svolgere un
ruolo importante nelle riacutizzazioni e nella prognosi della malattia in soggetti con
grave compromissione funzionale.[26]
Fattori individuali
Familiarit
Sono molti gli studi che hanno dimostrato unimportante correlazione familiare nei test
di funzionalit respiratoria. Alcuni studi hanno concluso che oltre il 40% della variabilit
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del FEV1 attribuibile a fattori genetici.[30] Altri studi hanno stimato che a parit di
esposizione al fumo di sigaretta, nei fratelli dei soggetti affetti da BPCO il rischio di
malattia superiore di 2 o 4 volte che nei soggetti senza storia familiare di BPCO.[31]
Deficit di 1-antitripsina
Uno dei fattori genetici pi importanti e chiaramente associato ad un aumento del
rischio di BPCO riguarda il deficit severo di 1-antitripsina. L 1-AT una glicoproteina
che viene prodotta soprattutto dal fegato, dai macrofagi e dalle cellule epiteliali
respiratorie e poi immessa in circolo.Lalfa-1-antitripsina costituisce il pi importante
sistema di difesa delle vie respiratorie inferiori contro i danni causati in particolare
dallelastasi neutrofila (una proteasi) sulle pareti degli alveoli a livello dei polmoni. [27]
Ecco perch linsufficienza di alfa-1-antitripsina funzionante riduce il sistema difensivo
predisponendo allo sviluppo di enfisema. Il fumo inibisce lattivit di tale proteina
ampliando Il deficit di 1-antitripsina la quale una condizione genetica e quindi
ereditaria. Il gene che codifica per l'Alfa 1-antitripsina si trova sul quattordicesimo
cromosoma, esistono malattie genetiche che determinano una alterazione a questo
livello che porta ad un deficit di tale proteina. Il genotipo omozigote M associato a
normali livelli di 1-AT, quello SS associato ad una leggera diminuzione dei livelli di
1-AT, mentre il genotipo omozigote ZZ associato ad una riduzione marcata di 1-
AT. I genotipi eterozigoti MS e MZ sono caratterizzati da un grado intermedio di
deficienza di 1- AT ma non sviluppano lenfisema se il soggetto non si espone ad altri
fattori di rischio.[28]
Basso peso alla nascita
Il basso peso alla nascita causa il mancato raggiungimento della funzionalit
respiratoria massima individuale e di conseguenza aumenta il rischio di sviluppare la
BPCO in et adulta.[33]
Altri fattori genetici
Sono numerosi i fattori rilevanti per laumento del rischio di insorgenza (mostrati in
Tab.II) della BPCO ma che non sono del tutto confermati. I pi importanti sono: deficit
di altre antiproteasi (1-antichimotripsina), deficit di 2-macroglobulina, deficit
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dellinibitore della leucoproteasi sierica, deficit di elafina, condizioni in cui si verifichi un
eccesso di espressione di alcune proteasi per esempio eccesso di metalloproteasi o di
elastasi.[29]
Tab. II Principali fattori individuali studiati in relazione allo sviluppo della BPCO
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1.4 PATOGENESI
La BPCO si caratterizza per la presenza di uninfiammazione cronica che interessa le
vie aeree, il parenchima polmonare ed i vasi polmonari. Con il tempo, il processo
flogistico danneggia il polmone, determinando le alterazioni anatomo-patologiche
caratteristiche della BPCO. Anche lo squilibrio del sistema proteinasi-antiproteinasi
a livello polmonare e lo stress ossidativo sembrano avere un importante ruolo nella
patogenesi della patologia. [34] La Figura 4 mostra nel dettaglio le interazioni fra questi
meccanismi e la necessit di pi fattori per lo sviluppo della BPCO.
Infiammazione cronica
Lostruzione cronica al flusso delle vie aeree risulta determinata prevalentemente
dallinfiammazione cronica bronchiale, che favorendo il rimodellamento e il
restringimento delle piccole vie aeree e, a livello del parenchima, la perdita della
struttura alveolare, determina la riduzione del ritorno elastico polmonare e la
conseguente precoce chiusura delle piccole vie aeree durante latto espiratorio.
Fig. 4. Patogenesi della BPCO. Il polmone possiede naturali meccanismi difensivi e di riparazione, ma il funzionamento di tali meccanismi pu variare in rapporto al corredo genetico dellospite (come il deficit di alfa-1 antitripsina) e ad altri fattori di rischio presenti nellambiente (ad esempio le infezioni e linquinamento atmosferico), ma anche in conseguenza della natura cronica dellinfiammazione e per il ripetersi di meccanismi lesivi.
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14
Linfiammazione riduce i meccanismi di difesa che limitano la distruzione tissutale
alterando i meccanismi riparativi facendo si che persista il danno broncopolmonare. Il
risultato si manifesta con una iperproduzione mucosa, la contrazione delle vie aeree, la
distruzione della struttura alveolare e varie modificazioni vascolari polmonari.[35]
Linfiammazione cronica provoca lincremento in varie parti del polmone di cellule
infiammatorie quali Neutrofili, Macrofagi e Linfociti T (principalmente linfociti T CD8+).
In alcuni pazienti con BPCO riacutizzato si riscontrano anche gli Eosinofili. Nelle grandi
vie aeree si riscontra la presenza di Macrofagi, Linfociti T (soprattutto CD8+), Neutrofili
(solo nella malattia grave), Eosinofili (in alcuni pazienti). Nelle piccole vie aeree invece
sono presenti Macrofagi, Linfociti T, Eosinofili (in alcuni pazienti). Nel parenchima si
ritrovano Macrofagi, Linfociti T CD8+ e Neutrofili, mentre nelle arterie polmonari
Linfociti T e Neutrofili.
I Neutrofili risultano aumentati nellespettorato e nel BAL (lavaggio broncoalveolare) di
pazienti con BPCO oltre che nei fumatori asintomatici ed aumentano nelle
riacutizzazioni. Questi producono elastasi neutrofila, proteinasi 3 neutrofila e catepsina
G neutrofila le quali contribuiscono alla distruzione del tessuto polmonare ed alla
ipersecrezione mucosa.
I Macrofagi aumentano di numero rilasciando mediatori che promuovono
linfiammazione neutrofila (TNF-alfa, IL-8, LTB4). Nei pazienti con enfisema i macrofagi
si localizzano nei siti di distruzione delle pareti alveolari.
Laumento dei Linfociti T (in particolare dei CD8+ citotossici) stato dimostrato in studi
su biopsie bronchiali in pazienti con BPCO. Anche se il ruolo dei CD8+ citotossici nella
BPCO non ancora completamente chiaro questi favoriscono il danno cellulare
alveolare tramite il rilascio di: 1) Perforine, sostanze che producono pori nella
membrana delle cellule attraverso i quali enzimi proteolitici passano dalla cellula T
citotossica alla cellula bersaglio; almeno uno di questi enzimi proteolitici va ad attivare
lenzima caspasi, che media lapoptosi nella cellula bersaglio; 2) TNF-alfa (citochina
pro-infiammatoria).
Gli Eosinofili durante le riacutizzazioni aumentano di numero a livello delle vie aeree
dei soggetti che presumibilmente presentano anche una componente asmatica
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coesistente. In seguito a degranulazione degli eosinofili a causa della elastasi neutrofila
aumenta la proteina cationica eosinofila e la perossidasi eosinofila. [35]
Anche se non stato ancora completamente studiato il loro ruolo nella flogosi, sia le
cellule epiteliali bronchiali che alveolari sono ritenute una probabile fonte di mediatori
dellinfiammazione.[36]
I mediatori dellinfiammazione vengono rilasciati dalle cellule infiammatorie e tra
questi i principali LTB426, lIL-8 ed il TNF-4,16, sono in grado di danneggiare le
strutture polmonari e/o di mantenere la flogosi neutrofila. Il TNF-alfa attiva la
trascrizione del fattore nucleare NF-kB che attiva il gene per IL-8 nelle cellule epiteliali e
nei macrofagi. LLTB4 un potente fattore chemiotattico per i neutrofili e deriva dai
macrofagi alveolari. LIL-8 rilasciato dai macrofagi, cellule epiteliali e neutrofili stessi
ed un agente chemiotattico selettivo per i neutrofili che gioca un ruolo di primaria
importanza nellattivazione dei neutrofili ed eosinofili.[34]
Altri mediatori che sono ritenuti coinvolti nella BPCO sono: fattori di crescita TGF- (Il
fattore di trasformazione della crescita) e EGF (fattore di crescita epidermica),
lEndotelina-1, dal GM-CSF (Fattore stimolante la formazione di colonie di granulociti e
macrofagi), dallMCP-1 (Il fattore chemiotattico proteico di derivazione macrofagica-1),
MIP-1 (Il fattore infiammatorio proteico di derivazione macrofagica-1), e diversi
neuropeptidi (sostanza P SP- , VIP - peptide intestinale vasoattivo-).[35]
Squilibrio del sistema proteinasi-antiproteinasi
Il maggior componente della parete alveolare lelastina, bersaglio dellelastasi
neutrofila, i frammenti di questa possono ampliare la risposta infiammatoria poich
agiscono come fattore chemiotattico per macrofagi e neutrofili. Lo squilibrio del sistema
proteinasi/antiproteinasi condurrebbe ad una distruzione marcata del tessuto
polmonare. Altre proteinasi coinvolte nella BPCO sono rappresentate dalla catepsina
neutrofila G, la proteinasi 3 neutrofila, le catepsine (B, L, S) che vengono rilasciate dai
macrofagi e dalle metalloproteinasi. Le proteinasi sono in grado di degradare lelastina
ed il collagene (altro importante componente della parete alveolare). Alcune proteinasi
(elastasi neutrofile) possono indurre secrezione di muco ed iperplasia delle ghiandole
mucose. Le antiproteinasi implicate nella BPCO comprendono, oltre allalfa-1
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16
antitripsina anche linibitore della secrezione di leucoproteinasi e gli inibitori tissutali
delle metalloproteinasi.[35]
Stress Ossidativo
Nei soggetti con BPCO la produzione di agenti ossidanti risulta aumentata a sfavore
degli agenti antiossidanti. Il Perossido di idrogeno (H2O2) e lossido nitrico (NO)
risultano pi elevati nel respiro del paziente con BPCO riacutizzata. Lisoprostano F2-
alfa-III un isomero della prostaglandina che si ottiene dalla perossidazione dellacido
arachidonico da parte di radicali liberi il quale risulta aumentato nel respiro e nelle urine
dei pazienti con BPCO. Questi agenti ossidanti reagiscono con numerose molecole
(proteine, lipidi, acidi nucleici), danneggiandole e favorendo la loro disfunzione. Lo
stress ossidativo contribuisce ad inattivare alcune antiproteinasi attivando le proteinasi,
promovendo quindi linfiammazione ed il danno tissutale.[35]
-
17
1.5 ANATOMIA PATOLOGICA
Le alterazioni morfologiche che si presentano nella BPCO interessano le vie aeree
centrali e periferiche, il parenchima polmonare ed i vasi polmonari.[37]
Vie aeree centrali
Le vie aeree centrali comprendono la trachea, i bronchi ed i bronchioli con diametro
interno superiore a 2-4 mm. Il fumo di sigaretta provoca spesso l'ingrandimento della
ghiandola mucosa e liperplasia delle cellule caliciformi portando a tosse cronica e
aumento della produzione di muco che definiscono la bronchite cronica , ma queste
anomalie non sono legate a limitazione del flusso aereo. Le cellule caliciformi non solo
aumentano di numero ma in estensione attraverso l'albero bronchiale. I bronchi vanno
incontro a metaplasia squamosa predisponendo la comparsa di una lesione
cancerogena e ad uno squilibrio della clearance muco ciliare. Anche se non cos
accentuato come nellasma i soggetti possono avere ipertrofia della muscolatura liscia e
iperreattivit bronchiale che conduce alla limitazione del flusso d'aria.[38] Le
alterazioni anatomo-patologiche (mostrate in figura 5.1) possono essere presenti da
sole od associarsi a quelle delle piccole vie aeree e del parenchima polmonare.
Fig. 5.1 Alterazioni anatomo-patologiche delle vie aeree centrali. A) Sezione di bronco
centrale di fumatore con funzionalit ventilatoria normale. B) Iperplasia muscolare ed
ipertrofia ghiandolare. C) Ulteriore ipertrofia ghiandolare. La freccia indica un processo
infiammatorio cronico che coinvolge i polimorfonucleati e i mononucleati, compreso le
plasmacellule. Fonte: Dott. James C. Hogg e di Stuart Greene
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Vie aeree periferiche
Le vie aeree periferiche comprendono i piccoli bronchi ed i bronchioli (con un diametro
interno inferiore ai 2 mm). La riduzione della funzionalit respiratoria, che si presenta
in corso di BPCO, correlata alla flogosi nelle vie aeree periferiche simile a quella delle
vie aeree centrali ovvero la presenza di essudato nella parete bronchiale e nel lume, la
metaplasia delle cellule caliciformi mucipare e squamose, ledema della mucosa
bronchiale e l aumento del muco nelle vie aeree.[39] Lalterazione pi importante delle
piccole vie aeree rappresentata dallostruzione bronchiale. Ai ripetuti cicli di danno
(come il fumo ) conseguono i processi riparativi delle piccole vie aeree che determinano
probabilmente un rimodellamento delle stesse causando unalterazione funzionale e
strutturale (Figura 5.2). Il rimodellamento della parete bronchiale causa un aumento del
contenuto di collagene e la formazione di tessuto cicatriziale che provoca lostruzione
del lume e determinando unostruzione bronchiale irreversibile.[40] Le vie aeree
periferiche sono il principale sito che nella BPCO causa ostruzione bronchiale e la
fibrosi di queste vie si caratterizza per laccumulo di cellule mesenchimali (fibroblasti e
miofibroblasti) e di matrice di tessuto connettivale extracellulare. I mediatori che
provocano laccumulo di tali cellule e della matrice extracellulare non sono
completamente definiti, ma probabile che diversi mediatori siano coinvolti come il
TGF-, lET-1, il fattore insulino-simile di accrescimento, la fibronectina e il PDGF.
Fig. 5.2 Alterazioni anatomo-patologiche delle vie aeree periferiche. Sezione istologica in un
paziente fumatore. A) normale B) presenza di muco nel lume con leggera o nessuna evidenza
di infiammazione della parete bronchiale C) essudato infiammatorio nella parete e nel lume D)
riduzione del lume, rimodellamento della parete, aumento della componente muscolare, e
deposito di tessuto connettivale peribronchiale. Fonte: Dott. James C. Hogg e di Stuart Greene
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Parenchima polmonare
Il parenchima polmonare costituito dalla superficie dove avvengono gli scambi
gassosi (bronchioli respiratori ed alveoli) e la rete capillare polmonare. Lenfisema
caratterizzato dalla distruzione degli spazi aerei, dei bronchioli respiratori, dei dotti
alveolari e dagli alveoli (Figura 5.3). Nei pazienti con BPCO la pi comune forma
lenfisema centrolobulare o centroacinare caratterizzato dallinteressamento delle
parti centrali dellacino (i bronchioli terminali respiratori). In genere gli alveoli non
vengono compromessi. Questa tipologia di enfisema risulta maggiormente correlato
con il fumo di sigaretta ed localizzato in prevalenza ai lobi superiori dei polmoni.
Lenfisema panlobulare interessa la totalit dellacino ed la lesione che si osserva
nel deficit di -1 antitripsina. Di solito colpisce maggiormente i lobi polmonari inferiori
rispetto a quelli superiori. Una variante dei due principali tipi di enfisema il cosiddetto
enfisema parasettale che interessa prevalentemente la parte distale dell'alveolo. Nella
BPCO determinata dal fumo di sigaretta ma anche in quella da deficit di -1 antitripsina
il meccanismo di distruzione del parenchima rappresentato da uno squilibrio fra le
proteinasi e le antiproteinasi endogene. A tale meccanismo contribuisce lo stress
ossidativo conseguenza dellinfiammazione. [34,35]
Fig.5.3 A) Enfisema B) Parenchima polmonare normale. Fonte: ATS
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Vasi polmonari
Nella BPCO la parete vasale risulta ispessita e la pi precoce alterazione strutturale
rappresentata dallispessimento della parete intimale (la parete pi interna delle tre
tonache dellarteria) successivamente si verifica un aumento delle cellule muscolari
lisce e infiltrazione della parete vasale da parte di macrofagi e linfociti T CD8+.
Probabilmente le alterazioni endoteliali danno inizio alla sequenza di eventi che
determina tali alterazioni strutturali correlate ad un aumento della pressione polmonare
che, inizialmente si presenta solo durante il movimento, mentre successivamente
anche a riposo. Il progressivo peggioramento della patologia determina un aumento
della quantit di muscolo liscio, di proteoglicani e collagene causando ulteriore
ispessimento della parete vasale (Figura 5.4).[34]
Fig. 5.4 Arteria polmonare da un paziente con BPCO che mostra ispessimento intimale e restringimento del lume. A) Abbondante proliferazione delle cellule muscolari lisce in intima B) abbondante deposizione di fibre elastiche nello strato intimale. Fonte: American Thoracic society
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21
1.6 FISIOPATOLOGIA
I diversi meccanismi patogenetici producono i cambiamenti patologici, che, a loro volta,
danno luogo alle seguenti anomalie fisiologiche nella BPCO: ipersecrezione di muco e
disfunzione ciliare, limitazione del flusso aereo e iperdistensione polmonare, anomalie
degli scambi gassosi, ipertensione polmonare e cuore polmonare ed infine gli effetti
sistemici. In genere nel decorso della malattia queste alterazioni si sviluppano di solito
in questo ordine e saranno responsabili dei caratteristici sintomi della patologia.[41]
Ipersecrezione e disfunzione ciliare
Questi sono in genere le prime anomalie fisiologiche nella BPCO. Lipersecrezione
mucosa indotta dalla stimolazione delle ghiandole mucosecernenti di dimensioni
aumentate e dalla proliferazione delle cellule caliciformi mucipare. A causa di
metaplasia squamosa delle cellule epiteliali si ha invece la disfunzione ciliare.[34]
Limitazione del flusso aereo e iperdistensione polmonare
La riduzione del flusso aereo espiratorio (in gran parte irreversibile ) lalterazione
fisiologica pi caratteristica della BPCO causata da unaumento delle resistenze
espiratorie. Con la progressione della patologia, in cui la riserva di flusso espiratorio
scarsa o nulla, per incrementare il flusso espiratorio occorrono volumi correnti pi
elevati e di conseguenza si verifica uniperinflazione. Nella BPCO dovuta a due
meccanismi: la diminuzione del ritorno elastico del polmone (iperinflazione statica) a
causa della distruzione delle pareti alveolari e linterruzione dellespirazione prima del
raggiungimento del volume di FRC (capacit funzionale residua) a causa della riduzione
del flusso espiratorio (iperinflazione dinamica) durante lesercizio fisico.
Il sito principale della riduzione del flusso nelle piccole vie aeree di conduzione con
meno di 2 mm di diametro ed dovuto principalmente al rimodellamento delle vie aeree
(fibrosi e restringimento).[39]
Altri fattori che contribuiscono sono la distruzione del parenchima alveolare, l'accumulo
di cellule infiammatorie, di essudato mucoso e plasma nei bronchi, la contrazione della
muscolatura liscia.[42]
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Anomalie dello scambio gassoso
Nello stadio avanzato di BPCO lostruzione bronchiale periferica, la distruzione
parenchimale e le alterazioni dei vasi polmonari determinano una ridotta capacit
polmonare nelleffettuare lo scambio gassoso con conseguente ipossiemia arteriosa,
seguita da ipercapnia.[34] Una distribuzione anomala dei rapporti ventilazione-
perfusione (dovute a loro volta alle alterazioni anatomiche) il principale meccanismo
che causa anomalie dello scambio gassoso nella BPCO. Esiste una correlazione fra la
capacit di diffusione anomala del monossido di carbonio per litro di volume alveolare e
la gravit dellenfisema.[41]
Ipertensione polmonare
Lipertensione polmonare di solito si presenta tardivamente nella storia naturale della
BPCO e dopo linsorgenza di ipossiemia severa (PaO2 < 8 Kpa o 60 mm Hg) e di
ipercapnia.
I fattori che contribuiscono allipertensione polmonare nella BPCO includono
vasocostrizione (per lo pi di origine ipossico), la disfunzione endoteliale, il
rimodellamento delle arterie polmonari e la distruzione del letto capillare polmonare.
Questa combinazione di eventi pu portare a ipertrofia ventricolare destra e
disfunzione: il cosidetto cuore polmonare.[34,41]
Effetti sistemici
La BPCO associato ad effetti sistemici ovvero extrapolmonari, tra cui l'infiammazione
sistemica e la perdita progressiva di massa muscolo-scheletrica. Questi effetti sistemici
contribuiscono a limitare lattivit fisica di questi pazienti e peggiorarano la prognosi,
indipendentemente dalla loro funzione polmonare.[41]
-
23
1.7 DIAGNOSI
Lapproccio diagnostico al paziente con sospetta BPCO deve prendere in
considerazione sia le caratteristiche cliniche sia quelle funzionali.[35] La BPCO una
patologia insidiosa e spesso la prima fase non viene diagnosticata. La presenza pu
essere sospettata dopo una valutazione clinica diretta e poi confermata con una
semplice spirometria . La radiografia del torace aiuta nella diagnosi differenziale mentre
ulteriori test possono essere utili per determinare meglio il fenotipo e le caratteristiche
dei singoli pazienti .[43]
1.7.1 Valutazione clinica
La valutazione clinica si basa sulla storia clinica e sullesame fisico. Anche se un esame
completo indicato per tutti i pazienti, queste due componenti sono particolarmente
importanti per i pazienti con sospetta BPCO.
Sintomi
La tosse cronica di solito il primo sintomo che compare e pu essere intermittente
allinizio (mattina), diventando progressivamente presente tutto il giorno, ma raramente
si presenta solo di notte [44]. La tosse cronica di solito produttiva ed considerata
una conseguenza al fumo di sigaretta e di solito viene sottovalutata dal paziente. Solo
In alcuni casi una riduzione significativa del flusso aereo espiratorio compare senza la
presenza di tosse.
Lespettorato si presenta inizialmente nella mattinata ma in seguito sar presente per
tutta la giornata. Di solito estremamente denso e in piccole quantit [43]. La
produzione di espettorato per tre mesi e per 2 anni consecutivi la definizione
epidemiologica di bronchite cronica [45]. Un cambiamento del colore dell'espettorato
(purulento) o del volume suggerisce una riacutizzazione infettiva della patologia.
La dispnea un sintomo chiave, generalmente progressiva che col tempo diventa
persistente. All'inizio si verifica durante l'esercizio fisico (salire le scale, camminare in
salita) e si pu evitare del tutto da opportuni cambiamenti comportamentali (ad esempio
evitando esercizi eccessivi). Come la malattia progredisce la dispnea si presenta anche
con il minimo sforzo e addirittura a riposo. Una quantificazione della dispnea utilizzando
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24
la scala di valutazione modificata Medical Research Council (MRC) indicata in quanto
prevede la qualit della vita e la sopravvivenza.[43]
Lanamnesi di un nuovo paziente in cui si sospetta BPCO dovrebbe considerare:
- Lesposizione a fattori di rischio come il fumo, lesposizione ambientale e
professionalie
- Ogni storia clinica di asma, allergie, infezioni respiratorie nell'infanzia o altre
malattie respiratorie come la tubercolosi.
- Una storia familiare di BPCO o di altre malattie respiratorie.
- Una storia di riacutizzazioni da BPCO o ricoveri per patologie respiratorie.
- Qualsiasi comorbidit, ad esempio cardiovascolari, o comorbidit a livello
neurologico che condividono lo stesso fattore di rischio (ad esempio esposizione
al fumo di sigaretta). Inoltre, i sintomi di depressione e ansia possono indicare la
necessit di un trattamento appropriato per queste condizioni.
- La perdita di peso inspiegabile importante perch, se causata da BPCO, si
preannuncia una prognosi sfavorevole.
- Altri,sintomi non specifici, quali dispnea e oppressione toracica o dolore e mal di
testa alla mattina.[43]
Esame obiettivo
ritenuto un momento importante tuttavia di scarsa significativit diagnostica nella
BPCO, infatti segni di broncospasmo sono raramente presenti fin quando non si
presenta un notevole peggioramento della funzionalit respiratoria.[46]
Ispezione: si verifica la presenza del torace a botte, respirazione a labbra serrate,
movimento paradosso dell'addome e l'utilizzo dei muscoli respiratori accessori. Tutti
questi sono segni di grave limitazione al flusso aereo, iperinflazione e compromissione
dei meccanismi di respirazione.
Percussione: viene verificata la presenza di una diminuzione del movimento del
diaframma e di suoni timpanici che indica iperinflazione o presenza di gas; inoltre il
fegato diventa facilmente palpabile.
Auscultazione: La presenza di respiro sibilante durante la respirazione indica
riduzione del flusso aereo espiratorio. In alcuni soggetti con BPCO si apprezzano rantoli
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inspiratori. Lauscultazione del cuore ed i relativi suoni (meglio apprezzabili sopra larea
xifoidea) possono mostrare segni di cuore polmonare, come la scissione del secondo
suono cardiaco (pulmonic), mormorii di insufficienza polmonare o della tricuspide.
Segni sistemici: Distensione della vena del collo, ingrossamento del fegato ed edema
periferico potrebbero essere causa di cuore polmonare causati da una grave
iperinflazione. La perdita di massa muscolare e la debolezza dei muscoli periferici sono
in linea con la malnutrizione e / o disfunzione del muscolo scheletrico. Il colore bluastro
delle membrane mucose (cianosi) possono indicare ipossiemia. [43]
1.7.2 Esami strumentali e di laboratorio
Numerosi sono gli esami strumentali e di laboratorio per diagnosticare e valutare la
BPCO. Alcuni di questi test devono essere eseguiti in tutti i pazienti con sospetta BPCO
(spirometria, test di reversibilit con broncodilatatori e radiografia del torace ) mentre
altri vanno eseguiti solo su determinati pazienti.[43]
Spirometria
La misura della riduzione del flusso aereo espiratorio attraverso la spirometria
necessaria in tutti quei pazienti con sospetta BPCO e costituisce il gold standard nella
diagnosi e nella valutazione della patologia.
La spirometria permette la determinazione, mediante lanalisi delle curve flusso-volume-
tempo, dei parametri polmonari. I principali sono:
- FVC (capacit vitale forzata) ovvero massimo volume di aria che pu essere
espirato con una espirazione forzata dopo una inspirazione massimale.
- FEV1 (VEMS) il volume massimo di aria espirato nel primo secondo di
unespirazione forzata a partire da una inspirazione massimale. un buon indice
integrato di perviet delle vie aeree, che varia inversamente con il grado di
ostruzione bronchiale.
- FEV1/FVC (indice di Tiffaneau) il rapporto fra il volume espirato nel primo
secondo di una espirazione forzata e la capacit vitale forzata. un parametro
molto utile nel distinguere le condizioni restrittive da quelle ostruttive.
-
26
Questi valori ottenuti dallesame spirometrico sono messi a confronto con i valori di
riferimento calcolati in base allet, allaltezza, al sesso ed alla razza in modo da
utilizzarli in maniera appropriata. Un rapporto FEV1/FVC < 70% ed un FEV1 post-
broncodilatazione < 80% confermano la presenza di una riduzione del flusso aereo
espiratorio che non completamente reversibile. Il rapporto FEV1/FVC < 70%
considerato un segno precoce della riduzione del flusso aereo espiratorio anche nei
pazienti il cui FEV1 si mantiene nei limiti di norma ( 80%). La Figura 6 mostra un tipico
tracciato spirometrico normale ed uno tipico di un paziente con BPCO da lieve a
moderata. bene notare che non esistono valori di riferimento di FVC e FEV1 che
possono essere applicati a tutta la popolazione poich si rischia di sovrastimare la
presenza della patologia in alcuni gruppi di anziani.
Il picco di flusso espiratorio (PEF) viene utilizzato per misurare la riduzione del flusso
aereo espiratorio, ma nella BPCO esiste una scarsa correlazione fra PEF e FEV1, in
quanto il PEF potrebbe sottostimare il grado di ostruzione bronchiale.
Fig.6 Tracciato spirometrico normale e di un paziente con BPCO da lieve a moderata
Test di reversibilit con broncodilatatori
Questo test deve essere eseguito almeno una volta per escludere l'asma e stabilire la
migliore funzionalit ventilatoria per il singolo paziente e, in misura minore, per stimare
la prognosi. Sebbene una leggera broncodilatazione pu essere presente in alcuni
pazienti con BPCO, un forte aumento post-broncodilatatore della FEV1 supporta la
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27
diagnosi di asma. In pazienti con BPCO, il rapporto FEV1/FVC rimane < 0.7 anche
dopo somministrazione mediante nebulizzatore o inalatore predosato di un
broncodilatatore. Comunque il FEV1 pu migliorare significativamente dopo lutilizzo del
broncodilatatore ed un cambiamento > del 12% e > di 200 ml del FEV1 pu essere
presente nella BPCO. Il test va effettuato quando il paziente clinicamente stabile e in
assenza di infezioni respiratorie, inoltre non deve aver assunto broncodilatatori a breve
durata dazione nelle 6 ore precedenti lesame, 2-agonisti a lunga durata nelle
precedenti 12 ore o teofillinici a lento rilascio nelle 24 ore precedenti il test [34,43]
Radiografia del torace
La radiografia del torace dovrebbe essere effettuata in tutti i pazienti. raramente utile
per la diagnosi di BPCO, ma lo per escludere altre malattie (polmonite, cancro,
insufficienza cardiaca congestizia, versamento pleurico e pneumotorace). anche utile
per individuare la malattia bollosa polmonare. Non sono segni specifici di enfisema ma
sono comuni lappiattimento del diaframma, la radiotrasparenza polmonare irregolare e
la riduzione o assenza di vascolarizzazione.[43]
Ulteriori indagini [43]
La determinazione dei gas ematici dovrebbero essere misurati in tutti i pazienti che
hanno un VEMS < 40% del predetto, segni clinici di insufficienza respiratoria o di
scompenso cardiaco destro. Uninsufficienza respiratoria indicata da una PaO2
arteriosa < 8.0 kPa (60 mm Hg) con o senza una PaCO2 arteriosa > 6.7 kPa (50 mm
Hg) durante il respiro in atmosfera standard. importante misurare la pressione
dellossigeno nellaria inalata (FiO2), valutando se il paziente fa uso di un nebulizzatore
azionato dallossigeno.
La valutazione dei livelli di alfa1-antitripsina deve essere misurata in pazienti giovani
(
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I Volumi polmonari statici, compresa la capacit polmonare totale (TLC), il volume
residuo (VR), la capacit funzionale residua e il rapporto VR / TLC sono tutti
caratteristicamente aumentati nella BPCO avanzata. Un buon indice di iperinflazione
la misura della capacit inspiratoria. I volumi polmonari sono utili nei pazienti con
malattia pi avanzata e di quelli che sono considerati per interventi chirurgici.
La diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLCO) normalmente
ridotta nella BPCO, in particolare nellenfisema. Se la DLCO ridotta pu essere
escluso lasma.
La pressione vascolare polmonare e la funzione ventricolare destra possono
essere valutati con metodi non invasivi attraverso l'ecocardiografia Doppler, per
valutare ipertensione polmonare. Il gold standard per misurare lipertensione polmonare
rimane il cateterismo cardiaco destro.
La funzionalit dei muscoli respiratori solitamente misurata dalla registrazione
delle massime pressioni inspiratorie ed espiratorie alla bocca. La misura di tale forza
utile nella valutazione di pazienti con dispnea o ipercapnia (aumenta) che non sono
immediatamente spiegabili dai test di funzionalit ventilatoria o nei casi in cui si sospetti
la debolezza dei muscoli periferici (si riduce la pressione massima espiratoria).
La tomografia computerizzata (TC) dovrebbe essere raccomandata se la diagnosi
dubbia e nella valutazione prima di un intervento chirurgico. La TC ad alta risoluzione
una metodica per visualizzare pi precisamente le alterazioni bronchiali e parenchimali.
Indicazioni per uno studio polisonnografico del sonno nella BPCO si effettua quando
si sospetta la presenza di una sindrome delle apnee ostruttive durante il sonno, ed in
caso di ipossiemia od insufficienza cardiaca destra.
Il test da sforzo utile in pazienti con un grado sproporzionato di dispnea rispetto alla
FEV1.Il test da sforzo utile nella selezione dei pazienti per la riabilitazione o la
chirurgia.
-
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1.8 CLASSIFICAZIONE BPCO
La valutazione della gravit della BPCO viene eseguita utilizzando la spirometria, la
dispnea e lindice di massa corporea (BMI).[47]
Nella tabella III viene mostrata la classificazione di gravit spirometrica della BPCO,
suddivisibile in 4 stadi, la quale utile nel prevedere gli esiti, come lo stato di salute e
la mortalit.
Gravit FEV1/FVC dopo
broncodilatatore
Percentuale FEV1
sul teorico
Pazienti a rischio:
-Fumo o esposizione a polveri
-Tosse, espettorato e/o dispnea
-Storia familiare di malattie respiratorie
>0,7
80
BPCO lieve. Con o senza sintomi cronici
(tosse, iperproduzione espettorato)
0,7 80
BPCO moderata. Con o senza sintomi
cronici
0,7 50-80
BPCO grave. Con o senza sintomi cronici 0,7 30-50
BPCO molto grave. Con sintomi cronici.
0,7
-
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La Dispnea pu essere valutata ad esempio attraverso la scala di valutazione MRC:
0 mi manca il fiato solo per sforzi intensi;
1 mi manca il fiato solo se corro in piano o faccio una salita leggera;
2 cammino pi lentamente della gente della mia stessa et quando vado in piano,
oppure mi devo fermare per respirare quando cammino al mio passo;
3. mi devo fermare per respirare dopo che ho camminato in piano per circa 100 metri o
pochi minuti;
4. mi manca troppo il fiato per uscire di casa o mi manca troppo il fiato quando mi vesto
o mi spoglio.
-
31
1.9 RIACUTIZZAZIONI
Una riacutizzazione di BPCO un evento nel decorso naturale della malattia
caratterizzato da una variazione delle condizioni del paziente rispetto allo stato stabile
ed oltre le normali variazioni giornaliere che richiede una modificazione del
trattamento.[48] I principali criteri diagnostici di riacutizzazione sono: incremento della
dispnea, il cambiamento di colore e caratteristiche (purulenza) dellespettorato, maggior
produzione di espettorato.
Non esiste una classificazione comunemente accettata delle riacutizzazioni utile ai fini
di una valutazione del rischio del paziente. La seguente classificazione operativa di
gravit pu aiutare a classificare la rilevanza clinica dellepisodio e del suo esito.
Livello I: Assistito a domicilio.
Livello II: Necessita di ricovero in ospedale.
Livello III: Porta a insufficienza respiratoria.
I Fattori di rischio in circa l80% dei casi sono rappresentati da uninfezione dellalbero
tracheo-bronchiale di cui un 30-40% di queste virali ( Rhinovirus spp, virus influenzale,
coronavirus, adenovirus, vrs), nel 40-50% dei casi da batteri (Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae spp.,
Pseudomonas spp.). Nel restante 20% sono fattori di rischio: L'inquinamento
atmosferico, la mancata compliance per l ossigenoterapia a lungo termine e la
mancata partecipazione alla riabilitazione polmonare. [48,49]
-
32
Capitolo Secondo
Trattamento
2.1 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA BPCO STABILE
La terapia farmacologica volta a ridurre i sintomi, la frequenza e la gravit delle
riacutizzazioni, a migliorare lo stato di salute e la tolleranza allo sforzo nei pazienti che
presentano BPCO. Molti studi recenti (TORCH, Uplift) hanno suggerito che il
trattamento farmacologico possa rallentare la progressione della malattia e aumentare
la sopravvivenza.[50,51]
I farmaci utilizzati nel trattamento della BPCO stabile sono:
Broncodilatatori:
- 2 agonisti a lunga durata dazione (LABA) e breve durata dazione
- Agenti antimuscarinici a lunga durata d'azione (LAMA) e breve durata dazione
- Metilxantine
Corticosteroidi inalatori (CSI)
Inibitori delle fosfodiesterasi 4
La scelta del farmaco dipende dalla sua disponibilit, dal costo e dalla risposta del
paziente. La terapia deve essere personalizzata sul paziente poich la relazione tra la
gravit dei sintomi, la gravit dellostruzione bronchiale e la gravit delle riacutizzazioni
varia tra i diversi pazienti.
2.1.1 Broncodilatatori
Sono detti broncodilatatori quei farmaci che, agendo generalmente sul tono della
muscolatura liscia bronchiale, aumentano la FEV1 o modificano altri parametri
spirometrici [52]. I broncodilatatori a lunga durata dazione (LABA e LAMA) sono i
farmaci pi efficaci nel trattamento della BPCO stabile, per controllare o migliorare i
sintomi, lo stato di salute e la compliance rispetto a quelli di breve durata dazione
(prova di efficacia A).[53] I farmaci broncodilatatori possono essere somministrati al
bisogno o regolarmente per prevenire o ridurre i sintomi.[54] Combinare broncodilatatori
di classi diverse pu migliorarne lefficacia riducendo il rischio di effetti collaterali
-
33
rispetto allaumento della dose di un singolo broncodilatatore (utile solo nel caso di
episodi acuti).[55] Si conoscono tre classi di broncodilatatori: 2 agonisti, farmaci
anticolinergici e le metilxantine (teofillina).
2 - agonisti [56,57]
I 2 agonisti sono composti aminici di sintesi, strutturalmente correlati alladrenalina,
la cui azione principale il rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree grazie
alla stimolazione dei recettori 2 adrenergici. I 2 agonisti vengono distinti in base
alla durata dazione:
- A breve durata dazione (circa 4-6 ore):
Fenoterolo, Levalbuterolo, Salbutamolo o (albuterolo), Terbutalina
- A lunga durata dazione (12 o pi ore):
Formoterolo, Salmeterolo, Indacaterolo, Clenbuterolo
Chimica. Dal punto di vista chimico, gli agonisti adrenergici derivano fondamentalmente
dalla via biosintetica del Catecolo.
importante notare, per quanto riguarda la struttura della molecola, che:
- Le sostituzioni sul gruppo aminico aumentano la selettivit 2
- Altri sostituenti sullanello aromatico riducono la selettivit (con lunica
eccezione del salbutamolo)
- La presenza degli ossidrili in posizione 3 e 4 aumenta la potenza sui recettori e
- La sostituzione degli ossidrili in posizione 3 e 5 aumenta la selettivit 2 e riduce
la sensibilit alle COMT
Inoltre i vari sostituenti possono influenzare la capacit metabolica, perch il
metabolismo di queste molecole viene effettuato dalle COMT e dalle MAO.
Adrenalina Catecolo Salbutamolo
-
34
Il meccanismo dazione consiste nellattivazione dei recettori 2 adrenergici costituiti
da sette domini transmembrana accoppiati alladenilciclasi tramite una proteina
stimolatrice (Gs). Linterazione tra lagonista ed il recettore determina a livello del 5 e
6 dominio transmembrana una modificazione della conformazione delle proteine
stimolatrici Gs (costituite da tre sub-unit , e ). Queste possono attivare i canali del
potassio calcio dipendenti oppure stimolare ladenilciclasi e indurre un aumento
intracellulare di AMP ciclico che causa la stimolazione della proteinchinasi A (PKA) e
proteinchinasi G (PKG) con successiva fosforilazione di molti substrati che modulano o
avviano numerose risposte cellulari ed in particolare rilassano la muscolatura
bronchiale: riduzione degli ioni calcio intracellulare (Ca2+), inibizione idrolisi del
fosfatidilinositolo (PI), riduzione delle chinasi a livello della catena leggera della miosina
(MLCK), infine lapertura dei canali del potassio attivati dal Ca2+ che ripolarizza le cellule
della muscolatura liscia stimolando il sequestro del Ca2+ intracellulare.(Figura 7.1)
Laumento del cAMP determina oltre al broncorilasciamento:
- La riduzione della secrezione di leucotriene e di istamina da parte delle
mastcellule, mediante linibizione dellattivit della PLA2 (fosfolipasi A2).
- Aumento della secrezione di muco dalle ghiandole sottomucose e il trasporto
degli ioni lungo le vie aeree aumentando quindi la clearance mucociliare.
Fig.7.1 Meccanismo dazione dei 2-agonisti.
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35
Via di somministrazione. Sono farmaci somministrati principalmente per via inalatoria
in sospensioni di dimensioni tali (particelle di 2-5 micron di diametro) da raggiungere
con facilit i bronchi di piccolo calibro. Questa via da preferire in quanto: favorisce la
selettivit dazione sulla muscolatura liscia bronchiale riducendo gli effetti sistemici,
aumenta lefficacia terapeutica (anche grazie a sistemi aerosol sempre pi efficaci e
semplici) e riduce i tempi dazione per gli episodi acuti. Molto importante per
lassorbimento sono le dimensioni di 2 massimo 5 micron per poter raggiungere le
basse vie respiratorie. Anche se delle dimensioni giuste, solo il 10% inalato mentre il
90% deglutito o viene espulso ed assorbito per via intestinale e non attivo. Molecole
molto piccole, inferiori al micron, solitamente riescono a raggiungere le basse vie
respiratorie (anche fino agli alveoli). Una molecola di grosse dimensioni (5-8micron), si
ferma invece a livello delle alte vie respiratorie.
Gli effetti collaterali sono:
- Tremori muscolari a causa della stimolazione dei recettori 2 muscolari (Si
sviluppa tolleranza verso questo effetto).
- Tachicardia per stimolazione dei recettori 1 e 2 cardiaci o per via riflessa in
seguito a vasodilatazione mediata dai recettori 2 periferici.
- Aritmie e ischemia, assenti in soggetti sani si possono invece verificare dopo
somministrazione per os o e.v. in soggetti affetti da aritmie o che assumano MAO
inibitori o antidepressivi triciclici
- Riduzione del k+ plasmatico con aumento della glicemia, acido lattico e acidi
grassi. Nei pazienti con BPCO o sindromi ostruttive la causa non di natura
polmonare, ma di natura cardiaca (scompenso, stenosi mitralica, cuore
polmonare etc.). Ci vuol dire che probabilmente questi pazienti assumeranno
anche farmaci per lo scompenso, diuretici, ace inibitori, corticosteroidi e agonisti
2. Questi farmaci aumentano la secrezione di k+ aumentando il rischio di
ipopotassiemia. bene fare attenzione alla somministrazione di agonisti 2
adrenergici in soggetti che assumono digitalici, diuretici e nei pazienti diabetici.
Le interazioni pi importanti si hanno con farmaci che possono provocare un
prolungamento dellintervallo QT ed aumentare il rischio di aritmie ventricolari, come gli
antiaritmici, antidepressivi triciclici, chinidina, lidocaina, procainamide, antistaminici. La
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somministrazione contemporanea di altri farmaci ad azione adrenergica
(simpaticomimetici), inibitori MAO, anti-ipertensivi o inibitori COMT (catecolo
metiltransferasi) da evitare a causa della possibilit di un potenziamento degli effetti
collaterali cardiovascolari. ll trattamento concomitante con derivati xantinici e/o diuretici
pu potenziare leffetto ipokaliemizzante dei 2. I beta-bloccanti inoltre possono
diminuire o antagonizzare leffetto 2-agonista, pertanto non dovrebbero essere
somministrati contemporaneamente, se non in caso di effettiva necessit.
Nella tabella sottostante (Tab.IV) sono mostrati i 2-agonisti pi comunemente utilizzati
nel trattamento della BPCO [58].
FARMACO DOSAGGIO INIZIO/DURATA DAZIONE
A breve durata dazione
Fenoterolo Inalatoria:
100-200 mcg (MDI), 1 mg/ml
(aerosol)
Entro 5 min./4-6 h
Levalbuterolo Inalatoria:
45-90 mcg (MDI), 0.21, 0.42
mg/ml (aerosol)
Entro 5 min./6-8 h
Salbutamolo o (albuterolo) Inalatoria:
100, 200 mcg (MDI e DPI),
5 mg/ml (aerosol)
2-5 min./ 4-6 h
Terbutalina Inalatoria:
400, 500 mcg (DPI)
1-2 min./4-6 h
A lunga durata dazione
Formoterolo Inalatoria:
4.5-12 mcg (MDI e DPI),
0.01 (aerosol)
1-3 min./12 h
Salmeterolo Inalatoria:
25-50 mcg (MDI e DPI)
20-30 min./12 h
Indacaterolo Inalatoria:
75-300 mcg (DPI)
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Tulobuterolo Transdermico:
2 mcg
24h
Tab. IV 2-agonisti pi comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO. MDI=inalatore
predosato DPI=inalatore a polvere secca
Lutilizzo regolare e al bisogno di 2 -agonisti a breve durata dazione migliora il VEMS
e i sintomi [59] mentre alte dosi di 2 -agonisti a breve durata dazione al bisogno, nei
pazienti gi trattati con LABA, non supportato dallevidenza e si presentano effetti
collaterali e non raccomandato. Il formoterolo e il salmeterolo migliorano
significativamente la FEV1 e i volumi polmonari, la dispnea, la qualit di vita legata alla
salute e il tasso di riacutizzazioni [60]. Lindacaterolo deve essere somministrato una
volta al giorno in quanto ha durata dazione superiore alle 24 ore ed il suo effetto
significativamente superiore a quello di formoterolo, salmeterolo e simile al tiotropio
[61]. Lindacaterolo ha effetti significativi sulla dispnea, sullo stato di salute e sul numero
di riacutizzazioni.
Anticolinergici
I farmaci anticolinergici o antimuscarinici sono in grado di ridurre il broncospasmo,
lazione pi importante sembra essere il blocco degli effetti dellacetilcolina sui recettori
muscarinici. Vengono distinti in base alla durata dazione:
- A breve durata dazione:
Ipratropio bromuro, Oxitropio bromuro
- A lunga durata dazione (LAMA):
Aclidinio bromuro, Glicopirronio bromuro, Tiotropio
Il meccanismo dazione dei farmaci a breve durata dazione che attualmente si
utilizzano consiste nel blocco dei recettori M2 ed M3 e la modificazione della
trasmissione a livello pregangliare, anche se tale effetto ha un ruolo minore nella
BPCO.[62] I farmaci a lunga durata dazione (LAMA) come il Tiotropio sono selettivi per
i recettori M3 ed M1[63]. Il blocco di tali recettori antagonizza leffetto fisiologico
dellacetilcolina provocando l Inibizione del broncospasmo da iperattivit colinergica e
la riduzione delle secrezioni bronchiali senza inibizione della clearance mucociliare
(quelli pi recenti).
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Il sistema nervoso parasimpatico svolge un ruolo molto importante nella regolazione del
tono bronchiale. Le fibre del vago attivano recettori nicotinici e muscarinici M1 su gangli
parasimpatici del sistema respiratorio. Brevi fibre post-gangliari rilasciano acetilcolina
che stimola i recettori muscarinici M3 sulle cellule muscolari lisce bronchiali con
conseguente aumento della motilit. Le ghiandole sottomucose bronchiali presentano
recettori muscarinici M3 la cui stimolazione provoca aumento della secrezione
bronchiale. I mediatori dellinfiammazione (eicosanoidi, istamina e bradichinina)
possono scatenare riflessi parasimpatici che spiegano parte del loro effetto
broncocostrittore. I farmaci antimuscarinici somministrati come broncodilatatori sono
antagonisti non selettivi dei recettori colinergici muscarinici. Il loro effetto sullostruzione
bronchiale principalmente dovuto allantagonismo di recettori muscarinici M3 su
cellule muscolari lisce bronchiali con conseguente effetto broncodilatatore e di recettori
muscarinici M3 su cellule delle ghiandole sottomucose con riduzione dellattivit
parasimpatica colinergica basale e sotto stimolo e conseguente riduzione
dellostruzione bronchiale (Figura 7.2). Lefficacia dei farmaci anticolinergici dipende dal
ruolo del tono vagale colinergico nella fisiopatologia dellostruzione bronchiale.[64]
Fig. 7.2 Meccanismo dazione dei farmaci anticolinergici
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La via di somministrazione nel trattamento della BPCO quella inalatoria.
Gli effetti collaterali di questi farmaci sono poco frequenti e di scarsa intensit.
Limpiego di questa classe di farmaci inalatori a differenti dosaggi e in contesti clinici
differenti ha dimostrato che sono molto sicuri. Il principale effetto collaterale la
secchezza delle fauci, seguono i disturbi dellaccomodazione, sonnolenza, vertigini.
Sono farmaci che dovrebbero essere somministrati con cautela in caso di glaucoma,
nellipertrofia prostatica benigna ed ostruzione urinaria. [58]
Nella tabella sottostante ( Tab. V ) sono mostrati gli antimuscarinici comunemente
utilizzati nel trattamento della BPCO.[58,64]
FARMACO DOSAGGIO INIZIO/DURATA DAZIONE
A breve durata dazione
Ipratropio bromuro
Inalatoria:
20, 40 mcg (MDI), 0.25-0.5
mg/ml (aerosol)
15 min. / 6-8 h
(somministrare 3-4 volte al
giorno )
Oxitropio bromuro
Inalatoria:
100 mcg (MDI), 1.5 mg/ml
(aerosol)
15 min. / 7-9 h
(somministrabile 3 volte al
giorno)
A lunga durata dazione
Aclidinio bromuro
Inalatoria:
322 (DPI)
15-30 min. / 12h
Glicopirronio bromuro Inalatoria:
44 (DPI)
5 min. / 24 h
Tiotropio Inalatoria:
18 (DPI), 5 (SMI)
30 min. / 24h
Umeclidinio Inalatoria:
62.5 (DPI)
24h
Tab. V Antimuscarinici comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO. MDI= inalatore
predosato DPI= inalatore a polvere secca SMI= inalatore con emissione a nebbiolina.
-
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Tiotropio bromuro un farmaco anticolinergico a lunga durata di azione (pi di 24 ore)
per cui possibile una sola somministrazione giornaliera, ha una efficacia simile o
maggiore rispetto ad altri broncodilatatori [65] utile nelle associazioni di farmaci per la
BPCO. Questo farmaco indicato nella terapia di mantenimento della patologia ma non
efficace nellantagonizzare il broncospasmo acuto. Il Tiotropio riduce le riacutizzazioni
e di conseguenza i ricoveri ospedalieri, migliora i sintomi e lo stato di salute [66],
aumentando lefficacia della riabilitazione respiratoria.[67]
Metilxantine
La Teofillina una Metilxantina ed somministrata per via endovenosa come
Aminofillina (miscela di Teofillina ed etilendiammina) o per via orale.
Il meccanismo dazione non completamente noto. Le ipotesi per sono diverse:
- Inibizione delle fosfodiesterasi 3 e 4, presenti sulla muscolatura liscia bronchiale
che aumenta i livelli di cAMP
- Modulazione delle concentrazioni di calcio intracellulare (rilascio da depositi
citoplasmatici)
- Antagonismo competitivo con i recettori adenosinici
I primi due effetti richiedono concentrazioni pi elevate per cui si ritiene che la maggior
parte degli effetti clinici sia dovuta al blocco dei recettori adenosinici.[64,68]. Leffetto
principale delle metilxantine il rilascio della muscolatura liscia (in prevalenza
bronchiale).
La teofillina metabolizzata dalle ossidasi a funzione mista del citocromo P450 a livello
epatico. Lemivita di eliminazione del farmaco di 8-9 ore nelladulto di circa 3,5 ore nei
bambini. Nella tabella sottostante (VI) sono mostrate le Metilxantine [58].
FARMACO DOSAGGIO INIZIO/DURATA DAZIONE
Aminofillina Orale: 200-600 mg (cpr)
E.V.: 240 mg (fiala)
Variabile, fino a 24 h
Teofillina Orale: 100-600 mg (cpr) 3 h / Variabile, fino a 24 h
Tab. VI Metilxantine
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41
Gli effetti collaterali si presentano se si superano le concentrazioni plasmatiche
dellintervallo terapeutico compreso tra i 10 e 20 g/ml. Gli effetti tossici cominciano a
comparire a concentrazioni di teofillina superiori a 25 g/ml (ansia, vomito, dolori
addominali) mentre concentrazioni superiori a 45 g/ml elevato il rischio di effetti gravi
come aritmie e convulsioni. Alle concentrazioni terapeutiche pu comunque causare
anoressia, nausea, emesi, insonnia, agitazione, palpitazioni, ipotensione. Il basso indice
terapeutico ne limita lutilizzo e rende necessario il monitoraggio terapeutico delle
concentrazioni plasmatiche [69].
Le interazioni si hanno con farmaci come cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina,
fluvoxamina e contraccettivi orali che aumentano lemivita di eliminazione mentre
questa diminuisce nella concomitante somministrazione di farmaci come fenitoina,
carbamazepina, rifampicina e barbiturici.[70]
Terapia di combinazione con broncodilatatori
I broncodilatatori con diverso meccanismo e durata dazione possono essere combinati
tra di loro aumentando lentit della broncodilatazione, con riduzione o stessi effetti
collaterali.[71] Lassociazione di un 2-agonista a breve durata dazione e di un
anticolinergico determina un incremento maggiore e prolungato del FEV1 rispetto a
entrambi i due farmaci assunti singolarmente. Associazione di un 2 -agonista, di un
anticolinergico e/o di teofillina pu produrre un miglioramento della funzione respiratoria
e dello stato di salute. 2-agonisti a lunga durata dazione e anticolinergici a lunga
durata dazione associati hanno mostrato un significativo aumento della funzionalit
polmonare nonostante limpatto riportato sul paziente sia limitato.[58] Nella tabella VII
vengono mostrate le diverse combinazioni tra i 2-agonisti e gli anticolinergici.[58]
FARMACO DOSAGGIO DURATA DAZIONE
Combinazione di 2-agonisti a breve durata dazione e anticolinergici
Fenoterolo/Ipratropio
Inalatoria: 200/80 mcg (MDI),
1.25/0.5 mg/ml (aerosol)
6-8 h
Salbutamolo/Ipratropio Inalatoria: 100/20 mcg (SMI) 6-8 h
Combinazione di 2 -agonisti a lunga durata dazione e anticolinergici
Formoterolo/Aclidinio
Inalatoria: 12/340 mcg (DPI) 12 h
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Indacaterolo/Glicopirronio Inalatoria: 83/43 mcg (DPI) 24 h
Vilanterolo/Umeclidinio Inalatoria: 25/62,5 mcg (DPI) 24 h
Tab. VII Combinazioni tra i 2-agonisti e anticolinergici. DPI = inalatore a polvere secca; SMI
= inalatore con emissione a nebbiolina
2.1.2 Corticosteroidi inalatori (CSI)
I corticosteroidi o glucocorticoidi per via inalatoria attualmente disponibili in Italia sono
costituiti da beclometasone, dipropionato, budesonide, flunisolide, fluticasone
propionato, triamcinolone acetonide ai quali si aggiungono i nuovi farmaci: mometasone
e ciclesonide. Gli effetti dei corticosteroidi sullinfiammazione polmonare e sistemica nei
soggetti con BPCO sono controversi e il loro ruolo nel trattamento della BPCO stabile
limitato a specifiche indicazioni.
Meccanismo dazione. I glucocorticoidi non hanno effetto sulla broncocostrizione acuta
in quanto non provocano rilasciamento della muscolatura liscia. Questi si legano a
specifiche proteine recettoriali citoplasmatiche, linterazione glucocorticoide-recettore
provoca una variazione conformazionale del recettore e il distacco delle proteine
regolatorie, la dimerizzazione dei complessi glucocorticoide-recettore e la traslocazione
nel nucleo dove il complesso farmaco-recettore interagisce con specifiche sequenze
regolatorie del DNA (glucocorticoid response elements, GRE) che modulano
lespressione di geni adiacenti. Tale interazione altera la velocit di trascrizione,
causando induzione o repressione genica. Leffetto ritardato dei glucocorticoidi, che
generalmente compare dopo diverse ore dalla loro somministrazione, causato dal
tempo necessario per lespressione genica e della sintesi di proteine. Il meccanismo
dellazione antinfiammatoria dei corticosteroidi dovuto, in gran parte, alla inibizione
dellespressione di geni che codificano per citochine proinfiammatorie nelle cellule
infiammatorie delle vie respiratorie. Una parte delleffetto antinfiammatorio pu essere
dovuto allinduzione di lipocortina, proteina che inibisce le fosfolipasi A2 ovvero enzimi
che scindono lacido arachidonico dai fosfolipidi di membrana. Lacido arachidonico il
substrato necessario per la sintesi di leucotrieni, prostaglandine e trombossano A2 che
sono importanti mediatori dellinfiammazione.[56,64]
-
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Gli effetti collaterali degli ICS sono candidosi orale (dovuta alleffetto
immunosoppressore locale), voce rauca ed ecchimosi. La candidosi orale evitabile
mediante luso di distanziatori a grande volume o mediante risciacqui della cavit
orofaringea dopo lerogazione del farmaco. Anche se somministrati per via inalatoria i
glucocorticoidi, per la loro elevata liposolubilit, vengono assorbiti in parte con
conseguenti effetti collaterali sistemici come linibizione della sintesi di cortisolo
endogeno, osteoporosi, glaucoma e cataratta. [56]
Nella tabella IIV sono mostrati gli ICS maggiormente utilizzati e relativo dosaggio.
FARMACO DOSAGGIO
Beclometasone
Via inalatoria:50-400 mcg (MDI e DPI), 0.2-0.4 mg/ml
(aerosol)
Budesonide Via inalatoria: 100, 200, 400 mcg (DPI), 0.20, 0.25m, 0.5
mg/ml (aerosol)
Fluticasone Via inalatoria:50-500 mcg (MDI e DPI)
Tab. IIX Corticosteroidi inalatori utilizzati nella BPCO. MDI = inalatore predosato; DPI =
inalatore a polvere secca
Terapia combinata con corticosteroidi inalatori/broncodilatatori
Nella tabella IX sono mostrati diverse combinazioni di glucocorticoidi inalatori e
broncodilatatori utilizzate nel trattamento della BPCO.
FARMACO DOSAGGIO
Combinazione di 2-agonisti a lunga durata dazione e corticosteroidi
Formoterolo/Beclometasone Via inalatoria: 6/100 mcg (MDI)
Formoterolo/Budesonide Via inalatoria: 4.5/160 (MDI), 9/320 (DPI)
Formoterolo/Mometasone Via inalatoria: 10/200, 10/400 (MDI)
Salmeterolo/Fluticasone Via inalatoria: 50/100, 250, 500 (DPI)
Fluticasone/ Vilanterolo Via inalatoria: 92/22 DPI
Tab. IX Terapia combinata con corticosteroidi inalatori/broncodilatatori
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2.1.3 Inibitori della fosfodiesterasi-4
Gli inibitori della fosfodiesterasi-4, come il Roflumilast, agiscono principalmente
riducendo linfiammazione attraverso linibizione intracellulare della degradazione
dellAMP ciclico.
Meccanismo dazione. La fosfodiesterasi 4 (PDE4) una specifica fosfodiesterasi che
converte la forma attiva di 3-5 cAMP nella forma inattiva di 5AMP. Le cellule
infiammatorie, neutrofili e linfociti, sia le cellule muscolari lisce e i fibroblasti presentano
la fosfodiesterasi-4. In queste cellule linibizione della PDE4 causa un aumento della
concentrazione intracellulare di 3-5 cAMP ciclico e lattivazione della proteina chinasi
A. Si ha quindi la fosforilazione di proteine che inibiscono lattivit infiammatoria e di
rimodellamento.[72]
Gli effetti collaterali degli inibitori della fosfodiesterasi-4 sono maggiori rispetto agli altri
farmaci utilizzati per via inalatoria nella BPCO. Quelli pi frequenti sono la nausea, la
riduzione dellappetito, dolori addominali, diarrea, cefalea e disturbi del sonno. Si
verificano molto precocemente durante il trattamento ma si riducono nel tempo
proseguendo la terapia. bene non utilizzare il roflumilast in pazienti gi sottopeso e
utilizzarlo con cautela in quelli depressi. La teofillina e il roflumilast non devono essere
somministrati insieme.
Il Roflumilast un farmaco somministrabile per via orale (cpr da 500 mcg) una volta al
giorno che non possiede direttamente la capacit di broncodilatazione sebbene sia
stato dimostrato un miglioramento della FEV1 in pazienti trattati con salmeterolo o
tiotropio [73]. Questo farmaco inoltre riduce le riacutizzazioni moderate e gravi trattate
con corticosteroidi per il 15-20% in pazienti con bronchite cronica, BPCO grave e molto
grave. Il roflumilast pu essere aggiunto ai broncodilatatori a lunga durata dazione
migliorando gli effetti sulla funzionalit polmonare.[74] Non ci sono invece studi di
confronto o di terapia aggiuntiva tra il roflumilast e corticosteroidi per via inalatoria.
Secondo le linee guida GOLD importante utilizzare gli inibitori della fosfodiesterasi-4
in associazione con almeno un broncodilatatore a lunga durata dazione.
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2.1.4 Altri trattamenti farmacologici
I Vaccini anti-influenzali possono diminuire alcune complicanze, anche gravi, e la
mortalit nei pazienti, in particolare anziani, con BPCO.[75] . Nei pazienti con
Broncopneumopatia cronica ostruttiva con pi di 65 anni consigliata la vaccinazione
contro lo pneumococco poich pu diminuire le complicanze della polmonite. Non
esistono indicazioni per una loro somministrazione generalizzata nei pazienti con BPCO
tranne nei casi di soggetti, anche giovani, con significative comorbidit come le malattie
cardiache.[76]
Gli antibiotici non sono indicati nella BPCO ma solamente per trattare le riacutizzazioni
infettive e altre infezioni da batteri. Molti studi hanno dimostrato che la profilassi
antibiotica o la somministrazione cronica di antibiotici non hanno alcun effetto sulla
frequenza delle riacutizzazioni.[77]
I Farmaci mucolitici come lambroxolo, erdosteina, carbocisteina e il glicerolo iodato
utilizzati regolarmente hanno portato benefici solo in alcuni pazienti affetti da BPCO ma
in generale non sono farmaci indicati nel trattamento in quanto i risultati di studi a lungo
termine sono controversi.[78] N-Acetilcisteina, un farmaco mucolitico ed antiossidante,
potrebbe essere utile nel trattamento dei pazienti con riacutizzazioni ricorrenti.[79]
Terapie farmacologiche per smettere di fumare. La cessazione dellabitudine al
fumo lintervento con la maggiore capacit di influenzare la storia naturale della
BPCO. La terapia sostitutiva della nicotina con gomme da masticare, inalatori, spray
nas