rzeczpospolita tŁumaczenie patentu …public.sds.tiktalik.com/patenty/pdf/250575.pdf · przez ten...

(12) TUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1954699 RZECZPOSPOLITA POLSKA

Urzd Patentowy Rzeczypospolitej

Polskiej

(96) Data i numer zgoszenia patentu europejskiego: 20.11.2006 06808609.9 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogoszono: 19.09.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/38 EP 1954699 B1

(13) (51)

T3 Int.Cl. C07D 475/06 (2006.01) C07D 475/08 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

(54) Tytu wynalazku:

Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR

(30) Pierwszestwo:

22.11.2005 US 738902 P 25.11.2005 GB 0524047 23.08.2006 US 823308 P 23.08.2006 US 823309 P

(43) Zgoszenie ogoszono:

13.08.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/33

(45) O zoeniu tumaczenia patentu ogoszono:

31.01.2013 Wiadomoci Urzdu Patentowego 2013/01

(73) Uprawniony z patentu:

Kudos Pharmaceuticals Ltd, London, GB

(72) Twrca(y) wynalazku:

MARC GEOFFREY HUMMERSONE, Horsham, GB SYLVIE GOMEZ, Horsham, GB KEITH ALLAN MENEAR, Horsham, GB GRAEME CAMERON MURRAY SMITH, Cambridge, GB KARINE MALAGU, Horsham, GB HEATHER MARY ELLEN DUGGAN, Horsham, GB XIAO-LING FAN COCKCROFT, Horsham, GB GESINE JOHANN

(74) Penomocnik:

PL/E

P 19

5469

9 T3

rzecz. pat. Katarzyna Rudnicka SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTW I ZNAKW TOWAROWYCH SP.J. skr. poczt. 6 00-956 Warszawa 10

Uwaga: W cigu dziewiciu miesicy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, kada osoba moe wnie do Europejskiego Urzdu Patentowego sprzeciw dotyczcy udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi si w formie uzasadnionego na pimie owiadczenia. Uwaa si go za wniesiony dopiero z chwil wniesienia opaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentw europejskich).

SGS-3063/VAL EP 1 954 699 B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zwizkw, pochodnych pirydo-, pirazo- i pirymido-

pirymidyny, ktre dziaaj jako inhibitory mTOR.

To 5

[0002] Aktywacja szlaku przekanictwa sygnaw kinazy 3-fosfatydyloinozytolu

(PI3K)/AKT przez czynniki wzrostu/miogeny ostatecznie prowadzi do kluczowego regula-

tora kontrolujcego cykl komrkowy i wzrost, mTOR, ssaczego celu rapamycyny (nazy-

wanego take FRAP (biako zwizane z FKBP12 i rapamycyn), RAFT1 (cel 1 rapamycy-

ny i FKBP12), RAPT1 (cel 1 rapamycyny] wszystkie te nazwy s zwizane z oddziay-10

waniem z biakiem FKBP12 wicym FK-506 i SEP (biakiem efektorowym sirolimusu).

mTOR to ssacza kinaza serynowo/treoninowa o masie czsteczkowej okoo 289 kDa, nale-

ca do ewolucyjnie zakonserwowanych kinaz eukariotycznych TOR (cytaty 1 4). Biako

mTOR naley do rodziny biaek kinaz podobnych do kinazy PI3 (PIKK) w zwizku z ho-

mologi C-koca (domeny katalitycznej) z kinaz PI3 oraz z innymi czonkami tej rodziny, 15

np. DNA-PK (kinaza biakowa zalena od DNA), ATM (mutacja ataksja-teleangiektazja).

Poza domen katalityczn na C-kocu, mTOR zawiera domen wic kompleks

FKBP12/rapamycyna (FRB). Na N-kocu wystpuje do 20 motyww HEAT (Huntingty-

na, EF3, podjednostka regulatorowa alfa PP2A i TOR), natomiast wikszo C-koca zaj-

muje domena FAT (FRAP-ATM-TRRAP), a na samym C-kocu biaka wystpuje dodat-20

kowa domena FAT (FAT-C) (cytaty 5, 6).

[0003] Stwierdzono, e TOR jest gwnym regulatorem zarwno wzrostu komrki (wiel-

koci), jak i namnaania komrek, co jest czciowo regulowane przez rozpoczcie trans-

lacji. Zalena od TOR fosforylacja kinazy S6 (S6K1) pozwala na translacj biaek rybo-

somalnych biorcych udzia w postpie cyklu komrkowego (cytaty 7 9). Translacja za-25

lena od Cap jest regulowana przez fosforylacj biaka wicego 1 eukariotyczny czynnik

inicjujcy translacj 4E (eIF4E) (4E-BP1 (PHAS-1)). Ta modyfikacja nie pozwala na

zwizanie PHAS-1 z eIF4E, w ten sposb umoliwiajc powstanie aktywnego kompleksu

translacji eIF4E (omwionego w pracach przegldowych, cytaty 10, 11, 12). Aktywacja

tych elementw sygnaowych jest uzaleniona od insuliny, innych czynnikw wzrostu i 30

rodkw odywczych, co sugeruje, e mTOR odgrywa rol stranika (ang. gatekeeper) w

kontroli postpu cyklu komrkowego tylko w korzystnych warunkach otoczenia. Kaskada

przekanictwa sygnaw PI3K/AKT jest pooona do gry w stosunku do mTOR i pokaza-

no, e jej regulacja jest zaburzona w niektrych nowotworach i prowadzi do niezalenej od

2

czynnikw wzrostu aktywacji w, na przykad, komrkach nieposiadajcych PTEN. mTOR

znajduje si w osi kontroli tego szlaku i inhibitory tej kinazy (np. sirolimus (rapamycyna

lub Rapamune) i ewerolimus (RAD001 lub Certican)) s obecnie zatwierdzone do im-

munosupresji i do stentw uwalniajcych leki (omwiono w pracach przegldowych, cyta-

ty 13, 14) i obecnie wzbudzaj szczeglne zainteresowanie jako nowe rodki do leczenia 5

nowotworu.

[0004] Wzrost komrek nowotworu wynika z rozregulowania prawidowych mechani-

zmw kontroli wzrostu, takiego jak utrata czynnoci hamowania nowotworu. Jednym z ta-

kich czynnikw hamujcych nowotwr jest homolog fosfatazy i tensyny usunity z chro-

mosomu dziesitego (PTEN). Pokazano, e ten gen, wystpujcy take pod nazw zmuto-10

wanego w wielu zaawansowanych nowotworach (MMAC) odgrywa istotn rol w zatrzy-

maniu cyklu komrkowego i jest najsilniej mutowanym czynnikiem hamujcym nowotwr

po p53. Mutacje somatyczne lub delecje tego locus stwierdza si w nawet 30% glejakw

zarodkowych, rakw bony luzowej trzonu macicy i gruczou krokowego (cytaty 15, 16).

[0005] PI3K przeksztaca 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2) w 3,4,5-trifosforan 15

fosfatydyloinozytolu (PIP3), podczas gdy PTEN jest odpowiedzialny za usuwanie 3-

fosforanu z PIP3, prowadzc do powstania PIP2. PI3-K i PTEN utrzymuj odpowiedni po-

ziom PIP3, ktry angauje i w ten sposb aktywuje AKT (znana rwnie jako PKB) i po-

oon w dole kaskad przekanictwa sygnaw, ktra nastpnie ulega uruchomieniu. W

przypadku braku PTEN, regulacja tej kaskady jest nieprawidowa, AKT staje si zasadni-20

czo aktywowana w sposb konstytucyjny i wzrost komrek ulega rozregulowaniu. Inny

mechanizm rozregulowania tego procesu przekanictwa sygnaw w komrce jest zwiza-

ny z niedawno temu wykryt zmutowan postaci izoformy PI3K, p110alfa (cytat 17).

Uwaa si, e wyranie zwikszona aktywno tego mutantu wynika ze zwikszonego wy-

twarzania PIP3, prawdopodobnie przekraczajcego poziomy, ktre PTEN moe rwnowa-25

y. W ten sposb zwikszone przekanictwo sygnaw przez PI3K prowadzi do zwik-

szonego przekanictwa sygnaw do mTOR i w efekcie aktywatorw pooonych w dole w

stosunku do mTOR.

[0006] Poza danymi czcymi mTOR z regulacj cyklu komrkowego (od fazy G1 do fa-

zy S) oraz wskazujcymi, e zahamowanie mTOR prowadzi do zahamowania tych zdarze 30

o charakterze regulacyjnym, pokazano, e regulacja w d aktywnoci mTOR prowadzi do

zahamowania wzrostu komrek (omwiono w pracach przegldowych, cytaty 7, 18, 19).

Znany inhibitor mTOR, rapamycyna, silnie hamuje namnaanie lub wzrost komrek po-

chodzcych z szeregw typw tkanek, takich jak minie gadkie, komrek T oraz kom-

rek pochodzcych ze zrnicowanych nowotworw, w tym miniakominiaka prko-35

3

wanego, nerwiaka, glejaka zarodkowego i rdzeniaka, raka drobnokomrkowego puca,

kostniakomisaka, raka trzustki oraz raka sutka i gruczou krokowego (omwiono w pracy

przegldowej, cytat 20). Rapamycyna zostaa zatwierdzona i jest stosowana klinicznie jako

rodek immunosupresyjny; skutecznie zapobiega odrzucaniu narzdw, majc mniej dzia-

a ubocznych ni wczeniej stosowane terapie (cytaty 20, 21). Hamowanie mTOR przez 5

rapamycyn i jej analogi (RAD001, CCI-779) odbywa si dziki wczeniejszemu oddzia-

ywaniu leku z biakiem wicym FK506, FKBP12. Nastpnie kompleks

FKBP12/rapamycyna wie si z domen FRB mTOR i hamuje przekanictwo sygnaw

w d od mTOR.

[0007] Pokazano, e silne, ale nieswoiste inhibitory PI3K, LY294002 i wortmanina, take 10

hamuj czynno kinazy mTOR, ale dziaaj poprzez wpyw na domen katalityczn tego

biaka (cytat 21). Poza hamowaniem czynnoci mTOR przez mae czsteczki dziaajce na

domen kinazy pokazano, e mTOR z niefunkcjonujc kinaz nie jest w stanie przekazy-

wa sygnaw aktywujcych z gry na pooone w d efektory mTOR, PHAS-1 lub kina-

z p70S6 (cytat 22). Wiadomo take, e nie wszystkie funkcje mTOR s wraliwe na ra-15

pamycyn, i e moe by to zwizane z obserwacj, e rapamycyna zmienia profil substra-

tw mTOR, a nie hamuje jego aktywnoci jako takiej (cytat 23). Analiza oddziaywa

mTOR z innymi czynnikami komrkowymi ujawnia, e poza kompleksem mTOR-Raptor,

istnieje take kompleks mTOR-Rictor reprezentujcy dziaanie mTOR niewraliwe na ra-

pamycyn (B) (Sarbassov i in. Current Biology, 2004, 14, 1296-1302). To dziaanie praw-20

dopodobnie tumaczy rozbieno midzy mTOR z nieaktywn kinaz a zmianami prze-

kanictwa sygnaw przez mTOR pod wpywem rapamycyny i jej pochodnych. Ta roz-

bieno take wskazuje na moliwo istnienia przewagi terapeutycznej bezporedniego

hamowania aktywnoci katalitycznej mTOR. Sugerowano, e katalityczny inhibitor mTOR

moe by skuteczniejszym antagonist namnaania i przeycia komrek nowotworu, i e 25

rapamycyna moe by bardziej uyteczna w poczeniu ze rodkami, ktre mog rwno-

way niezdolno rapamycyny do cakowitego zahamowania przekanictwa sygnaw

przez ten szlak (Choo and Blenis, Cancer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, Cancer Cell, 2005, 8,

179-183). Std proponowano, e celowany inhibitor domeny kinazy mTOR moe by sku-

teczniejszym inhibitorem mTOR. 30

[0008] Poza zdolnoci rapamycyny do samoistnego wywoywania zahamowania wzrostu

(dziaanie cytostatyczne), pokazano, e rapamycyna i jej pochodne nasilaj cytotoksycz-

no szeregu chemioterapii, w tym cis platyny, kamptotecyny i doksorubicyny (omwiono

w pracy przegldowej, cytat 20). Po zahamowaniu mTOR obserwowano nasilenie zabija-

nia komrek wywoanego przez promieniowanie jonizujce (cytat 24). Dane eksperymen-35

4

talne i kliniczne wskazuj, e analogi rapamycyny, stosowane osobno lub w poczeniu z

innymi terapiami, wykazuj cechy skutecznoci w leczeniu nowotworw (patrz cytaty 10,

18, 20). Te wyniki sugeruj, e inhibitory farmakologiczne kinazy mTOR powinny mie

warto terapeutyczn w leczeniu rnych postaci nowotworw, obejmujcych guzy lite,

takie jak raki i misaki oraz biaaczek i nowotworw limfoidalnych. W szczeglnoci inhi-5

bitory kinazy mTOR powinny mie warto terapeutyczn w leczeniu na przykad raka

sutka, jelita grubego, puca (w tym raka drobnokomrkowego puca, raka niedrobnoko-

mrkowego puca i raka oskrzelowo-pcherzykowego) i gruczou krokowego oraz nowo-

tworu drg ciowych, raka koci, pcherza, gowy i szyi, nerki, wtroby, tkanki przewo-

du pokarmowego, przeyku, jajnika, trzustki, skry, jdra, tarczycy, macicy, szyjki macicy 10

i sromu oraz biaaczek (w tym ALL i CML), szpiczaka mnogiego i choniakw.

[0009] Stwierdzono, e w szczeglnoci wraliwym na pochodn rapamycyny CCI-779

jest rak nerkowo-komrkowy, co jest wynikiem utraty ekspresji VHL (Thomas i in. Nature

Medicine, 2006, 12, 122-127). Pokazano, e nowotwory, ktre utraciy supresor nowotwo-

ru biaaczki promielocytowej (PML) s wraliwe na hamowanie mTOR przez rapamycyn 15

w efekcie zakcenia regulacji szlaku przekanictwa sygnaw mTOR (Bernadi, Nature,

2006, 442, 779-785) i zastosowanie inhibitora kinazy mTOR w tych chorobach powinno

mie warto terapeutyczn. Te ostatnie przykady wraz z przykadami niedoboru PTEN

lub mutacji PI3K wskazuj gdzie celowane podejcie do zastosowania inhibitorw mTOR

moe okaza si szczeglnie skuteczne w zwizku z podstawowym profilem genetycznym, 20

ale nie naley ich traktowa jako jedynych celw.

[0010] Przeprowadzone niedawno temu badania wykazay rol kinazy mTOR w innych

chorobach (Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-

564). Pokazano, e rapamycyna jest silnym rodkiem immunosupresyjnym, hamujc wy-

woane przez antygen namnaanie komrek T, komrek B i wytwarzanie przeciwcia 25

(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) i w zwizku z tym inhibitory ki-

nazy mTOR mog take by uytecznymi rodkami immunosupresyjnymi. Hamowanie ak-

tywnoci kinazy mTOR moe take by uyteczne w zapobieganiu restenozie, czyli kon-

trolowaniu niepodanego namnaania prawidowych komrek w ukadzie naczyniowym

w odpowiedzi na wszczepienie stentw w leczeniu chorb naczy (Morice i in., New En-30

gland Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Ponadto analog rapamycyny, eweroli-

mus, moe zmniejsza ciko i czsto wystpowania waskulopatii w przeszczepie al-

logenicznym serca (Eisen i in., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858).

Podwyszon aktywno kinazy mTOR czono z przerostem serca, ktry ma znaczenie

kliniczne jako wany czynnik ryzyka niewydolnoci serca i jest konsekwencj zwikszo-35

5

nych rozmiarw komrek kardiomiocytw (Tee & Blenis, Seminars in Cell and Deve-

lopmental Biology, 2005, 16, 29-37). Std oczekuje si, e inhibitory kinazy mTOR bd

miay znaczenie w zapobieganiu i leczeniu rnorodnych chorb innych ni nowotwory.

[0011] Dotychczas ogromna wikszo bada farmakologicznych mTOR koncentrowaa

si na hamowaniu mTOR przez rapamycyn lub jej analogi. Jednake, jak zauwaono wy-5

ej, jedynymi rodkami poza rapamycyn, ktre, jak podawano, hamuj aktywno mTOR

w mechanizmie ukierunkowanym na domen kinazy s maa czsteczka LY294002 i natu-

ralny produkt, wortmanina (cytat 21).

[0012] EP0185259 (Dr Karl Thomae GMBH) ujawniono pewne pterydyny posiadajce

wartociowe waciwoci farmakologiczne, w szczeglnoci dziaanie przeciwzakrzepowe 10

i hamujce powstawanie przerzutw oraz hamujce dziaanie przeciwnowotworowe.

Streszczenie wynalazku

[0013] Wynalazcy obecnie scharakteryzowali zwizki, ktre s kompetycyjnymi wzgl-

dem ATP inhibitorami mTOR, a zatem nie s podobne do rapamycyny w ich mechanizmie

dziaania. 15

[0014] Odpowiednio, pierwszy aspekt niniejszego wynalazku dostarcza zwizek o wzorze

I:

w ktrym:

X8 oznacza N, a X5 i X6 oznaczaj CH; 20

R7 oznacza grup C5-20 arylow ewentualnie podstawion jedn lub wiksz liczb grup

wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, kar-

boksylu i tiolu, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalke-

nylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej,

amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlen-25

kowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona

jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy ni-

trowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu,

C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy

eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, 30

grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej);

RN3 i RN4, razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone, tworz piercie heterocy-

kliczny zawierajcy pomidzy 3 a 8 atomw w piercieniu, ewentualnie podstawiony jedn

6

lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej,

grupy cyjanowej, karboksylu i tiolu, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-

7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy ete-

rowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu,

grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej (kada 5

ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluo-

rowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylu, tiolu, C1-7alkilu, C2-

7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu,

C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylu, grupy estrowej, grupy amidowej, aminowej, acy-

loamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy 10

tioamidowej i sulfonoaminowej);

R2 jest wybrany spord NRN5RN6, grupy C5-20 heteroarylowej ewentualnie podstawionej


trowej, grupy cyjanowej, karboksylu i tiolu, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-

7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy ete-15

rowej, acylu, grupy estrowej, grupy amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acy-

loksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoamino-

wej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord

atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej,

C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20hetero-20

cyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, ami-

nowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfony-

lu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej) i grupy C5-20 arylowej ewentualnie podstawionej


trowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkiny-25

lu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, gru-

py eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acylok-

sylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej

(kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu

fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, C1-30

7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu,

C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acy-

loamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy

tioamidowej i sulfonoaminowej),

w ktrym RN5 i RN6 s niezalenie wybrane spord H, grupy C1-7 alkilowej, grupy C5-20 35

7

heteroarylowej i grupy C5-20 arylowej, lub RN5 i RN6 razem z atomem azotu, do ktrego s

przyczone tworz piercie heterocykliczny zawierajcy pomidzy 3 a 8 atomw w pier-

cieniu, przy czym kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl, C5-20aryl lub piercie heterocykliczny

jest ewentualnie podstawiony jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu

fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-5




tioamidowej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb

grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, 10

karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-

7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej,

estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej,

sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej),

lub jego farmaceutycznie dopuszczaln sl, 15

i w ktrym

C5-20 aryl stosowany w niniejszym opisie, dotyczy jednowartociowego ugrupowania

otrzymanego przez oderwanie atomu wodoru od atomu piercienia aromatycznego zwiz-

ku C5-20 aromatycznego, przy czym ten zwizek ma jeden piercie albo dwa lub wiksz

liczb piercieni (np. skondensowanych) i ma od 5 do 20 atomw w piercieniu, i w kt-20

rym co najmniej jeden piercie/z tych piercieni stanowi piercie aromatyczny, i w kt-

rym atomy w piercieniu mog obejmowa jeden lub wiksz liczb heteroatomw, w tym,

lecz nie wycznie, atom tlenu, azotu i siarki;

alkil stosowany w niniejszym opisie, dotyczy jednowartociowego ugrupowania otrzy-

manego przez oderwanie atomu wodoru od atomu wgla zwizku wglowodorowego ma-25

jcego od 1 do 20 atomw wgla (jeli nie okrelono inaczej), ktry moe by alifatyczny

lub alicykliczny, i ktry moe by nasycony lub nienasycony (np. czciowo nienasycony,

cakowicie nienasycony);

alkenyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy alkilowej majcej jedno lub

wiksz liczb podwjnych wiza wgiel-wgiel; 30

alkinyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy alkilowej majcej jedno lub

wiksz liczb potrjnych wiza wgiel-wgiel;

cykloalkil, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy alkilowej, ktra rwnie jest

grup cykliczn; to jest, jednowartociowego ugrupowania otrzymanego przez oderwanie

atomu wodoru od atomu piercienia alicyklicznego piercienia karbocyklicznego w zwiz-35

8

ku karbocyklicznym, przy czym piercie karbocykliczny moe by nasycony lub nienasy-

cony (np. czciowo nienasycony, cakowicie nienasycony), ktre to ugrupowanie ma od 3

do 20 atomw wgla (jeli nie okrelono inaczej), w tym od 3 do 20 atomw w piercieniu;

grupa eterowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -OR, w ktrej R oznacza

grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow; 5

acyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=O)R, w ktrej R oznacza H,

grup C1-7 alkilowa, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa estrowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=O)OR, w ktrej R

oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa amidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=O)NR1R2, w ktrej 10

R1 i R2 niezalenie oznaczaj atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocyklicz-

n lub grup C5-20 arylow, albo R1 i R2, razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone

tworz piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu;

grupa aminowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -NR1R2, w ktrej R1 i R2

niezalenie oznaczaj atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub 15

grup C5-20 arylow, albo R1 i R2, razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone tworz

piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu;

grupa acyloamidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -NR1C(=O)R2, w

ktrej R1 oznacza atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup

C5-20 arylow, R2 oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 20

arylow, albo R1 i R2 razem z atomami, do ktrych s przyczone mog tworzy grup

sukcynimidylow, maleimidylow i ftalimidylow;

grupa ureidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -N(R1)CONR2R3, w kt-

rej R2 i R3 niezalenie oznaczaj atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocy-

kliczn lub grup C5-20 arylow, albo R2 i R3, razem z atomem azotu, do ktrego s przy-25

czone tworz piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu, a R1

oznacza atom wodoru, grup C1-7alkilow, grup C3-20heterocykliczn lub grup C5-

20arylow;

acyloksyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy -OC(=O)R, w ktrej R ozna-

cza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow; 30

grupa tioeterowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -SR, w ktrej R ozna-

cza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa sulfotlenkowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -S(=O)R, w ktrej

R oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

sulfonyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy -S(=O)2R, w ktrej R oznacza 35

9

grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa tioamidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=S)NR1R2, w kt-


kliczn lub grup C5-20 arylow, albo R1 i R2, razem z atomem azotu, do ktrego s przy-

czone tworz piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu; 5

grupa sulfonoaminowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -NR1S(=O)2R, w


C5-20 arylow, a R oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20

arylow; i

pod warunkiem, e gdy R2 oznacza niepodstawion grup morfolinow, RN3 i RN4 razem z 10

atomem azotu, do ktrego s przyczone tworz niepodstawion grup morfolinow, R7

ma inne znaczenie ni niepodstawiony fenyl, oraz

gdy R2 oznacza niepodstawiony piperydynyl, RN3 i RN4 razem z atomem azotu, do ktrego

s przyczone tworz niepodstawiony piperydynyl, R7 ma inne znaczenie ni niepodsta-

wiony fenyl. 15

[0015] Zgodnie z drugim aspektem niniejszego wynalazku dostarcza si zwizek o wzorze

I(A):

w ktrym:

X8 oznacza N, a X5 i X6 oznaczaj CH; 20


kliczny zawierajcy pomidzy 3 a 8 atomw w piercieniu ewentualnie podstawiony jedn


grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-



grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej (kada


rowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu,

C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-30

20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acylo-

10

amidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tio-

amidowej i sulfonoaminowej);



trowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-5

7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-

20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej,

ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i

sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybra-

nych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksy-10

lowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu,

C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, ami-

dowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenko-

wej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej) i grupy C5-20 arylowej ewentualnie

podstawionej jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydrok-15

sylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alke-

nylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-



sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybra-20

nych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksy-




wej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej), 25

w ktrym RN5 i RN6 s niezalenie wybrane spord H, grupy C1-7 alkilowej, grupy C5-20

heteroarylowej i grupy C5-20 arylowej, lub RN5 i RN6 razem z atomem azotu, do ktrego s

przyczone tworz piercie heterocykliczny zawierajcy pomidzy 3 a 8 atomw w pier-

cieniu, przy czym kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl, C5-20aryl lub piercie heterocykliczny

jest ewentualnie podstawiony jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu 30

fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-




tioamidowej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb 35

11

grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej,




sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej); 5

RO3 jest wybrany spord atomu wodoru lub grupy C1-6 alkilowej ewentualnie podstawio-

nej jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy

nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alki-

nylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu,

grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acy-10




C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20hetero-

cyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, ami-15

nowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfony-

lu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej); a

RN10 jest wybrany spord C(=O)RC2, C(=S)RC3, SO2RS3, grupy C5-20 heteroarylowej

ewentualnie podstawionej jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluo-

rowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, lub C1-20





grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, 25




sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej), grupy C5-20 arylowej

ewentualnie podstawionej jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluo-30

rowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-




tioamidowej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb 35

12


karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cyklo-

alkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estro-

wej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sul-

fotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej), lub grupy C1-10 alkilowej 5

ewentualnie podstawionej jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluo-

rowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-



loamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy 10





estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, 15

sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej), przy czym RC2 i RC3 s

wybrane spord H, grupy C5-20 arylowej, grupy C5-20 heteroarylowej, grupy C1-7 alkilowej

lub NRN11RN12, gdzie RN11 i RN12 s niezalenie wybrane spord H, grupy C1-7 alkilowej,

grupy C5-20 heteroarylowej, grupy C5-20 arylowej, lub RN11 i RN12 razem z atomem azotu,

do ktrego s przyczone tworz piercie heterocykliczny zawierajcy pomidzy 3 i 8 20

atomw w piercieniu, przy czym kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl, C5-20aryl lub piercie

heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jedn lub wiksz liczb grup wybranych

spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i

tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-

20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, 25

aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sul-

fonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub

wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej,

grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-



grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej); a RS3

jest wybrany spord H, grupy C5-20 arylowej, grupy C5-20 heteroarylowej, lub grupy C1-7

alkilowej, przy czym kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl lub C5-20aryl jest ewentualnie podsta-

wiony jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, 35

13

grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu,

C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-



sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybra-5

nych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksy-





lub jego farmaceutycznie dopuszczaln sl,

i w ktrym C5-20 aryl stosowany w niniejszym opisie, dotyczy jednowartociowego

ugrupowania otrzymanego przez oderwanie atomu wodoru od atomu piercienia aroma-

tycznego zwizku C5-20 aromatycznego, przy czym ten zwizek ma jeden piercie albo

dwa lub wiksz liczb piercieni (np. skondensowanych) i ma od 5 do 20 atomw w pier-15

cieniu, i w ktrym co najmniej jeden piercie/z tych piercieni stanowi piercie aroma-

tyczny, i w ktrym atomy w piercieniu mog obejmowa jeden lub wiksz liczb hetero-

atomw, w tym, lecz nie wycznie, atom tlenu, azotu i siarki;

alkil stosowany w niniejszym opisie, dotyczy jednowartociowego ugrupowania otrzy-

manego przez oderwanie atomu wodoru od atomu wgla zwizku wglowodorowego ma-20

jcego od 1 do 20 atomw wgla (jeli nie okrelono inaczej), ktry moe by alifatyczny

lub alicykliczny, i ktry moe by nasycony lub nienasycony (np. czciowo nienasycony,

cakowicie nienasycony);

alkenyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy alkilowej majcej jedno lub

wiksz liczb podwjnych wiza wgiel-wgiel; 25

alkinyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy alkilowej majcej jedno lub

wiksz liczb potrjnych wiza wgiel-wgiel;

cykloalkil, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy alkilowej, ktra rwnie jest

grup cykliczn; to jest, jednowartociowego ugrupowania otrzymanego przez oderwanie

atomu wodoru od atomu piercienia alicyklicznego piercienia karbocyklicznego w zwiz-30

ku karbocyklicznym, przy czym piercie karbocykliczny moe by nasycony lub nienasy-

cony (np. czciowo nienasycony, cakowicie nienasycony), ktre to ugrupowanie ma od 3

do 20 atomw wgla (jeli nie okrelono inaczej), w tym od 3 do 20 atomw w piercieniu;

grupa eterowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -OR, w ktrej R oznacza

grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow; 35

14

acyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=O)R, w ktrej R oznacza H,

grup C1-7 alkilowa, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa estrowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=O)OR, w ktrej R

oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa amidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=O)NR1R2, w ktrej 5

R1 i R2 niezalenie oznaczaj atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocyklicz-

n lub grup C5-20 arylow, albo R1 i R2, razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone

tworz piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu;

grupa aminowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -NR1R2, w ktrej R1 i R2

niezalenie oznaczaj atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub 10

grup C5-20 arylow, albo R1 i R2, razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone tworz

piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu;

grupa acyloamidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -NR1C(=O)R2, w


C5-20 arylow, R2 oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 15

arylow, albo R1 i R2 razem z atomami, do ktrych s przyczone mog tworzy grup

sukcynimidylow, maleimidylow i ftalimidylow;

grupa ureidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -N(R1)CONR2R3, w kt-


kliczn lub grup C5-20 arylow, albo R2 i R3, razem z atomem azotu, do ktrego s przy-20

czone tworz piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu, a R1

oznacza atom wodoru, grup C1-7alkilow, grup C3-20heterocykliczn lub grup C5-

20arylow;

acyloksyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy -OC(=O)R, w ktrej R ozna-

cza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow; 25

grupa tioeterowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -SR, w ktrej R ozna-

cza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa sulfotlenkowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -S(=O)R, w ktrej

R oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

sulfonyl, stosowany w niniejszym opisie, dotyczy grupy -S(=O)2R, w ktrej R oznacza 30

grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow;

grupa tioamidowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -C(=S)NR1R2, w kt-


kliczn lub grup C5-20 arylow, albo R1 i R2, razem z atomem azotu, do ktrego s przy-

czone tworz piercie heterocykliczny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu; 35

15

grupa sulfonoaminowa, stosowana w niniejszym opisie, dotyczy grupy -NR1S(=O)2R, w


C5-20 arylow, a R oznacza grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20

arylow.

[0016] Zgodnie z nastpnym aspektem niniejszego wynalazku dostarcza si kompozycj 5

farmaceutyczn zawierajc zwizek o wzorze 1 lub 1(A) albo ich farmaceutycznie do-

puszczaln sl i farmaceutycznie dopuszczalny nonik lub rozcieczalnik.

[0017] Zgodnie z nastpnym aspektem niniejszego wynalazku dostarcza si zwizek o

wzorze 1 lub 1(A) albo ich farmaceutycznie dopuszczaln sl, do stosowania w sposobie

leczenia ludzi i zwierzt. 10

[0018] Zgodnie z nastpnym aspektem niniejszego wynalazku dostarcza si zastosowanie

zwizku o wzorze 1 lub 1(A) albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w wytwarzaniu

leku do leczenia choroby, ktra jest agodzona przez hamowanie mTOR.

[0019] Dalsze aspekty wedug wynalazku dostarczaj zastosowanie zwizku o wzorze 1

lub 1(A) albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w wytwarzaniu leku do leczenia: 15

nowotworu, immunosupresji, tolerancji immunologicznej, choroby autoimmunologicznej,

stanw zapalnych, utraty masy koci, zaburze jelitowych, zwknienia wtroby, martwicy

wtroby, reumatoidalnego zapalenia staww, restenozy, waskulopatii w przeszczepie allo-

genicznym serca, uszczycy, talasemii beta i stanw dotyczcych oka, takich jak suche

oko. Inhibitory mTOR mog rwnie by skuteczne jako rodki grzybobjcze. 20

[0020] Stwierdzono, e zwizki zdefiniowane w niniejszym wynalazku, lub ich farmaceu-

tycznie dopuszczalna sl, s skutecznymi rodkami przeciwnowotworowymi, ktrych wa-

ciwoci wydaj si pochodzi z ich waciwoci hamujcych mTOR. Odpowiednio ocze-

kuje si, e zwizki wedug niniejszego wynalazku bd przydatne w leczeniu chorb lub

stanw medycznych poredniczonych samodzielnie lub czciowo przez mTOR, tj. zwiz-25

ki mona stosowa do wywoywania dziaania hamujcego mTOR u zwierzt ciepokrwi-

stych potrzebujcych takiego leczenia.

[0021] Zatem zwizki wedug niniejszego wynalazku dostarczaj sposb leczenia nowo-

tworu charakteryzujcy si hamowaniem mTOR, tj. zwizki mona stosowa do wywoy-

wania dziaania przeciwnowotworowego poredniczonego samodzielnie lub czciowo 30

przez hamowanie mTOR.

Oczekuje si, e taki zwizek wedug wynalazku bdzie wykazywa szeroki zakres wa-

ciwoci przeciwnowotworowych, jako e w wielu nowotworach u ludzi zaobserwowano

mutacje aktywujce w mTOR, w tym, lecz nie wycznie, w czerniaku, rakach brodawko-

watych tarczycy, rakach drg ciowych, rakach okrnicy, jajnika i puc. Zatem oczekuje 35

16

si, e zwizek wedug wynalazku bdzie wykazywa aktywno przeciwnowotworow

przeciwko tym nowotworom. Ponadto oczekuje si, e zwizek wedug niniejszego wyna-

lazku bdzie wykazywa aktywno przeciwko wielu biaaczkom, nowotworom limfoidal-

nym i guzom litym, takim jak raki i misaki w tkankach, takich jak wtroba, nerka, p-

cherz, gruczo krokowy, sutek i trzustka. W szczeglnoci oczekuje si, e takie zwizki 5

wedug wynalazku bd spowalniay korzystnie wzrost podstawowych i nawracajcych

guzw litych, np. skry, okrnicy, tarczycy, puc i jajnikw. Szczeglnie oczekuje si, e

takie zwizki wedug wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sl, bd hamowa-

y wzrost tych podstawowych i nawracajcych guzw litych, ktre s zwizane z mTOR,

zwaszcza tych guzw, ktre znaczco zale od mTOR pod wzgldem ich wzrostu i roz-10

przestrzeniania si, w tym np. niektre raki skry, okrnicy, tarczycy, puc i jajnikw.

Szczeglnie zwizki wedug niniejszego wynalazku s przydatne w leczeniu czerniakw.

[0022] Zatem zgodnie z tym aspektem wynalazku dostarcza si zwizek o wzorze I lub 1

(A) albo ich farmaceutycznie dopuszczaln sl, jak zdefiniowano w niniejszym opisie do

stosowania jako lek. 15

[0023] Zgodnie z nastpnym aspektem wynalazku dostarcza si zastosowanie zwizku o

wzorze I lub I(A), albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano w niniej-

szym opisie, w wytwarzaniu leku do stosowania w wywoywaniu dziaania hamujcego

mTOR u istoty ciepokrwistej, takiej jak czowiek.

[0024] Zgodnie z tym aspektem wynalazku dostarcza si zastosowanie zwizku o wzorze I 20

lub I(A), albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano w niniejszym opi-

sie, w wytwarzaniu leku do stosowania w wywoywaniu dziaania przeciwnowotworowego

u istoty ciepokrwistej, takiej jak czowiek.

[0025] Zgodnie z nastpn cech wynalazku, dostarcza si zastosowanie zwizku o wzorze

I lub I(A), albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano w niniejszym 25

opisie, w wytwarzaniu leku do stosowania w leczeniu czerniaka, raka brodawkowatego

tarczycy, raka drg ciowych, raka okrnicy, raka jajnika, raka puc, biaaczek, nowo-

tworw limfoidalnych, rakw i misakw w wtrobie, nerkach, pcherzu, gruczole kroko-

wym, sutku i trzustce oraz podstawowych i nawracajcych guzw litych skry, okrnicy,

tarczycy, puc i jajnikw. 30

[0026] W nastpnym aspekcie wynalazku dostarcza si kompozycj farmaceutyczn, ktra

zawiera zwizek o wzorze I lub I(A), albo ich farmaceutycznie dopuszczaln sl, jak zde-

finiowano w niniejszym opisie, w poczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcie-

czalnikiem lub nonikiem do stosowania w wywoywaniu dziaania hamujcego mTOR u

istoty ciepokrwistej, takiej jak czowiek. 35

17




czalnikiem lub nonikiem do stosowania w wywoywaniu dziaania przeciwnowotworo-

wego u istoty ciepokrwistej, takiej jak czowiek. 5




czalnikiem lub nonikiem do stosowania w leczeniu czerniaka, raka brodawkowatego tar-

czycy, raka drg ciowych, raka okrnicy, raka jajnika, raka puc, biaaczek, nowotwo-10

rw limfoidalnych, rakw i misakw w wtrobie, nerkach, pcherzu, gruczole krokowym,

sutku i trzustce oraz podstawowych i nawracajcych guzw litych skry, okrnicy, tar-

czycy, puc i jajnikw u istoty ciepokrwistej, takiej jak czowiek.

[0029] Inny nastpny aspekt wynalazku dostarcza zastosowanie zwizku o wzorze 1 lub 1

(A) albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w wytwarzaniu leku do stosowania jako 15

dodatek do leczenia nowotworu lub zwikszania podatnoci komrek nowotworowych na

leczenie z uyciem promieniowania jonizujcego lub rodkw chemioterapeutycznych.

[0030] Zwizki wedug wynalazku mona stosowa do leczenia choroby, ktra jest ago-

dzona przez hamowanie mTOR, obejmujcego podawanie osobnikowi potrzebujcemu le-

czenia terapeutycznie skutecznej iloci zwizku o wzorze 1 lub 1(A) albo ich farmaceu-20

tycznie dopuszczalnej soli, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej i leczenia

nowotworu, obejmujcego podawanie osobnikowi potrzebujcemu leczenia terapeutycznie

skutecznej iloci zwizku jak zdefiniowano w pierwszym lub drugim aspekcie w pocze-

niu, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej, rwnoczenie lub sekwencyjnie z

uyciem promieniowania jonizujcego lub rodkw chemioterapeutycznych. 25

Definicje

[0031] Okrelenie piercie aromatyczny stosuje si w niniejszym opisie w konwencjo-

nalnym znaczeniu w odniesieniu do cyklicznej struktury aromatycznej, to jest, struktury

majcej zdelokalizowane orbitale elektronw .

[0032] Piercie heterocykliczny zawierajcy azot majcy do 3 do 8 atomw w piercie-30

niu: Okrelenie Piercie heterocykliczny zawierajcy azot majcy do 3 do 8 atomw w

piercieniu stosowane w niniejszym opisie odnosi si do 3 do 8 czonowego piercienia

heterocylicznego zawierajcego co najmniej jeden atom azotu w piercieniu. Okrelenie

razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone, tworz piercie heterocykliczny za-

wierajcy pomidzy 3 a 8 atomw w piercieniu stosowane w niniejszym opisie odnosi 35

18

si do 3 do 8 czonowego piercienia heterocylicznego zawierajcego co najmniej jeden

atom azotu w piercieniu. Przykady tych grup obejmuj, bez ograniczania do wymienio-

nych:

N1: azyrydyn (C3), azetydyn (C4), pirolidyn (tetrahydropirol) (C5), pirolin (np. 3-

pirolin, 2,5-dihydropirol) (C5), 2H-pirol lub 3H-pirol (izopirol, izoazol) (C5), piperydyn 5

(C6), dihydropirydyn (C6), tetrahydropirydyn (C6), azepin (C7);

N2: imidazolidyn (C5), pirazolidin (diazolidyn) (C5), imidazolin (C5), pirazolin (dihy-

dropirazol) (C5), piperazyn (C6);

N1O1: tetrahydrooksazol (C5), dihydrooksazol (C5), tetrahydroizoksazol (C5), dihydroizok-

sazol (C5), morfolin (C6), tetrahydrooksazyn (C6), dihydrooksazyn (C6), oksazyn (C6); 10

N1S1: tiazolin (C5), tiazolidyn (C5), tiomorfolin (C6);

N2O1: oksadiazyn (C6);

N1O1S1: oksatiazyn (C6).

Alkil: Okrelenie alkil stosowane w niniejszym opisie, dotyczy jednowartociowego

ugrupowania otrzymanego przez oderwanie atomu wodoru od atomu wgla zwizku w-15

glowodorowego majcego od 1 do 20 atomw wgla (jeli nie okrelono inaczej), ktry

moe by alifatyczny lub alicykliczny, i ktry moe by nasycony lub nienasycony (np.

czciowo nienasycony, cakowicie nienasycony). Zatem okrelenie alkil obejmuje pod-

klasy alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, cykloalkinyl, itp., omwione poniej.

[0033] W kontekcie grup alkilowych, przedrostki (np. C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, itp.) 20

oznaczaj liczb atomw wgla, lub zakres liczby atomw wgla. Przykadowo okrelenie

C1-4 alkil, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy grupy alkilowej majcej od 1 do 4

atomw wgla. Przykady grup nalecych do grup alkilowych obejmuj C1-4 alkil (niszy

alkil,), C1-7 alkil i C1-20 alkil. Naley zauway, e pierwszy przedrostek moe rni si

w zalenoci od innych ogranicze; np. dla nienasyconych grup alkilowych, pierwszy 25

przedrostek musi by co najmniej 2; dla cyklicznych grup alkilowych pierwszy przedro-

stek musi by co najmniej 3; itp.

[0034] Przykady (niepodstawionych) nasyconych grup alkilowych obejmuj, lecz nie wy-

cznie, metyl (C1), etyl (C2), propyl (C3), butyl (C4), pentyl (C5), heksyl (C6), heptyl (C7),

oktyl (C8), nonyl (C9), decyl (C10), undecyl (C11), dodecyl (C12), tridecyl (C13), tetradecyl 30

(C14), pentadecyl (C15) i eikodecyl (C20).

[0035] Przykady (niepodstawionych) nasyconych liniowych grup alkilowych obejmuj,

lecz nie wycznie, metyl (C1), etyl (C2), n-propyl (C3), n-butyl (C4), n-pentyl (amyl) (C5),

n-heksyl (C6) i n-heptyl (C7).

[0036] Przykady (niepodstawionych) nasyconych rozgazionych grup alkilowych obej-35

19

muj izo-propyl (C3), izo-butyl (C4), sec-butyl (C4), tert-butyl (C4), izo-pentyl (C5) i neo-

pentyl (C5).

[0037] Alkenyl: Okrelenie alkenyl, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy grupy alki-

lowej majcej jedno lub wiksz liczb podwjnych wiza wgiel-wgiel. Przykady grup

nalecych do grup alkenylowych obejmuj C2-4 alkenyl, C2-7 alkenyl, C2-20 alkenyl. 5

[0038] Przykady (niepodstawionych) nienasyconych grup alkenylowych obejmuj, lecz

nie wycznie, etenyl (winyl, -CH=CH2), 1-propenyl (-CH=CH-CH3), 2-propenyl (allil, -

CH-CH=CH2), izopropenyl (1-metylowinyl, -C(CH3)=CH2), butenyl (C4), pentenyl (C5) i

heksenyl (C6).

[0039] Alkinyl: Okrelenie alkinyl, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy grupy alki-10

lowej majcej jedno lub wiksz liczb potrjnych wiza wgiel-wgiel. Przykady grup

nalecych do grup alkinylowych obejmuj C2-4 alkinyl, C2-7 alkinyl, C2-20 alkinyl.

[0040] Przykady (niepodstawionych) nienasyconych grup alkinylowych obejmuj, lecz

nie wycznie, etynyl (etinyl, -C=CH) i 2-propynyl (propargil, -CH2-C=CH).

[0041] Cykloalkil: Okrelenie cykloalkil, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy grupy 15

alkilowej, ktra rwnie jest grup cykliczn; to jest, jednowartociowego ugrupowania

otrzymanego przez oderwanie atomu wodoru od atomu piercienia alicyklicznego pier-

cienia karbocyklicznego w zwizku karbocyklicznym, przy czym piercie karbocyklicz-

ny moe by nasycony lub nienasycony (np. czciowo nienasycony, cakowicie nienasy-

cony), ktre to ugrupowanie ma od 3 do 20 atomw wgla (jeli nie okrelono inaczej), w 20

tym od 3 do 20 atomw w piercieniu. Tak wic, okrelenie cykloalkil obejmuje pod-

grupy cykloalkenyl i cykloalkinyl. Korzystnie, kady piercie ma od 3 do 7 atomw w

piercieniu. Przykady grup nalecych do grup cykloalkilowych obejmuj C3-20 cykloalkil,

C3-15 cykloalkil, C3-10 cykloalkil, C3-7 cykloalkil. Przykady grup cykloalkilowych obejmu-

j, lecz nie wycznie, te otrzymane z: 25

nasyconych monocyklicznych zwizkw wglowodorowych jak: cyklopropan (C3), cyklo-

butan (C4), cyklopentan (C5), cykloheksan (C6), cykloheptan (C7), metylocyklopropan (C4),

dimetylocyklopropan (C5), metylocyklobutan (C5), dimetylocyklobutan (C6), metylocyklo-

pentan (C6), dimetylocyklopentan (C7), metylocykloheksan (C7), dimetylocykloheksan

(C8), mentan (C10); 30

nienasyconych monocyklicznych zwizkw wglowodorowych jak: cyklopropen (C3), cy-

klobuten (C4), cyklopenten (C5), cykloheksen (C6), metylocyklopropen (C4), dimetylocy-

klopropen (C5), metylocyklobuten (C5), dimetylocyklobuten (C6), metylocyklopenten (C6),

dimetylocyklopenten (C7), metylocykloheksen (C7), dimetylocykloheksen (C8);

nasyconych policyklicznych zwizkw wglowodorowych: tujan (C10), karan (C10), pinan 35

20

(C10), bornan (C10), norkaran (C7), norpinan (C7), norbornan (C7), adamantan (C10), dekali-

na (dekahydronaftalen) (C10);

nienasyconych policyklicznych zwizkw wglowodorowych jak: kamfen (C10), limonen

(C10), pinen (C10);

policyklicznych zwizkw wglowodorowych majcych piercie aromatyczny jak: inden 5

(C9), indan (np. 2,3-dihydro-1H-inden) (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahydronaftalen) (C10),

acenaften (C12), fluoren (C13), fenalen (C13), acefenantren (C15), aceantren (C16), cholantren

(C20).

Heterocyklil: Okrelenie heterocyklil, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy jedno-

wartociowego ugrupowania otrzymanego przez oderwanie atomu wodoru od atomu w 10

piercieniu zwizku heterocyklicznego, ktre to ugrupowanie ma od 3 do 20 atomw w

piercieniu (jeli nie okrelono inaczej), z ktrych od 1 do 10 stanowi heteroatomy w

piercieniu. Korzystnie, kady piercie ma od 3 do 7 atomw w piercieniu, z ktrych od

1 do 4 stanowi heteroatomy w piercieniu.

[0042] W tym kontekcie, przedrostki (np. C3-20, C3-7, C5-6, itp.) oznaczaj liczb atomw 15

w piercieniu lub zakres liczby atomw w piercieniu, czyli atomw wgla lub heteroato-

mw. Przykadowo okrelenie C5-6heterocyklil, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy

grupy heterocyklicznej majcej 5 lub 6 atomw w piercieniu. Przykady grup nalecych

do grup heterocyklicznych obejmuj C3-20 heterocyklil, C5-20 heterocyklil, C3-15 heterocy-

klil, C5-15 heterocyklil, C3-12 heterocyklil, C5-12 heterocyklil, C3-10 heterocyklil, C5-10 hetero-20

cyklil, C3-7 heterocyklil, C5-7 heterocyklil i C5-6 heterocyklil.

[0043] Przykady monocyklicznych grup heterocyklicznych obejmuj, lecz nie wycznie,

te otrzymane z:

N1: azyrydyny (C3), azetydyny (C4), pirolidyny (tetrahydropirolu) (C5), piroliny (np. 3-

piroliny, 2,5-dihydropirolu) (C5), 2H-pirolu lub 3H-pirolu (izopirolu, izoazolu) (C5), pipe-25

rydyny (C6), dihydropirydyny (C6), tetrahydropirydyny (C6), azepiny (C7);

O1: oksiranu (C3), oksetanu (C4), oksolanu (tetrahydrofuranu) (C5), oksolu (dihydrofuranu)

(C5), oksanu (tetrahydropiranu) (C6), dihydropiranu (C6), piranu (C6), oksepiny (C7);

S1: tiiranu (C3); tietanu (C4), tiolanu (tetrahydrotiofenu) (C5), tianu (tetrahydrotiopiranu)

(C6), tiepanu (C7); 30

O2: dioksolanu (C5), dioksanu (C6) i dioksepanu (C7);

O3: trioksanu (C6);

N2: imidazolidyny (C5), pirazolidyny (diazolidyny) (C5), imidazoliny (C5), pirazoliny

(dihydropirazolu) (C5), piperazyny (C6);

N1O1: tetrahydrooksazolu (C5), dihydrooksazolu (C5), tetrahydroizoksazolu (C5), dihydroi-35

21

zoksazolu (C5), morfoliny (C6), tetrahydrooksazyny (C6), dihydrooksazyny (C6), oksazyny

(C6);

N1S1: tiazoliny (C5), tiazolidyny (C5), tiomorfoliny (C6);

N2O1: oksadiazyny (C6);

O1S1: oksatiolu (C5) i oksatianu (tioksanu) (C6); i, 5

N1O1S1: oksatiazyny (C6).

[0044] Przykady podstawionych (niearomatycznych) monocyklicznych grup heterocy-

klicznych obejmuj te otrzymane z sacharydw, w postaci cyklicznej, np. furanozy (C5),

takiej jak arabinofuranoza, liksofuranoza, rybofuranoza i ksylofuranza oraz piranozy (C6),

takiej jak allopiranoza, altropiranoza, glukopiranoza, mannopiranoza, gulopiranoza, idopi-10

ranoza, galaktopiranoza i talopiranoza.

[0045] Spiro-C3-7 cykloalkil lub heterocyklil: Okrelenie spiro C3-7 cykloalkil lub hetero-

cyklil stosowane w niniejszym opisie, odnosi si do C3-7 cykloalkilowego lub C3-7 hetero-

cyklicznego piercienia poczonego z innym piercieniem pojedynczym wsplnym ato-

mem dla obu piercieni. 15

[0046] C5-20 aryl: Okrelenie C5-20 aryl stosowane w niniejszym opisie, dotyczy jedno-

wartociowego ugrupowania otrzymanego przez oderwanie atomu wodoru od atomu pier-

cienia aromatycznego zwizku C5-20 aromatycznego, przy czym ten zwizek ma jeden

piercie albo dwa lub wiksz liczb piercieni (np. skondensowanych) i ma od 5 do 20

atomw w piercieniu, i w ktrym co najmniej jeden piercie/z tych piercieni stanowi 20

piercie aromatyczny. Korzystnie, kady piercie ma od 5 do 7 atomw w piercieniu.

[0047] Atomy w piercieniu mog wszystkie by atomami wgla, jak w grupach karboa-

rylowych, w przypadku ktrych grup mona dogodnie okrela jako grup C5-20 karboa-

rylow.

[0048] Przykady grup C5-20 arylowych, ktre nie maj heteroatomw w piercieniu (tj. 25

grupy C5-20 karboarylowe) obejmuj, lecz nie wycznie, te otrzymane z benzenu (tj. feny-

lowe) (C6), naftalenu (C10), antracenu (C14), fenantrenu (C14) i pirenu (C16).

[0049] Alternatywnie, atomy w piercieniu mog obejmowa jeden lub wiksz liczb he-

teroatomw, w tym, lecz nie wycznie, atom tlenu, azotu i siarki, jak w grupach heteroa-

rylowych. W tym przypadku, grup mona dogodnie okrela jako grup C5-20 heteroa-30

rylow, w ktrej C5-20 oznacza atomy w piercieniu, czyli atomy wgla lub heteroato-

my. Korzystnie, kady piercie ma od 5 do 7 atomw w piercieniu, z ktrych od 0 do 4

stanowi heteroatomy w piercieniu.

[0050] Przykady grup C5-20 heteroarylowych obejmuj, lecz nie wycznie, grupy C5 hete-

roarylowe otrzymane z furanu (oksolowe), tiofenu (tiolowe), pirolu (azolowe), imidazolu 35

22

(1,3-diazolowe), pirazolu (1,2-diazolowe), triazolu, oksazolu, izoksazolu, tiazolu, izotiazo-

lu, oksadiazolu, tetrazolu i oksatriazolu; i grupy C6 heteroarylowe otrzymane z izoksazyny,

pirydyny (azynowe), pirydazyny (1,2-diazynowe), pirymidyny (1,3-diazynowe; np. cyto-

zyna, tymina, uracyl), pirazyny (1,4-diazynowe) i triazyny.

[0051] Grupa heteroarylowa moe by poczona za pomoc atomu wgla lub heteroatomu 5

w piercieniu.

[0052] Przykady grup C5-20 heteroarylowych, ktre zawieraj skondensowane piercienie,

obejmuj, lecz nie wycznie, grupy C9 heteroarylowe otrzymane z benzofuranu, izobenzo-

furanu, benzotiofenu, indolu, izoindolu; grupy C10 heteroarylowe otrzymane z chinoliny,

izochinoliny, benzodiazyny, pirydopirydyny; grupy C14 heteroarylowe otrzymane z akry-10

dyny i ksantenu.

[0053] Zdefiniowane powyej grupy np. alkil, heterocyklil, aryl itp, samodzielnie lub jako

cz innego podstawnika, mog by ewentualnie podstawione jedn lub wiksz liczb

grup wybranych spord nich samych i dodatkowych podstawnikw wymienionych poni-

ej. 15

[0054] Atom fluorowca: -F, -Cl, -Br i -I.

[0055] Hydroksyl: -OH.

[0056] Grupa eterowa: -OR, w ktrej R stanowi podstawnik eteru, np. grup C1-7 alkilow

(rwnie okrelan jako grupa C1-7 alkoksylowa), grup C3-20 heterocykliczn (rwnie

okrelan jako grupa C3-20 heterocykliloksylowa), lub grup C5-20 arylow (rwnie okre-20

lan jako grupa C5-20 aryloksylowa), korzystnie grup C1-7 alkilow.

[0057] Grupa nitrowa: -NO2.

[0058] Grupa cyjanowa (nitryl, karbonitryl): -CN.

[0059] Acyl (grupa ketonowa): -C(=O)R, w ktrym R oznacza podstawnik acylu, np. H,

grup C1-7 alkilow (rwnie okrelan jako C1-7 alkiloacyl lub C1-7 alkanoil), grup C3-20 25

heterocykliczn (rwnie okrelan jako C3-20 heterocykliloacyl), lub grup C5-20 arylow

(rwnie okrelan jako C5-20 aryloacyl), korzystnie grup C1-7 alkilow. Przykady grup

acylowych obejmuj, lecz nie wycznie, -C(=O)CH3 (acetyl), -C(=O)CH2CH3 (propio-

nyl), -C(=O)C(CH3)3 (butyryl) i -C(=O)Ph (benzoil, fenon).

[0060] Karboksyl (grupa kwasu karboksylowego): -COOH. 30

[0061] Grupa estrowa (grupa karboksylanowa, estru kwasu karboksylowego, oksykarbo-

nyl): -C(=O)OR, w ktrej R oznacza podstawnik estru, np. grup C1-7 alkilow, grup C3-20

heterocykliczn lub grup C5-20 arylow, korzystnie grup C1-7 alkilow. Przykady grup

estrowych obejmuj, lecz nie wycznie, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3,

-C(=O)OC(CH3)3 i -C(=O)OPh. 35

23

[0062] Grupa amidowa (karbamoil, karbamyl, aminokarbonyl, grupa karboksyamidowa):

-C(=O)NR1R2, w ktrej R1 i R2 niezalenie oznaczaj podstawniki grupy aminowej, jak

zdefiniowano dla grup aminowych. Przykady grup amidowych obejmuj, lecz nie wycz-

nie, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 i

-C(=O)N(CH2CH3)2, jak rwnie grupy amidowe, w ktrych R1 i R2, razem z atomem azo-5

tu, do ktrych s przyczone tworz struktur heterocykliczn jak w, np. piperydynokar-

bonylu, morfolinokarbonylu, tiomorfolinokarbonylu i piperazynylokarbonylu.

[0063] Grupa aminowa: -NR1R2, w ktrej R1 i R1 niezalenie oznaczaj podstawniki grupy

aminowej, np. atom wodoru, grup C1-7 alkilow (rwnie okrelan jako grupa C1-7 alki-

loaminowa lub di-C1-7 alkiloaminowa), grup C3-20 heterocykliczn, lub grup C5-20 arylo-10

w, korzystnie H lub grup C1-7 alkilow, lub, w przypadku cyklicznej grupy aminowej,

R1 i R2, razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone tworz piercie heterocyklicz-

ny majcy od 4 do 8 atomw w piercieniu. Przykady grup aminowych obejmuj, lecz nie

wycznie, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 i -NHPh. Przykady

cyklicznych grup aminowych obejmuj, lecz nie wycznie, azyrydynyl, azetydynyl, piro-15

lidynyl, grup piperydynow, piperazynyl, perhydrodiazepinyl, grup morfolinow i tio-

morfolinow. Cykliczne grupy aminowe mog by podstawione w ich piercieniu przez

dowolny z podstawnikw zdefiniowanych w niniejszym opisie, np. karboksyl, grup kar-

boksylanow i amidow.

[0064] Grupa acyloamidowa (acyloaminowa): -NR1C(=O)R2, w ktrej R1 oznacza pod-20

stawnik amidu, np. atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub gru-

p C5-20 arylow, korzystnie H lub grup C1-7 alkilow, najkorzystniej H, a R2 oznacza

podstawnik acylu, np. grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 ary-

low, korzystnie grup C1-7 alkilow. Przykady grup acyloamidowych obejmuj, lecz nie

wycznie, -NHC(=O)CH3 , -NHC(=O)CH2CH3 i -NHC(=O)Ph. R1 i R2 mog razem two-25

rzy cykliczn struktur, jak w, np. sukcynoimidylu, maleimidylu i ftalimidylu:

sukcynoimidyl maleimidyl ftalimidyl

[0065] Grupa ureidowa: -N(R1)CONR2R3, w ktrej R2 i R3 niezalenie oznaczaj podstaw-

niki grupy aminowej, jak zdefiniowano dla grup aminowych, a R1 oznacza podstawnik 30

grupy ureidowej, np. atom wodoru, grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub

grup C5-20 arylow, korzystnie atom wodoru lub grup C1-7alkilow. Przykady grup urei-

24

dowych obejmuj, lecz nie wycznie, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt,

-NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt,

-NMeCONMe2, -NMeCONEt2 i -NHC(=O)NHPh.

[0066] Acyloksyl (odwrcony ester): -OC(=O)R, w ktrym R oznacza podstawnik acylok-

sylu, np. grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow, korzyst-5

nie grup C1-7 alkilow. Przykady grup acyloksylowych obejmuj, lecz nie wycznie,

-OC(=O)CH3 (acetoksyl), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph,

-OC(=O)C6H4F i -OC(=O)CH2Ph.

[0067] Grupa tiolowa : -SH.

[0068] Grupa tioeterowa (sulfidowa): -SR, w ktrej R oznacza podstawnik tioeteru, np. 10

grup C1-7 alkilow (rwnie okrelan jako grupa C1-7 alkilotio), grup C3-20 heterocy-

kliczn lub grup C5-20 arylow, korzystnie grup C1-7 alkilow. Przykady grup C1-7 alkilo-

tio obejmuj, lecz nie wycznie, -SCH3 i -SCH2CH3.

[0069] Grupa sulfotlenkowa (sulfinylowa): -S(=O)R, w ktrej R oznacza podstawnik sul-

fotlenku, np. grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn lub grup C5-20 arylow, ko-15

rzystnie grup C1-7 alkilow. Przykady grup sulfotlenkowych obejmuj, lecz nie wycz-

nie, -S(=O)CH3 i -S(=O)CH2CH3.

[0070] Sulfonyl (grupa sulfonowa): -S(=O)2R, w ktrym R oznacza podstawnik sulfonu,

np. grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn i grup C5-20 arylow, korzystnie gru-

p C1-7 alkilow. Przykady grup sulfonowych obejmuj, lecz nie wycznie, -S(=O)2CH3 20

(metanosulfonyl, mesyl), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3 i 4-metylofenylosulfonyl (tosyl).

[0071] Grupa tioamidowa (tiokarbamyl): -C(=S)NR1R2, w ktrej R1 i R2 niezalenie ozna-

czaj podstawniki grupy aminowej, jak zdefiniowano dla grup aminowych. Przykady grup

amidowych obejmuj, lecz nie wycznie, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 i

-C(=S)NHCH2CH3. 25

[0072] Grupa sulfonoaminowa: -NR1S(=O)2R, w ktrej R1 oznacza podstawnik grupy

aminowej, jak zdefiniowano dla grup aminowych, a R oznacza podstawnik grupy sulfono-

aminowej, np. grup C1-7 alkilow, grup C3-20 heterocykliczn i grup C5-20 arylow, ko-

rzystnie grup C1-7 alkilow. Przykady grup sulfonoaminowych obejmuj, lecz nie wy-

cznie, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph i -N(CH3)S(=O)2C6H5. 30

[0073] Jak wspomniano powyej, grupy ktre tworz powyej wymienione grupy pod-

stawnikw, np. grupa C1-7 alkilowa, grupa C3-20 heterocykliczna i grupa C5-20 arylowa, mo-

g same by podstawione. Tak wic, powysze definicje obejmuj grupy podstawnikw,

ktre s podstawione.

[0074] Odpowiednio, nastpny aspekt niniejszego wynalazku dostarcza zwizek o wzorze 35

25

I:

w ktrym:

X8 oznacza N, a X5 i X6 oznaczaj CH;

R7 oznacza grup C5-20 arylow ewentualnie podstawion jedn lub wiksz liczb grup 5

wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, kar-

boksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-



sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie pod-10

stawiona jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu,

grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-

7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20hetero-

arylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureido-

wej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfo-15

noaminowej),




grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-20





rowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu, 25

C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-




R2 oznacza NRN5RN6, grup C5-20 heteroarylow ewentualnie podstawion jedn lub wik-30

sz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy

cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-


26





C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-5



amidowej i sulfonoaminowej), albo grup C5-20 arylow ewentualnie podstawion jedn











amidowej i sulfonoaminowej),

przy czym 20

RN5 i RN6 niezalenie oznaczaj H, grup C1-7 alkilow, grup C5-20 heteroarylow, grup

C5-20 arylow, albo RN5 i RN6 razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone tworz

piercie heterocykliczny zawierajcy pomidzy 3 a 8 atomw w piercieniu, przy czym

kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl, C5-20aryl lub piercie heterocykliczny jest ewentualnie

podstawiony jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydrok-25

sylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-


C5-20hetero-arylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamido-

wej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamido-

wej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wy-30

branych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karbok-

sylowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu,




27

lub jego farmaceutycznie dopuszczaln sl,




dwa lub wiksz liczb piercieni (np. skondensowanych) i ma od 5 do 20 atomw w pier-5

cieniu, i w ktrym co najmniej jeden piercie/z tych piercieni stanowi piercie aroma-


atomw, w tym, lecz nie wycznie, atom tlenu, azotu i siarki; i

pod warunkiem, e gdy R2 oznacza niepodstawion grup morfolinow, RN3 i RN4 razem z

atomem azotu, do ktrego s przyczone tworz niepodstawion grup morfolinow, R7 10

ma inne znaczenie ni niepodstawiony fenyl, oraz

gdy R2 oznacza niepodstawiony piperydynyl, RN3 i RN4 razem z atomem azotu, do ktrego

s przyczone tworz niepodstawiony piperydynyl, R7 ma inne znaczenie ni niepodsta-

wiony fenyl.

[0075] Zgodnie z nastpnym aspektem niniejszego wynalazku dostarcza si zwizek o 15

wzorze I(A):

w ktrym:

jeden lub dwa spord X5, X6 i X8 oznaczaj N, a pozostae oznaczaj CH;

RN3 i RN4, razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone, tworz piercie heterocy-20





rowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, 25





20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acylo-30


28




trowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alki-

nylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, 5

grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acy-




C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocykli-10

lu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej,

acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy

tioamidowej i sulfonoaminowej) oraz grupy C5-20 arylowej ewentualnie podstawionej jedn


grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7akenylu, C2-7alkinylu, C3-15










w ktrym RN5 i RN6 niezalenie oznaczaj H, grup C1-7 alkilow, grup C5-20 heteroarylo-25

w, grup C5-20 arylow, albo RN5 i RN6 razem z atomem azotu, do ktrego s przyczone

tworz piercie heterocykliczny zawierajcy pomidzy 3 a 8 atomw w piercieniu, przy

czym kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl, C5-20aryl lub piercie heterocykliczny jest ewentu-

alnie podstawiony jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hy-

droksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-30


C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamido-


wej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wy-

branych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karbok-35

29




wej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej);

RO3 oznacza atom wodoru lub grup C1-6 alkilow ewentualnie podstawion jedn lub 5





grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej (kada 10





amidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tio-15

amidowej i sulfonoaminowej); a

RN10 oznacza C(=O)RC2, C(=S)RC3, SO2RS3, grup C5-20heteroarylow ewentualnie pod-

stawion jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu,

grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu,

C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20hetero-20


wej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfo-

noaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybranych

spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej,

tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-25

20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej,

aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sul-

fonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej), grup C5-20 arylow ewentualnie podsta-

wion jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydroksylu,

grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, 30

C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20hetero-


wej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfo-

noaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wybranych

spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej, 35

30

tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-

20hete-rocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amido-

wej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej,

sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej), albo grup C1-10 alkilow ewentualnie

podstawion jedn lub wiksz liczb grup wybranych spord atomu fluorowca, hydrok-5

sylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tiolowej, lub C1-7alkilu, C2-


C5-20hetero-arylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamido-


wej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub wiksz liczb grup wy-10

branych spord atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karbok-





gdzie RC2 i RC3 oznaczaj H, grup C5-20 arylow, grup C5-20 heteroarylow, grup C1-7

alkilow lub NRN11RN12, gdzie RN11 i RN12 niezalenie oznaczaj H, grup C1-7 alkilow,

grup C5-20 heteroarylow, grup C5-20 arylow, lub RN11 i RN12 razem z atomem azotu, do

ktrego s przyczone tworz piercie heterocykliczny zawierajcy pomidzy 3 a 8 ato-

mw w piercieniu, przy czym kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl, C5-20aryl lub piercie hete-20

rocykliczny jest ewentualnie podstawiony jedn lub wiksz liczb grup wybranych spo-

rd atomu fluorowca, hydroksylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, karboksylowej i tio-

lowej, lub C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-7cykloalkilu, C3-7cykloalkenylu, C3-

20heterocyklilu, C5-20arylu, C5-20heteroarylu, grupy eterowej, acylowej, estrowej, amidowej,

aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sul-25

fonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej (kada ewentualnie podstawiona jedn lub


grupy cyjanowej, karboksylowej, tiolowej, C1-7alkilu, C2-7alkenylu, C2-7alkinylu, C3-


rowej, acylowej, estrowej, amidowej, aminowej, acyloamidowej, ureidowej, acyloksylu, 30

grupy tioeterowej, sulfotlenkowej, sulfonylu, grupy tioamidowej i sulfonoaminowej), a RS3

oznacza H, grup C5-20 arylow, grup C5-20 heteroarylow lub grup C1-7 alkilow, przy

czym kady C1-7alkil, C5-20heteroaryl lub C5-20aryl jest ewentualnie podstawiony jedn lub



31










lub jego farmaceutycznie dopuszczaln sl, 10




dwa lub wiksz liczb piercieni (np. skondensowanych) i ma od 5 do 20 atomw w pier-

cieniu, i w ktrym co najmniej jeden piercie/z tych piercieni stanowi piercie aroma-15


atomw, w tym, lecz nie wycznie, atom tlenu, azotu i siarki.

Dalsze korzyci

[

rzeczpospolita tŁumaczenie patentu …public.sds.tiktalik.com/patenty/pdf/250575.pdf · przez ten...

Documents